JP7089506B2 - ピリドン化合物を有効成分として含有する抗真菌剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明の課題は、優れた抗真菌活性を有する抗真菌剤を提供することである。
[1]
式(1)
[式中、R1は、水酸基、
シアノ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
C2~C6のハロアルキニル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルコキシ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニルオキシ基、
C2~C6のハロアルケニルオキシ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C6のアルキニルオキシ基、
C3~C6のハロアルキニルオキシ基、
またはR10R11N-(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立していて、水素原子、またはC1~C6のアルキル基を表す。)を表し;
R2は、ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
C2~C6のハロアルキニル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニルオキシ基、
C2~C6のハロアルケニルオキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C6のアルキニルオキシ基、
C3~C6のハロアルキニルオキシ基、
R20C(=O)-(ここで、R20は、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、またはR21R22N-(ここで、R21およびR22は、それぞれ独立していて、水素原子、置換基B1で適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表すか、あるいはR21およびR22は、結合する窒素原子と一緒になって、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、またはアゾカニル基を形成するものを表す。)を表す。)、
R20C(=O)O-(ここで、R20は、前記と同義である。)、
1~2個の酸素原子を含む3~6員環の基、
R23-L2-(ここで、R23は、C1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し、L2は、S、SO、またはSO2を表す。)、
R21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記と同義である。)、
またはR24C(=O)N(R25)-(ここで、R24は、水素原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、またはR21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記と同義である。)を表し、R25は、水素原子、置換基B1で適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表す。)を表し;
R3は、水素原子、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
C2~C6のハロアルキニル基、
R30-L3-(ここで、R30は、前記のR23と同義であり、L3は、前記のL2と同義である。)、
R31R32N-(ここで、R31およびR32は、前記のR21およびR22と同義である。)、
またはR33C(=O)-(ここで、R33は、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表す。)を表し;
nは、0~5の整数(ただし、nが2以上のとき、2以上のR2は、それぞれ独立した置換基を表す。)を表し;
Xは、酸素原子、または硫黄原子を表し;
Yは、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、またはチアジアゾリル基を表し、
該フェニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~4置換し、
該ピリジル基、該ピラジニル基、該ピリミジニル基、該ピリダジニル基、該トリアジニル基、または該テトラジニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~3置換し、
該チエニル基、該チアゾリル基、該イソチアゾリル基、または該チアジアゾリル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~2置換し;
破線部を含む結合は、二重結合、または単結合を表し、
そして、置換基Aは、
水酸基、シアノ基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、R12R13N-(ここで、R12およびR13は、それぞれ独立していて、水素原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表すか、あるいはR12およびR13は、結合する窒素原子と一緒になって、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、またはアゾカニル基を形成するものを表す。)、およびR14-L1-(ここで、R14は、C1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し、L1は、S、SO、またはSO2を表す。)からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基Bは、
水酸基、シアノ基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、C2~C6のアルコキシアルコキシ基、R21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記と同義である。)、R23-L2-(ここで、R23およびL2は、前記と同義である。)、R26R27R28Si-(ここで、R26、R27およびR28は、それぞれ独立していてC1~C6のアルキル基を表す。)、R26R27R28Si-(CH2)s-O-(ここで、sは、1~3の整数を表し、R26、R27およびR28は、前記と同義である。)、R20C(=O)-(ここで、R20は、前記と同義である。)、および1~2個の酸素原子を含む3~6員環の基からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基B1は、
シアノ基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、およびC3~C8のシクロアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基Cは、
水酸基、シアノ基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、R31R32N-(ここで、R31およびR32は、前記のR21およびR22と同義である。)、およびR30-L3-(ここで、R30は、前記のR14と同義であり、L3は、前記のL1と同義である。)からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基Dは、
ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、およびC1~C6のハロアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基D1は、
水酸基、ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、およびC3~C8のシクロアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも1種である。]で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
[2]
R1は、シアノ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
またはR10R11N-(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立していて、水素原子、またはC1~C6のアルキル基を表す。)を表し;
R2は、ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニルオキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C6のアルキニルオキシ基、
R20C(=O)O-(ここで、R20は、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、またはR21R22N-(ここで、R21およびR22は、それぞれ独立していて、水素原子、置換基B1で適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表すか、あるいはR21およびR22は、結合する窒素原子と一緒になって、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、またはアゾカニル基を形成するものを表す。)、
またはR23-L2-(ここで、R23は、C1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し、L2は、S、SO、またはSO2を表す。)を表し;
R3は、水素原子、
ハロゲン原子、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
またはR30-L3-(ここで、R30は、前記のR23と同義であり、L3は、前記のL2と同義である。)を表し;
Yは、フェニル基、またはピリジル基を表し、
該フェニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~4置換し、
該ピリジル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~3置換する、[1]に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
[3]
R1は、置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し;
R2は、ハロゲン原子、置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、または置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基を表す、[2]に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
[4]
[1]に記載の抗真菌剤を用いて真菌感染症を予防および/または治療する方法。
[5]
真菌感染症を予防および/または治療する方法であって、それを必要とする対象に[1]に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む方法。
[6]
真菌感染症が、深在性真菌症、深部皮膚真菌症、表在性真菌症から選ばれる真菌感染症である、[4]または[5]に記載の方法。
[7]
真菌感染症が、カンジダ属真菌(Candida spp.)、アスペルギルス属真菌(Aspergillus spp.)、クリプトコッカス属真菌(Cryptococcus spp.)、ミクロスポルム属真菌(Microsporum spp.)、トリコフィトン属真菌(Trichophyton spp.)およびフザリウム属真菌(Fusarium spp.)よりなる群から選択される1種以上の真菌により引き起こされる、[6]に記載の方法。
[8]
真菌感染症の予防および/または治療に使用するための[1]に記載の化合物またはその塩。
[9]
真菌感染症が、深在性真菌症、深部皮膚真菌症、表在性真菌症から選ばれる真菌感染症である、[8]に記載の化合物またはその塩。
[10]
真菌感染症が、カンジダ属真菌(Candida spp.)、アスペルギルス属真菌(Aspergillus spp.)、クリプトコッカス属真菌(Cryptococcus spp.)、ミクロスポルム属真菌(Microsporum spp.)、トリコフィトン属真菌(Trichophyton spp.)およびフザリウム属真菌(Fusarium spp.)よりなる群から選択される1種以上の真菌により引き起こされる、[9]に記載の化合物またはその塩。
なお、特許請求の範囲および明細書中において用いられる各用語は、特に断らない限り、当該技術分野において一般的に用いられる定義によるものとする。
本明細書において、使用する略号を以下に説明する。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、THF:テトラヒドロフラン、Me:メチル基、Et:エチル基、Pr:プロピル基、Bu:ブチル基、Pentyl:ペンチル基、Hexyl:ヘキシル基、Ac:アセチル基、Ph:フェニル基、Py:ピリジル基、i:イソ、sec:セカンダリ、t:ターシャリ、c:シクロ、=:二重結合、≡:三重結合を表す。表のカラム中、単独の“-”は無置換を意味し、Pr、Bu、Pentyl、Hexylに関しては、接頭辞がない場合は、ノルマルを意味する。
Cx~Cyとの記載は、x個からy個の炭素原子を有することを表す。
用語「適宜置換されてもよい」とは、置換または無置換であることを意味する。この用語を用いる際、置換基の数が明示されていないときは、置換基の数は1であることを表す。
C1~C6のアルキル基とは、直鎖状または分岐状でよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、または2-エチルブチル基等である。
式(1)のR1は、水酸基、シアノ基、置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、C2~C6のハロアルケニル基、置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、C2~C6のハロアルキニル基、置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルコキシ基、置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニルオキシ基、C2~C6のハロアルケニルオキシ基、置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C6のアルキニルオキシ基、C3~C6のハロアルキニルオキシ基、またはR10R11N-(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立していて、水素原子、またはC1~C6のアルキル基を表す。)を表す。
特に、置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基が好ましい。
特に、シアノ基、またはC1~C6のアルコキシ基が好ましい。
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、およびイソプロピルオキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3-ジフルオロプロピルオキシ基、および3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ基;
C3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、およびシクロヘキシルオキシ基;
R12R13N-(ここで、R12およびR13は、前記と同義である。)として、アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、およびジエチルアミノ基;
ならびにR14-L1-(ここで、R14およびL1は、前記と同義である。)として、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメタンスルフィニル基、およびトリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、およびシクロブチル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、およびエトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、および2,2,2-トリフルオロエトキシ基;
C3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、およびシクロブトキシ基;
R12R13N-(ここで、R12およびR13は、前記と同義である。)として、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、およびジエチルアミノ基;
ならびにR14-L1-(ここで、R14およびL1は、前記と同義である。)として、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、およびメタンスルホニル基が挙げられる。
式(1)のR1における「置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基」のC1~C6のアルキル基は、前記の定義と同義であり、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、またはイソブチル基であり、さらに好ましくは、メチル基、またはエチル基である。置換基Aを有する場合、C1~C6のアルキル基における水素原子が、置換基Aによって任意に置換される。
特に、ハロゲン原子、置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、または置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基が好ましい。
特に、シアノ基、またはC1~C6のアルコキシ基が好ましい。
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、およびイソブトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3-ジフルオロプロピルオキシ基、および3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ基;
C3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、およびシクロヘキシルオキシ基;
C2~C6のアルコキシアルコキシ基として、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、およびメトキシプロピルオキシ基;
R21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記のと同義である。)として、アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、およびピペリジニル基;
R23-L2-(ここで、R23およびL2は、前記と同義である。)として、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメタンスルフィニル基、およびトリフルオロメタンスルホニル基;
R26R27R28Si-(ここで、R26、R27、およびR28は、前記と同義である。)として、トリメチルシリル基、およびトリエチルシリル基;
R26R27R28Si-(CH2)s-O-(ここで、s、R26、R27、およびR28は、前記と同義である。)として、2-(トリメチルシリル)エトキシ基、および2-(トリエチルシリル)エトキシ基;
R20C(=O)-(ここで、R20は、前記と同義である。)として、アセチル基、プロピオニル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、シクロプロパンカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2-ジフルオロエトキシカルボニル基、3,3,3-トリフルオロプロピルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、およびピペリジニルカルボニル基;
ならびに1~2個の酸素原子を含む3~6員環の基として、オキソラニル基、オキサニル基、1,3-ジオキソラニル基、および1,3-ジオキサニル基が挙げられる。
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、およびシクロブチル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、およびエトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、および2,2,2-トリフルオロエトキシ基;
C3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、およびシクロブトキシ基;
C2~C6のアルコキシアルコキシ基として、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、およびエトキシエトキシ基;
R21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記と同義である。)として、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、およびジエチルアミノ基;
R23-L2-(ここで、R23およびL2は、前記と同義である。)として、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、およびメタンスルホニル基;
R26R27R28Si-(ここで、R26、R27、およびR28は、前記と同義である。)として、トリメチルシリル基;
R26R27R28Si-(CH2)s-O-(ここで、s、R26、R27、およびR28は、前記と同義である。)として、2-(トリメチルシリル)エトキシ基;
R20C(=O)-(ここで、R20は、前記と同義である。)として、アセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、およびジエチルアミノカルボニル基;
ならびに1~2個の酸素原子を含む3~6員環の基として、1,3-ジオキソラニル基、および1,3-ジオキサニル基が挙げられる。
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、およびイソブトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3-ジフルオロプロピルオキシ基、および3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ基;
ならびにC3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、およびシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、およびエトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、および2,2,2-トリフルオロエトキシ基;
ならびにC3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、およびシクロブトキシ基が挙げられる。
式(1)のR2には、水酸基、シアノ基、およびニトロ基が含まれる。
特に、水素原子、ハロゲン原子、または置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基が好ましい。
特に、シアノ基、またはC1~C6のアルコキシ基が好ましい。
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、およびイソブトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3-ジフルオロプロピルオキシ基、および3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ基;
C3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、およびシクロヘキシルオキシ基;
R31R32N-(ここで、R31およびR32は、前記のR21およびR22と同義である。)として、アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、およびピペリジニル基;
ならびにR30-L3-(ここで、R30は、前記のR14と同義であり、L3は、前記のL1と同義である。)として、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメタンスルフィニル基、およびトリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、およびシクロブチル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、およびエトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、および2,2,2-トリフルオロエトキシ基;
C3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、およびシクロブトキシ基;
R31R32N-(ここで、R31およびR32は、前記と同義である。)として、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、およびジエチルアミノ基;
ならびにR30-L3-(ここで、R30およびL3は、前記と同義である。)として、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、およびメタンスルホニル基が挙げられる。
式(1)のR3における「ハロゲン原子」は、前記の定義と同義であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
該フェニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~4置換する。
該ピリジル基、該ピリダジニル基、該ピリミジニル基、該ピラジニル基、該トリアジニル基、または該テトラジニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~3置換する。
該チエニル基、該チアゾリル基、該イソチアゾリル基、または該チアジアゾリル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~2置換する。
中でも置換基Dは、ハロゲン原子、またはC1~C6のアルキル基が好ましく、
特に、ハロゲン原子が好ましい。
ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子;
C1~C6のアルキル基として、メチル基、エチル基、およびプロピル基;
C1~C6のハロアルキル基として、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2-ジフルオロエチル基、および2,2,2-トリフルオロエチル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、およびt-ブトキシ基;
ならびにC1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3-ジフルオロプロピルオキシ基、および3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、および臭素原子;
C1~C6のアルキル基として、メチル基、およびエチル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、およびイソプロピルオキシ基;
ならびにC1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、および2,2,2-トリフルオロエトキシ基が挙げられる。
中でも置換基D1は、水酸基、ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、またはC1~C6のハロアルキル基が好ましく、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、またはC1~C6のハロアルコキシ基が好ましい。
ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子;
C1~C6のアルキル基として、メチル基、エチル基、およびプロピル基;
C1~C6のハロアルキル基として、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2-ジフルオロエチル基、および2,2,2-トリフルオロエチル基;
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、およびt-ブトキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3-ジフルオロプロピルオキシ基、および3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ基;
ならびにC3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、およびシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、および臭素原子;
C1~C6のアルキル基として、メチル基、およびエチル基;
C1~C6のハロアルキル基として、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基;
C3~C8のシクロアルキル基として、シクロプロピル基、およびシクロブチル基;
C1~C6のアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、およびイソプロピルオキシ基;
C1~C6のハロアルコキシ基として、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、および2,2,2-トリフルオロエトキシ基;
ならびにC3~C8のシクロアルコキシ基として、シクロプロピルオキシ基、およびシクロブトキシ基が挙げられる。
式(a)のmaが2以上の場合、2以上のD1は、それぞれ独立した置換基を表し、同一または異なっていてよく、任意に選択することができる。
本明細書においてYがフェニル基の場合、オルト位とは、式(a)に示されるように、置換基Dがあるフェニル基の位置を意味する。
置換基Dがオルト位に位置したフェニル基は、本発明の特徴をなしている。
で表される部分構造(ここで、DおよびD1は前記と同義であり、mbは0~3の整数を表す。)を表す。
式(b)のmbは、0~3の整数を表す。
式(b)のmbが2以上の場合、2以上のD1は、それぞれ独立した置換基を表し、同一、または異なっていてよく、任意に選択することができる。
式(b)の部分構造の具体例を以下に示す。
で表される部分構造(ここで、DおよびD1は前記と同義であり、mcは0~2の整数を表す。)を表す。
式(c-1)、式(c-2)および式(c-3)のmcは、0~2の整数を表す。
式(c-1)、式(c-2)および式(c-3)のmcが2の場合、2のD1は、それぞれ独立した置換基を表し、同一または異なっていてよく、任意に選択することができる。
式(c-1)の部分構造の具体例を以下に示す。
式(1)で表される化合物は、不斉原子を含むことがある。この際の異性体比は、単独または任意の割合の混合比であり、特に限定されることはない。
式(1)で表される化合物は、幾何異性体を含むことがある。この際の異性体比は、単独または任意の割合の混合比であり、特に限定されることはない。
[製造方法A]
本反応に使用する溶媒は、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、酢酸、メタンスルホン酸等の酸性系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等のウレア系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、単独または2種類以上を任意の割合で混合して使用することができる。溶媒として、好ましくは、酸性系溶媒が挙げられ、さらに好ましくは、酢酸が挙げられる。
溶媒留去後に得られた式(1b-a)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
溶媒留去後に得られた式(1b)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
溶媒留去後に得られた式(1b-c)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用するR3aLvの量は、式(1b-d)で表される化合物に対して1当量以上あればよく、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、好ましくは、1当量以上1.8当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(1b-e)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用する酸化剤の量は、式(1b)に表される化合物に対して1当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常、1当量以上200当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(1a)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用する酸化剤の量は、式(1b)で表される化合物に対して1当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常、1当量以上20当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(1a)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用するラジカル開始剤とハロゲン化剤の量は、それぞれ、式(1b)で表される化合物に対して0.01当量以上と1.0当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはない。好ましくは、ラジカル開始剤が0.01当量以上1当量以下であり、ハロゲン化剤が1当量以上3当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(1a)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用するハロゲン化剤がヨウ素化剤である場合に使用する酸の量は、式(1a-a)で表される化合物に対して0.01当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、好ましくは、0.1当量以上3当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(1a-b)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用するR3c-J-Qの量は、式(1a-b)で表される化合物に対して1当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはない。Qが水素原子のときは、溶媒としても使用可能である。
溶媒留去後に得られた式(1a-c)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用するR3d-Bの量は、式(1a-b)で表される化合物に対して、1当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、好ましくは、1当量以上10当量以下である。
本反応に使用するホスフィン配位子の量は、式(1a-b)で表される化合物に対して0.001当量以上1当量以下であるが、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはない。
溶媒留去後に得られた式(1a-e)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
溶媒留去後に得られた式(1-b)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用するR2b-Lvは、式(1-b)で表される化合物に対して1当量以上あればよく、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、好ましくは、1当量以上10当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(1-c)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
溶媒留去後に得られた式(1-h)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用するハロゲン化剤がヨウ素化剤である場合に使用する酸の量は、式(1-i)で表される化合物に対して0.01当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、好ましくは、0.1当量以上3当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(1-j)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
溶媒留去後に得られた式(Lb)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用する式(5)で表される化合物の量は、式(4)で表される化合物に対して1当量以上あれば、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、好ましくは1当量以上3当量以下である。
溶媒留去後に得られた式(3)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
本反応に使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類や、酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が例示される。目的とする反応が進行する限り特に制限されることはない。
本反応に使用する塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が例示されるが、目的とする反応が進行する限りにおいて特に限定されることはない。
溶媒留去後に得られた式(3b)で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等にて精製することができる。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
表在性真菌症とは、哺乳動物等の皮膚の表層(角層)、爪、毛髪または皮膚に隣接する扁平上皮粘膜等表層のみに真菌が感染することで引き起こされる真菌症であり、例えば、各種白癬、黒色癬、頑癬、乾癬、皮膚・粘膜カンジダ感染症、マラセチア・フルフル感染症等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。深在性真菌症とは、哺乳動物等の皮下組織、骨や関節、内臓、中枢神経等に真菌が侵入することで引き起こされる真菌症であり、疫学的ならびに病因的論点から日和見感染症と地域流行型感染症(輸入)に分けられる。日和見感染症とは、免疫力の低下した哺乳動物等に真菌が感染する真菌症であり、例えば、カンジダ感染症、アスペルギルス感染症、クリプトコッカス症、接合菌感染症、トリコスポリン感染症、ニューモシスチス感染症、フザリウム感染症、シュードアレシェリア感染症、ペロミセス感染症、マラセチア感染症、ロドトルラ感染症、アルタナリア感染症およびこれらが原因となる真菌性髄膜炎、眼内炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。地域流行型真菌症(輸入真菌症)とは、地球上の特定の地理的・気候的条件の地域に限って生息する真菌によって引き起こされる真菌症であり、例えば、コクジオイデス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、マルネフェイ型ペニシリウム症、ブラストミセス症等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。深部皮膚真菌症とは、土壌中や植物表面に生息する特定の真菌が皮膚の穿刺・創傷を介して偶発的に生体組織内へ侵入することによって引き起こされる真菌症であり、例えば、スポロトリコーシス・シェンキー感染症、黒色真菌感染症、真菌性菌腫等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
賦形剤としては、例えば、D-マンニトール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等;
結合剤としては、例えば、ポビドン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、エチルセルロース、メチルセルロース、カラギーナン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、寒天、コポリビドン、精製セラック、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、プルラン、アラビアゴム末等;
滑沢剤としては、例えば、硬化油、硬化ヒマシ油、ベヘン酸グリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、酸化チタン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸およびその塩、セタノール、ゼラチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリソルベート類、マクロゴール類、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウム等;
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、デンプン、結晶セルロース、ステアリン酸およびその塩、タルク、クロスポビドンおよびセルロースまたはその誘導体等;
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース誘導体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 、アミノアルキルメタクリレートコポリマーR S、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、2-メチル-5-ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマ等のアクリル酸系高分子、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、マクロゴール等の合成高分子物質、プルラン、キトサン等の多糖類やゼラチン、コハク化ゼラチン、アラビアゴム、セラック等;
可塑剤としては、例えば、アジピン酸ジオクチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸等;
糖衣剤としては、例えば、白糖、乳糖、水アメ、沈降炭酸カルシウム、アラビアゴム、カルナウバロウ、セラック、ミツロウ、マクロゴール、エチルセルロース、メチルセルロース、ポピドン等;
防湿剤としては、例えば、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、パラフィン、ヒマシ油、マクロゴール、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック等;
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、ステアリン酸およびその塩、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン等;
界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類等;
分散剤としては、例えば、ツイーン8 0、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等;
保存剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール等;
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖等;
水性基剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等;
油性基剤としては、例えば、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セタノール、ベンジルアルコール等の高級アルコール類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソステアリル、ラノリン等の脂肪酸エステル類、大豆油、牛脂、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の中鎖脂肪酸トリグリセリド類、スクワレン、スクワラン等の脂肪酸、ホホバ油、ゲイロウ、白色ワセリン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、l-メントール、d-カンファー、シネオール、ゲラニオール、リモネン、プレゴン、チモール、アフィジコリン、ホルスコリン、フィタン酸、フィトール等のテルペン類、乳酸メンチル等のテルペノイドのカルボン酸エステル類、クロタミトン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等;
乳化剤または懸濁剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン等;
乳化安定剤としては、例えば、セトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類等;
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等の低分子ケトン類、マクロゴール類等;
粉末成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、酸性白土、マイカ、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミニウム等;
高分子成分としては、例えば、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、例えばキサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド等;
粘着性改良剤としては、例えば、セトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド等;
被膜形成剤としては、例えば、セトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド、コロジオン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、例えば、ニトロセルロース等のセルロース類等;
pH調整剤としては、例えば、クエン酸、リン酸、乳酸、炭酸、酒石酸、ステアリン酸、フマル酸、酢酸、パルミチン酸、オレイン酸、アミノ酸、コハク酸、乳酸等の有機酸類、ピロリン酸ナトリウム等の有機酸塩類、水酸化ナトリウム等の無機塩基類、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン類等;
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸およびそのエステル、L-システイン、天然ビタミンE、エデト酸ナトリウム、塩酸システイン、重亜硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α-トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸水和剤、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等;
安定化剤としては、例えば、EDTA-2ナトリウム等;
防腐剤または保存剤としては、例えば、二酸化塩素、第四級アンモニウム化合物、セトリミド、水銀剤、アルコール剤、抗菌性エステル、クロロクレゾール、メチルパラベン等のパラベン類、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、安息香酸等;
保型剤としては、例えば、植物性テキシトリン、ショ糖エステル等;
保湿剤としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリコシルトレハロース、キシリトール、ソルビトール等の糖類、コラーゲン、アルギニン、加水分解シルク、セリシン等の蛋白質やアミノ酸類、乳酸ナトリウム、後述の植物抽出成分等;
皮膚保護剤としては、例えば、リボフラビンリン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、シアノコバラミン等のビタミン誘導体類、グリコシルルチン等のポリフェノール類、ヒドロキシプロリン、ジパルミトイルヒドロキシプロリン等のヒドロキシプロリンまたはその誘導体、セラミド、アミノカプロン酸、ステアロキシメチルポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸等のシロキサン誘導体、セレブロシド等の糖脂質類等;
皮膚浸透剤としては、例えば、エチルアルコール、2-プロパノール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、脂肪酸エステル等;
清涼化剤としては、例えば、ハッカ油、カンフル、エタノール、ユーカリ油等;
着香剤としては、例えば、メントール、はっか油、レモン油、オレンジ油等;
着色剤としては、例えば、食用黄色4号、食用黄色5号、食用赤色2号、食用赤色102号、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、アルミニウムキレート等のタール系色素、酸化チタン、酸化亜鉛、タルク、ウコン抽出液、カラメル、カロチン液、ベータカロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、カーボンブラック、薬用炭等;
キレート剤としては、例えば、エデト酸塩、エチドロン酸4ナトリウム、三リン酸5ナトリウム、ペンテト酸5ナトリウム等;
潤沢剤としては、例えば、シリカ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等;
角質軟化剤としては、例えば、尿素、フタル酸ジエチル等の有機酸エステル類、乳酸等の有機酸類、鯨蝋、コレステロール等の油脂類等;
血行促進剤としては、例えば、ニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、トウガラシ等;
収斂剤としては、例えば、塩化アルミニウム、アルジオキサ等;
組織修復促進剤としては、例えば、アルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、塩化リゾチーム等;
制汗剤としては、例えば、ハロゲン化アルミニウム、ヒドロキシハロゲン化アルミニウム、オキシハロゲン化ジルコニウム、ヒドロキシハロゲン化ジルコニウム、およびそれらの混合物のようなアルミニウム塩およびジルコニウム塩等のアルミニウム、ジルコニウムおよび亜鉛の無機塩および有機塩若しくは錯体およびそれらの混合物等、クエン酸、乳酸、こうじ酸、メントール等;
植物抽出成分としては、例えば、アロエエキス、オウゴンエキス、ソウハクヒエキス、モモ葉エキス、クチナシ葉エキス、エゾウゴキエキス、オウバクエキス、オトギリソウエキス、米糠エキス、緑茶エキス、甘草エキス、紅藻エキス、チョウジエキス、トウキエキス、トウガラシエキス、ローズマリー油等;
動物抽出成分としては、例えば、冬虫夏草エキス、ローヤルゼリーエキス等;
添加剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ブロックポリマー、メグルミン、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等;
抗炎症剤としては、例えば、クロタミトン、グリチルリチン酸塩、オレアノール酸等のサポゲニン類、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン等の抗ヒスタミン剤、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチルおよびこれらの塩等の局所麻酔剤、アラントイン、オキシポリエントキシドデカン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明化合物を有効成分として含む抗真菌剤の投与量は症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定され、特に限定されるものではないが、通常、成人1人当たりの経口投与の場合、0.1-1000mg、非経口投与の場合0.01-100mg程度が適当であり、これを1日に1回または複数回投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で充分な場合もある。
ステップ1:5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.25-7.21 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.83-6.76 (3H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.8, 3.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.61 (3H, s), 2.91-2.76 (4H, m).
5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号53)
3-クロロ-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号54)
5-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号234)
5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン 4.0gを含むジクロロメタン溶液 40mlを氷冷し、1.0mol/lの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 23.4mlを滴下した。氷冷下で30分間撹拌した後に、反応混合物に水を加えて分液した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後に、得られた残渣をヘキサンで洗浄した。表題の化合物が3.9gの白色固体として得られた。
5-(2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)フェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号97)
3-クロロ-5-(2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)フェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号127)
5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号192)
5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号194)
3-ブロモ-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号198)
5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-3-メチル-3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.24-7.17 (1H, m:mixture), 7.15-7.13 (1H, m:mixture), 6.87-6.71 (2H, m:mixture), 6.57-6.49 (2H, m:mixture), 3.70-3.14 (2H, m:mixture), 3.65 (3H, s:major), 3.58 (3H, s:minor), 2.98-2.70 (2H, m:mixture), 2.46-2.37 (1H, m:mixture), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz:minor), 1.33 (3H, d, J = 7.0 Hz:major), 1.00-0.96 (3H, m).
立体異性混合物比:約57:43
5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-3-メチルピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号329)
ステップ1:5-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.26 (1H, m), 7.18 (1H, br s), 6.86-6.83 (1H, m), 6.74-6.72 (1H, m), 6.61-6.59 (2H, br m), 2.85-2.74 (4H, br m).
5-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-エチル-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号321)
3-ブロモ-5-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-エチル-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号381)
5-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-エチル-3-メチル-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号461)
3-ブロモ-5-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号476)
ステップ1:5-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.68 (1H, s), 6.62 (2H, td, J = 8.7, 1.4 Hz), 6.26 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.16 (2H, d, J = 2.1 Hz), 3.65 (6H, s), 2.87-2.86 (2H, m), 2.73-2.71 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.62-6.60 (2H, m), 6.23 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.13 (2H, d, J = 2.1 Hz), 3.65 (6H, s), 2.87 (3H, s), 2.76-2.74 (4H, m).
5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号134)
5-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成(化合物番号136)
ステップ1:2-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)エタノンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.38 (1H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 6.96-6.94 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.9, 3.1 Hz), 4.27 (2H, s), 3.79 (3H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.25 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.83 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.74-6.71 (2H, m), 4.91 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.76 (3H, s), 2.57-2.53 (1H, m), 2.42-2.29 (2H, m), 2.16-2.07 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.27 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.75-6.74 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 4.92 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.75 (3H, s), 2.60-2.34 (3H, m), 2.15-2.12 (1H, m).
ステップ1:N’-(2-クロロ-5-フルオロベンジリデン)-4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.28 (1H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 2.43 (3H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.34 (1H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m), 6.76-6.72 (2H, m) 4.26 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.29 (1H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 6.94-6.89 (1H, m), 6.64-6.60 (2H, m), 4.89 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.58-2.06 (4H, m).
ステップ1:N’-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.79 (6H, s), 2.40 (3H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.68-6.66 (2H, m), 6.35 (3H, s),4.06 (2H,s), 3.75 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.61-6.57 (2H, m), 6.31-6.29 (3H, m), 4.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (6H, s), 2.49-2.47 (1H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.09-2.07 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz)
構造Aは以下を表す。
供試菌としてCandida albicans、Cryptococcus neoformans、Aspergillus fumigatus、Fusarium solani、Fusarium oxysporum、Trichophyton rubrum、Microsporum gypseumを用いて試験を行った。
Candida albicans、Cryptococcus neoformans:サブロー・デキストロース寒天培地(以下、SDAと称する)(ペプトン 10g、 ブドウ糖 40g 、Agar 15g/L)上で2日間培養後、数コロニーを0.05%Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈、フォトメーターを用いて波長530nmでの吸光度が0.09-0.22となるように調整後、試験培地で50倍希釈し接種菌液とした。
Aspergillus fumigatus:ポテト・デキストロース(以下、PDAと称する)寒天培地で25℃、2回継代培養後、形成した分生子を0.05%Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈、セル・ストレイナー70μmにて菌糸塊を除去した分生子懸濁液を接種菌液とした。
Fusarium属菌:胞子形成培地中で25℃で振とう培養後、フォトメーターを用いて波長530nmでの吸光度が0.09-0.22となるように胞子濃度を調整後、試験培地で50倍希釈し接種菌液とした。
皮膚糸状菌(Trichophyton rubrum、Microsporum gypseum):胞子着生に優れた高塩培地または、ポテトデキストロースブロス(以下、PDBと称する)培地を用いて25℃で培養後、分生子を0.05%Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈、セル・ストレイナー70μmにて菌糸塊を除去した。フォトメーターを用いて得られた胞子懸濁液を波長530nmでの吸光度が0.09-0.22となるように胞子濃度を調整後、試験培地で50倍希釈し接種菌液とした。
各供試化合物を所定の濃度になるようにRPMI1640培地で希釈し、96穴マイクロプレートの各ウェルに100μLずつ分注した。その後、各供試菌について調製した接種菌液を各ウェルに100μLずつ分注し、所定の期間培養後、抗菌活性を評価した。
調査は、Candida albicansおよびAspergillus fumigatusは培養2日後、Cryptococcus neoformans、Fusarium solaniおよびFusarium oxyrporumは培養3日後、Trichophyton rubrumおよびMicrosporum gypseumは培養7日後に実施した。
供試化合物を含まない無処理区に比べて菌の増殖が明らかに抑制される最小生育阻止濃度MIC(Minimum Inhibitory Concetration、以下、MICと称する。)を求めた。なお、対照剤として、アムホテリシン B(以下、AMPHと称する。)を用いた。なお表中、E、H、MはそれぞれMICが1ppm未満、1ppm以上10ppm未満、10ppm以上30ppm未満であることを、-は試験未実施であることを表す。
各種化合物の各種供試菌に対するMICを表76に示す。
Claims (7)
- 式(1)
[式中、R1は、水酸基、
シアノ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
C2~C6のハロアルキニル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルコキシ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニルオキシ基、
C2~C6のハロアルケニルオキシ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C6のアルキニルオキシ基、
C3~C6のハロアルキニルオキシ基、
またはR10R11N-(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立していて、水素原子、またはC1~C6のアルキル基を表す。)を表し;
R2は、ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
C2~C6のハロアルキニル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニルオキシ基、
C2~C6のハロアルケニルオキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C6のアルキニルオキシ基、
C3~C6のハロアルキニルオキシ基、
R20C(=O)-(ここで、R20は、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、またはR21R22N-(ここで、R21およびR22は、それぞれ独立していて、水素原子、置換基B1で適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表すか、あるいはR21およびR22は、結合する窒素原子と一緒になって、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、またはアゾカニル基を形成するものを表す。)を表す。)、
R20C(=O)O-(ここで、R20は、前記と同義である。)、
1~2個の酸素原子を含む3~6員環の基、
R23-L2-(ここで、R23は、C1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し、L2は、S、SO、またはSO2を表す。)、
R21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記と同義である。)、
またはR24C(=O)N(R25)-(ここで、R24は、水素原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、またはR21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記と同義である。)を表し、R25は、水素原子、置換基B1で適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表す。)を表し;
R3は、水素原子、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
C2~C6のハロアルキニル基、
R30-L3-(ここで、R30は、前記のR23と同義であり、L3は、前記のL2と同義である。)、
R31R32N-(ここで、R31およびR32は、前記のR21およびR22と同義である。)、
またはR33C(=O)-(ここで、R33は、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表す。)を表し;
nは、0~5の整数(ただし、nが2以上のとき、2以上のR2は、それぞれ独立した置換基を表す。)を表し;
Xは、酸素原子、または硫黄原子を表し;
Yは、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、またはチアジアゾリル基を表し、
該フェニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~4置換し、
該ピリジル基、該ピラジニル基、該ピリミジニル基、該ピリダジニル基、該トリアジニル基、または該テトラジニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~3置換し、
該チエニル基、該チアゾリル基、該イソチアゾリル基、または該チアジアゾリル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~2置換し;
破線部を含む結合は、二重結合、または単結合を表し、
そして、置換基Aは、
水酸基、シアノ基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、R12R13N-(ここで、R12およびR13は、それぞれ独立していて、水素原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表すか、あるいはR12およびR13は、結合する窒素原子と一緒になって、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、またはアゾカニル基を形成するものを表す。)、およびR14-L1-(ここで、R14は、C1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し、L1は、S、SO、またはSO2を表す。)からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基Bは、
水酸基、シアノ基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、C2~C6のアルコキシアルコキシ基、R21R22N-(ここで、R21およびR22は、前記と同義である。)、R23-L2-(ここで、R23およびL2は、前記と同義である。)、R26R27R28Si-(ここで、R26、R27およびR28は、それぞれ独立していてC1~C6のアルキル基を表す。)、R26R27R28Si-(CH2)s-O-(ここで、sは、1~3の整数を表し、R26、R27およびR28は、前記と同義である。)、R20C(=O)-(ここで、R20は、前記と同義である。)、および1~2個の酸素原子を含む3~6員環の基からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基B1は、
シアノ基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、およびC3~C8のシクロアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基Cは、
水酸基、シアノ基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、R31R32N-(ここで、R31およびR32は、前記のR21およびR22と同義である。)、およびR30-L3-(ここで、R30は、前記のR14と同義であり、L3は、前記のL1と同義である。)からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基Dは、
ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、およびC1~C6のハロアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも1種であり;
置換基D1は、
水酸基、ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、およびC3~C8のシクロアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも1種である。]で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。 - R1は、シアノ基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニル基、
C2~C6のハロアルケニル基、
置換基Aで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
またはR10R11N-(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立していて、水素原子、またはC1~C6のアルキル基を表す。)を表し;
R2は、ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
C1~C6のハロアルキル基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
C1~C6のハロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルコキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC2~C6のアルケニルオキシ基、
置換基Bで適宜置換されてもよいC3~C6のアルキニルオキシ基、
R20C(=O)O-(ここで、R20は、C1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、C1~C6のハロアルコキシ基、C3~C8のシクロアルコキシ基、またはR21R22N-(ここで、R21およびR22は、それぞれ独立していて、水素原子、置換基B1で適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、C1~C6のハロアルキル基、またはC3~C8のシクロアルキル基を表すか、あるいはR21およびR22は、結合する窒素原子と一緒になって、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、またはアゾカニル基を形成するものを表す。)、
またはR23-L2-(ここで、R23は、C1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し、L2は、S、SO、またはSO2を表す。)を表し;
R3は、水素原子、
ハロゲン原子、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC3~C8のシクロアルキル基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基、
置換基Cで適宜置換されてもよいC2~C6のアルキニル基、
またはR30-L3-(ここで、R30は、前記のR23と同義であり、L3は、前記のL2と同義である。)を表し;
Yは、フェニル基、またはピリジル基を表し、
該フェニル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~4置換し、
該ピリジル基は、置換基Dがオルト位に置換し、さらに置換基D1が、それぞれ独立して適宜0~3置換する、
請求項1に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。 - R1は、置換基Aで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、またはC1~C6のハロアルキル基を表し;
R2は、ハロゲン原子、置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基、または置換基Bで適宜置換されてもよいC1~C6のアルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基Cで適宜置換されてもよいC1~C6のアルキル基を表す、請求項2に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。 - 請求項1に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、真菌感染症の予防および/または治療剤。
- 真菌感染症を予防および/または治療する方法であって、それを必要とする対象(ヒトを除く)に請求項1に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む方法。
- 真菌感染症が、深在性真菌症、深部皮膚真菌症、表在性真菌症から選ばれる真菌感染症である、請求項4に記載の予防および/または治療剤。
- 真菌感染症が、カンジダ属真菌(Candida spp.)、アスペルギルス属真菌(Aspergillus spp.)、クリプトコッカス属真菌(Cryptococcus spp.)、ミクロスポルム属真菌(Microsporum spp.)、トリコフィトン属真菌(Trichophyton spp.)およびフザリウム属真菌(Fusarium spp.)よりなる群から選択される1種以上の真菌により引き起こされる請求項6に記載の予防および/または治療剤。
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