DE69201655T2 - [[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]säurederivate. - Google Patents

[[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]säurederivate.

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DE69201655T2
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Description

  • Es hat sich gezeigt, daß exzitatorische Aminosäuren, wie Glutaminsäure, wichtige Neurotransmitter sind (Johnson, R.L.; Koerner, J.F., J. Med. Chem. 1988, 31, 2057), die im Überschuß an der Sequenz von Ereignissen beteiligt sind, die nach cerebraler Ischämie zu einem Neuronenschaden führen (Choi, D.W., Trends Neurosci. 1988, 11, 465). Ein wichtiger Sub-Typ eines exzitatorischen Aminosäurerezeptors ist der NMDA-Rezeptor, der durch die selektive agonistische N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) definiert ist. Es zeigte sich, daß die Blockierung der Wirkung eines endogenen Agonisten durch den selektiven NMDA- Rezeptor-Antagonisten 4-(3-Phosphonpropyl)-2-piperazincarbonsäure (CPP) bei Wüstenmäusen einen ischämischen Gehirnschaden verhindert (Boast, C.A. et al., Brain Research, 1988, 442, 345). Weiters wurden durch CPP bei Mäusen NMDA-induzierte Konvulsionen verhindert (Lehmann, J. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 240, 737). Schließlich zeigte es sich, daß kompetitive NMDA- Antagonisten, wie CPP, bei Ratten die durch MPTP (1-Methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) induzierten Parkinson-artigen Symptome verhindern (Turski, L. et al., Nature 1991, 349, 414). Aus diesen Gründen werden die NMDA-Rezeptor-Antagonisten als für die Behandlung von Epilepsie, Schlaganfall (Engelsen, B., Acta. Neurol. Scand. 1986, 74, 337) und neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer (Maragos, W.F. et al., Trends Neurosci. 1987, 10, 65) und Parkinson geeignet angesehen.
  • Chemische Gebilde, von welchen man weiß, daß sie kompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind, enthalten die α-Aminocarbonsäure- und Phosphonsäurefunktionalitäten durch eine Vielfalt von Spacer-Einheiten getrennt. Ein einfaches Beispiel ist 2-Amino-5- phosphonovaleriansäure (AP5) (Watkins, J.C.; Evans, R.H., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981, 21, 165), die eine gesättigte Kohlenstoffkette enthält. Komplexere Beispiele, die Elemente enthalten, welche die strukturelle Festigkeit und daher die Wirksamkeit verbessern, inkludieren CPP (siehe oben), cis-4- (Phosphonomethyl)-2-piperidincarbonsäure (CGS-19755) (Lehman, J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246, 65) und (E)-2-Amino- 4-methyl-S-phosphono-3-pentensäure (CGP-37849) (Schmutz, M. et al., Abs. Soc. Neurosci. 1988, 14, 864). Obwohl es Bemühungen gab, Gruppen zu finden, die mit der Phosphonsäuregruppe bioisosterisch sind (Chenard, B.L. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1077), finden sich in der Literatur keine Beispiele für NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die einen bioisosterischen Ersatz der α-Aminocarbonsäurefunktionalität zeigen.
  • Gemäß dieser Erfindung ist eine Gruppe von N-substituierten 3,4-Diamino-3-cyclobuten-1,2-dion-Derivaten vorgesehen, die NMDA-Antagonisten sind, die durch die richtigen Rezeptoren erkannt werden und die in vivo eine NMDA-induzierte Sterblichkeit verhindern. Die Verbindungen dieser Erfindung, die in Situationen, welche eine übermäßige Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren involvieren, als Antikonvulsiva und Nervenschutzmittel geeignet sind, haben die folgende Strukturformel (I)
  • worin
  • R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
  • R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
  • oder
  • R¹ und R² zusammen Z sind, welches -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(R&sup6;)(R&sup7;)CH&sub2;- oder -CH&sub2;C(R&sup8;)(R&sup9;)-C(R¹&sup0;)(R¹¹)CH&sub2;- ist, worin R&sup6;, R&sup8; und R¹&sup0; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl bedeuten und R&sup7;, R&sup9; und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
  • A Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
  • X für CO&sub2;R³, worin R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, P(O)(OR&sup4;)(OR&sup5;), worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinandor Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2- yl oder 5-Tetrazolyl steht,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Beispiele für Alkyl für R¹&supmin;&sup5; und R&sup6;&supmin;¹&sup6;, siehe unten, sind gerade oder verzweigte Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl und Hexyl. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkenyl für R² sind gerade oder verzweigte Gruppen, wie Vinyl, Prop-1-enyl, Alkyl, Methallyl, But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl.
  • Beispiele für Phenylalkylgruppen für R¹ und R² sind Gruppen, in welchen der Alkylteil eine gerade oder verzweigte Kette ist, wie Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl. Vorzugsweise enthält der Alkylteil einer solchen Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
  • Bevorzugte Werte für R¹ und R² sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Allyl, Methallyl und Benzyl, und wenn R¹ und R² als Z zusammengenommen sind, sind sie -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(R&sup6;)(R&sup7;)CH&sub2;- oder -CH&sub2;C(R&sup8;)(R&sup9;)-C(R¹&sup0;)(R¹¹)CH&sub2;-, worin R&sup6;, R&sup8; und R¹&sup0; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl bedeuten und R&sup7;, R&sup9; und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. Beispiele für Alkylengruppen für A sind gerad- oder verzweigtkettige Gruppen, vorzugsweise jene mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie: -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;, CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -(CH&sub2;)&sub3; und -(CH&sub2;)&sub4;-. Beispiele für Alkenylengruppen für A sind cis- und trans-Gruppen, vorzugsweise mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie -CH&sub2;-CH=CH-, -CH=C(CH&sub3;)-, -C(CH&sub3;)=CH, -CH=CH-CH&sub2;- und -CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;- und -CH&sub2;-CH=C(CH&sub3;)-. Vorzugsweise ist A Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder trans-2- Butylen. Bevorzugte Bedeutungen für X sind Carboxyl, Phosphonyl oder 5-Tetrazolyl.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen dieser Erfindung inkludieren die Alkalimetall- (Natrium-, Kalium- oder Lithium-), Erdalkalimetall- (Calcium- oder Magnesium-) und Ammonium-Salze.
  • Diese Erfindung sieht auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) vor.
  • Demgemäß sieht diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I vor, welches umfaßt:
  • (a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
  • worin R¹ die obige Bedeutung hat und OR¹² jegliche austretende Alkoxy- oder Aralkoxygruppe darstellt, wie jene mit 1 bis 6 bzw. 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • HNR²-A-X , (III)
  • worin R², A und X die obige Bedeutung haben, oder einem Salz oder einer geschützten Form davon, wobei, falls erforderlich, jegliche Schutzgruppe entfernt wird, zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R² die obige Bedeutung hat, die gewünschtenfalls als pharmazeutisch akzeptables Salz isoliert wird;
  • b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
  • worin X, R² und R¹² die obige Bedeutung haben, oder eines Salzes oder einer geschützten Form davon, mit einer Verbindung der Formel:
  • H&sub2;NR¹ , (V)
  • worin R¹ die obige Bedeutung hat, und Entfernen jeglicher Schutzgruppe zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon; oder
  • c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI):
  • worin R¹² die obige Bedeutung hat und jedes gleich oder verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel:
  • H&sub2;N-Z-NH-A-X ,(VII)
  • worin X die obige Bedeutung hat oder ein Salz oder eine geschützte Form davon ist, Z und A die obige Bedeutung haben, wobei, falls erforderlich, jegliche Schutzgruppe entfernt wird, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R² zusammengenommen Z sind und A und X die obige Bedeutung haben; oder
  • d) das, nötigenfalls selektive, Entschützen und Cyclisieren einer Verbindung der Formel (VIII):
  • worin X, Z, R¹² und A die obige Bedeutung haben oder X für -CN oder ein Salz oder eine geschützte Form davon stehen kann und P eine Aminoschutzgruppe ist, die vorzugsweise selektiv entfernbar ist, wenn X geschützt ist, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R² Z sind, wobei, falls erforderlich, auch jegliche Schutzgruppe an X entfernt wird; oder
  • e) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX):
  • worin R¹, R² und A die obige Bedeutung haben, mit einem Azid, wie einem Alkalimetallazid, z.B. NaN oder Tributylzinnazid, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X für 5-Tetrazolyl steht; oder
  • f) das Überführen einer Verbindung der Formel (I), worin R³ R&sup4; und R&sup5; Alkylgruppen sind, zum Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder Salze davon sind; oder
  • g) das Ansäuern eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) zum Erhalt der freien Säure, oder Basischmachen einer Säure der Formel (I), zum Erhalt eines Salzes davon; oder
  • h) die Thermolyse einer Verbindung der Formel (X)
  • worin R¹ die obige Bedeutung hat, X¹ für CO&sub2;R³ oder -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;) steht, worin R³, R&sup4; und R&sup5; alle Alkyl, 3,5-Dioxo- 1,2,4-oxadiazolidin-2-yl oder geschütztes 5-Tetrazolyl bedeuten und -A¹- Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine S(O)m-Arylgruppe, worin m für 1 oder 2 steht, darstellt, wobei nötigenfalls jegliche Schutzgruppe zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin A Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, entfernt wird. Beispiele für Aryl sind einwertige aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl, Tolyl u. dgl..
  • Wie für den Fachmann offensichtlich ist, kann es bei einigen der oben erwähnten Reaktionen, in welchen es erwünscht ist, X als Carboxy- oder Phosphonsäure herzustellen, notwendig oder ratsam sein, solche Gruppen während der Umsetzung zu schützen oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylesterderivat davon, z.B. t-Butylester, zu verwenden, gefolgt von seiner Entfernung. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind Benzylester oder Ester mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen.
  • Aufähnliche Weise kann, wenn X 5-Tetrazolyl bedeutet, diese Gruppe mit Standardmitteln geschützt werden, z.B. durch Verwendung einer Tritylschutzgruppe, die durch Ansäuerung oder Hydrierung entfernbar ist. Zusätzlich kann, wenn R&sup6;, R&sup8; oder R¹&sup0; Hydroxy sind, ein geeigneter Schutz während der Umsetzung bewirkt werden mit der Acetyl-, Benzoyl-, t-Butyl-, Trityl und vorzugsweise der Benzylgruppe.
  • Was das Verfahren a) betrifft, so kann der Austausch eines Alkoxy- oder Aralkoxy-Substituenten aus der Verbindung der Formel (II) praktischerweise in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd (z.B. NaOH) mit oder ohne Erhitzen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Ethanol, durchgeführt werden. Wenn X ein saurer Teil in der Verbindung der Formel (III) unter basischen Reaktionsbedingungen ist, wird das Produkt ein Salz sein, das als solches isoliert werden kann oder durch Ansäuerung in die freie Säure übergeführt werden kann. Wenn X eine Carbonsäurefunktion ist, so kann sie geschützt sein, z.B. in Form eines Esters oder als Salz mit einem Kation.
  • Was das Verfahren b) betrifft, so kann der Austausch der OR¹²-Gruppe durch Verwendung von Ammoniak oder einem Amin der Formel H&sub2;NR² in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Ethanol, mit oder ohne Erhitzen, durchgeführt werden, wobei die Gruppe X nötigenfalls geschützt ist.
  • Was das Verfahren c) betrifft, so können bicyclische Verbindungen der Formel I durch Durchführung zweier Substitutionsreaktionen unter Verwendung eines Diamins der Formel VII, vorzugsweise durch Erhitzen eines inerten Lösungsmittels, wie Ethanol, hergestellt werden. Wenn der Stickstoff geschützt ist, so kann die Umsetzung in zwei Schritten über ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) gefolgt von einer Entschützung und Cyclisierung, wie in Verfahren d) beschrieben, durchgeführt werden. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl und Substitutionsderivate davon, die durch Hydrierung entfernbar sind.
  • Das Verfahren e) kann unter Verwendung eines Alkalimetallazids in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesenheit von Ammoniumchlorid, nötigenfalls mit Erhitzen, durchgeführt werden. Wenn Tributylzinnazid verwendet wird, kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, gefolgt von einer Ansäuerung, durchgeführt werden.
  • Was das Verfahren f) betrifft, so können, wenn irgendeines von R³ oder R&sup4; und R&sup5; Alkylgruppen sind, diese durch Hydrolyse oder andere bekannte Methoden entfernt werden, um die entsprechenden freien Säuren oder Salze davon zu ergeben.
  • Die Thermolyse der Verbindungen der Formel X kann durch Erhitzen in einem inerten hochkochenden Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart von Natriumbicarbonat durchgeführt werden, um Verbindüngen der Formel I zu erzeugen, worin A Alkenylen ist. Auf ähnliche Weise kann dieses Verfahren zur Herstellung von bei den obigen Verfahren benützten Ausgangsmaterialien verwendet werden, wenn es erwünscht ist, Verbindungen herzustellen, bei welchen A Alkenylen darstellt.
  • Diese Erfindung sieht auch Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) vor. Diese Zwischenprodukte inkludieren Verbindungen mit den Formeln (IV), (VIII), wie voranstehend gezeigt und definiert, und auch Zwischenprodukte zu Verbindungen der Formel (IX), welche Zwischenprodukte die Formel (XI)
  • haben.
  • Die Zwischenprodukte können durch die einzelne allgemeine Formel (XII):
  • oder ein Salz davon dargestellt werden, worin X² für CN, COOR¹&sup4;, worin R¹&sup4; Wasserstoff Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, -PO(OR¹&sup5;)(OR¹&sup6;), worin R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, oder gegebenenfalls geschütztes 5-Tetrazolyl steht, R¹² und A die obige Bedeutung haben, und R¹³ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder -Z-NHP, worin P eine Aminoschutzgruppe ist und Z die voranstehend angegebene Bedeutung hat, darstellt.
  • Ebenfalls inkludiert in dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (XII), welches Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel:
  • HR¹³N-A-X² , (XIII)
  • worin A, R¹³ und X² die obige Bedeutung haben, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (XII), oder
  • die N-Alkylierung einer Verbindung der Formel
  • worin R¹², A und X² die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base, z.B. NaH, mit einer Verbindung der Formel R²-halo, worin halo ein Halogen, wie Chlor oder Brom ist und R² die obige Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (XII) umfaßt.
  • Die in jedem der oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der Endprodukte und Zwischenprodukte verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können mittels analoger Verfahren für bekannte Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt, bei welchen (1) der Austausch des Alkoxy-Substituenten von 3-Amino-4-alkoxy-3-cyclobuten-1,2-dion mit einer Aminosäure (H&sub2;NAX) in Anwesenheit eines äquivalenten Gewichts von Natriumhydroxid zum Erhalt von Derivaten, in welchen R² Wasserstoff ist, (2) die Umsetzung von 3,4-Dialkoxy- 3-cyclobuten-1,2-dion mit einem Amin (H&sub2;NR²) gefolgt von einer N-Alkylierung mit dem gewünschten t-Butylhalogencarboxylat (haloACO&sub2;-t-Butyl) in Dimethylformamid unter Verwendung von Natriumhydrid als Base, gefolgt vom Austausch des übrigen Alkoxy-Substituenten mit dem gewünschten Amin (H&sub2;NR¹) und Entschützung des t-Butylesters mit einer Säure, wie Ameisensäure, und wobei (3) auf analoge Weise 3,4-Dialkoxy-3-cyclobuten-1,2-dion mit der gewünschten Aminosäure (H&sub2;N-A-PO&sub3;Et&sub2;) umgesetzt werden kann, um eine Alkoxygruppe zu substituieren, und dieses Zwischenprodukt in Dimethylformamid mit dem gewünschten Alkylhalogenid (R²halo) in Anwesenheit von Natriumhydrid N- alkyliert werden kann und/oder der andere Alkoxy-Substituent mit dem gewünschten Amin (H&sub2;NR¹) verschoben werden kann, eine Rolle spielt. Der resultierende Phosphonatester wird mit Bromtrimethylsilan in die freie Säure übergeführt. Die Verwendung eines Diamins, wie H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NHCH&sub2;CH&sub2;PO&sub3;Et&sub2; (n=2-4) mit 3,4-Diethoxy- 3-cyclobuten-1,2-dion ergibt die Dioxodiazabicycloethylphosphonsäureester, wie in Beispiel 7 veranschaulicht, siehe unten. Der Phosphonatester wird auf herkömmliche Weise in die freie Säure übergeführt. Die Ausgangs-Diaminreaktanten werden durch Umsetzung von N-geschützten Alkylendiaminen mit (2-Oxoethyl)phosphonsäure-diethylester in Anwesenheit von Natriumcyanborhydrid in Methanol bei einem pH-Wert von 6,5, gefolgt von der Entfernung der N-Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, durch Hydrierung, hergestellt.
  • Außerdem werden (4) die mono-geschützten Ausgangs-Diaminphosphonat-Reaktanten durch Umsetzung von N-geschützten Alkylendiaminen mit Br-A-PO&sub3;Et&sub2; in Anwesenheit von Natriumcarbonat in Ethanol hergestellt. Das mono-geschützte Diaminphosphonat, wie (Schutzgruppe)-NH-(CH&sub2;)n-NH-A-PO&sub3;Et&sub2; (n=2-4) wird mit 3,4-Dialkoxy-3-cyclobuten-1,2-dion umgesetzt, um eine Alkoxygruppe zu verdrängen. Die Entfernung der Benzyloxycarbonyl-N-Schutzgruppe durch Hydrierung oder der t- Butyloxycarbonyl-N-Schutzgruppe durch Behandlung mit Ameisensäure führt zur Cyclisierung. Die resultierenden Dioxodiazabicycloalkylphosphonsäureester werden mit Bromtrimethylsilan zur freien Säure hydrolysiert; (5) das mono-N-Benzyloxycarbonyldiamin kann mit Br-A-CO&sub2;-t-Bu in Anwesenheit von Diisopropylethylamin in Dimethylformamid alkyliert werden. Das Zwischenprodukt CBZ-NH- (CH&sub2;)n-NH-A-CO&sub2;-t-Bu wird mit 3,4-dialkoxy-3-cyclobuten-1,2-dion umgesetzt, um eine Alkoxygruppe zu substituieren. Die Entfernung der N-Schutzgruppe durch Hydrierung des Zwischenprodukts führt zur Cyclisierung. Die t-Butylgruppe wird durch Behandlung mit Ameisensäure gespalten, was die freie Säure ergibt; und (6) das mono-N-t-Butyloxycarbonyldiamin kann mit Br-A-CN auf herkömmliche Weise alkyliert werden. Das Zwischenprodukt BOC-NH-(CH&sub2;)n-NH-A-CN wird mit 3,4-Dialkoxy-3-cyclobuten-1,2- dion umgesetzt, um eine Alkoxygruppe zu substituieren. Die Entfernung der N-Schutzgruppe durch Behandlung mit Ameisensäure führt zur Cyclisierung. Das Nitril wird durch Erhitzen mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid in das Tetrazol übergeführt. Wenn die Alkylenbrücke des Diamins eine Hydroxylgruppe enthält, wird sie gegebenenfalls während der ganzen Umsetzung O-geschützt.
  • In allen obigen Reaktionen sind die Reaktanten entweder bekannt, im Handel erhältlich oder mittels Verfahren, die im Können des Chemikers auf dem Gebiet der Medizin liegen, leicht herstellbar.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten (z.B. wenn eines von R&sup6;&supmin;¹&sup0; Alkyl oder eines von R&sup6;, R&sup8; und R¹&sup0; Hydroxyl ist), so daß die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Alle stereoisomeren Formen sind in der Erfindung inkludiert. Solche Verbindungen können beispielsweise Racemate von optisch aktiven Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch Auftrennung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen ohne Einschränkung die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
    • Beispiel 1 N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-beta-alanin
  • Eine Lösung von 3-Amino-4-ethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,0 g, 14 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde mit β-Alanin (1,26 g, 14 mmol), gelöst in 1 N Natriumhydroxydlösung (14 ml, 14 mmol) behandelt. Nach 5,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde der resultierende gelbe Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter hohem Vakuum konzentriert, was die reine Titelverbindung als Natriumsalz-Hemihydrat (2,6 g, 86% d. Th., Fp. 280- 282ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 1810; MS (-FAB) 205 (M-H, 13) 183 (M-Na, 44), 175 (17), 148 (100); ¹H NMR (D&sub2;O, 400 MHz): δ 3,59 (br s, 2H), 2,31 (t, J 6 Hz, 2H); ¹³C NMR (D&sub2;O, 400 MHz): ppm 182,01, 181,61, 179,30, 168,94; 168,54, 41,18, 37,97.
  • Elementaranalyse für C&sub7;H&sub7;NaN&sub2;O&sub4; 1/2 H&sub2;O
  • Berechnet: C 39,08; H 3,75; N 13,02
  • Gefunden: C 38,78; H 3,48; N 12,86.
  • a) Auf dieselbe Weise erzeugt die Kondensation stöchiometrischer Mengen von 3-Amino-4-ethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion mit Ethylglycinat N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-glycinethylester, Fp. 231-233ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub4;
  • Berechnet: C 48,49; H 5,09; N 14,14
  • Gefunden: C 48,40; H 4,90; N 14,02.
  • b) Die Substitution von β-Alanin durch Glycin im Verfahren des Beispiels 1 ergibt N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)- glycin als Natriumsalz, 4/3 H&sub3;O, Fp. 210-215ºC (Zers.)
  • Elementaranalyse für C&sub6;H&sub5;NaN&sub2;O&sub4; 4/3 H&sub2;O
  • Berechnet: C 33,34; H 3,58; N 12,96
  • Gefunden: C 33,36; H 3,26; N 13,12.
  • c) Auf ähnliche Weise ergibt die Substitution von (β-Alanin durch 4-Aminobutansäure im Verfahren des Beispiels 1 4-[(2- Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-amino]-butansäure als Natriumsalz-Teilhydrat, Fp. 240-243ºC (Zers.)
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub9;NaN&sub2;O&sub4; 0,58 H&sub2;O
  • Berechnet: C 41,67; H 4,44; N 12,15
  • Gefunden: C 41,27; H 4,04; N 12,03
    • Beispiel 2 2-[2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-ethyl]- 1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion
  • Eine Lösung von 3-Amino-4-ethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (0,56 g, 4,0 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde zu 2-(2-Aminoethyl)-1,2,4- oxadiazolidin-3,5-dion-hydrobromid (0,90 g, 4,0 mmol) in Ethanol (100 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung (8 ml, 8 mmol) behandelt und 24 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, in Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschsäule (AG 50W-X2, 100-200 mesh, H&spplus;-Form), geleitet, wobei mit Wasser eluiert wurde. Das Eluat wurde gefriergetrocknet, was die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, Teilhydrat, ergab. (0,45 g, 45%, Fp. 225ºC (Zers.)); IR (KBr, cm&supmin;¹) 3300, 3140, 1820, 1740, 1720, 1640; MS (+FAB) 241 (MH&spplus;); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz); δ 12,4 (br s, NH), 7,5 (br s, 3 NH), 4,0-3,5 (m, 4H), ¹³C NMR (DMSO, 400 MHz): ppm 183,72, 183,63, 170,06, 168,96, 158,17, 152,72, 50,41, 41,68.
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub8;N&sub4;O&sub5; 0,45 H&sub2;O
  • Berechnet: C 38,70; H 3,61; N 22,56
  • Gefunden: C 39,10; H 3,24; N 22,19
  • a) Die Anwendung derselben Reaktionsbedingungen, wie in den Beispielen 1 und 2 veranschaulicht, auf β-Alanin und 4-Ethoxy-3- methylamino-3-cyclobuten-1,2-dion ergibt N-[2-(Methylamino)-3,4- dioxo-1-cyclobutenyl]-beta-alanin als das Natriumsalz, 1/4 H&sub2;O, Fp. 310ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub9;NaN&sub2;O&sub4;.1/4 H&sub2;O
  • Berechnet: C 42,77; H 4,26; N 12,47
  • Gefunden: C 42,77; H 3,88; N 12,53
  • b) Auf ähnliche Weise ergibt 3-Benzylamino-4-ethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion bei Umsetzung mit β-Alanin 3-[[3,4-Dioxo-2- [(phenylmethyl)-amino]-1-cyclobutenyl]-amino]propansäure als das Natriumsalz, 1/2 H&sub2;O, Fp. 298-302ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NaN&sub2;O&sub4; 1/2 H&sub2;O
  • Berechnet: C 55,08; H 4,62; N 9,18
  • Gefunden: C 54,74; H 4,53; N 9,06
    • Beispiel 3 N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-N-(2-propenyl)- glycin
  • Eine Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,2 g, 31 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde während einer Zeitdauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Allylamin (2,3 ml, 31 mmol) behandelt, welches in Ethanol (40 ml) gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, was rohes 1-(2-Propenylamino)-2-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten als hellgelben Feststoff (5,6 g) ergab. Das rohe Zwischenprodukt wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (50 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (1,5 g, 37 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (50 ml) unter Stickstoff zugegeben. Das Anion wurde mit t-Butylbromacetat (6,0 ml, 37 mmol) gequencht, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt, in Wasser (500 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2x200 ml) extrahiert und getrocknet (MgSO&sub4;), was N-(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten- 1-yl)-N-(2-propenyl)-glycin-1,1-Dimethylethylester ergab. Die Reinigung wurde mittels Flash-Chromatographie (10 cm Durchmesser, Elution mit 20% Ethylacetat in Petrolether) erreicht, was ein gelbes Öl (4,56 g, 50%) ergab; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 5,88-5,72 (m, 1H), 5,35-5,22 (m, 2H), 4,80-4,68 (m, 2H), 4,35, 4,08 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,28, 3,95 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Ethanolisches Ammoniak (25 ml) wurde in einen N-(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-N-(2-propenyl)-glycin-1,1-Dimethylethylester (2,5 g, 8,5 mmol) enthaltenden Kolben bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung konzentriert und mittels Flash-Chromatographie (5 cm Durchmesser, Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was N- (2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-N-(2-propenyl)-glycin-1,1- Dimethylethylester als weißen Feststoff ergab (1,6 g, 71%, Fp. 175-176ºC); IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3140, 1810, 1740, 1670, 1650; MS (EI): 266 (M&spplus;, 34), 210 (24), 165 (100), 109 (54), 95 (89), 68 (68); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,70 (br s, NH&sub2;), 5,84-5,77 (m, 1H), 5,26 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,3- 4,0 (br m, 4H), 1,39 (s, 9H).
  • Entschützung von N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-N- (2-propenyl)-glycin-1,1-dimethylethylester (1,6, 6,0 mmol) wurde durch 24stündiges Rühren in Ameisensäure (20 ml) durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit Dichlormethan azeotropiert und mit Schwierigkeiten (ölte mehrere Male aus) umkristallisiert, was die Titelverbindung, 1/4-Hydrat, als nicht ganz weißen Feststoff ergab (0,80 g, 62%, Fp. 172-175ºC); IR (KBr, cm&supmin;¹: 3330, 3180, 1810, 1720, 1640; MS (EI): 210 (M&spplus;, 75), 165 (34), 109 (41), 95 (100), 68 (63); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12,94 (br s, OH), 7,70 (s, NH&sub2;), 5,86-5,77 (m, 1H), 5,26 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,3-4,0 (br m, 4H).
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub4; 1/4H&sub2;O
  • Berechnet: C 50,35; H 4,93; N 13,05
  • Gefunden: C 50,13; H 4,82; N 12,86
  • a) Befolgung der Vorgangsweise des Beispiels 3, außer, daß 2-Methylallylamin als Ausgangsreaktant verwendet wird, ergibt N- (2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)glycin, Fp. 184-186ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4; 0,1 H&sub2;O
  • Berechnet: C 53,14; H 5,44; N 12,39
  • Gefunden: C 53,09; H 5,38; N 12,16
  • b) Auf ähnliche Weise ergibt die Vorgangsweise von Beispiel 3 bei Verwendung von Benzylamin als Ausgangsreaktant N-(2-Amino- 3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-N-phenylmethyl)-glycin, Fp. 177-179ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;
  • Berechnet: C 60,00; H 4,65; N 10,76
  • Gefunden: C 59,74; H 4,60; N 10,61
    • Beispiel 4 [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-ethyl]phosphonsäure
  • Zu einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (4,00 g, 23,5 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 2-Aminoethylphosphonsäurediethylester (5,43 g, 30,0 mmol) in Ethanol (100 ml) über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht stehen gelassen hatte, wurde sie auf Silikagel vor-adsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (5,5 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 2,5-10% Isopropanol in Dichlormethan) gereinigt, was [2-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl)-amino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester als Öl ergab, das sich beim Stehen verfestigt (3,98 g, 55%, Fp. 66- 68ºC); IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3180, 1800, 1700, 1600; MS (+FAB): 306 (MH&spplus;, 100), 278 (14), 137 (14), 109 (35); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 6,58, 6,46 (br s, NH), 4,75 (br m, 2H), 4,21-4,07 (m, 4H), 4,00, 3,75 (br m, 2H), 2,08 (d von t, J = 17,5 und 6,5 Hz, 2H), 1,46 (br m, 3H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Eine Lösung von [2-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)- amino]-ethyl)-phosphonsäurediethylester (1,69 g, 5,5 mmol) in 100% Ethanol (40 ml) wurde in einen mit einem Zugabetrichter und einem Stickstoffeinlaß versehenen Kolben gegeben. Gesättigtes ethanolisches Ammoniak (190 ml) wurde in den Zugabetrichter gegeben und während 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur insgesamt 24 Stunden lang rühren gelassen und danach im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aus Methanol in Ethylacetat umkristallisiert, was [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)- amino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester als gelben Feststoff ergab (1,27 g, 82%, Fp = 150-152ºC Zers.); IR (KBr, cm&supmin;¹): 1805, 1650; MS (+FAB): 277 (MH&spplus;, 100), 182 (20), 109 (15); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (br s, 3 NH), 4,1-3,9 (m, 4H), 3,7-3,6 (m, 2H), 2,11 (d von t, J = 17,5 und 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub5;P 1/5 H&sub2;O
  • Berechnet: C 42,92; H 6,27; N 10,01
  • Gefunden: C 42,90; H 6,05; N 10,00
  • Eine Suspension von [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1- yl)-amino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester-1/5 Hydrat (0,90 g, 3,2 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (47 ml) wurde in einen Kolben gegeben, der mit einem Rückflußkondensator ausgestattet war und der zuvor evakuiert und unter Stickstoff gegeben worden war. Bromtrimethylsilan (2,6 ml, 19,8 mmol) wurde über eine Spritze dem Kolben zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde dann im Vakuum konzentriert, um einen rostfarbenen Feststoff zu erzeugen, der in entionisiertem Wasser (80 ml) gelöst wurde. Das Wasser wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der resultierende rostfarbene Feststoff wurde aus Methanol und Wasser in Ethylacetat umkristallisiert, was die Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff (0,360 g, 50%, Fp = 230-239ºC Zers.) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 1790; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (br s, 3 NH), 3,67 (br s, 2H), 1,85 (d von t, J = 17,5 und 7,5 Hz, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub6;H&sub9;N&sub2;O&sub5;P 1/5 H&sub2;O
  • Berechnet: C 32,21; H 4,24; N 12,52
  • Gefunden: C 32,20; H 4,00; N 12,46
  • a) Befolgung der Vorgangsweise von Beispiel 4, außer, daß Aminomethylphosphonsäurediethylester als Reaktant verwendet wurde, ergibt [[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-amino]- methyl]-phosphonsäure als 3/4-Hydrat, Fp. 220-250ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub5;H&sub7;N&sub2;O&sub5;P 3/4 H&sub2;O
  • Berechnet: C 27,35; H 3,90; N 12,76
  • Gefunden: C 27,72; H 3,39; N 12,39
  • b) Wiederum unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4 ergibt die Verwendung von 3-Aminopropylphosphonsäurediethylester als Reaktant [3-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]- propyl]-phosphonsäure, Fp. 220-230ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 35,91; H 4,74; N 11,96
  • Gefunden: C 25,94; H 4,57; N 11,76
  • c) Mit 4-Aminobutylphosphonsäurediethylester als Reaktant im Verfahren nach Beispiel 4 wird [4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-butyl]-phosphonsäure-0,25-Hydrat als Produkt erhalten, Fp. 220-242ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;P 1/4 H&sub2;O
  • Berechnet: C 38,03; H 5,38; N 11,09
  • Gefunden: C 38,09; H 5,01; N 11,09
    • Beispiel 5 [(E)-4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino3-2- butenyl]-phosphonsäure
  • Eine mit Stickstoff umhüllte Lösung von [(E)-4-(N-Phthalimido)-2-buten-1-yl]-phosphonsäurediethylester (8,58 g, 25,4 mmol), die mit dem Verfahren von Connel et al., J. Org. chem. 54, 3359 (1989) in Ethanol (75 ml) hergestellt worden war, wurde mit 85% Hydrazinhydrat (5 ml) behandelt und 15 min lang zum Rückfluß gebracht. Die praktisch feste Reaktionsmischung wurde konzentriert und zwischen 2,5 N Natriumhydroxidlösung (250 ml) und Dichlormethan (150 ml) unter 30minütigem Rühren verteilt. Nach der Trennung wurde die wässerige Schicht wiederum mit Dichlormethan (2 x 150 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;O&sub4;) und konzentriert, was [(E)-4-Amino-2-buten-1-yl]-phosphonsäurediethylester (5,32 g, 25 mmol) ergab; dieses Material wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und während 1,5 Stunden zu ethanolischem (100 ml) 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (4,32 g, 25,4 mmol) zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht stehen lassen hatte, wurde sie konzentriert und mit Flash-Chromatographie gereinigt (7,5 cm Durchmesser, Elution mit 3% Methanol in Dichlormethan), was [(E)-4-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1- yl)-amino]-2-butenyl]-phosphonsäurediethylester als hellgelbes Öl ergab (7,15 g, 85%); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): δ 6,5 (br s, NH), 5,75-5,66 (m, 2H), 4,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,23 (br s, 2H), 4,2-4,0 (m, 4H), 2,61 (d von d, J = 22 und 7 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Ethanolisches Ammoniak (235 ml) wurde mit [(E)-4-[(2-Ethoxy- 3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-2-butenyl]-phosphonsäurediethylester (7,15 g, 21,6 mmol) vereinigt und die Lösung wurde 3 Tage lang rühren gelassen und danach eingedampft. Umkristallisation aus Methanol in Ethylacetat entfernte eine gelbe Verunreinigung, doch war eine Flash-Chromatographie (7,5 cm Durchmesser, Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan) nötig, um eine stärker polare Verunreinigung zu eliminieren. Umkristallisation dieses Materials mit Methanol in Ethylacetat (Endvolumen = 200 ml) ergab [(E)-4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]- 2-butenyl]-phosponsäurediethylester als flockigen weißen Feststoff (4,43 g, 68%, Fp. 145-147ºC); IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 3100, 1800, 1640; MS (+FAB): 303 (MH&spplus;, 100), 135 (62); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (br s, 3NH), 5,74-5,68 (m, ¹H), 5,57-5,48 (m, ¹H), 4,09 (br s, 2H), 4,02-3,91 (m, 4H), 2,64 (d von d, J = 21,5 und 7 Hz, 2H), 1,19 (t, j = 7 Hz, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 47,68; H 6,34; N 9,27
  • Gefunden: C 47,46; H 5,95; N 9,21
  • Eine Lösung von [(E)-4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1- yl)-amino]-2-butenyl]-phosphonsäurediethylester (1,0 g, 3,3 mmol) und Bromtrimethylsilan (4,6 ml, 35 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (30 ml) unter Stickstoff wurde 20 Minuten lang am Rückfluß gehalten und danach abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) gelöst und mit Diethylether (2 x 75 ml) gewaschen. Das resultierende Material wurde nach Konzentrieren der wässerigen Schicht aus Methanol in Ethylacetat (Endvolumen = 100 ml) umkristallisiert, was [(E)-4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-2-butenyl]-phosphonsäure 1/3-Hydrat als gelben Feststoff ergab (0,59 g, 71%, Fp. 220- 230ºC (Zers.)); IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 3100, 1800, 1640; MS (-FAB): 245 (M-H); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,47 (br s, 3 NH), 5,63-5,58 (m, 2H), 4,10 (br s, 2H), 2,38 (d von d, J = 21 und 6 Hz, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub5;P 1/3 H&sub2;O
  • Berechnet: C 38,11; H 4,66; N 11,11
  • Gefunden: C 38,10; H 4,46; N 11,00
    • Beispiel 6 [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-methylamino]- ethyl]-phosphonsäure
  • Eine kalte (0ºC) Suspension von 60% Natriumhydrid (500 mg, 12,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) unter Stickstoff wurde mit einer Lösung von [2-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl)-amino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester (3,23 g, 10,6 mmol, hergestellt wie in Beispiel 4, in Dimethylformamid (20 ml) während 30 Minuten behandelt. Jodmethan (0,78 ml, 12,5 mmol) wurde eingeleitet, und das Eisbad wurde für 30 Minuten entfernt und dann zur Einleitung von 1 N Salzsäurelösung (20 ml) wieder angelegt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen, mit Dichlormethan (2 x 200 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter hohem Vakuum (1 mm) bei 40ºC konzentriert. Das rohe Material wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (7,5 cm Durchmesser, Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan), was [2-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-methylamino]-ethyl]phosphonsäurediethylester als Öl ergab (3,00 g, 89%); IR (rein, cm&supmin;¹) 1805, 1715, 1620; MS (&spplus;FAB): 320 (MH&spplus;, 100), 109 (20); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 4,78-4,74 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 4H), 3,94, 3,68 (m, 2H), 3,35, 3,19 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,48- 1,44 (m, 3H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Eine ethanolische Lösung (40 ml) von [2-[(2-Ethoxy-3,4- dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-methylamino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester (3,00 g, 9,40 mmol) wurde mit ethanolischer Ammoniaklösung (70 ml) vereinigt und 18 Stunden lang stehen gelassen. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Feststoff zweimal aus Methanol in Ethylacetat (Endvolumen = 50 ml) umkristallisiert, was [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)- methylamino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester als Feststoff (2,10 g, 77%, Fp. 130-132ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 3160, 1800, 1670, 1650, 1640; MS (&spplus;FAB): 291 (MH&spplus;, 100), 196 (22), 109 (20); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,61 (br s NH&sub2;), 4,02-3,94 (m, 4H), 3,74 (br s, 2H), 3,13 (br s, 3H), 2,13 (d von t, J = 18 und 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 45,52; H 6,60; N 9,65
  • Gefunden: C 45,41; H 6,55, N 9,65
  • Eine Suspension von [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1- yl)-methylamino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester (660 mg, 2,3 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (20 ml) unter Stickstoff wurde mit Bromtrimethylsilan (2,0 ml, 15 mmol) behandelt und 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die gelbe Lösung wurde konzentriert, und der resultierende Feststoff wurde in Wasser (75 ml) gelöst, mit Diethylether (2 x 50 ml) gewaschen und eingedampft. Der Feststoff wurde in kochendem Methanol gelöst, filtriert und unter Zugabe von Ethylacetat auf ein Endvolumen von 75 ml konzentriert, was die Titelverbindung als gelben Feststoff (310 mg, 58%, Fp. 230-260ºC Zers.) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1800; MS (-FAB): 233 (m-H, 32), 148 (100); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,62 (br s, NH&sub2;), 3,68 (br s, 2H), 3,16 (br s, 3H), 1,90 (d von t, J = 18 und 7,5 Hz, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 35,91; H 4,74; N 11,96
  • Gefunden: C 35,52; H 4,79; N 11,83
  • a) Die Befolgung der Vorgangsweise von Beispiel 6, außer, daß Aminomethylphosphonsäurediethylester als Ausgangsreaktant verwendet wird, ergibt [[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)- methylamino]-methyl]-phosphonsäure, Fp. 245-250ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub6;H&sub9;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 32,74; H 4,12; N 12,73
  • Gefunden: C 32,62; H 4,15; N 12,87
    • Beispiel 7 [2-(7,8-Dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0]oct-1(6)-en-2-yl)- ethyl]-phosphonsäure
  • Eine Lösung von (2-Aminoethyl)-carbaminsäurephenylmethylester (3,06 g, 16 mmol), (2-Oxoethyl)-phosphonsäurediethylester (2,88 g, 16 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (1,00 g, 16 mmol) in trockenem Methanol (90 ml) wurde unter Stickstoff hergestellt. Methanolischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben, bis die Lösung leicht sauer blieb (pH 6,5). Nach 3 Stunden wurde zusätzliches Natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 4,0 mmol) eingeleitet, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen gelassen. Nach dem Ansäuern auf pH 1,5 mit konzentrierter Salzsäure wurde das Methanol im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt. Nach dem Waschen mit Diethylether (3 x 25 ml) wurde die wässerige Schicht mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf pH 10 basisch gemacht, mit festem Natriumchlorid gesättigt und danach mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die getrocknete (Na&sub2;O&sub4;) organische Schicht wurde auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (3 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 5-10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was [2- [[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-amino]-ethyl]- carbaminsäurephenylmethylester als blaßgelbes Öl (2,90 g, 51%) ergab: IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1715; MS (+FAB): 359 (MH&spplus;, 100), 91 (70); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 7,36 (m, 5H), 5,46 (br s, NH), 5,10 (s, 2H), 4,16 - 4,02 (m, 4H), 3,29 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,89 (d von t, J = 17 und 7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,95 (d von t, J = 18 und 7 Hz, 2H), 1,82 (br s, NH), 1,31 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub5;P 4/5 H&sub2;O
  • Berechnet: C 51,55; H 7,73; N 7,51
  • Gefunden: C 51,69; H 7,83; N 7,53.
  • In einen 10% Palladium auf Kohle (3,79 g) unter Stickstoff enthaltenden Kolben wurde [2-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]- amino]-ethyl]-carbaminsäurephenylmethylester (3,79 g, 10 mmol) in Ethanol (50 ml) zugegeben, gefolgt von 1,4-Cyclohexadien (10,4 ml, 110 mmol). Nachdem die Suspension über Nacht gerührt worden war, wurde sie durch Celite filtriert, auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7 cm Durchmesser, Elution mit getrocknetem (MgSO&sub4;) 5/10/85 Ammoniumhydroxid/Methanol/Dichlormethan) gereinigt was [2-[(2-Aminoethyl)-amino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl (1,98 g, 88%) ergab; MS (&spplus;FAB): 225 (MH&spplus;, 9), 194 (100), 166 (34), 138 (71), 120 (38), 57 (39), 44 (32); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 4,18-4,04 (m, 4H), 2,91 (d von t, J = 15 und 7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,98 (d von t, J = 18 und 7 Hz, 2H), 1,68 (br s, 3 NH), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Lösungen (je 10 ml) von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (1,27 ml, 8,6 mmol) und [2-[(2-Aminoethyl)-amino]-ethyl]-phosphonsäurediethylester (1,92 g, 8,6 mmol) in Ethanol wurden separat über eine Spritzenpumpe in am Rückfluß befindliches Ethanol (22 ml) während 3 Stunden eingespritzt. Nach Rückflußhaltung über Nacht wurde die rotbraune Lösung auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 2,5-10% Methanol in Ethylacetat) und Umkristallisation (Methanol in Ethylacetat) gereinigt, was [2-(7,8-Dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0]oct-1(6)-en-2-yl)-ethyl]- phosphonsäurediethylester als beigen Feststoff (0,78 g, 30%, Fp. 115-116ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3170, 1780, 1660; MS (&spplus;FAB): 303 (MH&spplus;, 100), 109 (38); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 7,64 (br s, NH), 4,16-4,06 (m, 4H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,48 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,31 (d von t, J = 18 und 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 47,68; H 6,34; N 9,27
  • Gefunden: C 47,39; H 6,32; N 9,22
  • Eine Lösung von [2-(7,8-Dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0]oct- 1(6)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäurediethylester (0,78 g, 2,6 ininol) und Bromtrimethylsilan (2,1 ml, 16 mmol) in trockenem 1,2- Dichlorethan (30 ml) wurde unter Stickstoff 20 Minuten lang am Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Diethylether (3 x 50 ml) gewaschen. Nach dem Konzentrieren der wässerigen Schicht wurde der Rückstand aus Wasser (25 ml) und Methanol (300 ml) umkristallisiert, was eine feste beige Verunreinigung ergab, die durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und aus Wasser in Isopropanol umkristallisiert, was die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,37 g, 58%, Fp. 220-270ºC Zers.) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 1800; MS (-FAB): 245 (M-H); ¹H NMR (DMSO/Tropfen von DCl, 400 MHz): δ 3,50-3,51 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 4H), 2,07-1,98 (m, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 39,04; H 4,50; N 11,38
  • Gefunden: C 38,60; H 4,30; N 11,11
    • Beispiel 8 [2-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)- ethyl]-phosphonsäure
  • Eine Lösung von (3-Aminopropyl)-carbaminsäurephenylmethylester (6,11 g, 29 mmol), (2-Oxoethyl)-phosphonsäurediethylester (5,24 g, 29 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (2,73 g, 43 mmol) in trockenem Methanol (100 ml) wurde unter Stickstoff hergestellt. Methanolischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben, bis die Lösung leicht sauer (pH 6,5) blieb. Nach mehreren Stunden wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure sauer (pH 1,5) gemacht, das Methanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt. Nach dem Waschen mit Diethylether (3 x 30 ml) wurde die wässerige Schicht mit 1 N Natriumhydroxidlösung zu pH 10 basisch gemacht, mit festem Natriumchlorid gesättigt und danach mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die getrocknete (Na&sub2;O&sub4;) organische Schicht wurde auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 5-20% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was [3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]- amino]-propyl]-carbaminsäurephenylmethylester als wachsartigen Feststoff (3,86 g, 36%) ergab; IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1250, 1030; MS (+FAB): 373 (MH&spplus;, 100), 91 (90); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 7,36-7,29 (m, 5H), 5,58 (br s, NH), 5,09 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 4H), 3,29 (q, J = 6Hz, 2H), 2,91 (d von t, J = 16 und 7 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,98 (d von t, J = 18 und 7 Hz, 2H), 1,70 (p, J = 6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Eine Lösung von [3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-amino]- propyl]-carbaminsäurephenylmethylester (3,17 g, 8,5 mmol) in absolutem Ethanol (40 ml) wurde während 45 Minuten zu in Ethanol (55 ml) gelöstem 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,3 ml, 16 mmol) zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht stehen gelassen hatte, wurde sie auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7 cm Durchmesser, Gradientenelution war 2,5-10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt was [3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]-carbaminsäurephenylmethylester als viskoses Öl (3,75 g, 89%) ergab; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 7,35 (m, 5H), 5,45 (br m, NH), 5,09 (s, 2H), 4,80-4,71 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 4H), 3,90-3,48 (m, 4H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,16- 2,05 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,47, 1,41 (t, J = 7Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • In einen 10% Palladium auf Kohle (2,11 g) unter Stickstoff enthaltenden Kolben wurde [3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2- ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]-carbaminsäurephenylmethylester (2,11 g, 4,2 mmol) in absolutem Ethanol (180 ml), gefolgt von 1,4-Cyclohexadien (4,3 ml, 45 mmol), zugegeben. Nach 5stündigein Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert, was einen rohen Feststoff ergab, der aus Methanol und Ethylacetat (Gesamtvolumen = 20 ml) umkristallisiert wurde, filtriert und mit Hexan gewaschen wurde, was [2-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäurediethylester- Hemihydrat als cremefarbenen Feststoff (0,82 g, 62%, Fp. 148- 149ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 1810; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 7,50 (br s, NH), 4,18-4,10 (m, 4H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 4H), 2,19 (d von t, J=18 und 7,5 Hz, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub5;P 1/2 H&sub2;O
  • Berechnet: C 47,99; H 6,82; N 8,61
  • Gefunden: C 48,23; H 6,57; N 8,52
  • Eine Lösung von [2-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non- 1(7)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäurediethylester (1,41 g, 4,5 mmol) und Bromtrimethylsilan (4,2 ml, 32 minol) in trockenein 1,2- Dichlorethan (50 ml) wurde 20 Minuten lang unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Diethylether (3 x 75 ml) gewaschen. Das Wasser wurde im Vakuum entfernt, und der resultierende Feststoff wurde aus Wasser und Isopropanol umkristallisiert, was [2-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäure- 1/5 Hydrat als gelben Feststoff (0,91 g, 78%, Fp. 260-278ºC Zers.) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 1800; ¹H NMR (DMSO 1 Tropfen von DCl, 400 MHz): δ 3,85-3,79 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,25-3,23 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H).
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;P 1/5 H&sub2;O
  • Berechnet: C 40,98; H 5,12; N 10,68
  • Gefunden: C 40,98; H 4,98; N 10,38
    • Beispiel 9 [2-(4-Hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en- 2-yl)-ethyl]-Phosphonsäure
  • Eine Lösung von 1,3-Diamino-2-hydroxypropan (27,0 g, 0,300 mol) in trockenem Acetonitril (270 ml) wurde mit einem Wasserbad auf Umgebungstemperatur gehalten und 2 Stunden lang unter heftigein mechanischen Rühren mit di-t-Butyldicarbonat (23,0 ml, 0,100 mol) in Acetonitril (90 ml) behandelt und danach über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Lauge (250 ml), der Bromkresolgrün zugesetzt worden war, gelöst. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäurelösung behandelt, bis sie gerade gelb wurde, mit Dichlormethan (3 x 250 ml) gewaschen und danach durch Zugabe von 2,5 N Natriumhydroxidlösung hasisch (pH 12) gemacht. Das Produkt wurde in Chloroform (15 x 250 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was (3-Amino-2- hydroxypropyl)-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als weißen Feststoff (7,76 g, 41%, Fp. 77-79ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3360, 1680; MS (+FAB): 191 (MH&spplus;, 42), 135 (100), 58 (78); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 5,04 (br s, NH), 3,65-3,60 (m, ¹H), 3,34- 3,22 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,83 (d von d, J = 13 und 4 Hz, 1H), 2,63 (d von d, J = 13 und 7,5 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
  • Eine Lösung von (3-Amino-2-hydroxypropyl)-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester (7,73 g, 41 mmol), Natriumcarbonat (6,52 g, 62 mmol) und Diethyl-2-bromethylphosphonat (11,8 ml, 65 mmol) in absolutem Ethanol (150 ml) wurde unter Stickstoff hergestellt. Diese Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst und danach auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 2,5-20% Methanol in Dichlormethan) gereinigt was [3-[[2- (Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-amino]-2-hydroxypropyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als farbloses Öl (11,16 g, 77%) ergab; IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1710, 1250, 1170, 1040; MS (+FAB): 355 (MH&spplus;, 68), 255 (90), 58 (100); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 5,23 (br s, NH), 4,16-4,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,32-2,90 (m, 4H), 2,73 (d von d, J = 12 und 3,5 Hz, 1H), 2,58 (d von d, J = 12 und 8,5 Hz, 1H), 2,00 (d von t, J = 18 und 7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Zu einer unter Stickstoff hergestellten Lösung von 3,4- Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,0 ml, 34 mmol) in absolutem Ethanol (180 ml) wurde eine Lösung von [3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-amino]-2-hydroxypropyl]-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester (12,11 g, 34 mmol) in Ethanol (60 ml) während einer Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst, auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 2,5-15% Methanol in Dichlormethan) gereinigt was [3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2-ethoxy-3,4- dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-2-hydroxypropyl]-carbaminsäure- 1,1-dimethylethylester als klares, viskoses Öl (11,34 g, 70%) ergab; IR (rein, cm&supmin;¹): 3350, 1800, 1700: ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 5,37, 5,19 (br s, NH), 4,82-4,72 (m, 3H), 4,16-3,11 (m, 11H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 12 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Eine Lösung von [3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2- ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-2-hydroxypropyl]- carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (11,34 g, 24 mmol) in 96% Ameisensäure (100 ml) wurde unter Stickstoff hergestellt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zu einem dicken gelben Öl konzentriert, welches in absolutein Ethanol (120 ml) gelöst wurde und während 1,5 Stunden tropfenweise zu einer Lösung von Diisopropylethylamin (16,7 ml, 96 mmol) in absolutein Ethanol (360 ml) zugegeben wurde. Nachdem die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluß gehalten worden war, wurde sie im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst, auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (9 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 5-20% Methanol in Dichlormethan) gereinigt was [2-(4-Hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo- [5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäurediethylester als weißen Feststoff (5,94 g, 74%, Fp. 169-171ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3330, 3200, 1800, 1250, 1030; MS (+FAB): 333 (MH&spplus;, 100), 185 (50), 179 (78); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 7,18 (br s, NH), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 4H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,36 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,33-2,13 (m, 2H), 1,32 (d von t, J = 13 und 7 Hz, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub6;P
  • Berechnet: C 46,89; H 6,37; N 8,43
  • Gefunden: C 47,07; H 6,11; N 8,37
  • Zu einer Lösung von [2-(4-Hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]- phosphonsäurediethylester (2,5 g, 7,5 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (100 ml) unter Stickstoff wurde Bromtrimethylsilan (9,2 ml, 60 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 min lang am Rückfluß gehalten und danach im Vakuum konzentriert, was einen gelb-orangen Schaum ergab, der in Wasser (100 ml) gelöst wurde. Das Wasser wurde mit Ether (3 x 100 ml) gewaschen und danach im Vakuum konzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Wasser in Isopropanol umkristallisiert wurde, was [2-(4-Hydroxy-8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäure-1/6- Hydrat als blaßgelben Feststoff (1,79 g, 86%, Fp. 268-270ºC Zers.) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3480, 3220, 1820; MS (-FAB): 275 (M-H, 22), 148 (100); ¹H NMR (DMSO 1 Tropfen von DCl, 400 MHz): δ 3,90 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,46 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,34 (d von d, J = 13 und 7 Hz, ¹H), 3,28 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub6;P 1/6 H&sub2;O
  • Berechnet: C 38,72; H 4,81; N 10,03
  • Gefunden: C 38,46; H 4,59; N 10,03
  • a) Die Befolgung der Vorgangsweise von Beispiel 9, außer, daß 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin als Reaktant verwendet wurde, ergibt [2-(4,4-Dimethyl-8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non- 1(7)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäure-Monohydrat, Fp. 265-282ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub5;P H&sub2;O
  • Berechnet: C 43,14; H 6,25; N 9,15
  • Gefunden: C 42,98; H 6,04; N 9,02
  • b) Die Befolgung der Vorgangsweise von Beispiel 9, außer, daß die Reaktanten 1,3-Propandiamin und Diethyl-3-brompropylphosphonat sind, ergibt [3-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo- [5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-propyl]-phosphonsäure, Fp. 244-248ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 43,80; H 5,51; N 10,23
  • Gefunden: C 43,93; H 5,42; N 10,18
  • c) Die Befolgung der Vorgangsweise von Beispiel 9, außer, daß die Reaktanten 1,3-Propandiamin und Diethyl-(E)-(3-chlor-1- propenyl)-phosphonat sind, ergibt [(E)-3-(8,9-Dioxo-2,6- diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-1-propenyl]-phosphonsäure- 1/6-Hydrat, Fp. 255-275ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;P 1/6 H&sub2;O
  • Berechnet: C 43,64; H 4,88; N 10,18
  • Gefunden: C 43,69; H 4,68; N 10,02
    • Beispiel 10 8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-essigsäure
  • Eine Lösung von (3-Aminopropyl)-carbaminsäurephenylmethylester (7,08 g, 34 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4,5 ml, 26 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoff wurde auf 10ºC gekühlt und während 5 Minuten mit t-Butylbromacetat (2,80 ml, 17 mmol) behandelt. Nach einer Stunde wurde das Bad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, in Wasser (500 ml) gegossen und mit 2,5 N Natriumhydroxidlösung basisch (pH 12) gemacht. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 250 ml) extrahiert, es wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Wärme zur Entfernung von Dimethylformamid konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (9 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 2,5-3,5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt was [3-[[(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-propyl]- carbaminsäurephenylmethylester als blaßgelbes Öl (4,50 g, 82%) ergab; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): δ 7,35 (m, 5H), 5,43 (br s, NH), 5,09 (s, 2H), 3,35-3,24 (m, 4H), 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,68 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • Eine ethanolische Lösung (60 ml) von [3-[[(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-propyl]-carbaminsäurephenylmethylester (4,49 g, 13,9 mmol) unter Stickstoff wurde zu 3,4- Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,0 ml, 13 mmol) im selben Lösungsmittel (60 ml) während einer Stunde zugegeben. Nach 3,5 weiteren Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7,5 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 30 bis 60% Ethylacetat in Petrolether) gereinigt was [3-[[(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)methyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]- carbaminsäurephenylmethylester als viskoses farbloses Öl (5,25 g, 91%) ergab; MS (+CI): 447 (MH&spplus;, 100), 391 (38); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 7,35 (m, 5H), 5,55, 4,97 (br m, NH), 5,10 (s, 2H), 4,75, 4,73 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,29, 3,99 (s, 2H), 3,74, 3,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,48-1,47 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 3H).
  • In einen 10% Palladium-auf-Kohle (5,25 g) unter Stickstoff enthaltenden, gekühlten (20ºC) Kolben wurde [3-[[(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-methyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1- yl)-amino]-propyl]-carbaminsäurephenylmethylester (5,25 g, 11,8 mmol) in Ethanol (500 ml) zugegeben, gefolgt von 1,4-Cyclohexadien (11 ml, 0,12 mol), und zwar während 5 Minuten. Nach 5 Stunden wurde die Suspension durch Celite filtriert, wobei großzügig mit Ethanol gewaschen wurde (1 l). Das Ethanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Flash-Chromatographie (7,5 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 2,5-3% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was (8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-essigsäure- 1,1-dimethylethylester als weißen Feststoff (2,59 g, 82%, Fp. 167-168ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹: 3200, 1800, 1720; MS (EI): 266 (M&spplus;, 42), 210 (33), 166 (37), 165 (100), 154 (58), 138 (37), 70 (58); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8,62 (br s, NH), 4,38 (s, 2H), 3,36-3,27 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;
  • Berechnet: C 58,63; H 6,81; N 10,52
  • Gefunden: C 58,57; H 6,78; N 10,40
  • Eine ethanolische (86 ml) Lösung von (8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-essigsäure-1,1-dimethylethylester (2,29 g, 8,60 mmol) wurde bei Raumtemperatur mit 2,5 N Natriumhydroxidlösung (3,5 ml, 8,7 mmol) behandelt und über Nacht rühren gelassen. Die Suspension wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen, was einen Feststoff ergab, der aus Methanol/Wasser/Isopropanol (Endvolumen 50 ml) umkristallisiert wurde, was (8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)- essigsäurenatriumsalzhydrat (1,43 g, 66%, Fp. 280-300ºC Zers.) ergab; MS (-FAB): 231 (M-H, 37), 209 (M-Na, 100); ¹H NMR (DMSO 1 Tropfen von DCl, 400 MHz): δ 4,40 (s, 2H), 3,36-3,25 (m, 4H), 1,89 (m, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub9;N&sub2;Na&sub2;O&sub4; H&sub2;O
  • Berechnet: C 43,21; H 4,43; N 11,20
  • Gefunden: C 43,29; H 4,38; N 11,32
  • a) Die Befolgung der Vorgangsweise von Beispiel 10, außer, daß Ethyl-3-brompropionat als Reaktant verwendet wurde, ergibt 3-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)- propansäurenatriumsalz-Sesquihydrat, Fp. 310 (Zers. ).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub2;NaO&sub4; 1,5H&sub2;O
  • Berechnet: C 44,04; H 4,99; N 10,27
  • Gefunden: C 44,28; H 5,15; N 10,24
    • Beispiel 11 2-[(1H-Tetrazol-5-yl)-methyl]-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non- 1(7)-en-8,9-dion
  • Eine Lösung von (3-Aminopropyl)-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (6,00 g, 34 mmol), hergestellt mittels des Verfahrens von Saari et al., J. Med. Chem., 33, 97 (1990), in absolutem Ethanol (90 ml) wurde mit Natriumcarbonat (3,96 g, 37 mmol), gefolgt von einer Lösung von Bromacetonitril (2,6 ml, 37 mmol) in Ethanol (30 ml), während 45 Minuten behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde der Inhalt des Kolbens filtriert, auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash- Chromatographie (7 cm Durchmesser, Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was [3-(Cyanomethylamino)-propyl]- carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als gelbes Öl (3,99 g, 55%) ergab; IR (rein, cm&supmin;¹): 3330, 2240, 1700; MS (+CI): 214 (MH&spplus;, 20), 187 (76), 158 (100), 131 (44); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 4,80 (br s, NH), 3,61 (s, 2H), 3,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,69 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
  • Eine Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,6 ml, 18 mmol) in absolutem Ethanol (90 ml) wurde während 90 Minuten mit [3-(Cyanomethylamino)-propyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (3,90 g, 18 mmol) in Ethanol (30 ml) behandelt. Nach 40 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingedampft, in Dichlormethan gelöst, auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash- Chromatographie (7 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 0-5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt was [3-[(Cyanomethyl)-(2- ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als gelbes Öl (5,48 g, 90%) ergab; IR (rein, cm&supmin;¹): 3360, 1800; MS (+FAB): 282 (76), 238 (98), 158 (100); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 4,81 (g, J = 7 Hz, 2H), 4,75 (br s, NH), 4,45, 3,66 (s 2H); 3,84, 3,60 (br m, 2H), 3,26-3,15 (m, 2H), 1,91 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
  • Eine Lösung von [3-[(Cyanomethyl)-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (5,48 g, 16 mmol) in 96% Ameisensäure (40 ml) wurde unter Stickstoff hergestellt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mehrere Male konzentriert. Ethanol (40 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde über Nacht gerührt und filtriert, was (8,9- Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-acetonitril-1/8 Hydrat als weißen Feststoff (1,50 g, 48%, Fp. 215-218ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3220, 1810; MS (DEI): 191 (M&spplus;, 57), 135 (41), 70 (41), 43 (70), 41 (100); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8,83 (br s, NH), 4,84 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 4H), 1,95 (m, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub9;N&sub3;O&sub2; 1/8 H&sub2;O
  • Berechnet: C 55,93; H 4,69; N 21,74
  • Gefunden: C 55,99; H 4,76; N 21,90
  • Zu einer Lösung von (8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non- 1(7)-en-2-yl)-acetonitril-1/8 Hydrat (1,54 g, 8,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (35 ml) unter Stickstoff wurde Natriumazid (0,79 g, 12 mmol) und Ammoniumchlorid (0,65 g, 12 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 125ºC erhitzt 2 Stunden lang auf dieser Temperatur belassen, auf Raumtemperatur abgekühlt und danach filtriert. Das konzentrierte Filtrat wurde in Wasser gelöst und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, was 2-[(1H-Tetrazol-5-yl)- methyl]-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-8,9-dion-1/3 Hydrat als nicht ganz weiße Kristalle (1,18 g, 61%, Fp. 264-267ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3200, 1810,; ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8,70 (s, NH), 5,24 (s, 2H), 3,34-3,28 (m, 4H), 1,92 (m, 2H).
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub6;O&sub2; 1/3 H&sub2;O
  • Berechnet: C 45,00; H 4,48; N 34,98
  • Gefunden: C 45,28; H 4,21; N 34,76
  • a) Die Befolgung der Vorgangsweise von Beispiel 11, außer, daß 3-Brompropionitril als Reaktant verwendet wurde, ergibt 2- [2-(1H-Tetrazol-5-yl)-ethyl]-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en- 8,9-dion, Fp. 255-262 (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub6;O&sub2;
  • Berechnet: C 48,38; H 4,87; N 33,85
  • Gefunden: C 48,10; H 4,80; N 34,19
    • Beispiel 12 [2-(-9,10-Dioxo-2,7-diazabicyclo[6.2.0]dec-1(8)-en-2-yl)- ethyl]-phosphonsäure
  • Eine Lösung von 1,4-Diaminobutan (30 ml, 0,30 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (90 ml) wurde auf 0ºC gehalten und während 1,5 Stunden unter heftigem mechanischen Rühren mit di-t- Butyldicarbonat (23 ml, 0,10 mol) in Tetrahydrofuran (90 ml) behandelt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, welchem Bromkresolgrün zugesetzt wurde. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäurelösung behandelt, bis sie gerade gelb wurde, mit Dichlormethan (2 x 250 ml) gewaschen und dann durch Zugabe von 2,5 N Natriumhydroxidlösung basisch (pH) 12) gemacht. Das Produkt wurde in Chloroform (6 x 250 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was (4-Aminobutyl)-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als gelbes Öl (13,4 g, 71%) ergab; IR (rein, cm&supmin;¹): 3350, 1700; MS (EI): 188 (M&spplus;, 4), 132 (56), 115 (33), 70 (100); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 4,76 (br s, NH), 3,11 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,58-1,45 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
  • Eine Lösung von (4-Aminobutyl)-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (13,3 g, 71 mmol), Natriumcarbonat (11,25 g, 106 mmol) und Diethyl-2-bromethylphosphonat (20 ml, 104 mmol) in absolutein Ethanol (150 ml) wurde unter Stickstoff hergestellt. Diese Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst und dann auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (7 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 5-30% Methanol in Dichlormethan) gereinigt was [4-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-amino]-butyl]-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester als farbloses Öl (13,7 g, 55%) ergab; MS (+FAB): 353 (MH&spplus;, 100), 150 (68), 56 (83); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 5,01 (br s, NH), 4,17-4,03 (m, 4H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,92 (d von t, J = 15 und 7,5 Hz, 2H), 2,84 (br s, NH), 2,66 (br t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (d von t, J = 18 und 7,5 Hz, 2H), 1,56- 1,52 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Zu einer Lösung von unter Stickstoff hergestelltem 3,4- Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,8 ml, 39 mmol) in absolutem Ethanol (200 ml) wurde während 1,75 Stunden eine Lösung von [4- [[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-amino]-butyl]-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester (13,7 g, 39 mmol) in Ethanol (75 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst, auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (9 cm Durchmesser, Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was [4-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)- amino]-butyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als gelbes viskoses Öl (16,8 g, 90%) ergab.
  • Eine Lösung von [4-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2- ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-butyl]-carbaminsäure- 1,1-dimethylethylester (16,8 g, 35 mmol) in 96% Ameisensäure (100 ml) wurde unter Stickstoff hergestellt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum konzentriert, was ein dickes gelbes Öl ergab, welches in absolutem Ethanol (125 ml) gelöst und dann während 1,5 Stunden tropfenweise zu einer Lösung von Diisopropylethylamin (17 ml, 98 inmol) in absolutem Ethanol (375 ml) zugegeben wurde. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluß gehalten hatte, wurde sie im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Chloroforin (150 ml) gelöst, auf Silikagel voradsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (9 cm Durchmesser, Gradientenelution mit 5-10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was [2- (9, 10-Dioxo-2,7-diazabicyclo[6.2.0]dec-1(8)-en-2-yl)-ethyl]- phosphonsäurediethylester als blaßgelben Feststoff (9,65 g, 83%, Fp. 103-105ºC) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440, 3230, 1795; MS (+FAB): 331 (MH&spplus;, 100), 109 (31); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): δ 4,17 (br s, NH), 4,16-4,05 (m, 6H), 3,39-3,36 (m, 4H), 2,17 (d von t, J = 19 und 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub5;P
  • Berechnet: C 50,91; H 7,02; N 8,48
  • Gefunden: C 50,76; H 6,82; N 8,37
  • Zu einer Lösung von [2-(9,10-Dioxo-2,7-diazabicyclo- [6.2.0]dec-1(8)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonsäurediethylester (7,60 g, 23 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (300 ml) unter Stickstoff wurde Bromtrimethylsilan (25 g, 160 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 25 Minuten lang am Rückfluß gehalten und danach im Vakuum konzentriert, was ein dunkles, rostfarbenes Öl ergab, das in Wasser (250 ml) gelöst wurde. Das Wasser wurde mit Ether (3 x 250 ml) gewaschen und danach im Vakuum konzentriert, was einen gelb-orangen Feststoff ergab, der aus Wasser (100 ml) umkristallisiert wurde, was [2-(9,10-Dioxo-2,7-diazabicyclo[6.2.0]dec-1(8)-en-2-yl)-ethyl-phosphonsäurehydrat als gelbbraunen Feststoff (3,80 g, 60%, Fp. 266-271ºC Zers.) ergab; IR (KBr, cm&supmin;¹: 3350, 3260, 1800; MS (-FAB): 273 (M-H); ¹H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8,32 (br s, NH), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 4H).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub5;P H&sub2;O
  • Berechnet: C 41,10; H 5,86; N 9,59
  • Gefunden: C 41,22; H 5,76; N 9,65
  • Auf zur Vorgangsweise der Beispiele 7 und 8 analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel Verbindung 13 [(E)-3-(7,8-Dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0]oct-1(6)-en-2-yl)-1-propenyl]-phosphonsäure 14 [3-(7,8-Dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0]oct-1(6)-en-2-yl)-propyl]-phosphonsäure
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen dieser Erfindung kompetitive NMDA-Antagonisten sind, indem ihre Fähigkeit zur Inhibition der Bindung von 3-(2-Carboxypiperazinyl-4-yl)-propyl- 1-phosphonsäure (CPP), einem bekannten kompetitiven NMDA-Antagonisten, an NMDA-Rezeptoren in Rattenhirnhomogenat bestimmt wurde. Auf eine der Vorgangsweise von Murphy et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 240 (3) 778 (1987) ähnliche Weise wurden Rattenhirnhomogenate, aus welchen endogenes Glutamat entfernt worden war, 15 Minuten lang jeweils mit (3H)CPP (8nM), mit der Verbindung, die man testete, und dann mit Puffer bei 23ºC inkubiert, um ein Endvolumen von 2 ml zu erhalten. Die Menge an durch die Testverbindung verschobenem radioaktiven Ligand ist in Prozent des durch NMDA verschobenen radioaktiven Liganden ausgedrückt. Die inhibitorische Konzentration der Testverbindung, die 50% des markierten CPP verdrängt wird aus Dosis-Reaktions-Auswertungen bestimmt.
  • Die Eigenschaften dieser Verbindungen wurden auch direkt festgestellt, indem die NMDA-Antagonisten-Eigenschaften repräsentativer Verbindungen an männlichen Schweizer- Albinomäusen (CO-1-Stamm, Charles River) mit einem Gewicht von 18-22 g nach 18stündigem Futterentzug, die 30 Minuten lang an eine Beobachtungskammer gewöhnt worden waren, gezeigt wurden. Die Mäuse wurden mit den repräsentativen Testverbindungen vorbehandelt, wonach dreißig Minuten später NMDA (195 mg/kg, i.p, die ED&sub9;&sub0;-Dosis für generalisierten Myoclonus) gegeben wurde. Die Mäuse wurden dann 30 Minuten lang beobachtet, wobei die Latenz des Einsetzens von generalisiertein Myoclonus (unkontrollierbares Hinterbeinkratzen der Gliedmaßen und/oder Torsomuskelzucken mit Verlust des Stellreflexes) und der Tod festgestellt wurden. Aus letzterem wurde die ED&sub5;&sub0; für das Überleben bestimmt. Bei diesem experimentellen Standardtestverfahren sind die spezifischen getesteten Verbindungen und ihre Aktivität, die die Aktivität für alle hier enthaltenen Verbindungen repräsentativ erstellen, in der folgenden Tabelle dargestellt: Tabelle Verbindung von Beispiel CPP-Bindung IC&sub5;&sub0;(uM) NMDA-induz.Letalität ED&sub5;&sub0;(mg/kg)
  • Wo die Verdrängung der CPP-Bindung als Prozentsatz ausgedrückt ist, ist die uM-Konzentration als Konzentration in Klammern angegeben. Analoges gilt dort, wo die Prozent Letalitätsinhibition in Klammern als Dosis angegeben sind.
  • So zeigen die Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit, als Antagonisten für NMDA-induzierte Letalität in vivo bei Mäusen zu wirken. Sie konkurrieren mit 3-(2-Carboxypiperazinyl- 4-yl)-propyl-1-phosphonsäure (CPP), einem bekannten kompetitiven NMDA-Antagonisten, um seine Bindungsstelle. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher kompetitive NMDA-Antagonisten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gegen NMDA- induzierte Letalität wirksam und sind bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Krämpfen, Gehirnzellschäden und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Altersdemenz, Alzheimers, Chorea Huntington, Schlaganfall, Hypoglykämie, Gehirnlähmung, zerebraler Ischämie, Epilepsie und olivopontozerebellarer Atrophie, geeignet.
  • Folglich ist somit zusätzlich zu den neuen Verbindungen, supra, ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Überstimulierung von NMDA-Rezeptoren im Gehirn und im Rückenmark durch exzitatorische Aminosäuren induziert werden, vorgesehen, welches die Verabreichung einer antikonvulsiven, neuroprotektiven Menge eines NMDA-Antagonisten dieser Erfindung an einen an Stadien einer solchen degenerativen Erkrankung leidenden Säuger umfaßt.
  • An sich können die Verbindungen dieser Erfindung rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten, der ihrer bedarf, verabreicht werden. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Demgemäß sieht die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel I, wie voranstehend gezeigt und definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  • Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitsubstanzen, Lösungsvermittler, Suspendierungsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfsmittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallsmittel dienen können, umfassen; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der mit dem feinteiligen Wirkstoff vermischt ist. Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger, der die nötigen Kompressionseigenschaften besitzt, in geeigneten Proportionen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% Wirkstoff. Geeignete feste Träger inkludieren beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
  • Flüssige Träger werden bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck befindlichen Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder in pharmazeutisch akzeptablen Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusätze, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregler, Stabilisierungsmittel oder Osmoregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger für orale und parenterale Verabreichung umfassen Wasser (das teilweise Zusätze, wie oben angeführt, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung, enthält), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und deren Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Erdnußöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat, sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet. Der flüssige Träger für unter Druck befindliche Zusammensetzungen kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Treibmittel sein.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können mittels beispielsweise intramuskulärer, intraperitonealer oder subcutaner Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen können auch oral, entweder in Form einer flüssigen oder einer festen Zusammensetzung, verabreicht werden.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosiseinheitsform, wie als Tabletten oder Kapseln, vor. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung in eine Dosiseinheit unterteilt, die die geeigneten Mengen des Wirkstoffs enthält; die Dosiseinheitsformen können abgepackte Zusammensetzungen, z.B. abgepackte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, die Flüssigkeiten enthalten, sein. Die Dosiseinheitsferm kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl jeglicher solcher Zusammensetzungen in abgepackter Form sein.
  • Zur Bestimmung der wirksamen Menge der zu verabreichenden Verbindung zur Milderung von degenerativen Funktionsstörungen des ZNS braucht der Arzt nur die Wirkungen eines bestimmten NMDA-Antagonisten am Patienten durch zunehmende Steigerung der oralen Dosisform von etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg bis zur Erreichung jener Menge, die die gewünschte Erleichterung der Symptome bringt, zu beurteilen. Das fortgesetzte Dosisschema kann dann zur Erreichung des gewünschten Ergebnisses modifiziert werden, mit einem Bereich von etwa 1 bis 100 mg/Tag. Ähnliche Techniken werden befolgt, indem der wirksame Dosisbereich bei i.v.- oder i.m.-Verabreichung bestimmt wird. Wenn die Verbindungen prophylaktisch verwendet werden, um eine abnehmende Wahrnehmungsfunktion, wie bei Alzheimers Demens, zum Stillstand zu bringen, wird man subjektiver an das Problem herangehen, etwa dadurch, daß man verbesserte Gedächtnisreaktionen oder analoge erwünschte Reaktionen, die mit einer Behebung der Überstimulierung der exzitatorischen Aminosäurerezeptoren in Verbindung stehen können, in Bezug setzt.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel
worin
R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
oder
R¹ und R² zusammen Z sind, worin Z für -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(R&sup6;)(R&sup7;)CH&sub2;- oder -CH&sub2;C(R&sup8;)(R&sup9;)-C(R¹&sup0;)(R¹¹)CH&sub2;- steht, worin R&sup6;, R&sup8; und R¹&sup0; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl bedeuten und R&sup7;, R&sup9; und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
X für CO&sub2;R³, worin R³ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, P(O)(OR&sup4;)(OR&sup5;), worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl oder 5-Tetrazolyl steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Allyl, Methallyl oder Benzyl bedeuten oder R¹ und R² zusammen für -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(R&sup6;)(R&sup7;)CH&sub2;- oder -CH&sub2;C(R&sup8;)(R&sup9;)-C(R¹&sup0;)(R¹¹)CH&sub2;- stehen, worin R&sup6;, R&sup8; und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl bedeuten und R&sup7;, R&sup9; und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin A Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder trans-2-Butenylen ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X Carboxyl, Phosphonyl oder 5-Tetrazolyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der folgenden:
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-beta-alanin,
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-glycinethylester;
2-[2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-ethyl]-1,2,4- oxadiazolidin-3,5-dion;
N-[2-(Methylamino)-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl]-betaalanin;
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-N-(2-propenyl)-glycin;
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)- glycin;
[[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-amino]-methyl]- phosphonsäure;
[3-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]- phosphonsäure;
[4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-butyl]- phosphonsäure;
[(E)-4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl-1-yl)-amino]-2- butenyl]-phosphonsäure;
[[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-methylamino]-methyl]- phosphonsäure;
[(E)-3-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)-1- propenyl]-phosphonsäure;
2-[2-(1H-Tetrazol-5-yl)-ethyl]-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)- en-8,9-dion;
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-glycin;
4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-amino]-butansäure;
3-[[3,4-Dioxo-2-[(phenylmethyl)-amino]-1-cyclobutenyl]-amino]- propansäure; oder
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobutenyl)-N-phenylmethyl)-glycin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, welche [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-ethyl]- phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
[2-[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-methylamino]-ethyl]- phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
[2-(7,8-Dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0])-oct-1(6)-en-2-yl)-ethyl]- phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
[2-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]- phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
[2-(4-Hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1-(7)-en-2- yl)-ethyl]-phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
[2-(4,4-Dimethyl-8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2- yl)-ethyl]-phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
2-[3-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)- propyl]-phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-essigsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
3-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)- propansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
2-[(1H-Tetrazol-5-yl)-methyl]-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)- en-8,9-dion oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder
[2-(9,10-Dioxo-2,7-diazabicyclo[6.2.0]-dec-1(8)-en-2-yl)-ethyl]- phosphonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder Ammoniumsalzes.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, welches umfaßt
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und OR¹² jegliche austretende Alkoxy- oder Aralkoxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (III):
HNR²-A-X , (III)
worin R², A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz oder einer geschützten Form davon, wobei, falls erforderlich, jegliche Schutzgruppe entfernt wird; zum Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die gewünschtenfalls als pharmazeutisch akzeptables Salz isoliert wird; oder
b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
worin X, R² und R¹² die obige Bedeutung haben, oder eines Salzes oder einer geschützten Form davon, mit einer Verbindung der Formel
H&sub2;NR¹ , (V)
worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Entfernung jeglicher Schutzgruppe zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon; oder
c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin R¹² die obige Bedeutung hat und jedes gleich oder verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel
H&sub2;N-Z-NH-A-X, (VII)
worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz oder einer geschützten Form davon, Z und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei erforderlichenfalls jegliche Schutzgruppe entfernt wird; zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung mit der Formel (I), worin R¹ und R² zusammen Z sind, A und X die obige Bedeutung haben; oder
d) das, nötigenfalls selektive, Entschützen und Cyclisieren einer Verbindung der Formel (VIII)
worin X, Z, R¹² und A die obige Bedeutung haben, oder ein Salz oder eine geschützte Form davon sind und P eine Aminoschutzgruppe ist, welche vorzugsweise selektiv entfernbar ist, wenn X geschützt ist, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I, worin R¹ und R² Z sind, wobei nötigenfalls auch jegliche Schutzgruppe an X entfernt wird; oder
e) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX)
worin R¹, R² und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Azid zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X für 5-Tetrazolyl steht; oder
f) das Überführen einer Verbindung der Formel I, worin R³, R&sup4; und R&sup5; Alkylgruppen sind, zum Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff sind, oder eines Salzes davon; oder
g) das Ansäuern eines Salzes einer Verbindung der Formel I zum Erhalt der freien Säure, oder Basischmachen einer Säure der Formel I zum Erhalt eines Salzes davon; oder
h) die Thermolyse einer Verbindung der Formel (X)
worin R¹ die obige Bedeutung hat, X für CO&sub2;R³ oder -PO(OR&sup4;)(OR&sup5;) steht, worin R³, R&sup4; und R&sup5; alle Alkyl, 3,5-Dioxo- 1,2,4-oxadiazolidin-2-yl oder geschütztes 5-Tetrazolyl bedeuten und -A¹- Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, sustituiert durch eine S(O)m-Arylgruppe, worin m für 1 oder 2 steht, darstellt, wobei nötigenfalls jegliche Schutzgruppe zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin A Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, entfernt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (XII):
oder ein Salz davon,
worin X² CN, COOR¹&sup4;, worin R¹&sup4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxyl-Schutzgruppe, -PO(OR¹&sup5;)(OR¹&sup6;), worin R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder gegebenenfalls geschütztes 5-Tetrazolyl bedeuten; R¹² eine austretende Alkoxy- oder Aralkoxygruppe darstellt und R¹³ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder NHP darstellt, worin P eine Amino- Schutzgruppe ist und A und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹³ Wasserstoff, Methyl, Alkyl, Methallyl oder Benzyl ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin P Benzyloxycarbonyl oder ein substituiertes Derivat davon ist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin R¹² Methyl oder Ethyl ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; ausgewählt sind aus Methyl und Ethyl.
15. Verbindung nach Anspruch 11, welche eine der folgenden:
[2-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-ethyl]- phosphonsäure-diethylester;
[[2-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-methyl]- phosphonsäure-diethylester;
[3-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]- phosphonsäure-diethylester;
[4-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-butyl]- phosphonsäure-diethylester;
[(E)-4-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]-2- butenyl]-phosphonsäure-diethylester;
[2-[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-methylamino]-ethyl]- phosphonsäure-diethylester;
[[(2-Ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-methylamino]-methyl]- phosphonsäure-diethylester;
[3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]-carbaminsäure-phenylmethylester;
[3-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl)-amino]-2-hydroxypropyl]-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester;
[3-[[(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl-methyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo- 1-cyclobuten-1-yl)-amino]-propyl]-carbaminsäurephenylmethylester;
[3-[(Cyanomethyl)-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)-amino]- propyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester; oder
[4-[[2-(Diethoxyphosphinyl)-ethyl]-(2-ethoxy-3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl)-amino]-butyl]-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester ist.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XII, wie in Anspruch 11 gezeigt und definiert, welche umfaßt:
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
mit einer Verbindung der Formel
HR¹³N-A-X² , (XIII)
worin A, R¹², R¹³ und X² die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel XII;
oder
b) die N-Alkylierung einer Verbindung der Formel XIV:
worin R¹², A und X² die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base, mit einer Verbindung der Formel R²-Halo, worin Halo ein Halogen bedeutet und R² die obige Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel (XII).
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