JP3048513B2 - ２， ２’ −ビピリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
２， ２’ −ビピリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規2, 2' −ビピリジ
ン誘導体またはその塩、その製造方法並びにそれらを有
効成分とする抗腫瘍剤に関する。
ン誘導体またはその塩、その製造方法並びにそれらを有
効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【従来の技術】本発明にで対象とする2, 2' −ビピリジ
ン誘導体と理化学的性状が類似する化合物としてカエロ
マイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ（caeromycins Ａ，Ｂ，Ｃ，
Ｄ）［Funkら、Can. J. Microbial .,５，３１７〜３２
１（１９５９）；Mclnnes ら，Can.J. Chem.，５５，４
２５９〜４１６５（１９７７）；Mclnnes ら，Can.J.Ch
em.,５６，１８３６〜１８４２（１９７８）］等があ
り、さらに、ＳＦ２７３８物質［Gomiら、J.Antibiotic
s,４７，１３８５〜１３９４（１９９４）］があるが、
該2, 2' −ビピリジン誘導体はこれらの既知化合物とは
分子式が異なり明確に区別される。一方、抗腫瘍性物質
に関しては、すでに多数のものが医薬として実用化され
ている。しかし臨床において有用な抗腫瘍性抗生物質は
それ程多く見いだされてはいない。一般に化学物質の生
理活性は、その化学構造に依存するところが大きいた
め、抗腫瘍性を有する新規な化合物の出現が常に要望さ
れている。
ン誘導体と理化学的性状が類似する化合物としてカエロ
マイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ（caeromycins Ａ，Ｂ，Ｃ，
Ｄ）［Funkら、Can. J. Microbial .,５，３１７〜３２
１（１９５９）；Mclnnes ら，Can.J. Chem.，５５，４
２５９〜４１６５（１９７７）；Mclnnes ら，Can.J.Ch
em.,５６，１８３６〜１８４２（１９７８）］等があ
り、さらに、ＳＦ２７３８物質［Gomiら、J.Antibiotic
s,４７，１３８５〜１３９４（１９９４）］があるが、
該2, 2' −ビピリジン誘導体はこれらの既知化合物とは
分子式が異なり明確に区別される。一方、抗腫瘍性物質
に関しては、すでに多数のものが医薬として実用化され
ている。しかし臨床において有用な抗腫瘍性抗生物質は
それ程多く見いだされてはいない。一般に化学物質の生
理活性は、その化学構造に依存するところが大きいた
め、抗腫瘍性を有する新規な化合物の出現が常に要望さ
れている。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規で有用
な化合物を提供することを目的とする。本発明は、該化
合物の製造方法及び有用な用途を提供することを目的と
する。
な化合物を提供することを目的とする。本発明は、該化
合物の製造方法及び有用な用途を提供することを目的と
する。
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ストレプ
トミセス属に属する１菌株の培養液中から抗腫瘍性を有
する2, 2' −ビピリジン誘導体を単離し、本発明を完成
した。本発明は、式（Ｉ）で表される2, 2' −ビピリジ
ン誘導体又はその塩を提供する。
トミセス属に属する１菌株の培養液中から抗腫瘍性を有
する2, 2' −ビピリジン誘導体を単離し、本発明を完成
した。本発明は、式（Ｉ）で表される2, 2' −ビピリジ
ン誘導体又はその塩を提供する。
【０００３】
【化２】
【０００４】本発明の2, 2' −ビピリジン誘導体は、ス
トレプトミセス属に属する2, 2' −ビピリジン誘導体生
産菌を培養し、培養物より2, 2' −ビピリジン誘導体を
分離精製することにより遊離に製造することができる。
2, 2' −ビピリジン誘導体の生産菌としては、ストレプ
トミセス属に属し、2, 2' −ビピリジン誘導体生産能を
有するものであればいずれも使用できる。具体的には、
ストレプトミセス・カリホルニカス（Streptomyces cal
ifornicus ）ＢＳー７５Ａ株（以下「ＢＳ−７５株」と
いう）が有利に使用できる。ＢＳ−７５株 2, 2' −ビピリジン誘導体生産能を有するストレプトミ
セス属の菌株として本発明者等の見いだしているＢＳ−
７５株は下記の内容のものである。 １）由来及び寄託番号 ＢＳ−７５株は、土壌試料より分離された放線菌であ
り、平成７年４月１８日に工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託されて「微工研寄託第５０７９号」（ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−５０７９）の番号を得ている。
トレプトミセス属に属する2, 2' −ビピリジン誘導体生
産菌を培養し、培養物より2, 2' −ビピリジン誘導体を
分離精製することにより遊離に製造することができる。
2, 2' −ビピリジン誘導体の生産菌としては、ストレプ
トミセス属に属し、2, 2' −ビピリジン誘導体生産能を
有するものであればいずれも使用できる。具体的には、
ストレプトミセス・カリホルニカス（Streptomyces cal
ifornicus ）ＢＳー７５Ａ株（以下「ＢＳ−７５株」と
いう）が有利に使用できる。ＢＳ−７５株 2, 2' −ビピリジン誘導体生産能を有するストレプトミ
セス属の菌株として本発明者等の見いだしているＢＳ−
７５株は下記の内容のものである。 １）由来及び寄託番号 ＢＳ−７５株は、土壌試料より分離された放線菌であ
り、平成７年４月１８日に工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託されて「微工研寄託第５０７９号」（ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−５０７９）の番号を得ている。
【０００５】２）菌学的性状 ＢＳ−７５株の菌学的性状は以下の通りである。放線菌
ＢＳ−７５株の”特徴付け”は、「特許庁産業別審査基
準」の記載方法に従って行った。本菌株の基生菌糸は分
断しない。気菌糸は短い主軸を形成し、それより不規則
に分枝し、１０〜５０個またはそれ以上からなる直状ま
たは曲状の長い胞子鎖を形成する。胞子は非運動性で、
円筒形または長楕円形を呈し、幅0.４〜0.５ 長さ 0.
６〜0.８μｍで、胞子表面は平滑である。菌核、胞子の
う、その他の特殊形態は観察されない。細胞壁化学型は
Ｉ型で、ＬＬジアミノピメリン酸を含んでいる。培養性
状を表１に示す。集落表面の菌叢色は紫色・灰色・赤色
系列を形成する。裏面色は赤紫色から紫色を呈し、ｐＨ
で変化する。拡散性色素は淡赤色を生ずる。
ＢＳ−７５株の”特徴付け”は、「特許庁産業別審査基
準」の記載方法に従って行った。本菌株の基生菌糸は分
断しない。気菌糸は短い主軸を形成し、それより不規則
に分枝し、１０〜５０個またはそれ以上からなる直状ま
たは曲状の長い胞子鎖を形成する。胞子は非運動性で、
円筒形または長楕円形を呈し、幅0.４〜0.５ 長さ 0.
６〜0.８μｍで、胞子表面は平滑である。菌核、胞子の
う、その他の特殊形態は観察されない。細胞壁化学型は
Ｉ型で、ＬＬジアミノピメリン酸を含んでいる。培養性
状を表１に示す。集落表面の菌叢色は紫色・灰色・赤色
系列を形成する。裏面色は赤紫色から紫色を呈し、ｐＨ
で変化する。拡散性色素は淡赤色を生ずる。
【０００６】
【表１】 表１ ─────────────────────────────────── 培地 集落表面の菌叢色 集落の裏面色 拡散性色素 シュクロース・ 紫色系列 灰味赤紫色 淡桃色硝酸塩寒天 (11ec) (9ie〜9lg) (7ba) グルコース・アス 灰色系列 暗赤紫色 淡赤味茶色 パラギン寒天 (9ec) (9ne〜9pe) (6gc) グリセリン・アス 紫色系列 赤紫色から 淡赤色 パラギン寒天 (11ca) 暗赤紫色 (7gc) (91c〜9pe) 無機塩・スターチ 紫色系列 明紫色から なし 寒天 (11ec〜11ca) 濁紫色 (10ca〜10ne) チロシン寒天 灰色系列 淡黄色 なし (2dc) (2ca) 栄養寒天 赤色系列 淡紫色 淡橙色 (7ba) (10gc) (5cb) イースト・ 赤色系列 茶味紫色から 明茶味灰色 麦芽寒天 (8ec〜7ba) 暗茶味紫色 (5ec) (7ng〜7pi) オートミール寒天 紫色系列 濁赤紫色 なし (11ec) 茶味紫色 (9ic〜9ng) ・（ ）内はカラー・ハーモニー・マニュアル（コンテナー・コポレーション・ オブ・アメリカ、1950）の色標コード。
【０００７】生理的性状を表２に示す。本菌株は、中温
性でシュクロース及びイノシトール以外の炭素源を同化
する。本菌株の形態的性状と細胞壁化学型から本菌株は
ストレプトミセス（Streptomyces、以後 Ｓ．と略す）
属に位置する。
性でシュクロース及びイノシトール以外の炭素源を同化
する。本菌株の形態的性状と細胞壁化学型から本菌株は
ストレプトミセス（Streptomyces、以後 Ｓ．と略す）
属に位置する。
【表２】 表２ 生理的性状 生育温度範囲 ２０〜４０℃ 最適温度 ２０〜３０℃ メラミン様色素 チロシン寒天 − ペプトン・イースト鉄寒天 − トリプトン・イースト・ブロス − スターチの加水分解 ＋ ゼラチンの液化 ＋ 脱脂粉乳のペプトン化 ＋ 脱脂粉乳の凝固 − 硝酸塩の還元 ＋ 炭素源の同化 Ｄ−グルコース ＋ Ｌ−アラビノース ＋ Ｄ−キシロース ＋ Ｄ−フラクトース ＋ シュクロース − Ｌ−ラムノース ＋ ラフィノース ＋ ｉ−イノシトール − Ｄ−マンニット ＋
【０００８】上述の諸性状を基に「細菌名承認リスト、
１９８０」およびそれ以後の有効名リストに記載された
Ｓ属の種について検索し、近縁種を選定した。Ｓ．の診
断的性状を比較すると本菌株ＢＳ−７５とＳ．カリホル
ニカス（S. californicus ）の性状とよく一致してお
り、炭素源の同化のみ異なっている（表３）。従って本
菌株ＢＳ−７５はＳ．カリホルニカスに最も近似である
ので、本菌株はＳ．カリホルニカス（S. californicus
）に含まれる一菌株と同定し、ストレプトミセスカリ
ホルニカス（Streptomyces californicus ）ＢＳ−７５
株と称する。
１９８０」およびそれ以後の有効名リストに記載された
Ｓ属の種について検索し、近縁種を選定した。Ｓ．の診
断的性状を比較すると本菌株ＢＳ−７５とＳ．カリホル
ニカス（S. californicus ）の性状とよく一致してお
り、炭素源の同化のみ異なっている（表３）。従って本
菌株ＢＳ−７５はＳ．カリホルニカスに最も近似である
ので、本菌株はＳ．カリホルニカス（S. californicus
）に含まれる一菌株と同定し、ストレプトミセスカリ
ホルニカス（Streptomyces californicus ）ＢＳ−７５
株と称する。
【０００９】
【表３】 表３ 本菌株と近縁種との比較 本菌株 ストレプトミセス ＢＳ−７５ カリホルニカス 胞子鎖形態 曲状 ＋ ＋ 胞子表面 平滑 ＋ ＋ 菌叢色 灰色 ＋ ＋ 赤色 ＋ ＋ 紫色 ＋ ＋ 裏面色 赤・橙色 ＋ ＋ 紫色 ＋ ＋ pH感受性 ＋ ＋ 拡散性色素産生 ＋ ＋ pH感受性 ＋ ＋ メラニン色素産生 − − スターチの加水分解 ＋ ＋ 硝酸塩の還元 ＋ ＋ 生育温度 １０℃ − − ３７℃ ＋ ＋ ４５℃ − − 炭素源の同化 アラビノース ＋ − キシロース ＋ ＋ イノシトール − − マンニット ＋ ＋ ラムノース ＋ − ラフィノース ＋ − シュクロース − − フラクトース ＋ ＋
【００１０】2, 2' −ビピリジン誘導体生産菌の培養法 2, 2' −ビピリジン誘導体は、ストレプトミセス属に属
する2, 2' −ビピリジン誘導体生産菌を適当な培地で好
気的に培養し、培養物から目的物を分離・精製すること
によって製造することができる。培地は、通常の微生物
が利用しうる栄養物を含有するものである。栄養源とし
ては、従来放線菌の培養に利用されている公知のものが
使用できる。具体的には、炭素源としては、グルコー
ス、水飴、デキストリン、澱粉、糖蜜、油脂類などが使
用できる。また、窒素源としては大豆粉、小麦胚芽、綿
実粕、コーンステイープリカー、肉エキス、ペプトン、
酵母エキス、などの有機物ならびに硫酸アンモニウム、
硝酸ナトリウムなどの無機物が利用できる。その他必要
に応じて、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、コバルト、塩素、燐酸、硫酸及びその他のイオ
ンを生成することができる無機塩類を添加することがで
きる。また、菌の発育を助け、2, 2' −ビピリジン誘導
体の生産を促進するような有機および無機物を適当に添
加することができる。培養方法としては、一般に行われ
ている抗生物質の生産方法と同じく、好気的液体培養法
が最も適している。培養に適当な温度は、２０〜３０℃
であるが、多くの場合２７℃付近で培養する。2, 2' −
ビピリジン誘導体の生産は培地や培養温度により異なる
が、振とう培養においては通常２〜７日間でその蓄積が
最高に達する。このようにして2, 2' −ビピリジン誘導
体が蓄積した培養物から目的物質を単離精製する。
する2, 2' −ビピリジン誘導体生産菌を適当な培地で好
気的に培養し、培養物から目的物を分離・精製すること
によって製造することができる。培地は、通常の微生物
が利用しうる栄養物を含有するものである。栄養源とし
ては、従来放線菌の培養に利用されている公知のものが
使用できる。具体的には、炭素源としては、グルコー
ス、水飴、デキストリン、澱粉、糖蜜、油脂類などが使
用できる。また、窒素源としては大豆粉、小麦胚芽、綿
実粕、コーンステイープリカー、肉エキス、ペプトン、
酵母エキス、などの有機物ならびに硫酸アンモニウム、
硝酸ナトリウムなどの無機物が利用できる。その他必要
に応じて、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、コバルト、塩素、燐酸、硫酸及びその他のイオ
ンを生成することができる無機塩類を添加することがで
きる。また、菌の発育を助け、2, 2' −ビピリジン誘導
体の生産を促進するような有機および無機物を適当に添
加することができる。培養方法としては、一般に行われ
ている抗生物質の生産方法と同じく、好気的液体培養法
が最も適している。培養に適当な温度は、２０〜３０℃
であるが、多くの場合２７℃付近で培養する。2, 2' −
ビピリジン誘導体の生産は培地や培養温度により異なる
が、振とう培養においては通常２〜７日間でその蓄積が
最高に達する。このようにして2, 2' −ビピリジン誘導
体が蓄積した培養物から目的物質を単離精製する。
【００１１】2, 2' −ビピリジン誘導体の精製方法 本発明によって得られる2, 2' −ビピリジン誘導体の培
養物からの採取にあたっては、その性状を利用した通常
の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法、吸
着または分配カラムクロマト法、ゲル濾過法、透析法、
沈澱法等を単独でまたは適宜組み合わせて抽出精製する
ことができる。例えば、培養液中に蓄積された2, 2' −
ビピリジン誘導体は、ブタノール、酢酸エチル、クロロ
ホルム等で抽出すると有機溶剤層に抽出される。また、
Dowex −１のような陰イオン交換樹脂に吸着することに
よっても培養液から抽出することができる。2, 2' −ビ
ピリジン誘導体を更に精製するには、シリカゲル、アル
ミナ、等の吸着クロマトグラフィーあるいは合成吸着剤
例えばダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）、ある
いはゲル濾過等のクロマトグラフィー例えばセファデッ
クスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、あるいはＯＤＳ
カラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣを適宜組み合わせ
て実施することができる。このようにして得られた2,
2' −ビピリジン誘導体は下記の物理化学的性状を有す
るものであり、各種スペクトルデータの解析の結果、前
記式（Ｉ）で示される化学構造を有することがわかっ
た。
養物からの採取にあたっては、その性状を利用した通常
の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法、吸
着または分配カラムクロマト法、ゲル濾過法、透析法、
沈澱法等を単独でまたは適宜組み合わせて抽出精製する
ことができる。例えば、培養液中に蓄積された2, 2' −
ビピリジン誘導体は、ブタノール、酢酸エチル、クロロ
ホルム等で抽出すると有機溶剤層に抽出される。また、
Dowex −１のような陰イオン交換樹脂に吸着することに
よっても培養液から抽出することができる。2, 2' −ビ
ピリジン誘導体を更に精製するには、シリカゲル、アル
ミナ、等の吸着クロマトグラフィーあるいは合成吸着剤
例えばダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）、ある
いはゲル濾過等のクロマトグラフィー例えばセファデッ
クスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、あるいはＯＤＳ
カラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣを適宜組み合わせ
て実施することができる。このようにして得られた2,
2' −ビピリジン誘導体は下記の物理化学的性状を有す
るものであり、各種スペクトルデータの解析の結果、前
記式（Ｉ）で示される化学構造を有することがわかっ
た。
【００１２】2, 2' −ビピリジン誘導体の物理化学的性
状 （１）外観 白色粉末 （２）融点 ：１７８〜１８０℃ （３）分子式 ：Ｃ13Ｈ13Ｎ3 Ｏ3 Ｓ （４）高分解能マススペクトル （ｍ／ｚ） ：２９２．０７８７ （Ｍ＋Ｈ+ ）実測値 ：２９２．０７５７ 計算値 （５）溶解性 クロロホルム、アセトン、酢酸エチルに可溶で、メタノ
ールに溶け難く、水に不溶である。 （６）紫外吸収スペクトルλｍａｘ ｎｍ （メタノー
ル中）：243(23500)、288(14500) （７）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒデイスク法：図１に
示す）：3183，1565, 1542，1465,1355, 933, 730 (ｃ
ｍ-1） （８） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ） 第２図に示す。 δ（ｐｐｍ）：3.06 (3H,s), 4.13(3H,s), 7.39 (1H,dd
d)，7.83 (1H,ddd），8.12 (1H,s),8.50 (1H, ddd), 8.
68（1H,ddd), 9.16(1H,b）
状 （１）外観 白色粉末 （２）融点 ：１７８〜１８０℃ （３）分子式 ：Ｃ13Ｈ13Ｎ3 Ｏ3 Ｓ （４）高分解能マススペクトル （ｍ／ｚ） ：２９２．０７８７ （Ｍ＋Ｈ+ ）実測値 ：２９２．０７５７ 計算値 （５）溶解性 クロロホルム、アセトン、酢酸エチルに可溶で、メタノ
ールに溶け難く、水に不溶である。 （６）紫外吸収スペクトルλｍａｘ ｎｍ （メタノー
ル中）：243(23500)、288(14500) （７）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒデイスク法：図１に
示す）：3183，1565, 1542，1465,1355, 933, 730 (ｃ
ｍ-1） （８） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ） 第２図に示す。 δ（ｐｐｍ）：3.06 (3H,s), 4.13(3H,s), 7.39 (1H,dd
d)，7.83 (1H,ddd），8.12 (1H,s),8.50 (1H, ddd), 8.
68（1H,ddd), 9.16(1H,b）
【００１３】（９）13Ｃ ＮＭＲスペクトル（１２５Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ） 第３図に示す。 δ（ｐｐｍ）：39.4(q),56.6 (q),104.3(d),122.0 (d),
124.9(d),127.7(s),137.2 (d), 147.7 (d), 149.1
(d), 150.6 (s), 154.4 (s),159.7 (s),165.6 (s) （１０）酸性、中性、塩基性の区別 弱塩基性物質。2, 2' −ビピリジン誘導体の塩として
は、薬学的に許容される無機 酸あるいは有機酸との塩
がある。
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ） 第３図に示す。 δ（ｐｐｍ）：39.4(q),56.6 (q),104.3(d),122.0 (d),
124.9(d),127.7(s),137.2 (d), 147.7 (d), 149.1
(d), 150.6 (s), 154.4 (s),159.7 (s),165.6 (s) （１０）酸性、中性、塩基性の区別 弱塩基性物質。2, 2' −ビピリジン誘導体の塩として
は、薬学的に許容される無機 酸あるいは有機酸との塩
がある。
【００１４】2, 2' −ビピリジン誘導体の生物活性 本発明による2, 2' −ビピリジン誘導体のマウスリンパ
性白血病細胞Ｐ３８８細胞に対する５０％発育阻止濃度
（ＩＣ50値）は、0.１μＭであった。従って、本発明の
2, 2' −ビピリジン誘導体またはその医学的に許容され
る塩を有効成分とする抗腫瘍剤として使用することがで
きる。抗腫瘍剤として使用する場合、経口的または非経
口的に投与する。ヒトを含む哺乳動物における１日の投
与量は、投与方法、患者あるいは被処理動物の状況、た
とえば年齢、体重、性別、感受性、併用する薬剤などに
応じて変化することはいうまでもなく、専門医の適量決
定試験によって決定されなければならない。具体的に
は、成人１日あたり０．１〜１ｇ程度である。次ぎに実
施例により本発明を説明する。
性白血病細胞Ｐ３８８細胞に対する５０％発育阻止濃度
（ＩＣ50値）は、0.１μＭであった。従って、本発明の
2, 2' −ビピリジン誘導体またはその医学的に許容され
る塩を有効成分とする抗腫瘍剤として使用することがで
きる。抗腫瘍剤として使用する場合、経口的または非経
口的に投与する。ヒトを含む哺乳動物における１日の投
与量は、投与方法、患者あるいは被処理動物の状況、た
とえば年齢、体重、性別、感受性、併用する薬剤などに
応じて変化することはいうまでもなく、専門医の適量決
定試験によって決定されなければならない。具体的に
は、成人１日あたり０．１〜１ｇ程度である。次ぎに実
施例により本発明を説明する。
【００１５】
【実施例】 実施例 １）種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解して pH 7.２に調整したものである。 可溶性澱粉 １０．０ｇ ポリペプトン １０．０ｇ モラセス １０．０ｇ 肉エキス １０．０ｇ 上記培地１５ｍｌを大型試験管に分注し、殺菌後、スト
レプトミセス カリホルニカス ＢＳ−７５株をスラン
トより１白金耳接種し、２７℃にて２日間振とう培養し
たものを種母とした。
溶解して pH 7.２に調整したものである。 可溶性澱粉 １０．０ｇ ポリペプトン １０．０ｇ モラセス １０．０ｇ 肉エキス １０．０ｇ 上記培地１５ｍｌを大型試験管に分注し、殺菌後、スト
レプトミセス カリホルニカス ＢＳ−７５株をスラン
トより１白金耳接種し、２７℃にて２日間振とう培養し
たものを種母とした。
【００１６】２）培養 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解してpH 7. ４に調整したものである。 デキストリン ２０ｇ ガラクトース ２０ｇ コーンスティープリカー ５ｇ バクトソイトン １０ｇ 硫酸アンモニュウム ２ｇ 炭酸カルシュウム ２ｇ 上記培地１００ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコ（８０
本）に分注し、殺菌後、これに前記種母（各２ｍｌ）を
接種して２７℃で４日間振とう培養した。
溶解してpH 7. ４に調整したものである。 デキストリン ２０ｇ ガラクトース ２０ｇ コーンスティープリカー ５ｇ バクトソイトン １０ｇ 硫酸アンモニュウム ２ｇ 炭酸カルシュウム ２ｇ 上記培地１００ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコ（８０
本）に分注し、殺菌後、これに前記種母（各２ｍｌ）を
接種して２７℃で４日間振とう培養した。
【００１７】３）2, 2' −ビピリジン誘導体の精製 上記条件で培養後、培養液（８Ｌ）を遠心分離して得た
培養上清をpH 7. ０に調整後、「Dowex １（ＯＨ−）」
（ダウケミカル社製）カラムに吸着させた。これを、水
洗後 ０．５Ｎ ＨＣｌを「Dowex １」カラムに通して
吸着物を回収した。この回収液を、３Ｎ ＮａＯＨを用
いてpH 7. ０に調整後、さらに「ダイヤイオンＨＰ−２
０」（三菱化学社製）カラムに吸着させた。ついで、水
洗後「ダイヤイオンＨＰー２０」カラムにメタノールを
通し、得たメタノール溶液を濃縮乾固した。このように
して得た粗活性画分をＯＤＳカラムの上部に載せ、７０
％メタノールを展開溶媒とするクロマトグラフィーを行
ない、2, 2' −ビピリジン誘導体を含むフラクションを
得た。さらにこのフラクションを濃縮後、YMC ODSカラ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒４０
％アセトニトリル）によって2, 2' −ビピリジン誘導体
（６．５ｍｇ）を得た。
培養上清をpH 7. ０に調整後、「Dowex １（ＯＨ−）」
（ダウケミカル社製）カラムに吸着させた。これを、水
洗後 ０．５Ｎ ＨＣｌを「Dowex １」カラムに通して
吸着物を回収した。この回収液を、３Ｎ ＮａＯＨを用
いてpH 7. ０に調整後、さらに「ダイヤイオンＨＰ−２
０」（三菱化学社製）カラムに吸着させた。ついで、水
洗後「ダイヤイオンＨＰー２０」カラムにメタノールを
通し、得たメタノール溶液を濃縮乾固した。このように
して得た粗活性画分をＯＤＳカラムの上部に載せ、７０
％メタノールを展開溶媒とするクロマトグラフィーを行
ない、2, 2' −ビピリジン誘導体を含むフラクションを
得た。さらにこのフラクションを濃縮後、YMC ODSカラ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒４０
％アセトニトリル）によって2, 2' −ビピリジン誘導体
（６．５ｍｇ）を得た。
【図１】2, 2' −ビピリジン誘導体の赤外吸収スペクト
ルである。
ルである。
【図２】2, 2' −ビピリジン誘導体の重クロロホルム溶
液中での５００ＭＨｚ １ＨＮＭＲスペクトルである。
液中での５００ＭＨｚ １ＨＮＭＲスペクトルである。
【図３】2, 2' −ビピリジン誘導体の重クロロホルム溶
液中での１２５ＭＨｚ １３ＣＮＭＲスペクトルであ
る。
液中での１２５ＭＨｚ １３ＣＮＭＲスペクトルであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 柘植 信昭 大阪府東大阪市御厨栄町１丁目５番７号 ハウス食品株式会社内 (56)参考文献 特開 平５−78322（ＪＰ，Ａ) Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（1994）Ｖｏｌ. 47，Ｎｏ．12，ｐ．1385−1394 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（1994）Ｖｏｌ. 47，Ｎｏ．９，ｐ．1072−1074 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 17/10 - 17/18 C07D 213/71 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表される２，２’−ビピリジ
ン誘導体： を生産する、ストレプトミセス属に属する菌を培養し、
培養物から該２，２’−ビピリジン誘導体を採取するこ
とを特徴とする該２，２’−ビピリジン誘導体の製造方
法。
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|---|---|---|---|
| JP16603195A JP3048513B2 (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | ２， ２’ −ビピリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16603195A JP3048513B2 (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | ２， ２’ −ビピリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912550A JPH0912550A (ja) | 1997-01-14 |
| JP3048513B2 true JP3048513B2 (ja) | 2000-06-05 |
Family
ID=15823665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16603195A Expired - Fee Related JP3048513B2 (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | ２， ２’ −ビピリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3048513B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1749552A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-07 | Neuropharma S.A. | Use of collismycin and derivatives thereof as oxidative stress inhibitors |
| ES2397885B1 (es) * | 2011-01-05 | 2014-02-05 | Universidad De Oviedo | Derivados de colismicina. |
| WO2018133114A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Shenzhen University | Novel natrural algicide with low toxicity to non-target organisms |
| CN110015991A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-07-16 | 四川轻化工大学 | 一种联吡啶化合物及其制备方法和用途 |
-
1995
- 1995-06-30 JP JP16603195A patent/JP3048513B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９４）Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１２，ｐ．１３８５−１３９４ |
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９４）Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．９，ｐ．１０７２−１０７４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0912550A (ja) | 1997-01-14 |
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