KR101374241B1 - 페닐부틸산（４－ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 기관지 염증 및 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 폐 조직 내 염증세포의 발현, 염증성 사이토카인의 발현, 기도 염증, 및 기도 과민성을 감소시키는 효과를 가지므로, 유용한 천식 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

페닐부틸산（４－ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for treating asthma comprising 4-phenylbutyric acid or pharmaceutically acceptable salts thereof}

본 발명은 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 기관지 염증 및 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 폐 조직 내 염증세포 수의 감소, 염증성 사이토카인의 발현 억제, 기도 염증, 및 기도 과민성을 감소시키는 활성을 갖는 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 기관지 염증 및 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

천식 (asthma)이란 여러 가지 자극에 대한 기도의 과민성을 그 특징으로 하는 질환으로 기도의 광범위한 협착에 의해 발생하는 천명 (喘鳴), 호흡곤란, 기침 등의 임상 증세들은 자연히 혹은 치료에 의해 가역적으로 호전될 수 있다. 대부분의 천식은 알레르기성이며, 만성 기도염증 (chronic airway inflammation)과 기도 과민반응성 (bronchial hyperresponsiveness)이 특징이다(Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).

알레르기성 천식 환자는 세계인구의 약 10 %를 차지하는 것으로 알려져 있으며, 미국에만 1700만 명이 천식으로 고생하고 있다. 2000년도에 알레르기성 천식 치료제의 미국 시장 규모가 약 64억 $ 이었으며, 한국 시장도 약 10억 $로 전체 한국 의약품 시장의 20 % 정도를 차지한다고 보고되었다.

천식은 그 원인에 따라 외인성 천식과 내인성 천식으로 나누어질 수 있다. 외인성 천식의 경우 원인 항원에 노출되었을 때 증상이 나타나는 천식을 말한다. 가장 많은 원인 항원은 집 먼지, 진드기이며, 그밖에 꽃가루, 동물의 상피, 곰팡이 등이 원인 항원으로 작용한다. 내인성 천식의 경우에는 상기도 감염, 운동, 정서불안, 한랭 기후 및 습도의 변화 등이 천식을 유발하거나 악화시키는 경우인데, 성인형 천식에서 흔히 볼 수 있다. 그 외에도 약물에 의해 유발되는 천식, 운동 유발성 천식 및 직업성 천식 등이 있다.

병태생리학적인 면에서 천식은 Th2 면역세포에서 생성하는 사이토카인에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도주변 조직으로 이동, 침윤하여 나타나는 염증질환으로 인식되고 있다(Elias JA, Lee CG, Zheng T, Ma B, Homer RJ, Zhu Z. New insights into the pathogenesis of Asthma., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003). 이 경우 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들을 분비하여 기관지 수축작용과 호산구 증가를 유도하는 것으로 알려지고 있고, 호산구에 의해 생산되는 염증매개인자의 증가는 다시 천식을 악화시키는 중요한 요인이 된다 (Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediators of asthma: An update., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998).

따라서, 천식 치료를 위해서는, 폐 조직 내 염증 세포(림프구, 호산구, 중성구) 의 생산과 이의 활성화에 관여하는 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-13 등의 Th2 사이토카인의 생산을 억제하여 기도 염증 반응 억제를 유도하는 것이 필요하다. 특히, 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화의 경우에는 전형적인 병태 생리에 관여하는 상기 기도 염증 반응과 함께 기도 과민성을 감소시키는 것이 중요하다. 그러나, 염증매개인자의 생산을 억제하여 천식을 치료할 수 있는 약물을 개발하는 등 천식 치료제에 대한 많은 연구가 진행되고 있으나, 급성 천식 악화 및 중증 천식의 치료제는 여전히 매우 부족한 실정이다.

한편, 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid, 이하, PBA라 함) 은 화학적 샤페론(chaperone)으로서 ER stress의 억제 활성이 알려져 있으며, 최근에는 유전 간질환의 하나인 알파 1-안티트립신 결핍증(alpha1-antitrypsin deficiency)의 동물모델에서 PBA의 처치시 알파 1-안티트립신의 수준이 상승한 결과가 보고된 바 있다.

그러나 페닐부틸산이 항염 및 항천식 활성을 나타낸다는 것에 대해서는 지금까지 교시되거나 개시된 바가 없다.

이에, 본 발명자는 천식에서 전형적인 병태 생리에 중요한 역할을 하는 기도 염증 반응 및 기도 과민성 억제에 효과적인 치료제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 페닐부틸산이 폐 조직 내 염증세포 수의 감소, 염증성 사이토카인의 발현 억제, 기도 염증 및 기도 과민성의 감소 등의 활성을 가지므로, 유용한 천식 치료제로 사용될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 기관지 염증 및 천식의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 페틸부틸산을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 제공하는 것이다.

본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 기관지 염증 및 천식의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당해 기술분야에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어, "기관지 염증"이란 어떤 자극에 대한 기관지 조직의 방어반응의 하나로, 조직 변질, 순환장애와 삼출(渗出), 조직 증식의 세 가지를 병발하는 복잡한 병변(病變)을 말한다. 그 원인으로는 기계적 상해작용, 온도 ·방사선 등의 물리적 인자, 독물 등의 화학적 인자, 세균감염 등의 기생체에 의한 것 등이 있을 수 있다. 본 발명에서 상기 기관지 염증을 일으키는 원인은 바람직하게 세균에 의한 감염일 수 있다.

본 발명에서 상기 천식은 만성 폐쇄성 폐쇄성 폐질환인 만성 기관지염과 폐기종인 COPD(Chronic obstructive pulmonary disease)와는 구별되는 것으로서, COPD는 비교적 장시간에 걸쳐서 나타나는 호흡곤란 증상이 있으며, 점진적으로 악화되는 특성이 있으며, 현저한 기도 폐쇄 증상이 나타나며, 이런 기도 폐쇄 증상이 돌이킬 수 없는 비가역적인 요소가 많은 반면, 천식은 여러가지 자극에 대한 기도의 과민반응 및 염증성 반응을 나타내며, 기도 폐쇄를 일으키지만 만성 폐쇄성 폐질환으로 분류하지 않으며, 기도 폐색이 나타나더라도 치료에 의해 혹은 자연히 소실되는 가역적인 특징이 있다는 점에서 차이가 있다.

본 발명에서 상기 천식은 급성 천식일 수 있다. 급성 천식(acute asthma)은 천식의 갑작스런 발병을 말한다. 본 발명의 급성천식은 여러가지 원인이 있을 수 있으나, 바람직하게 세균성 감염에 의한 급성 천식일 수 있다.

본 발명의 페닐부틸산은 폐 조직 내 염증세포 수의 감소, 염증성 사이토카인의 발현 억제, 기도 염증 및 기도 과민성의 감소 등의 활성을 가지므로, 유용한 천식 치료제로 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 실험용 마우스를 리포당지질 (lipopolysaaccharide, LPS) 및 난황 알부민 (ovalbumin, OVA)으로 동시 감작시킨 후 정해진 프로토콜에 따라 OVA 흡입을 통해 세균성 감염에 의한 천식의 급성 악화 마우스 모델을 만든 후, PBA 처리 후 폐 조직 내 염증세포(림프구, 호산구, 중성구)의 수치 및 폐 조직의 염증 수치, 기도 저항성, Th2 시토카인 정도를 측정하고, 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화에서 전형적인 병태 생리에 중요한 역할을 담당하고 있는 기도 염증 반응 및 기도 과민성이 PBA의 복강 내 투여에 따라 어떻게 변화하는가를 관찰한 결과, PBA의 복강 내 투여는 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5) 및 인터루킨-13 (IL-13)과 같은 염증성 사이토카인의 발현 증가를 효과적으로 억제시켰으며, 기관지 조직에서 기도 염증 및 기도 과민성을 감소시키고 호전시키는데 뛰어난 효과가 있음을 확인할 수 있었다 (도 1 내지 도 5 참조).

본 발명에서 사용하는 용어, "기도 과민성"이란 기도가 정상인이면 반응을 보이지 않을 미약한 자극에도 예민하게 반응하여 일정한 증세를 나타내는 것을 말한다. 이러한 과민성은 특정자극에 대한 항원항체반응에 의한 알레르기와 아나필락시스 및 항원항체 반응에 의하지 않는 특이체질에서 나타나는 것을 포함한다.

따라서, 상기 본 발명의 페닐부틸산은 항염증 및 항천식 활성을 가지므로, 페닐 부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 기관지 염증 및 천식의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어, "기관지 염증 및 천식의 치료"란 본 발명의 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는 조성물을 체 내에 투여하여 기관지 염증 및 천식의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 페닐부틸산을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 페닐부틸산은 0.001~100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 보다 바람직하게 상기 페닐부틸산은 매회 80 mg/kg씩 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 기타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 복강내, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게 상기 약학적 조성물의 투여는 복강내로 투여될 수 있다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 페틸부틸산을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 제공한다.

상기 본 발명의 페닐부틸산은 항염, 항알레르기 및 천식 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있으나, 이는 당업자에 의해 제품에 맞게 용이하게 결정될 수 있다.

상기 건강기능식품은 상기 화합물외에도 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 환제, 액제등의 형태로 제조될 수 있다.

보다 구체적으로, 본 발명의 건강기능식품 중 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.

상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 항염증 및 항천식 활성을 가지는 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 치료용 약학적 조성물은 폐 조직 내 염증세포 수의 감소, 염증성 사이토카인의 발현, 기도 염증, 및 기도 과민성 억제 효과를 가지므로 유용한 염증 및 천식 치료제로서 사용될 수 있다.

도 1은 OVA 유발 천식 마우스 모델에 LPS를 처치하여 만든 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서, PBA 처리 후, 기관지 폐포 세척액에서 확인한 전체 염증 세포 수 및 림프구, 중성구, 호산구의 분획 감소 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서 Peribronchial and perivascular inflammation score에 대한 PBA의 효과를 광학 현미경을 이용하여 관찰한 결과를 나타낸 것이다 (A: 대조군, B: 급성 천식 악화 군, C: PBA를 처리한 군).
도 3은 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서 PBA의 기도 과민성 감소 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화에 중요하게 작용하는 Th2 시토카인의 PBA 투여에 의한 변화를 나타낸 것이다.
도 5는 ER stress를 반영하는 CHOP 단백질에 대한 mRNA의 폐 조직에서의 발현을 RT-PCR 방법을 이용하여 측정한 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실험재료 및 실험방법

이하, 실시예에서 사용한 생후 8주된 암컷 C57BL/6 마우스는 Orientbio Inc.(성남, 한국)으로부터 구입하였고, PBA은 Calbiochem 사 (San Diego, CA, USA) 제품을 사용하였다. 또한, 하기 실험 단계에서 PBA은 마우스 1 kg당 80 mg을 첫 OVA 흡입 1시간 전 그리고 마지막 OVA 흡입 6 시간 후 총 2회 복강 내 투여하였다.

실시예 1: 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서 PBA 처리 후 전체 염증 세포 수 및 림프구, 중성구 , 호산구의 분획 감소 효과

본 실시예는 OVA과 LPS를 처치하여 만든 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포 수 및 림프구, 중성구, 호산구의 분획 감소에 대한 PBA의 효과에 대해 조사한 것이다.

식염수를 흡입시킨 후 drug vehicle 만을 처리한 군을 (SAL+VEH)로, OVA와LPS로 감작시킨 후 OVA를 흡입시킨 모델에 drug vehicle 만을 처리한 군을 (OVA+LPS+VEH)로, OVA와LPS로 감작시킨 후 OVA를 흡입시킨 모델에 PBA을 처리한 군을 (OVA+LPS+PBA) 구분하고, 기관지 폐포 세척액을 얻어 분석을 수행하였다.

그 결과, PBA를 처리한 군에서 전체 염증 세포 수 및 림프구, 중성구, 호산구의 분획 감소 효과가 있음을 확인할 수 있었다 (도 1 참조).

실시예 2: 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서 Peribronchial and perivascular inflammation score 에 대한 PBA 의 효과

기도 염증 반응을 조직학적으로 확인하기 위해, 마우스를 마지막 OVA 흡입 후 48시간 째 안락사시키고, 기관과 폐에 고정액을 주입한 후 마우스로부터 폐를 분리해 내어 다시 10% 중성 포르말린을 이용하여 고정하였다. 조직을 탈수시킨 후 파라핀을 이용하여 블록을 만든 후 4-μm두께로 마이크로 절단기를 이용하여 커팅 하여 표본 슬라이드를 제작하기 위해 글라스 위에 두고 파라핀을 제거하고 H&E 염색을 진행하였다. 광학 현미경을 이용하여 20 배율에서 조직을 관찰하여 결과를 얻었다.

그 결과, 급성 천식 악화 군(도 2B)과 비교할 때 PBA를 처리한 군(도 2C)에서 기도 염증 정도가 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 2 참조).

실시예 3: 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서 기도 과민성에 대한 PBA의 효과

기도 과민성의 측정은 기도를 통해 메타콜린을 에어로졸 형태로 투여 후 기도 기능의 변화를 측정함으로써 평가하였다. 즉, 마우스를 pentobarbital로 마취한 후 기관절개 후 동물용 인공호흡기를 연결하여 일회 호흡량 10 ml/kg, 호흡수 150회/min, 호기말양압 2 cmH₂O로 기계호흡을 시키면서 인공호흡기를 통해 직접 네뷸라이저를 이용해 용량을 5.0 mg/ml에서 50 mg/ml까지 점차 증량하면서 메타콜린을 투여하였고, 지속적으로 기도 저항성(Rrs)을 측정하였다. 기도 반응성은 각각의 메타콜린 농도에서 측정된 Rrs 중 최대치를 식염수 대조군을 투여했을 때의 기저치에 대한 백분율로 평가하였다.

그 결과, 도 3에서 보듯이 OVA과 LPS를 처치하여 만든 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델의 기도 저항성 용량 반응 곡선은 식염수만으로 유도된 군에 비해 왼쪽으로 변위(shifting)되며, 메타콜린 농도가 50 mg/ml일 때 기도 저항성(Rrs)이 대조군에 비해 의미있게 증가하였으나, PBA을 투여한 군에서는 기도 저항성의 용량 반응 곡선이 LPS만 처치하였을 때에 비해 오른쪽으로 변위(shifting)되며 Rrs 또한 의미있게 감소하여 PBA가 OVA와 LPS에 의한 기도 과민성을 감소시키는 효과가 있음을 알 수 있었다.

실시예 4: 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서 PBA 의 시토카인에 대한 효과

Th2 사이토카인의 정량은 폐 조직에서의 해당 단백질에 대한 Western blottin과 폐 세척액에서의 각 시토카인의 농도를 ELISA 방법을 통해 이루어졌다. 균질화된 마우스의 폐 조직에서 단백질을 추출하여 일정한 농도의 단백이 유지되도록 샘플을 완성한 후 SDS-PAGE gel에 loading 시킨 후 IL-4 에 대해서는 Serotec 사 (영국)의 항 IL-4 항체를, IL-5에 대해서는 SantaCruz Biotechnology 사 (미국)의 항 IL-5 항체를, IL-13에 대해서는 R&D Systems 사 (미국)의 항 IL-13 항체를 이용하여 정량하였다. ELISA kits는 IL-4,5;Invitrogen, IL-13; Bender Medsystems 사 제품을 사용하였다.

도 4에서는 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화에 있어 그 병태 생리에 중요하게 작용하는 Th2 시토카인의 PBA 투여에 의한 변화를 보여주는 것이다. 이는 세균성 감염에 의해 증가된 시토카인이 폐 조직에서 PBA처치에 의해 의미있게 억제되는 것을 확인할 수 있었다.

상기에서 보듯이, PBA는 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화에서 중요한 역할을 담당하는 염증세포의 발현, 기관지 폐포 세척액 내 염증 세포 증가, 기도 저항성 증가를 억제하는 효과를 가지므로, 알레르기성 기도 질환의 세균성 감염에 의한 급성 악화를 치료할 수 있음을 확인하였다.

실시예 5: 세균성 감염에 의한 급성 천식 악화 모델에서 PBA 의한 ER stress 억제 효과

ER stress와 천식간의 관계를 살펴보기 위해, 천식 악화 모델에서의 ER stress를 반영하는 CHOP 단백질에 대한 mRNA의 폐 조직에서의 발현 정도를 RT-PCR 방법을 이용하여 측정하였고, 상기 천식 악화 모델에 PBA를 투여하여 ER stress가 억제되는지 조사하였다.

그 결과, 도 5에서 보는 것처럼 천식 악화 모델에서 CHOP mRNA가 증가되었으며, 이러한 현상은 PBA를 투여했을 때 현저하게 감소하였다. 종래 기관지 천식에서 ER stress의 역할에 대해 알려진 데이터가 없었으나, 본 발명을 통해 기관지 천식과 RR stress가 관련이 있음을 알 수 있었다.

Claims (7)

1. 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid)을 유효성분으로 포함하는, 세균성 감염에 의한 급성 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
   [화학식 1]
   

   

   
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 상기 페닐부틸산은 폐 조직 내 염증세포의 수 감소, 염증성 사이토카인의 발현 억제, 기도 염증, 및 기도 과민성을 감소시키는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 세균성 감염에 의한 급성 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균성 감염에 의한 급성 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
6. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산을 유효성분으로 함유하는 세균성 감염에 의한 급성 천식 개선용 식품 조성물:
   [화학식 1]
   

   
7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제로 제형화된 것을 특징으로 하는, 세균성 감염에 의한 급성 천식 개선용 식품 조성물.

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