KR101718938B1 - 벤조퓨란계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
벤조퓨란계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물은 천식으로 유발된 기도과민성 및 염증세포의 침윤을 효과적으로 억제하고, Th2 타입의 면역반응을 조절하여 이로 인해 분비되는 사이토카인(인터루킨-4, -5, -13)의 생성을 억제하며, 혈청 내 IgE와 난백알부민 특이 IgE의 생성을 현저하게 감소시키고, 기관지 폐포세척액 내 염증세포를 유의적으로 감소시키므로, 천식 또는 염증성 폐질환을 포함하는 염증성 질환 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증(inflammation)이란 외부 감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질)의 침입에 의하여 형성되는 농양의 병리적 상태를 뜻한다. 구체적으로, 외부 세균이 특정 조직에 침입하여 증식을 하게 되면 생체의 백혈구가 이를 인지하여 증식된 외부 세균을 활발히 공격하게 되는데, 이 과정 중 발생되는 백혈구의 사해가 균에 의하여 침입받은 조직에 축적됨과 동시에 백혈구에 의하여 사멸된 침입균의 세포 파괴물이 침입받은 조직 내로 융해되어 농양이 형성된다. 염증에 의한 농양의 치료는 소염작용을 통하여 촉진될 수 있는데, 소염작용이란 항균제를 이용하여 침입균의 증식을 억제하거나 농양 중에 축적된 이물질들을 탐식하는 대식세포(macrophage)를 활성화하여 상기 이물질들을 소화 및 배설하는 대식세포의 기능을 항진시키는 등의 염증치료 촉진작용이다.
일반적으로 염증반응은 생체의 세포나 조직에 기질적 변화를 가져오는 침습으로 인한 손상을 수복 및 재생하기 위한 생체방어 반응과정이고, 이 반응과정에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포 및 면역세포 등이 작용한다. 정상적으로 외부 침입균에 의하여 유도되는 염증반응은 생체를 보호하기 위한 방어 시스템인 반면, 비정상적으로 과도한 염증반응이 유도되면 다양한 질환들이 나타나게 되는데, 이러한 질환들을 염증질환이라 한다. 상기 염증질환은 외부자극에 의하여 활성화된 표적세포로부터 분비되는 다양한 염증 매개물질이 염증을 증폭 및 지속시켜 인체의 생명을 위협하는 질환으로서 급성염증, 류머티스성 관절염과 같은 관절 내에서의 질환, 건선 등의 형태로 나타나는 피부질환 및 기관지 천식 등의 알레르기성 염증질환 등을 포함한다.
천식(asthma)은 만성 기도 염증 및 기도과민성을 특징으로 하는 염증성 폐질환이다. 최근 서구화 및 식습관의 변화에 따라 천식의 유병률은 증가하고 있는 추세이며, 이에 따른 진료 및 치료비용 역시 증가하고 있다. 천식이 발병하는 기전은 매우 다양한 것으로 알려져 있으며, 이러한 요인 중 Th2(T helper type 2) 타입의 면역반응 증가는 천식 발병 및 진행에 있어 매우 중요한 원인으로 제기되고 있다. 신체가 다양한 자극물질에 노출되어 이로 인한 Th2 타입 면역반응이 증가되어 인터루킨-4, 5, 13등이 증가되게 되며, 이는 특히 호산구를 비롯한 염증세포의 이주를 촉진하게 되어 폐조직 내 염증반응을 유발하게 된다. 이러한 폐조직 내 염증세포들은 전염증인자, 화학주성인자, 성장인자 등과 같은 매개인자들의 생성 및 방출을 촉진하여, 염증반응을 더욱 악화시키며, 기도 내 배상세포의 과형성 및 점액분비를 증가시키고, 기도과민성을 유발하게 된다. 이러한 일련의 반응에 있어, 많은 연구자들은 Th2 면역반응에 중점을 두고 이를 조절 할 수 있는 다양한 물질들을 개발해 오고 있다.
현재 다양한 치료제가 상용되고 있으나 상당수의 치료제들은 못지 않은 부작용으로 사용시 주의를 요하고 있다. 흡입형 코르티코스테로이드(corticosteroid) 제재가 아직도 제일 중요한 치료제이며 뛰어난 효과를 나타내지만 장기적으로 사용할 경우 용량과 사용시간에 비례하여 부신 억제, 골밀도 감소, 성장 장애, 눈과 피부의 합병증 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 코르티코스테로이드는 오히려 콜라겐의 합성을 증가시킬 수 있다는 보고도 있다(Warshmana GS, et al., Am J Physiol 274, 499-507, 1998). 따라서, 만성 지속성 천식환자에 대한 수년간의 코르티코스테로이드 치료에도 불구하고 기도과민성이 정상화되는 천식환자는 드물다. 베타-2 작용물질(agonist)의 장기간 투여도 기도재구성을 억제하지 못하는 것으로 알려져 있으며(Jeffery PK, et al., Am Rev Respir Dis 145: 890-9, 1992), 살메테롤(salmeterol) 및 포르메테롤(formeterol)과 같은 지속성 베타-2 작용물질은 천식발작을 예방하면서 오히려 천식환자를 사망케 할 수 있다는 사실도 경고된 바 있다. 이와 같은 다양한 부작용들이 보고되고 있으나 천식 증상을 완화하는 효과가 부작용 위험보다 크다는 판단 아래 계속 처방되고 있다. 그러나 부작용에 민감한 어린이 천식환자의 성장율을 측정한 결과, 경구용 류코트리엔 길항제(leukotriene antagonist, montelukast)를 복용한 어린이 천식환자의 성장율이 흡입용 코르티코스테로이드제를 사용한 경우보다 1년에 최고 1 ㎝까지 우수한 것으로 나타났다(Garcia Garcia ML, et al., Pediatrics 116(2): 360-9, 2005). 성장기에 천식이 조절되지 않으면 폐는 물론 신체 전반의 성장이 저해될 수 있으므로 꾸준한 치료로 정상적인 폐기능을 유지하는 것이 성장에 필수적이긴 하지만 지속적인 치료에 안전한 약물을 이용, 기도의 염증을 잘 관리하는 것이 무엇보다 중요하다는 것이 밝혀짐으로써 치료제 선택에 있어 천식완화 효과와 더불어 부작용에 대한 신중한 고려가 필요하다. 그러나 류코트리엔 길항제는 부작용의 빈도가 낮다고 알려져 천식의 예방 및 지속적인 치료에 새로이 사용되고 있지만 천식완화 효과가 다른 약물에 비해 약하고 환자의 삼분의 일에서만 현저한 효과를 보이고 있다. 따라서, 독성이 없고 안전하며 약물 내성을 방지할 수 있는 신규한 천식 치료제의 개발이 요구된다.
이에, 본 발명자들은 천식 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물이 천식으로 유발된 기도과민성 및 염증세포의 침윤을 효과적으로 억제하고, Th2 타입의 면역반응을 조절하여 이로 인해 분비되는 사이토카인(인터루킨-4, -5, -13)의 생성을 억제하며, 혈청 내 IgE와 난백알부민 특이 IgE의 생성을 현저하게 감소시키고, 기관지 폐포세척액 내 염증세포를 유의적으로 감소시키는 효과를 나타내므로, 벤조퓨란계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 천식 또는 염증성 폐질환 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 염증성 폐질환 예방 및, 치료용 약학적 조성물, 및 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 벤조퓨란계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 벤조퓨란계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 벤조퓨란계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물은 천식으로 유발된 기도과민성 및 염증세포의 침윤을 효과적으로 억제하고, Th2 타입의 면역반응을 조절하여 이로 인해 분비되는 사이토카인(인터루킨-4, -5, -13)의 생성을 억제하며, 혈청 내 IgE와 난백알부민 특이 IgE의 생성을 현저하게 감소시키고, 기관지 폐포세척액 내 염증세포를 유의적으로 감소시키므로, 천식 또는 염증성 폐질환 예방 및, 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 기도과민성 (Airway hyperresponsiveness) 측정 결과를 나타낸 도이다:
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
도 2는 기관지 폐포세척액(Bronchoalveolar lavage fluid) 내 염증세포 수에 미치는 영향을 확인한 도이다:
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
도 3은 폐 조직 내 염증반응에 미치는 영향을 확인한 도이다:
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
도 4는 기관지 내 점액분비반응에 미치는 영향을 확인한 도이다:
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
도 2는 기관지 폐포세척액(Bronchoalveolar lavage fluid) 내 염증세포 수에 미치는 영향을 확인한 도이다:
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
도 3은 폐 조직 내 염증반응에 미치는 영향을 확인한 도이다:
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
도 4는 기관지 내 점액분비반응에 미치는 영향을 확인한 도이다:
NC: 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 정상대조군;
OVA: 난백알부민 투여 및 흡입한 천식유발군;
Mon: montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 약물대조군;
AC1011: 3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군; 및
AC1014: 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 시료투여군.
이하, 본 발명의 용어를 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 [화학식 1]로 기재되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 및 염증성 폐질환을 포함하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1에서, R1은 비치환 또는, 독립적으로 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 것이 바람직하고, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 치환기로 치환된 페닐인 것이 보다 바람직하며, 상기 R2는 히드록시, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 화합물은 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol); 또는
3-(2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 염증성 질환은 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 급성 및 만성 신장염, 급성 및 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 퇴행성 관절염, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 복막염, 포도막염, 피부염, 습진 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 난백알부민(ovoalbumin) 유도 천식 모델을 제조한 다음, 천식 발생에 의한 기도과민성을 측정한 결과, 천식유도군은 정상대조군에 비하여 기도과민성이 크게 증가하였으며, 약물대조군인 montelukast 투여군은 천식유도군에 비해 유의성있게 감소하였다. 또한, 본 발명의 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 및 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두 metylcholine 농도가 증가함에 따라 천식유발군에 비해 현저한 기도과민성의 감소효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 1 참조).
또한, 본 발명의 화합물의 기관지 폐포세척액(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 내 염증세포 수에 미치는 영향을 확인한 결과, 천식유도군에서는 정상대조군에 비해 총 염증세포의 수가 크게 증가하였으며, 특히 호산구의 증가가 특징적으로 관찰되었다. 반면, 본 발명의 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 , 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두 호산구를 비롯한 염증세포의 수를 현저히 감소시키는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 본 발명의 화합물의 기관지 폐포세척액 내 사이토카인(cytokines) 분비에 미치는 영향을 확인한 결과, Th2 타입의 사이토카인인 인터루킨-4는 천식유도군에서 정상대조군에 비해 크게 증가하였으며, 약물대조군인 montelukast 투여군에서는 천식유도군에 비해 유의성 있게 감소됨을 확인하였다. 또한, 본 발명의 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올과 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군은 천식유도군에 비해 인터루킨-4, 인터루킨-5 와 -13를 현저히 감소시키는 것을 확인하였다(표 1 참조).
또한, 본 발명의 화합물의 혈청 내 IgE 및 난백알부민 특이 IgE 생성에 미치는 효과를 확인한 결과, 천식유발군은 혈청 내 IgE의 량이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으며, 반면 약물대조군인 montelukast 투여군은 천식유발군에 비해 유의성 있는 감소를 나타내는 것을 확인하였다. 본 발명의 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올 및 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두 천식유발군에 비해 IgE의 현저한 감소가 관찰되었다. 또한, 난백알부민 특이 IgE의 경우에도 천식유발군에서 정상대조군에 비해 크게 증가되는 반면, 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올과 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군에서는 천식유발군에 비해 현저한 감소가 나타나는 것을 확인하였다(표 2 참조).
아울러, 본 발명의 화합물의 폐 조직 내 염증반응 및 점액분비 반응에 미치는 효과를 확인한 결과, 천식유발군의 기관지 및 혈관 주위에 광범위한 염증세포의 침윤이 관찰되었다. 반면, montelukast 투여군에서는 이러한 염증세포의 침윤의 감소가 인정되었으며, 또한 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올 및 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두에서 기관지 및 혈관 주위의 염증세포의 침윤이 감소됨이 확인되었다. 이러한 감소는 montelukast 투여군과 비교하여 볼 때, 유사하게 관찰됨을 확인하였다. 또한, 기관지 내 점액분비는 천식이 유발된 경우 현저하게 증가하며, 본 발명의 천식유발군에서 기관지 상피의 배상세포에서 점액분비가 증가되는 것을 확인하였다. 반면, montelukast 투여군에서는 점액분비가 감소되었고, 또한 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올, 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두에서 기관지 상피의 배상세포의 점액분비가 현저하게 감소됨을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물은 천식으로 유발된 기도과민성 및 염증세포의 침윤을 효과적으로 억제하고, Th2 타입의 면역반응을 조절하여 이로 인해 분비되는 사이토카인(인터루킨-4, -5, -13)의 생성을 억제하며, 혈청 내 IgE와 난백알부민 특이 IgE의 생성을 현저하게 감소시키고, 기관지 폐포세척액 내 염증세포를 유의적으로 감소시키므로, 천식 또는 염증성 폐질환 예방 및, 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 벤조퓨란계 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤조퓨란계 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 벤조퓨란계 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤조퓨란계 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 본 발명은 하기 [화학식 1]로 기재되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 염증성 폐질환을 포함하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 비치환 또는, 독립적으로 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 것이 바람직하고, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 치환기로 치환된 페닐인 것이 보다 바람직하며, 상기 R2는 히드록시, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 화합물은 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol); 또는 3-(2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)프로판-1-올)(3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 염증성 질환은 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 급성 및 만성 신장염, 급성 및 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 퇴행성 관절염, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 복막염, 포도막염, 피부염, 습진 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 벤조퓨란계(benzofuran) 화합물은 천식으로 유발된 기도과민성 및 염증세포의 침윤을 효과적으로 억제하고, Th2 타입의 면역반응을 조절하여 이로 인해 분비되는 사이토카인(인터루킨-4, -5, -13)의 생성을 억제하며, 혈청 내 IgE와 난백알부민 특이 IgE의 생성을 현저하게 감소시키고, 기관지 폐포세척액 내 염증세포를 유의적으로 감소시키므로, 천식 또는 염증성 폐질환을 포함하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 벤조퓨란계 화합물이 첨가되는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 벤조퓨란계 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 10 g이다.
또한, 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나, 본 발명의 벤조퓨란계 화합물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
벤조퓨란계
화합물의 제조
본 발명자들은 특허출원번호 10-2014-0010224호에 개시된 방법을 이용하여 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol); 또는 3-(2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)프로판-1-올)(3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol)을 제조하였다.
<
실시예
2> 실험 동물의 준비
암컷 6 주령의 SPF(specific pathogen-free) Balb/c 생쥐 (20 g)는 샘타코 (Samtako, Korea)사에서 공급받았다. 동물은 실험 당일까지 고형사료(항생제 무첨가, 삼양사료 Co.)와 물을 충분히 공급하고 온도 22±2℃, 습도 55±15%, 12 시간 (light-dark cycle)의 환경에서 1 주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
<
실험예
1> 기도 과민성에 대한 효과 확인
난백알부민(ovoalbumin) 유도 천식 모델을 이용하여 본 발명의 화합물의 기도과민성에 미치는 효과를 확인하였다.
구체적으로, 1주간의 순화기간을 거친 생쥐에게 2주 간격으로 2 mg 수산화알루미늄(A8222, Sigma-Aldrich, MO, USA)과 난백알부민 20 ug(A5503, Sigma-Aldrich)을 현탁한 인산완충용액 200 uL을 복강에 주입하여 감작시켰다. 첫 번째 난백알부민 복강투여 후 21일부터 23일까지 1% 난백알부민을 초음파분무기(NE-U12, Omron Corp., Japan)를 이용하여 60 분간 흡입시켰다. 마지막 난백알부민 노출 후 24시간 뒤, 기도과민성을 측정하였고, 48시간 뒤에 펜토바비탈(50 mg/kg, Entobal, Hanil, Korea)를 복강투여하여 마취시킨 후 복대정맥을 통하여 혈액을 채취하였고, 기관지 절개를 실시하여 총 1.2 mL의 PBS로 기관지폐포 세척을 실시하여 검체를 수거하였다. 실험군은 정상대조군(NC, 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 군), 천식유발군(OVA, 난백알부민 투여 및 흡입한 군), 약물대조군(Mon, montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군), 시료투여군(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol 및, 3-(2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxybenzofuran-5-yl)propan-1-ol을 각각 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군)으로 설정하여 진행되었다. 약물 및 시료는 첫 번째 난백알부민 투여 후 21일부터 23일까지 경구투여하였으며, 각 군당 7 두의 생쥐를 사용하였다.
또한, 천식 발생에 의한 기도과민성을 측정하기 위해 one chamber plethysmography (All Medicus, Korea)를 이용하였다. 기도 저항의 정도는 enhaced pause(Pehn)을 측정하여 평가하였다. Pehn의 측정은 정상 호흡 상태에서 기저값을 측정한 후 PBS를 초음파분무기를 이용하여 3분간 흡입시킨 후 3분간 측정하였다. 이후 메타콜린(A2251, Sigma-Aldrich)을 12, 25, 50 mg/mL의 농도로 점차 증가시키면서 흡입시킨 후 Pehn값을 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 천식유도군은 정상대조군에 비하여 기도과민성이 크게 증가하였으며, 약물대조군인 montelukast 투여군은 천식유도군에 비해 유의성있게 감소하였다. 또한, 본 발명의 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 및 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두 metylcholine 농도가 증가함에 따라 천식유발군에 비해 현저한 기도과민성의 감소효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 1).
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실험예
2> 본 발명의 화합물의 기관지 폐포세척액(
Bronchoalveolar
lavage
fluid,
BALF
) 내 염증세포 수에 미치는 영향 확인
상기 <실험예 1>에서 준비한 정상대조군(NC), 약물대조군(Mon), 천식유발군(OVA), 시료투여군(3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 또는 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 )의 각각의 개체의 기관지폐포세척액(BALF)은 기관에 카뉼라(cannula) 삽입방법으로 0.4 ㎖씩 3회 흡입하여 수득한 후, 염증세포 수를 측정하였다.
구체적으로, 각 개체의 기관지폐포세척액은 회수된 즉시 트리판블루(Trypan Blue)로 염색하여 죽은 세포를 제외한 총 세포수를 헤모사이토미터(hemocytometer)를 이용하여 계산한 다음 사이토스핀(Cytospin)(Hanil, Korea)을 이용하여 세포를 슬라이드에 부착시킨 후, Diff-Quik 염색(Sysmex, Switzerland)을 실시하여 호산구를 비롯한 그 외 염증세포를 현미경을 통해 검경한 후, 각 샘플 당 염증세포 수를 개수하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 천식유도군에서는 정상대조군에 비해 총 염증세포의 수가 크게 증가하였으며, 특히 호산구의 증가가 특징적으로 관찰되었다. 반면, 본 발명의 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 , 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두 호산구를 비롯한 염증세포의 수를 현저히 감소시키는 것을 확인하였다(도 2).
<
실험예
3> 본 발명의 화합물의 기관지 폐포세척액 내 사이토카인(
cytokines
) 분비에 미치는 영향 확인
상기 <실험예 2>에 동일한 방법으로 각 개체에서 분리한 기관지폐포세척액에서 인터루킨 (Interleukin)-4, -5, -13의 생성량은 시판용 효소면역분석 (Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) kit(R&D System, USA)를 이용하여 측정하였다. 각 사이토카인 분석은 제조사의 실험방법에 따라 실시하였으며, ELISA reader(Molecular Devices, USA) 기를 통해 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, Th2 타입의 사이토카인인 인터루킨-4, 인터루킨-5 및 인터루킨-13은 천식유도군에서 정상대조군에 비해 크게 증가하였으며, 약물대조군인 montelukast 투여군에서는 천식유도군에 비해 유의성 있게 감소됨을 확인하였다. 또한, 본 발명의 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올과 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군은 천식유도군에 비해 인터루킨-4, 인터루킨-5 및 인터루킨-13를 현저히 감소시키는 것을 확인하였다(표 1).
| 군 | IL-4( pg /mL) | IL-5( pg /mL) | IL-13( pg /mL) |
| 정상대조군(NC) | 17.19±2.29 | 15.64±1.12 | 18.53±2.45 |
| 천식유발군(OVA) | 27.5±4.93 | 38.97±3.56 | 142.48±19.75 |
| 약물대조군(Mon) | 18.69±3.00 | 22.74±3.59 | 81.42±25.59 |
| 본 발명의 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올 투여군 | 22.11±4.19 | 31.71±2.99 | 105.79±30.74 |
| 본 발명의 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 | 22.49±3.35 | 29.27±4.54 | 97.56±50.38 |
<
실험예
4> 본 발명의 화합물의 혈청 내
IgE
및
난백알부민
특이
IgE
생성에 미치는 효과 확인
상기 <실험예 1>에서 준비한 정상대조군(NC), 약물대조군(Mon), 천식유발군(OVA), 시료투여군(3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 또는 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 )의 각각의 개체의 후대정맥을 통하여 수득한 혈액은 상온에서 30분간 반응시킨 후, 원심분리(3000 rpm, 15 min) 하여 혈청을 얻었다. 혈청 내 IgE 및 난백알부민 특이 IgE의 측정을 위하여 ELISA법을 이용하였다. IgE는 시판되는 IgE(Biolegend Ins., USA)를 사용하여 측정하였으며, 난백알부민 특이 IgE는 96-well flat bottom ELISA plate에 난백알부민을 20 ug/mL의 농도로 0.1 M NAHCO3 완충액(pH 8.3)에 녹여 4℃에서 16시간 반응시켰다. 그 후 1% bovine serum albumin 이 함유된 PBS로 비특이 반응을 억제시켰다. 혈청 검체는 1:400으로 희석하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 0.05% Tween 20이 함유된 PBS로 세척하였다. 페록시다아제(peroxidase)가 결합된 HRP-conjugated goat anti-rat IgG polyclonal A를 4000 배 희석하여 실온에서 1시간 반응시킨 후, 발색은 3.3‘5.5’-tetramethylbenzidine substrate로 반응시킨 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이 천식유발군은 혈청 내 IgE의 량이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으며, 반면 약물대조군인 montelukast 투여군은 천식유발군에 비해 유의성 있는 감소를 나타내는 것을 확인하였다. 본 발명의 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올 및 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두 천식유발군에 비해 IgE의 현저한 감소가 관찰되었다. 또한, 난백알부민 특이 IgE의 경우에도 천식유발군에서 정상대조군에 비해 크게 증가되는 반면, 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올과 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군에서는 천식유발군에 비해 현저한 감소가 나타나는 것을 확인하였다(표 2).
| 군 | IgE (ng/mL) | 난백알부민 특이 IgE (ng/mL) |
| 정상대조군(NC) | 0.30±0.13 | - |
| 천식유발군(OVA) | 3.03±0.34 | 438.84±90.75 |
| 약물대조군(Mon) | 2.03±0.49 | 198.15±42.65 |
| 본 발명의 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올 투여군 | 2.27±0.24 | 384.27±86.92 |
| 본 발명의 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 | 2.06±0.52 | 303.40±76.29 |
<
실험예
5> 본 발명의 화합물의 폐 조직 내 염증반응 및 점액분비 반응에 미치는 효과 확인
본 발명의 화합물의 폐 조직 내 염증반응 및 점액분비 반응에 미치는 효과를 확인하기 위하여, 폐를 떼어내어 즉시 10% 포름알데히드(formaldehyde) 용액에 고정한 후 세절하여 흐르는 물에 8 시간 수세한 다음, 에폭시(epoxy)에 포매하고, 이것을 마이크로톰(microtome)으로 절편을 만들어 표준방법에 의하여 폐조직내 염증을 관찰하기 위하여 헤마톡실린&에오진(Hematoxylin & Eosin) 염색을, 기관지내 점액분비를 관찰하기 위하여 periodic acid Schiff(PAS, IMEB Inc., USA) 염색 수행하였다. 광학현미경을 이용하여 폐조직의 병리학적 변화를 검경하였다. 기도염증 및 점액분비에 대한 정량적인 분석은 이미지분석 장비(Image analyzer, Molecular Devices Ins., CA, USA)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 천식유발군의 기관지 및 혈관 주위에 광범위한 염증세포의 침윤이 관찰되었다. 반면, montelukast 투여군에서는 이러한 염증세포의 침윤의 감소가 인정되었으며, 또한 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올 및 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두에서 기관지 및 혈관 주위의 염증세포의 침윤이 감소됨이 확인되었다. 이러한 감소는 montelukast 투여군과 비교하여 볼 때, 유사하게 관찰됨을 확인하였다.
또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 기관지내 점액분비는 천식이 유발된 경우 현저하게 증가하며, 본 발명의 천식유발군에서 기관지상피의 배상세포에서 점액분비가 증가되는 것을 확인하였다. 반면, montelukast 투여군에서는 점액분비가 감소되었고, 또한 본 발명의 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올, 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시벤조퓨란-5-일]프로판-1-올 투여군 모두에서 기관지상피의 배상세포의 점액분비가 현저하게 감소됨을 확인하였다.
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제조예
1> 약제의 제조
1.
산제의
제조
본 발명의 벤조퓨란계 화합물 500 ng
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명의 벤조퓨란계 화합물 500 ng
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명의 벤조퓨란계 화합물 500 ng
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
본 발명의 벤조퓨란계 화합물 500 ng
만니톨 180 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
증류수 2974 mg
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
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제조예
2> 건강식품의 제조
1. 건강식품의 제조
본 발명의 벤조퓨란계 화합물 500 ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 mg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강 음료의 제조
본 발명의 벤조퓨란계 화합물 500 ng
구연산 1000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (7)
- 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 및 개선용 건강식품.
- 삭제
- 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 3-(7-메톡시-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란-5-일)프로판-1-올(3-(7-methoxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)benzofuran-5-yl)propan-1-ol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환 예방 및 개선용 건강식품.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |