KR102304453B1 - 카다모닌을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
카다모닌을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 카다모닌을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 카다모닌을 포함하는 염증성 폐 질환 등의 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고, p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고, p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
Description
본 발명은 카다모닌을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 카다모닌을 포함하는 염증성 폐 질환 등의 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
호흡기관은 폐와 기도, 호흡근으로 구성되어 있으며, 기도는 코나 입안에서 시작하여 폐까지 연결되어 있는 통로로 코나 입안에서 인두(pharynx)까지의 상기도와, 후두(larynx), 기관(trachea), 기관지(bronchus)를 포함하는 하기도로 구성되어 있다. 호흡기 질환은 주로 폐 및 기도와 관련된 질환을 말하며 종류에 따라 감기 및 폐렴, 기관지염, 천식, 비염, 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 등을 포함한다.
한편, 최근 미립자 물질 (particulate matter, PM)이 공중보건 연구의 중심이 되고 있고, 역학 연구결과 폐를 포함한 여러 주요기관에 미립자 물질(PM)의 부정적인 생물학적 영향과 PM 흡입과 평균수명 사이의 역상관 관계가 보고된 바 있다. 미립자 물질(예를 들어, PM 2.5, 공기 역학적 직경 <2.5μm)은 공중보건을 위협하는 잘 알려진 대기 오염 물질이다. 고농도의 공기 중 PM 2.5에 대한 노출은 동맥 경화, 호흡기 질환 및 폐암의 위험과 관련되어 있다. PM 2.5의 독성은 주로 PM 2.5가 인간의 타고난 방어기제를 우회하여 기관지 깊숙이 침투하여 폐포에 도 할 수 있게 하는 작은 크기로부터 기인한다. 또한 내독소, 다환성 방향족 탄화수소, 황산염, 중금속 등 미립자 물질에 흡착된 독성 물질이 인체에 부정적인 영향을 미친다. 환경 문제가 즉각적으로 해결될 수 없기 때문에 미세먼지 매개 폐 손상으로부터 인간의 호흡기계를 보호하기 위한 새로운 예방 및 치료 전략을 확립하는 것이 시급하다.
삭제
J BIOCHEM MOLECULAR TOXICOLOGY, Volume 26, Number 7, 2012
이에, 본 발명자는 다양한 폐 질환에 우수한 효과를 나타내는 새로운 생리활성물질을 찾아내기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 카다모닌이 미세혈관 투과성의 온전성 유지, 염증성 세포들의 폐 침윤 억제 등의 효과를 나타내어 다양한 원인에 의해 발생되는 폐 질환, 특히 미세먼지에 의해 유발되는 다양한 폐 질환에 예방 또는 치료 효과를 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
이하, 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
사람의 몸에서 내피의 온전성(endothelial integrity) 파괴 및 혈관 과민성은 심한 염증반응 증후군, 패혈증, 폐 질환 및 죽상 경화증을 포함하는 혈관 염증성 질환의 주요 특징이다. 따라서, 내피 장벽 파괴의 예방은 이러한 질환들에 대하여 명백한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 전이 금속 및 다환 방향족 탄화수소가 고농도로 함유된 공기 중 미립자는 폐 조직에서 활성 산소종(ROS)의 과도한 생성을 자극하며, 미세먼지-유도의 산화적 스트레스에 민감하고 다양한 혈관 장애의 병인과 밀접하게 관련이 있는 혈관 내피가 이러한 미세먼지의 자극에 매우 취약하다. 혈관 내피는 혈장과 세포가 혈액에서 인접한 조직으로 통과하는 것을 선택적으로 제한하는 동적 장벽 역할을 하고, 이러한 장벽 기능의 가역적 변형은 전형적으로 염증반응이 나타나는 동안 일어난다. 염증 매개체가 혈관 투과성을 일시적으로 증가시키고, 염증 매개체(inflammatory mediators)는 혈관의 온전성을 돌이킬 수 없게 만든다. 따라서 혈관 파괴 반응을 예방하면 이러한 질환 환자의 생존율을 향상시킬 수 있다.
이러한 측면에서, 본 발명의 일실시예에 따르면 상기 화학식 1의 카다모닌은 미세먼지에 의해 유도된 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고 p38 MAPK 경로를 통해 미세먼지에 의한 폐 혈관 누출을 감소시키며, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제함으로써 이러한 원인들에 의해 발생되는 다양한 호흡기 질환에 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있음이 확인된 바 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1의 카다모닌은 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 부여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말하여, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물들은 전술한 바와 같이 (i) 농도 의존적으로 폐 미세혈관 내피세포의 장벽 온전성을 보호하는 효과를 나타내었으며, (ii) in vivo 동물모델의 기관지에서 염증성 백혈구의 침윤 및 염증성 사이토카인의 분비를 현저히 억제하였으며, 및 (iii) 외부 물질(구체적으로는, 미세먼지)에 의한 폐 내피세포의 자가포식(autophagy)를 억제하는 효과를 나타냈다.
따라서, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 발생 원인이 무엇인지에 관계없이, 그 병리기전이 상기 (i) 내지 (iii)과 관련된 호흡기 질환이라면 제한 없이 예방 또는 치료 효과를 나타낼 것이라고 판단할 수 있다.
바람직하게는, 상기 호흡기 질환은 염증성 호흡기 질환, 하기도 감염증, 폐기종, 기관지 확장증, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박 증후군, 낭포성 섬유증, 기침, 가래 및 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며,
상기 염증성 호흡기 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 인후염, 편도염, 후두염, 부비강염, 알레르기성 비염 및 폐렴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
최근 생체 내 및 시험 관내 연구에 따르면 미세먼지는 내피 장벽 파괴, 혈관 단백질 누출, 호중구 침윤 및 염증 유발 사이토카인 방출을 포함하여 심각한 폐 염증 및 혈관 과다 투과성을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 폐 세포 및 조직의 이러한 병태 생리학적 변화는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 심 부정맥 및 울혈성 심부전과 같은 기존의 심폐 기능 상태의 주요 악화 요인 중 하나 인 전신성 염증을 일으킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 1의 카다모닌 특히 미세먼지에 의해 유발된 다양한 호흡기 관련 병리학적 현상들을 완화하거나 개선하는 효과를 나타냈다.
따라서, 더 바람직하게는, 상기 호흡기 질환은 미세먼지에 의해 발생된 호흡기 질환일 수 있으며, 가장 바람직하게는 미세먼지에 의해 발생된 염증성 호흡기 질환일 수 있다.
본 발명에서 상기 미세먼지는 우리 눈에 보이지 않는 아주 작은 물질로 대기 중에 오랫동안 떠다니거나 흩날리는 입자상의 물질로서, 입경 10μm 이하의 물질을 말한다. 특히 입경이 2.5μm 이하인 입자상의 물질은 초미세먼지라 하는데, 본원발명에서 상기 미세먼지는 이러한 초미세먼지도 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 호흡기 질환의 예방 및 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 자체를 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 예방 및 개선효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알코올성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만, 예를 들어, 최종적으로 제조된 식품 중 0.001 내지 30 중량% 일 수 있다. 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 20 중량%일 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고, p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
도 1은 카다모닌의 화학구조를 나타낸 도면이다.
도 2는 미세먼지(PM) 유발 폐 손상에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
마우스를 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)로 기관 내 챌린지한 후 카 다모닌(CDMN) 및 덱사메타손(DEX)을 30 분 내에 정맥 내 주사하였다. PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고 폐 조직 및 BALF를 수확하였다. (값은 3 개의 독립적인 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
(A) 폐의 습윤/건조(W/D) 중량 비율, (B) BALF의 총 세포 수, (C) BALF의 총 단백질 양 및 (D) BALF의 림프구 수에 대한 다양한 농도의 CDMN 또는 DEX의 효과를 평가하였다.
도 3은 PM-유도된 폐 조직 병리학적 변화에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 및 DEX 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN 또는 DEX를 정맥 내로 투여하였다. 이어서 PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고 폐 조직을 수확하였다.
(A) 폐 조직학은 H&E 염색을 사용하여 검사하였다(n = 5). 스케일 바, 200 um. (B) 폐 손상 점수. (값은 3 개의 독립적인 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
도 4는 PM-유발 장벽 파괴 반응 및 p38 MAPK 활성화에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 및 DEX 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN 또는 DEX를 정맥 내로 투여하였다. PM2.5-유도된 혈관 투과성에 대한 CDMN 또는 DEX의 효과는 (A) BALF에서 에반스 블루의 플럭스를 측정함으로써 (ug/마우스, n = 5로 표현됨) 및 (B) ELISA를 사용하여 각 마우스로부터 단리된 정제 MLMVEC에서 인산화된-p38 발현을 평가함으로써 조사되었다. (PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
도 5는 PM으로 유발된 폐 염증에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 및 DEX 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN 또는 DEX를 정맥 내로 투여하였다. PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고, 폐 조직 및 BALF를 수확하였다.
(A) 폐 조직에서의 MPO, BALF에서의 (B) NO, (C) TNF-α 및 (D) IL1-β를 측정하였다. (값은 3 개의 독립적인 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
도 6은 PM-유도된 신호 전달 경로에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN를 정맥 내로 투여하였다. 이어서 PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고 폐 조직을 수확하였다.
(A) LC3 및 Beclin 1, (B) TLR4 및 MyD88 및 (C) p-mTOR, mTOR, p-Akt, Akt, p-PI3K 및 PI3K의 발현을 나타내는 웨스턴 블롯 분석의 대표적인 예. (각 그룹의 대표 이미지를 표시하였다(n = 3).)
도 2는 미세먼지(PM) 유발 폐 손상에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
마우스를 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)로 기관 내 챌린지한 후 카 다모닌(CDMN) 및 덱사메타손(DEX)을 30 분 내에 정맥 내 주사하였다. PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고 폐 조직 및 BALF를 수확하였다. (값은 3 개의 독립적인 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
(A) 폐의 습윤/건조(W/D) 중량 비율, (B) BALF의 총 세포 수, (C) BALF의 총 단백질 양 및 (D) BALF의 림프구 수에 대한 다양한 농도의 CDMN 또는 DEX의 효과를 평가하였다.
도 3은 PM-유도된 폐 조직 병리학적 변화에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 및 DEX 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN 또는 DEX를 정맥 내로 투여하였다. 이어서 PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고 폐 조직을 수확하였다.
(A) 폐 조직학은 H&E 염색을 사용하여 검사하였다(n = 5). 스케일 바, 200 um. (B) 폐 손상 점수. (값은 3 개의 독립적인 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
도 4는 PM-유발 장벽 파괴 반응 및 p38 MAPK 활성화에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 및 DEX 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN 또는 DEX를 정맥 내로 투여하였다. PM2.5-유도된 혈관 투과성에 대한 CDMN 또는 DEX의 효과는 (A) BALF에서 에반스 블루의 플럭스를 측정함으로써 (ug/마우스, n = 5로 표현됨) 및 (B) ELISA를 사용하여 각 마우스로부터 단리된 정제 MLMVEC에서 인산화된-p38 발현을 평가함으로써 조사되었다. (PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
도 5는 PM으로 유발된 폐 염증에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 및 DEX 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN 또는 DEX를 정맥 내로 투여하였다. PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고, 폐 조직 및 BALF를 수확하였다.
(A) 폐 조직에서의 MPO, BALF에서의 (B) NO, (C) TNF-α 및 (D) IL1-β를 측정하였다. (값은 3 개의 독립적인 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. PM-챌린지 그룹에 대한 * p <0.01.)
도 6은 PM-유도된 신호 전달 경로에 대한 카다모닌의 효과를 평가한 도면이다.
CDMN 그룹은 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)가 기관 내로 챌린지된 후 30분에 CDMN를 정맥 내로 투여하였다. 이어서 PM 주입 후 24 시간에 마우스를 희생시키고 폐 조직을 수확하였다.
(A) LC3 및 Beclin 1, (B) TLR4 및 MyD88 및 (C) p-mTOR, mTOR, p-Akt, Akt, p-PI3K 및 PI3K의 발현을 나타내는 웨스턴 블롯 분석의 대표적인 예. (각 그룹의 대표 이미지를 표시하였다(n = 3).)
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
1. 실험방법
(1) 실험 시약
디젤 PM NIST 1650b (Bergvall and Westerholm, 2006)는 Sigma-Aldrich Inc.에서 구입하여 식염수와 혼합하고 현탁된 PM2.5 입자의 응집을 피하기 위해 30분 동안 초음파 처리하였다. 양성 대조군으로 사용된 카다모닌(CDMN) 및 덱사메타손(DEX)은 또한 Sigma-Aldrich Inc.에서 구입했다. 달리 명시되지 않는 한, 다른 모든 화학 물질 및 시약은 Sigma-Aldrich에서 구입했다.
(2) 동물 사육
수컷 Balb/c 마우스 (7 주령, 약 27g)는 Orient Bio Co. 에서 구입하여 12 일의 순응 후에 사용했다. 마우스를 통제된 온도 (20-25°C)와 습도 (40-45%)에서 보관하고 12:12 시간 명암 주기로 유지했다. 마우스는 모두 경북 대학교 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 지침에 따라 처리되었다 (IRB No. KNU 2017-102).
마우스를 다음과 같이 7 개의 그룹 (n = 10)으로 나누었다 : 모의 대조군, 카다모닌 대조군, PM2.5 군, PM + CDMN (0.25, 0.5, 0.75 및 1mg/kg) 군 및 DEX 군 (5 mg/kg).
마우스는 대조군에서 동일한 부피의 PBS를 받았다. CDMN 및 DEX 그룹은 전술한 바와 같이 PM2.5 (50 ㎕의 식염수 중 10 mg/kg)로 기관 내 챌린지 된 후 30 분 후 꼬리 정맥을 통해 주사되었다 (Wang et al., 2017a). 주사 24 시간 후 마우스를 희생시키고, 이들의 기관지 폐포 세척액 (BALF) 및 폐 조직을 추가 분석을 위해 수확하였다. PM2.5의 기관 내 주입은 폐혈관 고투과성, 폐포상피 기능 장애 및 염증 반응을 포함하여 폐 손상을 유발하는 것으로 확인되었다 (Wang et al., 2018a; Yan et al., 2017). 따라서, 기관 내 주입은 PM을 통해 마우스에서 폐 손상을 유도하는 편리하고 효과적인 방법이다. 전신 흡입 챔버 및 비강 점적을 사용하는 모델과 비교하여 기관 내 주입 모델은 단일 응용 프로그램 만 필요하므로 정확도와 효율성이 향상될 수 있다.
(3) 마우스 폐 미세혈관 내피세포(MLMVECs)의 primary culture
마우스 폐 미세혈관 내피세포 (MLMVEC)를 수확하고 종래 공지된 접근법의 변형된 버전을 사용하였다(Kovacs-Kasa et al., 2017; Lee et al., 2019a; Lee et al., 2019d). 간략하게, 폐 조직을 다진 후 37 ℃에서 45-60 분 동안 콜라게나 제 A (1mg/mL)로 소화시켰다. 내피 세포를 항-PECAM-1 단일 클론 항체 (mAb) 자기 비드 (BD Pharmingen) 분리 기술을 사용하여 정제하고 2일 동안 성장 배지에서 성장시켰다. 단일층 배양물을 생산하기 위해, 세포를 EGM-2 MV Bulletkit ™ (Lonza, Walkersville, MD, USA)이 보충된 내피세포 기저 배지에서 피브로넥틴-코팅된 접시에 시딩하고 5%의 이산화탄소와 95% 공기 조건, 37℃에서 배양하였다.
(4) 폐 습윤/건조 중량 비율
우측 폐를 수집하여 습윤 중량을 측정하였다. 이어서, 폐를 오븐에서 120 ℃에서 24 시간 동안 건조시키고, 무게를 측정하여 건조 중량을 측정하였다. 폐 부종은 폐 습윤/건조 (W/D) 중량비를 계산하여 결정되었다.
(5) H&E 염색
폐의 표현형 변화를 분석하기 위해, 이들 기관을 제거하고, PBS (pH 7.4)로 3 회 세척하여 남아있는 혈액을 제거하고, PBS 중 4 % 포름알데히드 용액 (Junsei, Tokyo, Japan)으로 4℃에서 20 시간 동안 고정시켰다. 고정 후, 샘플을 탈수시키고, 파라핀에 포매하고, 4-μm 슬라이스로 분할하였다. 이어서 슬라이드를 탈 파라핀화 시키고, 재수화 시키고, 헤마톡실린 (Sigma-Aldrich Inc.)으로 염색하였다. 미리 정의된 방법을 사용하여 폐 구조 및 조직 부종을 평가한 관찰자에 의해 광학 현미경으로 폐 시편의 분석을 수행하였다 (Lee et al., 2019d; Ozdulger et al., 2003).
(6) 인산화-p38 MAPK, MPO, NO, IL-1beta 및 TNF-alpha의 ELISA 분석
정제된 MLMVEC (in vivo)로부터 단리된 용해물 단백질에서 인산화된 p38 MAPK의 발현은 제조사의 지시에 따라 상업적으로 이용 가능한 ELISA 키트 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)를 사용하여 정량화되었다. BALF에서의 골수퍼옥시다제 (MPO), 아산화질소 (NO), 인터루킨 (IL)-1β 및 종양 괴사 인자 (TNF)-α의 농도는 ELISA 키트 (R & D Systems)를 사용하여 측정되었다. 모든 분석에서, 값은 ELISA 플레이트 리더 (Tecan Austria GmbH, Grφdig, Austria)를 사용하여 측정되었다.
(7) BALF(bronchoalveolar lavage fluid)에서 단백질의 농도 및 세포 카운트
4 ℃에서 10 분 동안 3,000 rpm으로 원심 분리한 후, BALF의 상청액을 사용하여 QuantiPro ™ BCA 분석 키트 (Sigma-Aldrich Inc.)로 총 단백질 농도를 평가하고 사이토카인 수준을 측정하였다. 세포 펠렛을 50 μL의 PBS에 재현 탁시키고, 재현탁된 세포 펠렛을 혈액 분석기로 계수 하였다.
(8) 투과성 어세이
생체 내 투과성 분석 동안 마우스를 자발적으로 호흡시켰다. CDMN 및 DEX 그룹은 상기 기재된 바와 같이 PM2.5 (50 ㎕ 염수 중 10 mg/kg)의 기관 내 투여 30 분 후 꼬리 정맥을 통해 주사되었다. 마우스를 소형 설치류 가스 마취 기계 (RC2; VetEquip)를 통해 전달된 산소 중 2% 이소플루란 (Forane; JW Pharmaceutical, Seoul, Republic of Korea)으로 마취시켰다. 이어서 일반 식염수 중 1 % 에반스 블루 염료 용액을 각 마우스에 정맥 내 주사하였다. 6 시간 후, 마우스를 경추 탈구를 통해 안락사시키고, BALF(bronchoalveolar lavage fluid )를 수집하였다. 투과성 데이터는 전술한 바와 같이 ELISA 플레이트 리더를 사용하여 기록되었다 (Kim et al., 2019; Lee and Bae, 2019; Lee et al., 2019b).
(9) 웨스턴 블롯
웨스턴 블롯 분석을 위해, 세포를 먼저 PBS로 헹구고 0.5 % 나트륨도데 실설페이트 (SDS), 1 % NP-40, 1 % 나트륨데옥시콜레이트, 150mM NaCl, 50mM Tris-HCl (pH 7.5) 및 프로테아제 저해제를 포함하는 용해 완충액으로 처리하였다. 단백질 블롯을 2 시간 동안 5% 소 혈청 알부민 BSA로 차단하고, 다음의 일차 항체 : 항-경쇄 (LC) 3 (1 : 1,000), Beclin 1 (1 : 1,000), TLR4 (1 : 1000)와 함께 배양 하였다. , MyD88 (1 : 1000), mTOR (1 : 1,000), 인산화 (p)-mTOR (1 : 1,000), Akt (1 : 1,000), pAkt (1 : 2,000), pPI3K (1 : 1,000 ) 및 PI3K (1 : 800) (미국, MA, Danvers, Cell Signaling Technology, Inc.)로 처리하였다. 그 후, 막을 세척하고 HRP- 컨쥬게이션 된 이차 항체(Cell Signaling Technology, 1 : 10,000)와 함께 배양하였다.
(10) 통계 분석
모든 실험은 3 회 이상 독립적으로 수행되었으며, 결과는 평균 ± 표준 편차 (SD)로 표현된다. 통계적 유의성은 일원 분산 분석 (ANOVA) 및 Dunnett의 검정을 사용하여 분석되었으며, p- 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. Windows 통계 16.0 용 SPSS (미국 일리노이 주 시카고)의 SPSS를 사용하여 모든 통계 분석을 수행했다.
2. 실험결과
(1) PM2.5에 의해 유도된 폐 손상에 대한 카다모닌의 효과
이 연구에서 폐 유래 체중 비율을 계산하여 PM 유발 폐부종에 대한 카다모닌의 효과를 측정하였다. 도 2A에 도시 된 바와 같이, 폐 W/D 중량비는 대조군에서보다 PM2.5 처리 후에 유의하게 높았으며, 이 비는 카다모닌 또는 DEX (5 mg/kg)의 처리에 의해 감소되었다.
BALF의 PM2.5-유도된 염증 세포 침윤 및 총 단백질도 측정되었다. 도 2B 내지 2D에 도시된 바와 같이, 마우스 BALF의 총 세포 및 림프구 수 및 총 단백질은 대조군과 비교하여 PM2.5-유도 군에서 유의하게 더 높았다. 그러나, PM2.5 기관 내 주입 후 카다모닌 또는 DEX (5 mg/kg)를 처리한 군에서는 BALF의 총 세포 수가 크게 감소했다. 중요하게도, 림프구의 수 또한 상당히 감소했다. 카다모닌 처리는 또한 BALF의 총 단백질 수준을 용량 의존적 방식으로 현저하게 감소시켰다.
PM-유발 폐 손상에 대한 카다모닌의 보호 효과를 조사하기 위해, 폐 조직 병리의 변화를 H & E 염색을 사용하여 검출하였다. 도 3A에 도시 된 바와 같이, PM 그룹은 폐포벽 상에 침착된 염증 세포의 침윤을 나타냈다. 다양한 농도의 카다모닌 또는 DEX을 처리한 후 폐 손상 점수를 결정함으로써, 카다모닌이 염증 세포 침윤을 효과적으로 완화시키고 PM2.5-유도된 폐 손상으로부터 폐를 보호한다는 것을 확인하였다(도 3B).
(2) PM2.5-매개 혈관 장벽 붕괴에 대한 카다모닌의 효과
PM이 혈관 장벽의 온전성을 방해하는 것으로 알려져 있기 때문에 (Wang et al., 2010; Wang et al., 2017c) PM 유도 혈관 파괴 반응에 대한 카다모닌의 효과를 평가하였다.
도 4A에 도시된 바와 같이, BALF의 염료 누출은 PM2.5에 의해 크게 증가하였고, 이는 이후 카다모닌 또는 DEX에 의해 억제되었다.
염증성 단백질에 의한 혈관 파괴 반응은 p38 MAPK 신호 전달 경로에 의해 매개되기 때문에 (Qin et al., 2009; Sun et al., 2009), PM2.5-유도된 p38 MAPK 활성화에 대한 카다모닌의 효과를 결정하였다. PM2.5에 의해 상향 조절된 인산화 된 p38 발현은 마우스에서 카다모닌 처리에 의해 상당히 억제되었다(도 4B).
(3) PM2.5에 의해 유도된 폐 염증반응에 대한 카다모닌의 효과
생체 내에서 PM2.5-유도된 혈관 장벽 파괴가 카다모닌에 의해 억제됨을 주목하면서, PM2.5-유도된 폐 염증 반응에 대한 카다모닌의 효과를 결정하였다. NO, TNF-α 및 IL-1β와 같은 염증성 사이토 카인의 생성은 염증 과정의 중요한 지표이며, 폐 MPO(myeloperoxidase) 활성 증가는 호중구 조직 침윤을 나타낸다.
도 5에 도시된 바와 같이, 대조군과 비교하여, PM2.5는 BALF에서 폐 조직 MPO 활성 및 NO, TNF-α 및 IL-1β 생성을 유의하게 증가시켰다. 그러나, 이러한 증가는 카르다모닌 또는 DEX 처리에 의해 상당히 억제되었다.
(4) PM2.5에 의해 유도된 신호전달 경로에 대한 카다모닌의 효과
본 실험에서는 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 LC3 및 Beclin 1에 대한 카다모닌의의 조절 효과를 발견했다.
구체적으로, 도 6A에 도시된 바와 같이, LC3 II 및 Beclin 1 발현 수준은 대조군과 비교할 때 PM2.5-처리된 그룹에서 유의하게 더 높았다. 카다모닌은 마우스 폐 조직에서 PM2.5에 의해 유도된 LC3 및 Beclin 1 발현 수준의 증가를 유의하게 억제하였다. 이것은 카다모닌이 PM2.5-유도 자가포식을 억제할 수 있음을 나타낸다.
카다모닌의 항-PM2.5 유발 염증 및 항 자가 포식 효과의 기본 메커니즘을 이해하기 위해, 마우스 폐 조직에서 TLR4 및 mTOR-자가 포식 경로를 TLR4, MyD88, p-mTOR, mTOR, p-Akt, Akt, p-PI3K 및 PI3K에 대한 웨스턴 블롯을 사용하여 평가하였다. PM2.5의 기관 내 주입은 마우스 폐 조직에서 TLR4 및 MyD88의 발현을 상향 조절하였고(도 6B), 이는 카다모닌 (1 mg/kg)으로 처리함으로써 감소되었다. 대조군과 비교하여, PM2.5 군에서 p-mTOR, p-Akt 및 p-PI3K의 발현 수준이 상당히 낮았다(도 6C). 또한, 카다모닌 처리는 p-mTOR, p-Akt 및 p-PI3K 발현 수준의 감소를 유의하게 억제하여, 카다모닌이 PI3K/Akt/mTOR 경로를 활성화시킬 수 있음을 입증하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 호흡기 혈관 내피 장벽 파괴를 억제하고, p38 MAPK 경로를 통해 폐 혈관 누출을 감소시키며, 호흡기 질환 동물모델에서 염증성 세포들의 폐 침윤을 억제하는 효과를 나타내어 호흡기 질환의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 미세먼지에 의해서 발생되는 만성 폐쇄성 폐 질환 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
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- 하기 화학식 1로 표시되는 카다모닌(cardamonin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 미세먼지에 의해서 발생되는 만성 폐쇄성 폐 질환 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
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| KR20210061216A KR20210061216A (ko) | 2021-05-27 |
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-
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| British Journal of Pharmacology, 149, 188-198, 2006. |
| International Immunopharmacology, 64, 1-9, 2018. |
| J. Biochem. Molecular Toxicology, 26(7), 282-290, 2012. |
| J. Med. Food, 17(6), 633-640, 2014. |
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