KR102281506B1 - 2,2'-바이피리딘 화합물을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2,2'-바이피리딘 화합물을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1로 표시되는 2,2'-바이피리딘 화합물을 포함하는 염증성 폐 질환 등의 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고 p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 폐 미세혈관 내피세포에서 활성 산소종(ROS)의 발생을 감소시키고, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 다양한 원인에 의해 발생되는 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고 p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 폐 미세혈관 내피세포에서 활성 산소종(ROS)의 발생을 감소시키고, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 다양한 원인에 의해 발생되는 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
Description
본 발명은 2,2'-바이피리딘 화합물을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1로 표시되는 2,2'-바이피리딘 화합물을 포함하는 염증성 폐 질환 등의 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
호흡기관은 폐와 기도, 호흡근으로 구성되어 있으며, 기도는 코나 입안에서 시작하여 폐까지 연결되어 있는 통로로 코나 입안에서 인두(pharynx)까지의 상기도와, 후두(larynx), 기관(trachea), 기관지(bronchus)를 포함하는 하기도로 구성되어 있다. 호흡기 질환은 주로 폐 및 기도와 관련된 질환을 말하며 종류에 따라 감기 및 폐렴, 기관지염, 천식, 비염, 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 등을 포함한다.
한편, 최근 미립자 물질 (particulate matter, PM)이 공중보건 연구의 중심이 되고 있고, 역학 연구결과 폐를 포함한 여러 주요기관에 미립자 물질(PM)의 부정적인 생물학적 영향과 PM 흡입과 평균수명 사이의 역상관 관계가 보고된 바 있다. 미립자 물질(예를 들어, PM 2.5, 공기 역학적 직경 <2.5μm)은 공중보건을 위협하는 잘 알려진 대기 오염 물질이다. 고농도의 공기 중 PM 2.5에 대한 노출은 동맥 경화, 호흡기 질환 및 폐암의 위험과 관련되어 있다. PM 2.5의 독성은 주로 PM 2.5가 인간의 타고난 방어기제를 우회하여 기관지 깊숙이 침투하여 폐포에 도 할 수 있게 하는 작은 크기로부터 기인한다. 또한 내독소, 다환성 방향족 탄화수소, 황산염, 중금속 등 미립자 물질에 흡착된 독성 물질이 인체에 부정적인 영향을 미친다. 환경 문제가 즉각적으로 해결될 수 없기 때문에 미세먼지 매개 폐 손상으로부터 인간의 호흡기계를 보호하기 위한 새로운 예방 및 치료 전략을 확립하는 것이 시급하다.
이에, 본 발명자는 다양한 폐 질환에 우수한 효과를 나타내는 새로운 생리활성물질을 찾아내기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 미생물로부터 분리한 2,2'-바이비리딘 구조의 화합물 중 일부가 미세혈관 투과성의 온전성 유지, 염증성 세포들의 폐 침윤 억제, 활성산소 생성의 억제 등의 효과를 나타내어 다양한 원인에 의해 발생되는 폐 질환, 특히 미세먼지에 의해 유발되는 다양한 폐 질환에 예방 또는 치료 효과를 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 -CH2OH 또는 -C=NOH이고, R2는 -SCH3 또는 -S(=O)CH3 이며; 또는
R1 및 R2는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 이소사이아졸(isothiazole)고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 -CH2OH 또는 -C=NOH이고, R2는 -SCH3 또는 -S(=O)CH3 이며; 또는
R1 및 R2는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 이소사이아졸(isothiazole)고리를 형성할 수 있다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 -CH2OH 또는 -C=NOH이고, R2는 -SCH3 또는 -S(=O)CH3 이며; 또는
R1 및 R2는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 이소사이아졸(isothiazole)고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 -CH2OH 또는 -C=NOH이고, R2는 -SCH3 또는 -S(=O)CH3 이며; 또는
R1 및 R2는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 이소사이아졸(isothiazole)고리를 형성할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 -CH2OH 또는 -C=NOH이고, R2는 -SCH3 또는 -S(=O)CH3 이며; 또는
R1 및 R2는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 이소사이아졸(isothiazole)고리를 형성할 수 있다.
사람의 몸에서 내피의 온전성(endothelial integrity) 파괴 및 혈관 과민성은 심한 염증반응 증후군, 패혈증, 폐 질환 및 죽상 경화증을 포함하는 혈관 염증성 질환의 주요 특징이다. 따라서, 내피 장벽 파괴의 예방은 이러한 질환들에 대하여 명백한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 전이 금속 및 다환 방향족 탄화수소가 고농도로 함유된 공기 중 미립자는 폐 조직에서 활성 산소종(ROS)의 과도한 생성을 자극하며, 미세먼지-유도의 산화적 스트레스에 민감하고 다양한 혈관 장애의 병인과 밀접하게 관련이 있는 혈관 내피가 이러한 미세먼지의 자극에 매우 취약하다. 혈관 내피는 혈장과 세포가 혈액에서 인접한 조직으로 통과하는 것을 선택적으로 제한하는 동적 장벽 역할을 하고, 이러한 장벽 기능의 가역적 변형은 전형적으로 염증반응이 나타나는 동안 일어난다. 염증 매개체가 혈관 투과성을 일시적으로 증가시키고, 염증 매개체(inflammatory mediators)는 혈관의 온전성을 돌이킬 수 없게 만든다. 따라서 혈관 파괴 반응을 예방하면 이러한 질환 환자의 생존율을 향상시킬 수 있다.
이러한 측면에서, 본 발명의 일실시예에 따르면 상기 화학식 1의 화합물들은 미세먼지에 의해 유도된 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고 p38 MAPK 경로를 통해 미세먼지에 의한 폐 혈관 누출을 감소시키며, 폐 미세혈관 내피세포에서 활성 산소종(ROS)의 발생을 감소시키고, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제함으로써 이러한 원인들에 의해 발생되는 다양한 호흡기 질환에 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있음이 확인된 바 있다.
특히, 이러한 효과는 다른 유사 구조의 2,2'-바이피리딘 화합물에서는 나타나지 않는 것으로서, 상기 화학식 1의 구조를 나타내는 화합물 특유의 효과인 것으로 확인되었다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물에서 R1 및 R2는 다음과 같다:
(i) R1은 -CH2OH 또는 -C=NOH이고, R2는 -SCH3 또는 -S(=O)CH3 임. 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 이소사이아졸(isothiazole)고리를 형성할 수 있음.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 내지 5로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
가장 바람직하게는, 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 또는 5의 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
[화학식 5]
본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물들은 미생물로부터 분리 정제하거나, 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물들은 스트렙토미세스속(Streptomyces sp.) 미생물 배양액으로부터 분리 정제하여 사용할 수 있다. 미생물 배양액으로부터 목적 화합물을 분리 정제하는 방법은 그 종류가 특별히 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법이라면 제한없이 본 발명에서 활용이 될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 부여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말하여, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물들은 전술한 바와 같이 (i) 농도 의존적으로 폐 미세혈관 내피세포의 장벽 온전성을 보호하는 효과를 나타내었으며, (ii) 외부물질(구체적으로, 미세먼지 PM 2.5)에 의한 내피세포 내 활성산소(ROS)의 생성을 억제하는 효과를 나타내었으며, (iii) in vivo 동물모델의 기관지에서 염증성 백혈구의 침윤 및 염증성 사이토카인의 분비를 현저히 억제하는 효과를 나타냈다.
따라서, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 발생 원인이 무엇인지에 관계없이, 그 병리기전이 상기 (i) 내지 (iii)과 관련된 호흡기 질환이라면 제한 없이 예방 또는 치료 효과를 나타낼 것이라고 판단할 수 있다.
바람직하게는, 상기 호흡기 질환은 염증성 호흡기 질환, 하기도 감염증, 폐기종, 기관지 확장증, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박 증후군, 낭포성 섬유증, 기침, 가래 및 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며,
상기 염증성 호흡기 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 인후염, 편도염, 후두염, 부비강염, 알레르기성 비염 및 폐렴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
최근 생체 내 및 시험 관내 연구에 따르면 미세먼지는 내피 장벽 파괴, 혈관 단백질 누출, 호중구 침윤 및 염증 유발 사이토카인 방출을 포함하여 심각한 폐 염증 및 혈관 과다 투과성을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 폐 세포 및 조직의 이러한 병태 생리학적 변화는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 심 부정맥 및 울혈성 심부전과 같은 기존의 심폐 기능 상태의 주요 악화 요인 중 하나 인 전신성 염증을 일으킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 1의 화합물들은 특히 미세먼지에 의해 유발된 다양한 호흡기 관련 병리학적 현상들을 완화하거나 개선하는 효과를 나타냈다.
따라서, 더 바람직하게는, 상기 호흡기 질환은 미세먼지에 의해 발생된 호흡기 질환일 수 있으며, 가장 바람직하게는 미세먼지에 의해 발생된 염증성 호흡기 질환일 수 있다.
본 발명에서 상기 미세먼지는 우리 눈에 보이지 않는 아주 작은 물질로 대기 중에 오랫동안 떠다니거나 흩날리는 입자상의 물질로서, 입경 10μm 이하의 물질을 말한다. 특히 입경이 2.5μm 이하인 입자상의 물질은 초미세먼지라 하는데, 본원발명에서 상기 미세먼지는 이러한 초미세먼지도 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 호흡기 질환의 예방 및 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 -CH2OH 또는 -C=NOH이고, R2는 -SCH3 또는 -S(=O)CH3 이며; 또는
R1 및 R2는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 이소사이아졸(isothiazole)고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 자체를 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 예방 및 개선효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알코올성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만, 예를 들어, 최종적으로 제조된 식품 중 0.001 내지 30 중량% 일 수 있다. 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 20 중량%일 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고 p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 폐 미세혈관 내피세포에서 활성 산소종(ROS)의 발생을 감소시키고, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 다양한 원인에 의해 발생되는 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
도 1은 본 발명에서 사용된 바이피리딘 구조의 화합물의 구조식을 나타낸 도면이다(Pyrisulfoxin B (1), collismycin C (2), collismycin B (3),SF2738 F (4), pyrisulfoxin A (5), SF2738 D (6)).
도 2a 내지 2j를 포함하는 도 2는 본 발명의 일실시예에서 분리된 바이피리딘 구조 화합물들이 미세먼지(PM)에 의해 유도된 내피세포 장벽의 붕괴 및 p98 MAPK의 활성화에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2a 및 2b는 PM 2.5에 의해 유도된 장벽 붕괴에 대한 6종의 바이피리딘 화합물들의 영향을 평가한 결과이다.
도 2e 및 2f는 6종의 바이피리딘 구조의 화합물들이 인산화된 p38의 발현에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2c 및 2d는 PM 2.5에 의해 유도된 혈관 투과성 변화에 6종의 바이피리딘 화합물들이 미치는 영향을 in vivo에서 평가한 결과이다.
도 2g 및 2h는 실험동물에서 마우스에서 분리된 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에서 인산화된 p38의 발현에 6종의 바이피리딘 화합물들이 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2i는 미세먼지(PM)가 마우스에서 분리된 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)의 투과성에 미치는 영향을 SB203580(10uM)의 존재 또는 부존재 하에서 평가한 결과이다. SB203580(10uM)는 p38 MAPK 저해제를 사용하여 p38 MAPK이 미세먼지가 일으키는 혈관투과성 증대를 유도한다는 것을 증명하고자 처리하였다.
도 2j는 6종의 바이피리딘 화합물들의 세포독성을 MTT 어세이로 평가한 결과이다.
도 3a 내지 3c를 포함하는 도 3은 6종의 바이피리딘 화합물들이 미세먼지(PM)에 의해 유도된 활성 산소종(ROS)의 생성에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 3a는 6종의 바이피리딘 화합물을 마우스에 경구로 10일간 투여한 후, PM 2.5로 자극하고, 마우스에서 분리된 MLMVECs에 2',7'-DCFDA(dichllorofluorescein diacetate)를 전처리 한 후 형광현미경으로 관찰한 도면이다.
도 3b 및 3c는 생성된 ROS를 정량화하여 나타낸 결과이다.
도 4a 내지 4c를 포함하는 도 4는 콜리스마이신 C 또는 피리설폭신 A가 Akt 활성화에 미치는 영향을 분석한 결과이다.
도 4a는 마우스에서 분리된 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에 콜리스마이신 C(2) 또는 피리설폭신 A(5)를 500uM의 농도로 6시간 동안 처리 한 후, PM 2.5 1mg/ml로 6시간 동안 처리하고 인산화된-Akt MAPK 및 총 Akt MAPK의 발현을 세포 용해물에서 웨스턴 블롯을 통해 검출한 결과이다(CTL: 무처리 대조군, LY: LY294002 10uM, 1 hour).
도 4b는 대조 siRNA(siCNTL) 또는 Akt1 siRNA(siAkt1, 100uM)을 처리한 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에서 Akt MAPK 및 beta-액틴의 발현량을 웨스턴 블롯을 통해 분석한 결과이다.
도 4c는 PM 2.5 (1mg/ml)를 처리한 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에 LY294002(LY, 10uM, 1h), Akt1 siRNA 또는 대조 siRNA(100um, 3h), 콜리스마이신 C(2, 500uM, 6h) 또는 피리설폭신 A(500uM, 6h)를 처리하고 투과성 변화를 분석한 결과이다.
도 5a 내지 5d를 포함하는 도 5는 미세먼지에 의해 유도된 폐 염증 및 폐 손상에 콜리스마이신 C 또는 피리설폭신 A가 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 5a 내지 5c는 마우스에 콜리스마이신 C(2) 또는 피리설폭신 A(5)를 10일간 경구투여한 후, PM 2.5 1mg/kg을 10일간 기관지 내로 투여하여 자극하고 기관지 폐포 세척액(BAL) 내 총 백혈구(a), IL-6(b) 및 TNF-alpha(c)의 양을 분석한 결과이다.
도 5d는 상기 실험동물의 폐를 헤마톡실린&에오신(H&E)으로 염색한 후 현미경으로 관찰한 도면이다.
도 2a 내지 2j를 포함하는 도 2는 본 발명의 일실시예에서 분리된 바이피리딘 구조 화합물들이 미세먼지(PM)에 의해 유도된 내피세포 장벽의 붕괴 및 p98 MAPK의 활성화에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2a 및 2b는 PM 2.5에 의해 유도된 장벽 붕괴에 대한 6종의 바이피리딘 화합물들의 영향을 평가한 결과이다.
도 2e 및 2f는 6종의 바이피리딘 구조의 화합물들이 인산화된 p38의 발현에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2c 및 2d는 PM 2.5에 의해 유도된 혈관 투과성 변화에 6종의 바이피리딘 화합물들이 미치는 영향을 in vivo에서 평가한 결과이다.
도 2g 및 2h는 실험동물에서 마우스에서 분리된 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에서 인산화된 p38의 발현에 6종의 바이피리딘 화합물들이 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2i는 미세먼지(PM)가 마우스에서 분리된 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)의 투과성에 미치는 영향을 SB203580(10uM)의 존재 또는 부존재 하에서 평가한 결과이다. SB203580(10uM)는 p38 MAPK 저해제를 사용하여 p38 MAPK이 미세먼지가 일으키는 혈관투과성 증대를 유도한다는 것을 증명하고자 처리하였다.
도 2j는 6종의 바이피리딘 화합물들의 세포독성을 MTT 어세이로 평가한 결과이다.
도 3a 내지 3c를 포함하는 도 3은 6종의 바이피리딘 화합물들이 미세먼지(PM)에 의해 유도된 활성 산소종(ROS)의 생성에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 3a는 6종의 바이피리딘 화합물을 마우스에 경구로 10일간 투여한 후, PM 2.5로 자극하고, 마우스에서 분리된 MLMVECs에 2',7'-DCFDA(dichllorofluorescein diacetate)를 전처리 한 후 형광현미경으로 관찰한 도면이다.
도 3b 및 3c는 생성된 ROS를 정량화하여 나타낸 결과이다.
도 4a 내지 4c를 포함하는 도 4는 콜리스마이신 C 또는 피리설폭신 A가 Akt 활성화에 미치는 영향을 분석한 결과이다.
도 4a는 마우스에서 분리된 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에 콜리스마이신 C(2) 또는 피리설폭신 A(5)를 500uM의 농도로 6시간 동안 처리 한 후, PM 2.5 1mg/ml로 6시간 동안 처리하고 인산화된-Akt MAPK 및 총 Akt MAPK의 발현을 세포 용해물에서 웨스턴 블롯을 통해 검출한 결과이다(CTL: 무처리 대조군, LY: LY294002 10uM, 1 hour).
도 4b는 대조 siRNA(siCNTL) 또는 Akt1 siRNA(siAkt1, 100uM)을 처리한 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에서 Akt MAPK 및 beta-액틴의 발현량을 웨스턴 블롯을 통해 분석한 결과이다.
도 4c는 PM 2.5 (1mg/ml)를 처리한 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)에 LY294002(LY, 10uM, 1h), Akt1 siRNA 또는 대조 siRNA(100um, 3h), 콜리스마이신 C(2, 500uM, 6h) 또는 피리설폭신 A(500uM, 6h)를 처리하고 투과성 변화를 분석한 결과이다.
도 5a 내지 5d를 포함하는 도 5는 미세먼지에 의해 유도된 폐 염증 및 폐 손상에 콜리스마이신 C 또는 피리설폭신 A가 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 5a 내지 5c는 마우스에 콜리스마이신 C(2) 또는 피리설폭신 A(5)를 10일간 경구투여한 후, PM 2.5 1mg/kg을 10일간 기관지 내로 투여하여 자극하고 기관지 폐포 세척액(BAL) 내 총 백혈구(a), IL-6(b) 및 TNF-alpha(c)의 양을 분석한 결과이다.
도 5d는 상기 실험동물의 폐를 헤마톡실린&에오신(H&E)으로 염색한 후 현미경으로 관찰한 도면이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. 실험방법
(1) 시약
PM(particular matter, 미세먼지) 2.5는 Sigma-Aldrich, Inc. (St. Louis, MO)에서 구입하여 식염수를 이용하여 준비되었으며, 30분 동안 초음파 처리하여 현탁된 PM2.5 입자의 응집을 방지했다. 다른 모든 화학물질 및 시약은 달리 명시되지 않는 한 Sigma-Aldrich에서 구입해 사용하였다.
(2) 미생물 균주의 발효 및 화합물의 분리
붉은 alga 관련된 Streptomyces sp. MC025는 SYP SW 액체배지 35ℓ (가용성 전분, 10g, 효모 추출물, 4g, 펩톤, 2g, 여과된 해수, 1ℓ)를 150rpm으로 흔들어주면서 25℃에서 7일 동안 배양하였다. 배양액을 동일한 부피의 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 추출물을 감압하에 증발시켜 조추출물(2.3 g)을 수득하였다. 추출물을 CH2Cl2 및 MeOH로 단계-구배 용리법을 사용하여 순상 VLC(실리카 겔)에 의해 6개의 분획(A-F)으로 분획화 하였다. 분획물 D 및 E를 아세토니트릴-H2O 구배가 48:52에서 58:42 (v/v)로 역상 HPLC(헥터 C18; 250 × 21.2mm; 6mL / 분)에 적용하였고, 2'-bipyridine 화합물인 피리설폭신 B(Pyrisulfoxin B: 1,47 분, 6.2 mg), 콜리스마이신 C(collismycin C: 2,30 분, 18.8 mg), 콜리스마이신 B(collismycin B: 3,17 분, 8.0 mg), SF2738F(4 분, 50 분, 6.6 ㎎), SF2738D(6, 35 분, 4.3 ㎎)를 얻었다. 분획물 F를 역상 HPLC (헥터 C18; 250 x 21.2 mm, H2O 중 25 % 아세토니트릴; 6 mL / 분)에 적용하여 순수한 피리설폭신 A(pyrisulfoxin A: 5,25 분; 40.7 mg)를 수득하였다. 분리된 화합물의 화학 구조는 보고된 값과 MS 및 NMR 분광학 데이터 비교를 통해 확인하였으며, 이들 화합물의 구조를 도 1에 나타내었다(Gomi et al., 1994; Tsuge et al., 1999).
Pyrisulfoxin B (1): white powder; 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) and 13C NMR (CDCl3, 63MHz), LR-ESIMS m/z 274.1 [M + H]+ (calcd. C13H12N3O2S, 274.1).
Collismycin C (2): white powder; 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) and 13C NMR (CDCl3, 63MHz), LR-ESIMS m/z 263.1 [M + H]+ (calcd. For C13H15N2O2S, 263.1).
Collismycin B (3): white powder; 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) and 13C NMR (CDCl3 , 63MHz), LR-ESIMS m/z 276.2 [M + H]+ (calcd. For C13H14N3O2S, 276.1).
SF2738F (4): white powder; 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) and 13C NMR (CDCl3 , 63MHz), LR-ESIMS m/z 244.1 [M + H]+ (calcd. For C12H14N3OS, 244.1).
Pyrisulfoxin A (5): white powder; 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) and 13C NMR (CDCl3 , 63MHz), LR-ESIMS m/z 292.1 [M + H]+ (calcd. For C13H14N3O3S, 292.1).
SF2738D (6): white powder; 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) and 13C NMR (CDCl3 , 63MHz), LR-ESIMS m/z 257.1 [M + H]+ (calcd. For C13H12N3OS, 258.1).
(3) 실험동물 및 사육
수컷 Balb / c 마우스 (7 주령, 약 27g)를 Orient Bio Co. (한국 성남)에서 구입하여 순응 12일 후에 사용하였다. 마우스는 조절된 온도(20-25 ℃) 및 습도 (40-45 %)하에서 사육되었으며 (폴리카보네이트 케이지 당 5 마리), 12시간:12시간의 명:암 주기가 유지되었다. 모든 쥐를 경북대학교 실험실 동물의 관리 및 사용에 관한 지침 (IRB No. KNU 2017-101)에 따라 처리했다. 시험 화합물 용액(0.2-10 mg / kg)을 10일 동안 경구 (PO) 투여한 후, 종래 보고된 바와 같이 PM 2.5 (100 ㎕의 생리 식염수 중 1 mg/kg, 10 일)로 기관지 내 자극(intratracheally challenged)되었다. PM 2.5의 기관내 점적 10 일 후에 마우스를 희생시키고, 추가 분석을 위해 기관지 폐포 세척액 (BAL) 및 폐 조직을 수득하였다.
(4) 마우스 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)의 1차 배양
마우스 폐 미세혈관 내피세포(MLMVEC)는 이전에 기술된 바와 같이 수확되었다(Kovacs-Kasa et al., 2017). 간략하게, 폐 조직을 분쇄하고 37℃에서 45-60 분 동안 콜라게나제 A (collagenase A) (1 mg / mL)로 분해시켰다. 내피 세포를 항-PECAM-1 단일클론항체(mAb) 자기 비드(BD Pharmingen, San Diego, CA) 분리 기술을 사용하여 분리하고 성장 배지에서 2 일 동안 성장시켰다. 단층 세포 배양을 위해 EGM-2 MV Bulletkit™(Lonza, MD)을 보충한 내피세포 기저 배지에서 피브로넥틴으로 코팅한 접시 위에 세포를 플레이팅 하고 37℃, 5% CO2 및 95% 공기의 가습 분위기 하에서 배양하였다.
(5) 투과성 어세이
시험 화합물의 농도를 증가시키는 것에 대한 내피 세포 투과성의 분광 광도법 정량화를 위해, 기능성 세포 단층을 가로지르는 에반스 블루-결합된 알부민의 유동을 종래 보고된 바와 같이 변형 2-챔버 구획 모델을 사용하여 측정 하였다(문헌[Bae and Rezaie, 2011; Jung et al., 2016). MLMVEC를 3일 동안 트랜스 웰(기공 크기, 3 ㎛, 직경, 12 ㎜)에서 플레이팅 하였다(5 × 104 세포 / 웰). MLMVEC의 융합 단층을 먼저 시험 화합물로 6 시간 동안 처리한 후 PM 2.5 (1 mg / mL)로 6 시간 동안 처리하였다. 이전에 기술된 바와 같이(Bae and Rezaie, 2011; Jung et al., 2016), 투과성에 관한 데이터를 ELISA 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
생체 내(in vivo) 투과성 분석을 위해, 수컷 쥐를 먼저 호흡 챔버에서 작은 가스 마취 기계(RC2, Vetequip, Pleasanton, CA)를 통해 전달된 산소 중 2 % 이소플루란(Forane, JW Pharmaceutical, South Korea)으로 마취시키고, 마스크를 통해. 마우스는 시술 중에 자발적으로 숨을 쉬었고 6 시간 후에 안락사 시킨 후 일반 생리식염수에 포함된 1 %의 에반스 블루 염료 용액을 각 마우스에 정맥 주사했다. 이전에 기술된 바와 같이(Bae and Rezaie, 2011; Jung et al., 2016), 투과성에 관한 데이터를 ELISA 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
(6) 백혈구 이동 어세이(Leukocyte migration assay)
백혈구 이동을 평가하기 위해, 마우스를 6시간 후에 안락사 시키고, BAL을 5 mL의 생리 식염수로 세척하였다. BAL(20 ㎕)을 0.38 mL의 Turk's 용액 (3% 아세트산 중 0.01 % 크리스탈바이올렛)과 혼합하고 백혈구의 수를 광학 현미경으로 계수하였다.
(7) 인산화된 p38 MAPK, TNF-alpha 및 IL-6의 ELISA 분석
제조자의 지시에 따라 인산화된 p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)의 발현을 상업적으로 이용가능한 ELISA 키트 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA)를 사용하여 정량화하였다. BAL에서 인터루킨(IL)-6 및 종양 괴사 인자(TNF)-α의 농도를 ELISA 키트(R & D Systems, Minneapolis, MN)를 사용하여 측정하였다. 모든 분석법에 대해 ELISA 플레이트 리더 (Tecan, Austria GmbH, Austria)를 사용하여 값을 측정했다.
(8) 세포 생존율 어세이
MTT를 세포 생존의 지시약으로 사용하였다. 콜리스마이신 C-처리된 마우스로부터 분리 정제된 MLMVEC를 5x103 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에서 성장시켰다. 24 시간 후, 세포를 세척하고, 100 ㎕의 MTT (1 mg / mL)를 각 웰에 첨가하고 4시간 동안 배양 하였다. 최종적으로 DMSO 150 μL를 첨가하여 형성된 포르마잔염을 용해시켰다. 포르마잔염의 양은 마이크로 플레이트 판독기 (Tecan Austria GmbH, Austria)를 사용하여 540 nm에서의 광학밀도 (OD)를 측정함으로써 결정되었다.
(9) 세포 내 활성 산소종(ROS)의 검출
MLMVEC의 활성 산소종(ROS)은 이전에 기술된 것처럼 형광 현미경에 의해 정량화되었다(Piao et al., 2018). 4-well 유리 챔버 슬라이드(> 90 % confluent)에서 성장한 분리된 정상 MLMVECs에는 2',7'- 디클로로플루올레신이 아세테이트(DCFDA; Molecular Probes,Eugene, OR, USA, 10 M)에 30 분간 담가 두었다. DCFDA를 함유하는 배지를 흡인시키고, 세포를 세척하였다. 이어서, 형광 현미경으로 염색된 세포를 영상화 하였다.
(10) 웨스턴 블롯 어세이
웨스턴 블롯 분석을 위해, 세포를 먼저 PBS로 헹구고, 0.5 % 소듐도데 실 설페이트(SDS), 1 % NP-40, 1 % 소듐데옥시콜레이트, 150mM NaCl, 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) 및 프로테아제 저해제를 포함하는 용해 버퍼를 처리하였다. Regular western blot analysis를 사용하여 상응하는 항체(Cell Signaling, Danvers, MA)를 사용하여 인산염과 총 Akt MAPK를 검출하였다.
(11) 에마톡실린 & 에오신 염색 (H&E staining)
폐의 표현형 변화를 분석하기 위해, 이들 기관을 제거하고 PBS (pH 7.4)로 3 번 세척하여 남아있는 혈액을 제거한 후 4 ℃에서 20 시간 동안 4 % 포름알데히드용액(Junsei, Tokyo, Japan)으로 고정시켰다. 고정 후, 샘플을 에탄올을 사용하여 탈수시키고, 파라핀에 매립하고, 4-㎛ 슬라이스로 절단하고, 슬라이드 상에 놓았다. 슬라이드를 60 ℃ 오븐에서 탈 파라핀화하고 재수화하여 헤마톡실린 (Sigma)으로 염색 하였다. 과도한 얼룩을 제거하기 위해 슬라이드를 0.3 % 산성 알코올에 3 번 빠르게 담갔고 에오신 (Sigma)으로 대조 염색하였다. 에탄올 및 크실렌으로 세척하여 과도한 얼룩을 제거하고 샘플을 커버 슬립 아래에 두었다. 폐 표본의 광학 현미경 분석은 이전에 정의된 방법 (Ozdulger et al., 2003)을 사용하여 폐 구조, 조직 부종 및 염증세포의 침윤을 맹검 관측자에 의해 평가하였다.
(12) 통계학적 분석
모든 실험은 독립적으로 적어도 3회 수행되었으며, 데이터는 평균 ± 표준 편차 (SD)로 표현되었다. 유의한 차이를 발견하기 위해 Student 's t-test를 사용했다. P-value <0.05는 통계적으로 유의하다고 간주되었다. Windows 용 SPSS, 버전 16.0 (SPSS, Chicago, IL)을 사용하여 모든 통계 분석을 수행했다.
2. 실험결과
(1) 각 화합물들이 PM 2.5-매개 혈관 장벽 붕괴에 미치는 영향 평가
PM 2.5가 혈관 장벽의 온전성을 파괴하는 것으로 알려져 있으므로, 혈관 투과성 분석을 통해 상기 분리된 6 종의 2,2'-바이피리딘 화합물(1-6)이 MLMVECs의 장벽 온전성에 미치는 영향을 평가해 보았다. 정제된 MLMVEC를 PM 2.5 (1mg / mL, 6 시간)로 처리하고 6 시간 동안 각 바이피리딘 화합물(1-6)로 처리 하였다. 화합물 2 내지 5는 PM 2.5-매개 과민성을 용량 의존적으로 억제하였다(도 2a 및 2b). 이들 화합물들 중에서 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)가 가장 우수한 효과를 나타내었다.
이러한 결과를 생체 내(in vivo)에서 확인하기 위해, 화합물 2 및 5의 혈관 투과성에 대한 생체 내 효과를 평가하였다. 그 결과, 화합물 2 및 5는 복막 염료 누출의 현저한 저해를 유도하였다(도 2c 및 2d). 염증성 단백질에 의한 혈관 파괴 반응은 p38 MAPK 신호 전달 경로 (Qin et al., 2009; Sun et al., 2009)에 의해 매개되기 때문에, 본 발명자는 그 다음으로 p38 MAPK의 활성화가 PM 2.5에 의해, 그리고 처리된 2,2'-바이피리딘 화합물들에 의해 영향을 받는지 여부를 확인하였다. MLMVEC를 PM 2.5로 활성화시킨 후에 2,2'-바이피리딘 화합물들(1~6)으로 처리하였다. PM 2.5는 인산화된 p38의 발현을 증가시켰고, 이러한 증가는 정제된 MLMVEC(도 2e 및 2f) 및 마우스 (도 2g 및 2h)에서 콜리스마이신 C (2) 또는 피리설폭신 A (5) 처리에 의해 현저히 감소되었다. 또한, PM 2.5는 MLMVECs p38 MAPK 매개 PM 2.5-유도 내피 세포 과투과성(hyperpermeability)을 유도했다(도 2i). 또한, 세포 생존능 분석은 정제된 MLMVEC에서의 각 화합물들의 독성을 조사하기 위해 수행되었다. 시험된 농도 (1000μM까지)에서 각 화합물들은 세포 생존력에 영향을 미치지 않았다 (도 2j).
(2) 각 화합물들이 PM 2.5-자극에 의한 MLMVECs에서 ROS의 생성에 미치는 영향 평가
이전의 연구들은 mitochondrial dysregulation에 의한 세포 내 산화 스트레스의 엄청난 증가가 PM 노출후에 일어난다는 것을 보여주었다(Gualtieri et al., 2012; Wang et al., 2010; Xu et al., 2018; Zhao et al., 2009). 이에, 본 발명자는 상기 분리된 화합물들이 PM에 의한 ROS 생성에 미치는 영향을 평가해 보고자 하였다.
그 결과, 화합물 2 내지 5는 DCFDA 산화 분석에 의해 입증된 것처럼 PM 2.5-유도된 실질적인 ROS 생산을 억제했다. 그 중에서, 콜리스마이신 C(2)와 피리설폭신 A(5)의 효과가 가장 우수한 것이었다. 따라서, 화합물 2 내지 5, 특히 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)는 내피 세포에서 ROS 소거능을 발휘 하여 PM-유발 ROS 축적을 막고 PM 매개 내피세포 장벽파괴를 유의하게 억제하는 것으로 판단되었다(도 3a 내지 3c).
(3) Akt의 인산화 및 내피 세포 장벽 기능에 콜리스마이신 C 및 피리설폭신 A가 미치는 영향 평가
Phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3K)/ Akt 신호 전달은 포유류의 세포 생존, 증식 및 대사 조절에 있어 가장 중요한 경로 중 하나이다. 따라서, 본 발명자는 실험에 사용된 2,2'-바이피리딘 화합물들 중 가장 강력한 화합물 인 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)가 Akt를 활성화시킬 수 있는지, 그리고 콜리스마이신 C 또는 피리설폭신 A에 의해 유도된 Akt 활성화가 PM 처리 이후에도 유지될 수 있는지를 확인해 보고자 하였다.
그 결과, 콜리스마이신 C 및 피리설폭신 A는 모두 MLMVECs에서 PI3 키나아제 억제제인 LY294002에 의해 약화된 Akt의 인산화를 유의하게 유도한다는 것이 확인되었다(도 4a). 이러한, Akt 인산화는 PM 처리(1 mg / mL, 6 시간)에도 불구하고 지속되었다. MLMVEC에 LY294002를 첨가하면 PM 2.5-유도 내피 세포 장벽 파괴에 대한 콜리스마이신 C 및 피리설폭신 A의 보호능이 현저하게 저하되었다(도 4c). 콜리스마이신 C 또는 피리설폭신 A에 의해 유도된 Akt 활성화의 특정 역할을 정의하기 위해, 본 발명자는 다음으로 내피에서 주요 Akt isotype인 Akt1을 확인해 보았다. Akt1 siRNA는 Akt 단백질 발현을 감소시켰고 (도 4b), PM 처리에 대한 콜리스마이신 C 또는 피리설폭신 A-매개 보호 효과를 유의하게 방지했다(도 4c). 종합하면, 콜리스마이신 C 및 피리설폭신 A는 Akt 인산화를 유도하여 PM 유발 MLMVEC 장벽 파괴의 감소에 기여하는 것을 알 수 있었다.
(4) 콜리스마이신 C 및 피리설폭신 A가 PM 2.5-유도 폐 염증에 미치는 영향 평가
전술한 실험 결과에 따르면, 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)는 생체 내에서 PM 2.5에 의한 혈관 장벽 파괴 반응을 억제하는 효과가 매우 우수했으므로(도 2a 내지 2j), PM 유발 폐 염증 반응과 생체 내 손상에 대한 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)의 영향을 조사했다.
PM 2.5는 BAL에서 염증성 백혈구 침윤 및 백혈구 수의 증가를 매개하는데, 이는 콜리스마이신 C (2) 및 피리설폭신 A (5)에 의해 유의하게 억제되었다 (도 5a). 또한, 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)는 PM 2.5-자극에 의한 염증성 사이토카인의 방출을 억제시켰다(도 5b 및 5c). 또한, 조직학적 연구에 의하면 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)는 PM 2.5에 의한 백혈구의 폐 침윤을 현저하게 억제하였다(도 5d).
이러한 결과는, 콜리스마이신 C (2)와 피리설폭신 A (5)가 PM 유발 폐 혈관 과민성, 염증성 백혈구 침윤 및 염증성 사이토카인의 방출을 감소시킴으로써 PM 매개 염증성 폐 손상을 예방할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고 p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 폐 미세혈관 내피세포에서 활성 산소종(ROS)의 발생을 감소시키고, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 다양한 원인에 의해 발생되는 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.
Claims (7)
- 하기 화학식 2 내지 5로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 호흡기 질환은 미세먼지에 의해 발생된 것이고, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 폐기종, 기관지 확장증, 급성 호흡 궁박 증후군, 폐 낭포성 섬유증 및 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 스트렙토미세스속(Streptomyces sp.) 미생물 배양액으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 2 내지 5로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 호흡기 질환은 미세먼지에 의해 발생된 것이고, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 폐기종, 기관지 확장증, 급성 호흡 궁박 증후군, 폐 낭포성 섬유증 및 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 식품 조성물:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
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| KR1020190030014A KR102281506B1 (ko) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 2,2'-바이피리딘 화합물을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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Families Citing this family (1)
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| US20080275088A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-11-06 | Neuropharma, S.A. | Use of Collismycin and Derivatives Thereof as Oxidative Stress Inhibitors |
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2019
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US20080275088A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-11-06 | Neuropharma, S.A. | Use of Collismycin and Derivatives Thereof as Oxidative Stress Inhibitors |
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| Title |
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| Mar. Drugs 2014, 12, 6102-6112 (2014.12.17.) 1부.* |
| Mar. Drugs 2017, 15, 387(2017.12.12.) 1부.* |
| The Journal of antibiotics 47(9), 1072-1074 (1994.09.) 1부. |
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