HU215838B - Eljárás (2-amino-3,4-dioxo-1-ciklobutén-1-il)-amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás (2-amino-3,4-dioxo-1-ciklobutén-1-il)-amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215838B
HU215838B HU9200192A HU9200192A HU215838B HU 215838 B HU215838 B HU 215838B HU 9200192 A HU9200192 A HU 9200192A HU 9200192 A HU9200192 A HU 9200192A HU 215838 B HU215838 B HU 215838B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dioxo
amino
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU9200192A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61970A (en
HU9200192D0 (en
Inventor
Deanna Colette Garrison
William Alvin Kinney
Original Assignee
American Home Products Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp. filed Critical American Home Products Corp.
Publication of HU9200192D0 publication Critical patent/HU9200192D0/hu
Publication of HUT61970A publication Critical patent/HUT61970A/hu
Publication of HU215838B publication Critical patent/HU215838B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletűvegyületek – a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport vagy 7–12 szénatomos fenil-alkil-csoport, R2 jelentésehidrogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport, 2–6 szénatomosalkenilcsoport vagy 7–12 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy R1 és R2együtt Z csoportot jelentenek, amely –CH2CH2–, –CH2C(R6)(R7)CH2– vagy–CH2C(R8)(R9)–C(R10)(R11)CH2– csoport lehet, ahol R6, R8 és R10jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport vagy hidroxilcsoport, és R7, R9 és R11 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; Ajelentése 1–6 szénatomos alkiléncsoport vagy 2–6 szénatomosalkeniléncsoport, és X jelentése –CO2R3, ahol R3 jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; –P(O)(OR4)(OR5),amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy1–6 szénatomos alkilcsoport; 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il-csoport; vagy 5-tetrazolilcsoport – és gyógyászatilag elfogadható sóikNMDA-antagonista hatásuk következtében görcsoldó vagy neuroprotektívszerek hatóanyagaként alkalmazhatók izgató hatású aminosavak túlzottmértékű felszabadulásával járó betegségek esetén. ŕ

Description

A találmány új {[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-lil)-amino]-alkil)-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik.
Az izgató hatású aminosavakról - például a glutaminsavról - kimutatták, hogy fontos neurotranszmitterek [Johnson R. L.; Koemer J. F., J. Med. Chem. 31, 2057 (1988)], amelyek - ha feleslegben vannak - az agyi iszkémia utáni idegkárosodáshoz vezető folyamatokban vesznek részt [Choi D. W., Trends Neurosci 11, 465 (1988)]. Az izgató hatású aminosavreceptorok egyik fontos képviselője az NMDA-receptor, amelyet a szelektív agonista N-metil-D-aszparaginsavval (NMDA) határoznak meg. Az endogén agonista hatását versenyegérben szelektív NMDA-receptor antagonista 4-(3-foszfono-propil)-2-piperazinkarbonsavval (CPP) blokkolva kimutatták, hogy az iszkémiás agykárosodások megelőzhetők [Boast, C. A. és munkatársai: Brain Research 442, 345 (1988)]. Az NMDA okozta görcsöket is ki lehet védeni CPP-vel egérben [Lehmann J. és munkatársai J. Pharmacol. Exp. Ther. 240, 737 (1987)]. Végül a kompetitív NMDA-antagonisták, például CPP, a vizsgálatok szerint képes kivédeni az l-metil-4-fenilI, 2,3,6-tetrahidro-piridin (MPTP) által indukált Parkinson-szerű szimptómákat patkányban [Turski L. és munkatársai: Natúré 349, 414 (1991)]. Fenti okok miatt az NMDA-receptor antagonistákat epilepszia, gutaütés [Engelsen B.: Acta. Neurol. Scand. 74, 337 (1986)], valamint neurodegeneratív rendellenességek, például Alzheimer-kór [Maragos, W. F. és munkatársai: Trends Neurosci. 10, 65 (1987)], valamint Parkinsonkór kezelésére alkalmasnak tartják.
Az ismert kompetitív NMDA-receptor antagonista hatású vegyületek egy α-amino-karbonsav és egy foszfonsav funkcionális egységéből tevődnek össze, amelyeket egymástól különféle közbeékelt molekularészek (továbbiakban spacer-egységek) választanak el egymástól. Egyszerű példájuk a 2-amino-5-foszfono-valeriánsav (AP5), amely telített szénláncot tartalmaz [Watkins
J. C., Evans R. H., Annu. Rév. Pharmacol. Toxicol. 21, 165 (1981)]. Bonyolultabb vegyületek, amelyek szerkezeti merevséget és ezáltal hatást fokozó elemeket is tartalmaznak, például a CPP (lásd fent), a cisz-4-(foszfono-metil)-2-piperidinkarbonsav (CGS-19 755) [Lehmann J. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 246, 65 (1988)] és az (E)-2-amino-4-metil-5-foszfono-3penténsav (CGP-37 849) [Schmutz M. és munkatársai: Abs. Soc. Neurosci. 14, 864 (1988)]. Noha próbáltak olyan csoportokat találni, amelyek a foszfonsavcsoporttal bioizoszterek [Chenard B. L. és munkatársai: J. Med. Chem. 33, \ΟΊΊ (1990)], a szakirodalomban nem szerepelnek olyan NMDA-receptor antagonista vegyületek, amelyek az a-amino-karbonsav-funkcionalitás bioizoszter helyettesítését mutatnák.
A találmány értelmében sikerült olyan N-szubsztituált 3,4-diamino-3-ciklobutén-l ,2-dion-származékokat találnunk, amelyek NMDA-antagonista hatásúak, és amelyeket a megfelelő receptorok felismernek, és ezáltal képesek az NMDA okozta pusztulást in vivő kivédeni. Az izgató hatású aminosavak túlzott mértékű felszabadulásával járó helyzetekben görcsoldó és neuroprotektív hatású szerként használhatók a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy
R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, amely
-CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- vagy
-CH2C(R8)(R’)-C(Ri°)(RH)CH2- csoport lehet, ahol
R6, R8 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, és
R7, R9 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és X jelentése -CO2R3, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
-P(O)(OR4)(OR5), amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il-csoport; vagy 5tetrazolilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Az R15 és R6-16 jelentésére fent definiált alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, példaként említhetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butil- és hexilcsoportot. Az alkilcsoportok előnyösen 1 -4 szénatomosak. Az R2 jelentésére megadott alkenilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok lehetnek, például vinil-, prop-1-enil-, allil-, metallil-, but1-enil-, but-2-enil- és but-3-enil-csoport.
Az R1 és R2 jelentésére megadott fenil-alkil-csoportokban az alkilrész egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. A fenti csoportokra példaként említjük a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-csoportot. Az alkilrész a fenti csoportokban előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmaz.
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport, és R2 allil- vagy metil-allil-csoport is lehet, és ha R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, akkor ez -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- vagy
-CH2C(R8)(R9)-C(RI0)(Ru)CH2- csoport lehet, amelyben az
R6, R8 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, és
R7, R9 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az A jelentésére megadott alkiléncsoport előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet, például -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH2)-, -(CH2) 3- vagy -(CH2)4- csoport.
HU 215 838 Β
Az A jelentésére megadott alkeniléncsoportok ciszés transz-konfigurációjú csoportok lehetnek, amelyek előnyösen 2-4 szénatomot tartalmaznak, ilyenek például a -CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2- és -CH2-CH=C(CH3)- csoport.
A jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy transz-2-butilén-csoport. X jelentése előnyösen karboxil-csoport, foszfonilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói például alkálifémsók (nátrium-, káliumvagy lítiumsók), alkáliföldfémsók (kalcium- vagy magnéziumsók) és ammóniumsók lehetnek.
Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben
R1 jelentése a fent megadott és
-OR12 jelentése alkoxi- vagy aralkoxicsoport mint távozócsoport - egy (III) általános képletü vegyülettel - a képletben
R2, A és X jelentése a fent megadott vagy annak sójával vagy védett formájával reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható só formájában izoláljuk; vagy
b) egy (IV) általános képletü vegyületet - a képletben
X, R2 és R12 jelentése a fent megadott vagy annak sóját vagy védett formáját egy (V) általános képletü vegyülettel - a képletben R1 jelentése a fent megadott reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, és
A és X jelentése a fent megadott egy (VI) általános képletü vegyületet - a képletben az
R12-k jelentése azonosan vagy eltérően a fent megadott egy (VII) általános képletü vegyülettel - a képletben X jelentése a fent megadott vagy védett formája,
Z és A jelentése a fent megadott - vagy sójával reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek egy (VIII) általános képletü vegyületből - a képletben
X, Z, R12 és A jelentése a fent megadott vagy X védett formában van,
P jelentése amino-védőcsoport, amely előnyösen szelektíven eltávolítható, ha X védve van - vagy sójából
- adott esetben szelektíven - eltávolítjuk az amino-védőcsoportot, és ciklizáljuk a vegyületet, és az X csoportban adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
e) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
X jelentése 5-tetrazolilcsoport, egy (IV) általános képletü vegyületet - a képletben
R1, R2 és A jelentése a fent megadott - egy alkálifém-aziddal vagy tetrabutil-ón-aziddal reagáltatunk, vagy
f) olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében
R3 vagy R4 és R5 jelentése hidrogénatom, egy R3 vagy R4 és R5 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet dezalkilezünk, és kívánt esetben
i) egy só formájában kapott (I) általános képletü vegyületet savval kezelve szabad savvá alakítunk, vagy ii) egy sav formájában kapott (I) általános képletü vegyületet bázissal sóvá alakítunk.
Szakemberek számára magától értetődő, hogy bizonyos fenti reakciókkal, ha X helyén karboxil- vagy foszfonsavcsoportot tartalmazó vegyületet akarunk előállítani, a fenti csoportokat a reakció folyamán szükséges vagy tanácsos védőcsoportokkal védeni, vagy azokat 1-6 szénatomos alkil-észterük, például terc-butil-észterük formájában kell alkalmazni, majd a védőcsoportokat el kell távolítani. A karboxil-védőcsoportok például benzil-észterek vagy 7 vagy több szénatomos észterek lehetnek.
Abban az esetben, ha X jelentése 5-tetrazolilcsoport, ezt a csoportot szokásos módon, például tritilvédócsoport alkalmazásával védhetjük, amelyet savanyítással vagy hidrogénezéssel távolíthatunk el. Ezenkívül, ha R6, R8 vagy R10 jelentése hidroxilcsoport, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil- és előnyösen benzil-védőcsoportok alkalmazásával megfelelő védelmet biztosíthatunk a reakció lejátszatása során.
Az a) eljárásban a (II) általános képletü vegyület alkoxi- vagy aralkoxi-szubsztituensének cseréjét célszerűen bázis, például alkálifém-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében vagy annak távollétében melegítéssel vagy anélkül inért oldószer, mint például etanol jelenlétében végezhetjük. Ha a (III) általános képletü vegyületben X jelentése savas maradék, bázikus reakciókörülmények között a termék só formájában keletkezik, amelyet fenti formájában izolálhatunk, vagy savanyítással szabad sav formává alakíthatunk. Ha X jelentése karboxilcsoport, ezt a csoportot például észter formájában vagy egy kationnal alkotott só formájában védhetjük.
A b) eljárással az -OR12 csoport helyettesítését ammóniával vagy egy H2NR2 általános képletü aminnal hajthatjuk végre inért oldószerben, például etanolban melegítéssel vagy anélkül, és az X csoportot kívánt esetben védhetjük.
A c) eljárással az (I) általános képletü biciklusos vegyületeket két helyettesítési reakció lejátszatásával állíthatjuk elő egy (VII) általános képletü diamin alkalmazásával, előnyösen inért oldószerben, mint például etanolban melegítés közben. Ha a nitrogént védjük, a reakciót két lépésben hajthatjuk végre, egy (VII) általános kép3
HU 215 838 Β letű köztiterméken keresztül, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és a d) eljárásban leírtak szerint ciklizálást végzünk. Amino-védőcsoportként például benzil-oxikarbonil-csoportot és ennek szubsztituált származékait alkalmazhatjuk, amelyeket hidrogénezéssel távolíthatunk el.
Az e) eljárást alkálifém-azid alkalmazásával hajthatjuk végre inért oldószerben, például dimetil-formamidban, ammónium-klorid jelenlétében, kívánt esetben melegítést alkalmazva. Ha tributil-ón-azidot alkalmazunk, a reakciót inért oldószerben, például toluolban játszathatjuk le, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk.
Az f) eljárásban, ha az R3, R4 vagy R5 szubsztituensek bármelyike alkilcsoportot jelent, ezeket hidrolízissel vagy egyéb ismert módszerrel távolíthatjuk el, a reakció termékeként megfelelő szabad savakat vagy sókat kapunk.
A leírásban ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható köztitermékeket is. Ezek a köztitermékek a (IV) általános képletű vegyületek, a (VIII) általános képletű vegyületek, valamint a (IX) általános képletű vegyületek köztitermékei is, amelyek a (XI) általános képlettel jellemezhetők.
A fenti köztitermékeket és sóikat egyetlen (XII) általános képlettel írhatjuk le, a képletben X2 jelentése -CN, -COOR14, ahol
R14 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karboxil-védőcsoport;
-PO(ORI5)(OR16), ahol
R15 és R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinil-csoport; vagy adott esetben védett 5-tetrazolilcsoport,
R12 és A jelentése a fent megadott, és
R13 jelentése hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy -Z-NHP általános képletű csoport, ahol
P jelentése amino-védőcsoport és Z jelentése a fent megadott.
A leírásban ismertetjük továbbá a (XII) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, amelynek értelmében egy fent megadott (VI) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben
A, R13 és X2 jelentése a fent megadott reagáltatunk, vagy egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben
R12, A és X2 jelentése a fent megadott erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy R2halogén általános képletű vegyülettel - a képletben halogén jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, és
R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő fent definiált csoport N-alkilezünk.
A fent említett eljárásokban a végtermékek és köztitermékek előállítására alkalmazott kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő oly módon, hogy (1) a 3-amino-4-alkoxi-3-ciklobutén-l,2-dion alkoxiszubsztituensét egy H2NAX általános képletű aminosavval helyettesítjük ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakció termékeként olyan vegyületeket kapunk, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom;
(2) a 3,4-dialkoxi-3-ciklobutén-l,2-diont egy H2NR2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a kívánt terc-butil-halogén-karboxiláttal [halogén-A-CO2-(tbutil)] N-alkilezzük, dimetil-formamidban, nátrium-hidrid mint bázis jelenlétében, és ez után a megmaradt alkoxiszubsztituenst a kívánt H2NR· általános képletű aminnal helyettesítjük és a tercbutil-észtert egy savval, például hangyasavval eltávolítjuk; és (3) analóg módon, a 3,4-dialkoxi-3-ciklobutén-l,2-diont a kívánt H2N-A-PO3Et2 általános képletű aminosavval reagáltatva az egyik alkoxicsoportot helyettesítjük, majd a kapott köztiterméket dimetil-formamidban a kívánt R2-halogén általános képletű alkilhalogeniddel N-alkilezzük nátrium-hidrid jelenlétében és/vagy a másik alkoxiszubsztituenst a kívánt H2NR· általános képletű aminnal helyettesítjük. A kapott foszfonát-észtert bróm-trimetil-szilánnal alakítjuk szabad savvá. A 3,4-dietoxi-3-ciklobutén1,2-diont egy H2N-(CH2)n-NHCH2CH2PO3Et2 (n=2-4) általános képletű diaminnal reagáltatva dioxo-diaza-biciklo-etil-foszfonsav-észtereket kapunk, amint azt az alábbi 7. példában szemléltetjük. A foszfonát-észtert szokásos módon alakítjuk szabad savvá. A kiindulási diamin reaktánsokat úgy állíthatjuk elő, hogy N-védett alkilén-diaminokat (2-oxoetil)-foszfonsav-dietil-észterrel reagáltatunk nátriumciano-bór-hidrid jelenlétében, metanolban, pH=6,5 értéken, majd az N-védőcsoportként használt, például benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk.
Továbbá (4) a kezdetben monovédett diamin-foszfonát-reaktánsokat úgy állíthatjuk elő, hogy az N-védett alkiléndiaminokat Br-A-PO3Et2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk nátrium-karbonát jelenlétében etanolban. A monovédett diamin-foszfonátokat, például a védőcsoport -NH-(CH2)n-NH-A-PO3Et2 (n=2-4) általános képletű vegyületeket 3,4dialkoxi-3-ciklobutén-1,2-dionnal reagáltatva az egyik alkoxicsoportot helyettesítjük. A benzil-oxikarbonil N-védőcsoport hidrogénezéssel vagy a tercbutoxi-karbonil N-védőcsoport hangyasavas kezeléssel való eltávolítása ciklizáláshoz vezet. A kapott dioxo-diaza-biciklo-alkil-foszfonsav-észtereket bróm-trimetil-szilánnal hidrolizálva szabad savvá alakítjuk;
(5) a mono (N-benzil-oxi-karbonil)-diamint Br-A-CO2-(terc-butil) általános képletű vegyülettel alkilezhetjük diizopropil-etil-amin jelenlétében,
HU 215 838 Β dimetil-formamidban. A CBZ-NH-CH2)n
-NH-A-CO2-t-Bu általános képletű köztiterméket 3,4-dialkoxi-3-ciklobutén-l,2-dionnal reagáltatva az egyik alkoxicsoportot helyettesítjük. Az Nvédőcsoport hidrogénezéssel való eltávolítása a köztitermék ciklizálásához vezet. A terc-butil-csoportot hangyasavas kezeléssel lehasítva kapjuk a szabad savat; és (6) a mono-(N-terc-butil-oxi-karbonil)-diamint
Br-A-CN általános képletű vegyülettel szokásos módon alkilezhetjük. A BOC-NH-(CH2)n -NH-A-CN általános képletű köztiterméket 3,4dialkoxi-3-ciklobutén-l,2-dionnal reagáltatva az egyik alkoxicsoportot helyettesítjük. Az N-védőcsoport hangyasavas kezeléssel való eltávolítása ciklizáláshoz vezet.
A nitrilt nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal dimetil-formamidban melegítve tetrazollá alakítjuk. Ha a diamin alkilénhídja egy hidroxilcsoportot tartalmaz, azt a reakció során kívánt esetben O-védőcsoporttal védhetjük.
A fenti reakciókban alkalmazott reaktánsok vagy ismertek és kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert módon egyszerűen előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak (például ha az r6-rio szubsztituensek valamelyike alkilcsoport, vagy az R6, R8 és R10 szubsztituensek valamelyike hidroxilcsoport), így a fenti vegyületek különféle sztereoizomer formákban létezhetnek. Az összes sztereoizomer formák a találmány tárgykörébe tartoznak. A fenti vegyületek például optikailag aktív fonnák racemátjai lehetnek. Az optikailag aktív formákat a racemátok rezorválásával vagy aszimmetriás szintézissel állíthatjuk elő.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
N-(2-Amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-$-alanin előállítása
2,0 g (14 mmol) 3-amino-4-etoxi-3-ciklobuten-l,2dion 100 ml etanollal készült oldatát 1,26 g (14 mmol) β-alanin 14 ml (14 mmol) 1 n nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 5,5 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kapott sárga, szilárd anyagot szüljük, etanollal mossuk, és nagyvákuumban koncentráljuk. 2,6 g (86%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk nátriumsó-hemihidrát formájában. Olvadáspont: 280-282 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-·): 1810;
Tömegspektrum (-FAB): 205 (m-H, 13), 183 (m-Na, 44), 175 (17), 148 (100); >H-NMR-spektrum (D20,400 MHz): δ 3,59 (széles s,
2H), 2,31 (t, J=6Hz, 2H);
13C-NMR-spektrum (D2O, 400 MHz): ppm 182,01,
181,61, 179,30, 168,94, 168,54,41,18, 37,97. Elemanalízis-eredmények a C7H7NaN2O4 [l/2 H2O összegképlet alapján :
számított: C=39,08%, H=3,75%, N= 13,02%; talált: 038,78%, H=3,48%, N= 12,86%.
a) A fentiekkel analóg módon 3-amino-4-etoxi-3-ciklobuten-l,2-diont sztöchiometrikus mennyiségű etilglicináttal kondenzálva N-(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-glicin-etil-észtert kapunk, olvadáspontja: 231-233 °C.
Elemanalízis-eredmények a C8H10N2O4 összegképlet alapján:
számított: 048,49%, H=5,09%, N=14,14%; talált: C=48,40%, H=4,90%, N= 14,02%.
b) A fenti 1. példában a β-alanin helyett glicint alkalmazva N-(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-glicint kapunk nátriumsó-4/3 H2O formájában, olvadáspontja: 210-215 °C (bomlással).
Elemanalízis-eredmények a C6H5NaN2O4-4/3 H2O összegképlet alapján:
számított: 033,34%, H=3,58%, N=12,96%; talált: 033,36%, H=3,26%, N= 13,12%.
c) Hasonlóképpen a fenti 1. példában β-alanin helyett 4-amino-butánsavat alkalmazva 4-[(2-amino-3,4-dioxol-ciklobutenil)-amino]-butánsavat kapunk nátriumsó és részleges hidrát formájában, olvadáspontja: 240-243 °C (bomlással).
Elemanalízis-eredmények a C8H9NaN2O40,58 H2O összegképlet alapján:
számított: C =41,67%, H=4,44%, N = 12,15%; talált: 041,27%, H=4,04%, N= 12,03%.
2. példa
2-{2-[(2-Amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-amino]-etil}-l,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion előállítása 0,56 g (4,0 mmol) 3-amino-4-etoxi-3-ciklobuten-l,2dion 20 ml etanollal készült oldatát 0,90 g (4,0 mmol) 2(2-amino-etil)-l,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion-hidrogénbromid 100 ml etanollal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 8 ml (8 mmol) 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keveijük. A kapott csapadékot szüljük, vízben oldjuk, és ioncserélő gyantával töltött oszlopon (AG 50W-X2, 100-200 mesh, H+ forma) átfolyatjuk, az eluálást vízzel végezzük. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk. 0,45 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk krémszínű, szilárd anyagként, részleges hidrát formában.
Olvadáspont: 225 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr, cm1): 3300, 3140, 1820, 1740, 1720, 1640;
Tömegspektrum (+FAB): 241 (MH+);
>H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 12,4 (széles s, NH), 7,5 (széles s, 3 NH), 4,0-3,5 (m, 4H); l3C-NMR-spektrum(DMSO,400MHz): ppm 183,72,
183,63, 170,06, 168,96, 158,17, 152,72, 50,41, 41,68.
Elemanalízis-eredmények a C8H8N4O5-0,45 H2O összegképlet alapján:
számított: C=38,70%, H=3,61%, N=22,56%;
talált: C=39,10%, H=3,24%, N=22,19%.
a) Az 1. és 2. példában leírtak szerint eljárva, β-alaninból és 4-etoxi-3-metil-amino-3-ciklobuten-l,2-dionból N-[2-(metil-amino)-3,4-dioxo-1 -ciklobutenilj^-alanint állítunk elő nátriumsó 1/4 H2O formájában, olvadáspontja: 310 °C (bomlással).
HU 215 838 Β
Elemanalízis-eredmények a C8H9NaN2O4· 1/4 H20 összegképlet alapján:
számított: C=42,77%, H=4,26%, N= 12,47%; talált: C=42,77%, H=3,88%, N= 12,53%.
b) A fentiekhez hasonló módon eljárva 3-benzilamino-4-etoxi-3-ciklobuten-l,2-diont β-alaninnal reagáltatva állítjuk elő a 3-{[3,4-dioxo-2-(benzil-amino)l-ciklobutenil]-amino}-propánsavat nátriumsó hemihidrát formájában, olvadáspontja: 298-302 °C (bomlással).
Elemanalízis-eredmények a CI4H13NaN2O4· 1/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C=55,08%, H=4,62%, N=9,18%; talált: C=54,74%, H=4,53%, N=9,06%.
3. példa
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1-ciklobuten-l-il)-N-(2propenil)-glicin előállítása
5,2 g (31 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-l,2-dion ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kezeljük 2,3 ml (31 mmol) allil-amin 40 ml etanollal készült oldatával. A reakcióelegyet vákuumban koncentrálva 5,6 g nyers l-(2-propenil-amino)-2-etoxi-3,4-dioxo-l-ciklobutent kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. A nyers köztiterméket 50 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és nitrogénatmoszférában cseppenként 1,5 g (37 mmol) 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz adjuk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. A reakcióelegyhez 6,0 ml (37 mmol) terc-butil-bróm-acetátot adunk, és 1,5 órán keresztül keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük, kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. N-(2-etoxi-3,4-dioxo-1-ciklobuten-1 -il)-N-(2-propenil)-glicin-terc-butil-észtert kapunk. A termék tisztítását gyorskromatográfiás eljárással végezzük (10 cm átmérőjű oszlop, eluálás 20% etilacetátot tartalmazó petroléterrel). 4,56 g (50%) fenti terméket kapunk sárga olaj formájában.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz): δ 5,88-5,72 (m, 1H), 5,35-5,22 (m, 2H), 4,80-4,68 (m, 2H),
4,35, 4,08 (d, J=7 Hz, 2H), 4,28, 3,95 (s, 2H),
1,48 (s, 9H), 1,45 (t, J=7 Hz, 3H).
2,5 g (8,5 mmol) N-(2-etoxi-3,4-dioxo-1-ciklobuten-1 -il)-N-(2-propenil)-glicin-terc-butil-észtert tartalmazó lombikba szobahőmérsékleten 25 ml etanolos ammóniát mérünk. 5 óra múlva a reakcióelegyet koncentráljuk és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (5 cm átmérőjű oszlop, eluálás 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 1,6 g (71%) N-(2-amino-3,4-dioxo-1ciklobuten-1 -il)-N-(2-propenil)-glicin-terc-butil-észtert kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 175-176 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-1): 3300, 3140, 1810, 1740,
1670, 1650;
Tömegspektrum (El): 266 (M+, 34), 210 (24),
165 (100), 109 (54), 95 (89), 68 (68); Ή-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 7,70 (széles s, NH2), 5,84-5,77 (m, 1H), 5,26 (d, J= 17 Hz,
1H), 5,19 (d, J=10 Hz, 1H), 4,3-4,0 (széles m,
4H), 1,39 (s, 9H).
1,6 g (6,0 mmol) N-(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-1 -il)-N-(2-propenil)-glicin-terc-butil-észterből a védőcsoportot 20 ml hangyasavval 24 órán keresztül keverve távolítjuk el. A reakcióelegyet koncentráljuk, diklór-metánnal azeotróposan desztilláljuk, és átkristályosítjuk. (A kristályosításnál többször olaj formájában válik ki a termék.) 0,80 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk 1/4 hidrát formában, piszkosfehér, szilárd anyagként.
Olvadáspont: 172-175 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-'): 3330, 3180, 1810, 1720,
1640;
Tömegspektrum (El): 210 (M+, 75), 165 (34),
109(41), 95(100), 68 (63);
Ή-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 12,94 (széles s, OH), 7,70 (s, NH2), 5,86-5,77 (m, 1H), 5,26 (d, J=17 Hz, 1H), 5,19 (d, J=10 Hz, 1H),
4,3-4,0 (széles m, 4H).
Elemanalízis-eredmények a C9H10N2O4· 1/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C=5O,35%, H=4,93%, N= 13,05%; talált: C=5O,13%, H=4,82%, N= 12,86%.
a) A 3. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2-metil-allil-amint alkalmazva állítjuk elő az N-(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-N-(2-metil-2propenil)-glicint, olvadáspontja: 184-186 °C. Elemanalízis-eredmények a c10h12n2o4 o,i h2o összegképlet alapján:
számított: C=53,14%, H=5,44%, N= 12,39%; talált: C=53,09%, H=5,38%, N= 12,16%.
b) A 3. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként benzil-amint alkalmazva állítjuk elő az N(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-N-benzil-glicint, olvadáspontja: 177-179 °C.
Elemanalízis-eredmények a Ci3H12N2O4 összegképlet alapján:
számított: C=60,00%, H=4,65%, N= 10,76%; talált: C=59,74%, H=4,60%, N= 10,61%.
4. példa {2-[(2-Amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-amino]etil}-foszfonsav előállítása
4,00 g (23,5 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-l,2dion 100 ml etanollal készült oldatához 1 óra alatt hozzáadunk 5,43 g (30,0 mmol) 2-amino-etil-foszfonsavdietil-észtert 100 ml etanolban. A reakcióelegyet egy éjszaka elteltével szilikagélen preadszorbáljuk, majd gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (5,5 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 2,5-10% izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal). 3,98 g (55%) {2-[(2-etoxi3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-etil} -foszfonsavdietil-észtert kapunk olaj formájában, amely állás közben megszilárdul.
Olvadáspont: 66-68 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-'): 3400, 3180, 1800, 1700, 1600;
Tömegspektrum (+FAB): 306 (MH+, 100), 278 (14), 137(14), 109 (35);
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 6,58, 6,46 (széles s, NH), 4,75 (széles m, 2H), 4,21-4,07
HU 215 838 Β (m, 4H), 4,00, 3,75 (széles m, 2Η), 2,08 (kettős t, J= 17,5 és 6,5 Hz, 2Η), 1,46 (széles m, 3Η), 1,35 (t, J=7 Hz, 6H).
1,69 g (5,5 mmol) {2-[(2-etoxi-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-amino]-etil}-foszfonsav-dietil-észter 40 ml 100%-os etanollal készült oldatát adagolótölcsérrel és nitrogénbevezetővel ellátott lombikba helyezzük. Az adagolótölcsérbe 190 ml telített, etanolos ammóniaoldatot helyezünk, és 1 óra alatt a lombikba csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten összesen 24 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 1,27 g (82%) {2-[(2amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-amino]-etil}-foszfonsav-dietil-észtert kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 150-152 °C (bomlással).
IR-spektrum (KBr, cm~l): 1805,1650;
Tömegspektrum (+FAB): 277 (MH+, 100), 182 (20),
109(15);
*H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (széles s, 3 NH), 4,1-3,9 (m, 3H), 3,7-3,6 (m, 2H),
2,11 (kettős t, J = 17,5 és 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, 6H).
Elemanalízis-eredmények a C10Hl7N2O5P· 1/5 H2O összegképlet alapján:
számított: C=42,92%, H=6,27%, N= 10,01%; talált: C=42,90%, H=6,05%, N= 10,00%.
0,90 g (3,2 mmol) {2-[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-amino]-etil}-foszfonsav-dietil-észter· 1/5 hidrát 47 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtővel ellátott lombikba helyezzük, amelyet előzetesen légmentesítettünk, és nitrogén alá helyeztünk. Fecskendő segítségével 2,6 ml (19,8 mmol) bróm-trimetil-szilánt mérünk a lombikba, és a reakcióelegyet 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban koncentráljuk. A kapott rozsdaszínű, szilárd anyagot 80 ml ionmentes vízben oldjuk. Az oldatot kétszer 100 ml dietil-éterrel mossuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott rozsdaszínű, szilárd anyagot metanolból és vizes etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,360 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk sötétsárga, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 230-239 °C (bomlással).
IR-spektrum (KBr, cml): 1790;
'H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (széles s, 3NH), 3,67 (széles s, 2H), 1,85 (kettős t, J=17,5 és 7,5 Hz, 2H).
Elemanalízis-eredmények a C6H9N2O5P · 1/5 H2O összegképlet alapján:
számított: C=32,21%, H=4,24%, N= 12,52%;
talált: C=32,20%, H=4,00%, N= 12,46%.
a) A 4. példában leírtak szerint eljárva, reaktánsként amino-metil-foszfonsav-dietil-észtert alkalmazva állítjuk elő a {[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-amino]metil}-foszfonsavat 3/4 hidrát formájában, olvadáspontja: 220-250 °C (bomlással).
Elemanalízis-eredmények a C5H7N2O5P-3/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C=27,35%, H=3,90%, N= 12,76%; talált: C=27,72%, H=3,39%, N= 12,39%.
b) Ugyancsak a 4. példában leírtak szerint eljárva, reaktánsként 3-amino-propil-foszfonsav-dietil-észtert alkalmazva állítjuk elő a {3-[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-1 -il)-amino]-propil}-foszfonsavat, olvadáspontja: 220-230 °C (bomlással).
Elemanalízis-eredmények a C7HhN2O5P összegképlet alapján:
számított: C=35,91%, H=4,74%, N=ll,96%; talált: C=35,94%, H=4,57%, N=ll,76%.
c) Reaktánsként 4-amino-butil-foszfonsav-dietil-észtert alkalmazva, a 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a {4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-amino]-butil}-foszfonsavat is 0,25 hidrát formájában, olvadáspontja: 220-242 °C (bomlással).
Elemanalízis-eredmények a CgH13N2O5P-1/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C=38,03%, H=5,38%, N= 11,09%; talált: C=38,09%, H=5,01%, N = ll,09%.
5. példa {(E)-4-[(2-Amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-1-il)amino]-2-butenil)-foszfonsav előállítása
8,58 g (25,4 mmol) [(E)-4-(N-ftálimido)-2-buten-lil]-foszfonsav-dietil-észter - amelyet Connel és munkatársai eljárása szerint állítunk elő [J. Org. Chem., 54, 3359 (1989)] - 75 ml etanollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 5 ml 85%-os hidrazin-hidráttal kezeljük, és 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A látszólag szilárd reakcióelegyet koncentráljuk, és 250 ml 2,5 n nátrium-hidroxid-oldat és 150 ml diklór-metán között 30 percen keresztül keveréssel megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd kétszer 150 ml diklór-metánnal újra extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 5,32 g (25 mmol) [(E)-4-amino-2buten-l-il]-foszfonsav-dietil-észtert kapunk, amelyet 100 ml etanolban oldunk, és 1,5 óra alatt 4,32 g (25,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-l,2-dion 100 ml etanollal készült oldatához adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd koncentráljuk és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7,5 cm átmérőjű oszlop, eluálás 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 7,15 g (85%) {(E)-4-[(2-etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-2-butenil}-foszfonsavdietil-észtert kapunk halványsárga olaj formájában.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz): δ 6,5 (széles s, NH), 5,75-5,66 (m, 2H), 4,77 (q, J=7 Hz, 2H),
4,23 (széles s, 2H), 4,2-4,0 (m, 4H), 2,61 (kettős d,
J=22 és 7 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7 Hz, 3H), 1,33 (t,
J=7 Hz, 6H).
7,15 g (21,6 mmol) {(E)-4-[(2-etoxi-3,4-dioxo-l-ciklobuten-1 -il)-amino]-2-butenil} -foszfonsav-dietil-észtert 235 ml etanolos ammóniaoldattal elegyítünk és az oldatot 3 napon keresztül keverjük, majd bepároljuk. A sárga szennyeződést metanol és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítással eltávolítjuk, a polárosabb szennyeződések eltávolítására gyorskromatográfiás tisztítást alkalmazunk (7,5 cm átmérőjű oszlop, eluálás 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). A kapott anyagot metanol és etil-acetát elegyéből (végtérfogat 200 ml) át7
HU 215 838 Β kristályosítva 4,43 g (68%) {(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-2-butenil} -foszfonsavdietil-észtert kapunk pelyhes, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 145-147 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-'): 3280, 3100, 1800, 1640; Tömegspektrum (+FAB): 303 (MH+, 100), 135 (62); Ή-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (széles s, 3 NH), 5,74-5,68 (m, 1H), 5,57-5,48 (m, 1H), 4,09 (széles s, 2H), 4,02-3,91 (m, 4H), 2,64 (kettős d, J=21,5 és 7 Hz, 2H), 1,19 (t, J=7 Hz, 6H).
Elemanalízis-eredmények a C|2Hi9N2O5P összegképlet alapján:
számított: C=47,68%, H=6,34%, N=9,27%; talált: C=47,46%, H=5,95%, N=9,21%.
1,0 g (3,3 mmol) {(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-1 -il)-amino]-2-butenil} -foszfonsav-di etil-észter és 4,6 ml (35 mmol) bróm-trimetil-szilán 30 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatát nitrogénatmoszférában 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk, és kétszer 75 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis koncentrálásával kapott anyagot metanolból és etil-acetátból (végtérfogat 100 ml) átkristályosítjuk. 0,59 g (71%) {(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-1 -il)-amino]-2-butenil} -foszfonsav-1 /3 hidrátot kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 220-230 °C (bomlással).
IR-spektrum (KBr, cm1): 3280, 3100, 1800, 1640; Tömegspektrum (-FAB): 245 (M-H);
H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 7,47 (széles s, 3 NH), 5,63-5,58 (m, 2H), 4,10 (széles s, 2H), 2,38 (kettős d, J=21 és 6 Hz, 2H).
Elemanalízis-eredmények a C8HhN2O5P- 1/3 H2O összegképlet alapján:
számított: C=38,ll%, H=4,66%, N=ll,ll%; talált: C=38,10%, H=4,46%, N= 11,00%.
6. példa {2-[(2-Amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-metilamino]-etilJ-foszfonsav előállítása
500 mg (12,5 mmol) hideg (0 °C-os) 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót 15 ml vízmentes dimetil-formamidban nitrogénatmoszférában 3,23 g (10,6 mmol) {2[(2-etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-etil} -foszfonsav-dietil-észter (amelyet a 4. példában leírtak szerint állítunk elő), 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatával kezelünk 30 percen keresztül. A reakcióelegybe 0,78 ml (12,5 mmol) jód-metánt vezetünk, és a jeges fürdőt 30 percre eltávolítjuk, majd újra visszahelyezzük, és az elegybe 20 ml 1 n sósavoldatot adagolunk. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, kétszer 200 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és nagyvákuumban (1 mm) 40 °C-on koncentráljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7,5 cm átmérőjű oszlop), az eluálást 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. 3,00 g (89%) {2-[(2-etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-metilamino]-etil}-foszfonsav-dietil-észtert kapunk olaj formájában.
IR-spektrum (tiszta, cm-1): 1805, 1715, 1620; Tömegspektrum: (+FAB): 320 (MH+, 100), 109 (20); •H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 4,78-4,74 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 4H), 3,94, 3,68 (m, 2H),
3,35, 3,19 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,48-1,44 (m,3H), 1,34 (t, J=7Hz, 6H).
3,00 g (9,40 mmol) {2-[(2-etoxi-3,4-dioxo-l-ciklobuten-1 -il)-metil-amino]-etil} -foszfonsav-dietil-észter 40 ml etanollal készült oldatához 70 ml etanolos ammóniaoldatot adunk, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot metanolból etil-acetátban kétszer átkristályositjuk (végtérfogat 50 ml). 2,10 g (77%) {2-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-metil-amino]-etil}-foszfonsav-dietil-észtert kapunk szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 130-132 °C.
IR-spektrum (KBr, cm1): 3320, 3160, 1800, 1670,
1650, 1640;
Tömegspektrum (+FAB): 291 (MH+, 100), 196 (22),
109 (20);
H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ ppm
7,61 (széles s, NH2), 4,02-3,94 (m, 4H), 3,74 (széles s, 2H), 3,13 (széles s, 3H), 2,13 (kettős t, J= 18 és 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7 Hz, 6H).
Elemanalízis-eredmények a C, ,H19N2O5P összegképlet alapján:
számított: C=45,52%, H=6,60%, N=9,65%; talált: C=45,41%, H=6,55%, N=9,65%.
660 mg (2,3 mmol) {2-[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobuten-l-il)-metil-amino]-etil}-foszfonsav-dietil-észter 20 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 2,0 ml (15 mmol) brómtrimetil-szilánnal kezeljük, és a reakcióelegyet 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A sárga oldatot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot 75 ml vízben oldjuk, kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk és bepároljuk. A szilárd anyagot forró metanolban oldjuk, szűrjük, és etil-acetát hozzáadásával 75 ml végtérfogatra koncentráljuk. 310 mg (58%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 230-260 °C (bomlással).
IR-spektrum (KBr, cm-'): 3340, 1800;
Tömegspektrum (-FAB): 233 (M-H, 32), 148 (100); H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 7,62 (széles s, NH2), 3,68 (széles s, 2H), 3,16 (széles s, 3H),
1,90 (kettős t, J= 18 és 7,5 Hz, 2H). Elemanalízis-eredmények a C7HUN2O5P összegképlet alapján:
számított: C=35,91%, H=4,74%, N=ll,96%;
talált: C=35,52%, H=4,79%, N=ll,83%.
a) A 6. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási reaktánsként amino-metil-foszfonsav-dietil-észtert alkalmazva {[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-metil-amino]-metil}-foszfonsavat kapunk, olvadáspontja: 245-250 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C6H9N2O5P összegképlet alapján:
számított: C=32,74%, H=4,12%, N= 12,73%; talált: C=32,62%, H=4,15%, N= 12,87%.
HU 215 838 Β
7. példa {2-(7,8-Dioxo-2,5-diaza-biciklo[4.2.0]okt-l (6)-en2-il)-etil}-foszfonsav előállítása
3,06 g (16 mmol) (2-amino-etil)-karbaminsavbenzil-észter, 2,88 g (16 mmol) 2-oxo-etil-foszfonsavdietil-észter és 1,00 g (16 mmol) nátrium-ciano-bórhidrid 90 ml vízmentes metanollal készült oldatát nitrogénatmoszférába helyezzük. Az oldathoz metanolos hidrogén-kloridot adunk addig, amíg az oldat enyhén savas marad (pH 6,5). 3 óra elteltével újabb 0,25 g (4,0 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet tömény sósavoldattal pH 1,5 értékre savanyítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist háromszor 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd 1 n nátrium-hidroxid oldattal pH 10 értékre lúgosítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telítjük, majd háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagélen preadszorbeáljuk, és 3 cm átmérőjű oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást gradienselúcióval végezzük 5-10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal. 2,90 g (51%) [2-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil]-amino} -etilj-karbaminsav-benzil-észtert kapunk halványsárga olaj formájában.
IR-spektrum (tiszta, cm-*): 3300, 1715;
Tömegspektrum (+FAB): 359 (MH+, 100), 91 (70); Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 7,36 (m,
5H), 5,46 (széles s, NH), 5,10 (s, 2H), 4,16-4,02 (m, 4H), 3,29 (q, J=5,5 Hz, 2H), 2,89 (kettős t,
J= 17 és 7 Hz, 2H), 2,75 (t, J=5,5 Hz, 2H), 1,95 (kettős t, J=18 és 7 Hz, 2H), 1,82 (széles s, NH), 1,31 (t, J=7 Hz, 6H).
Elemanalízis-eredmények a C16H27N2O5P-4/5 H2O összegképlet alapján:
számított: C=51,55%, H=7,73%, N=7,51%; talált: C=51,69%, H=7,83%, N=7,53%.
3,79 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátorhoz nitrogénatmoszférában 3,79 g (10 mmol) [2-{[2-(dietoxi-foszíinil)-etil]-amino}-etiljkarbaminsav-benzil-észtert adunk 50 ml etanolban, majd 10,4 ml (110 mmol) 1,4-ciklohexadiént. A szuszpenziót egy éjszakán keresztül keverjük, majd Celiten átszűrjük, szilikagélen preadszorbeáljuk, és 7 cm átmérőjű oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást vízmentes magnézium-szulfáton szárított 5:10:85 térfogatarányú ammónium-hidroxid-metanoldiklór-metán eleggyel végezzük. 1,98 g (88%) {2-[(2amino-etil)-amino]-etil} -foszfonsav-dietil-észtert kapunk sárga olaj formájában.
Tömegspektrum (+FAB): 225 (MH+, 9), 194 (100),
166 (34), 138 (71), 120 (38), 57 (39), 44 (32); Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 4,18-4,04 (m, 4H), 2,91 (kettős t, J= 15 és 7 Hz, 2H), 2,80 (t,
J=5,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J=5,5 Hz, 2H), 1,98 (kettős t, J= 18 és 7 Hz, 2H), 1,68 (széles s, 3 NH), 1,33 (t, J=7 Hz, 6H).
1,27 ml (8,6 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-l,2dion és 1,92 g (8,6 mmol) {2-[(2-amino-etil)-aminojetilj-foszfonsav-dietil-észter etanollal készült, 10-10 mlnyi oldatait külön-külön, fecskendő segítségével visszafolyató hűtő alatt forralt 22 ml etanolba adagoljuk 3 óra alatt. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a vörösesbarna oldatot szilikagélen preadszorbeáljuk, majd gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció
2,5-10% metanolt tartalmazó etil-acetáttal). A kapott anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 0,78 g (30%) {2-(7,8-dioxo-2,5-diaza-biciklo[4.2.0]-okt-l(6)-en-2-il)-etil}-foszfonsav-dietil-észtert kapunk bézs színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 115 -116 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-1): 3170, 1780, 1660; Tömegspektrum (+FAB): 303 (MH+, 100), 109 (38); Ή-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 7,64 (széles s, NH), 4,16-4,06 (m, 4H), 3,80-3,73 (m, 2H),
3,63-3,60 (m, 2H), 3,48 (t, J=5 Hz, 2H), 2,31 (kettős t, J= 18 és 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t, J=7 Hz, 6H).
Elemanalízis-eredmények a C12H19N2O5P összegképlet alapján:
számított: C=47,68%, H=6,34%, N=9,27%; talált: C=47,39%, H=6,32%, N=9,22%.
0,78 g (2,6 mmol) {2-(7,8-dioxo-2,5-diaza-biciklo[4.2.0]okt-l(6)-en-2-il)-etil}-foszfonsav-dietil-észter és 2,1 ml (16 mmol) bróm-trimetil-szilán 30 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatát nitrogénatmoszférában 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtés után vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis koncentrálásával kapott maradékot 25 ml vízből és 300 ml metanolból átkristályosítjuk. A kapott bézs színű szilárd szennyeződést szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet koncentráljuk, és vizes izopropanolból átkristályosítjuk. 0,37 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 220-270 °C (bomlás közben). IR-spektrum (KBr, cm-*): 1800;
Tömegspektrum (-FAB): 245 (M-H);
Ή-NMR (DMSO+1 csepp DC1, 400 MHz): δ
3,58-3,51 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 4H), 2,07-1,98 (m, 2H).
Elemanalízis-eredmények a C8HhN2O5P összegképlet alapján:
számított: C=39,04%, H=4,50%, N=ll,38%; talált: C=38,60%, H=4,30%, N = ll,ll%.
8. példa {2-(8,9-Dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en2-il)-etil(-foszfonsav előállítása
6,11 g (29 mmol) (3-amino-propil)-karbaminsavbenzil-észter, 5,24 g (29 mmol) (2-oxo-etil)-foszfonsav-dietil-észter és 2,73 g (43 mmol) nátrium-cianobór-hidrid 100 ml vízmentes metanolos oldatát nitrogénatmoszférában készítjük el. Az oldathoz metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, amíg az oldat enyhén savas pH-jú marad (pH 6,5). Néhány óra múlva a reakcióelegyet pH 1,5 értékre savanyítjuk tömény sósavval, és a metanolt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 25 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist háromszor
HU 215 838 Β ml dietil-éterrel mossuk, ezután 1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10 értékre lúgosítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telítjük, majd háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szilikagélen megkötjük, majd gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 5-20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 3,86 g (36%) [3-{[2-(dietoxifoszfinil)-etil]-amino}-propil]-karbaminsav-benzil-észtert kapunk viaszos, szilárd anyag formájában. IR-spektrum (tiszta, cm-1): 3300, 1720,1250, 1030; Tömegspektrum (+FAB): 373 (MH+, 100), 91 (90); Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 7,36-7,29 (m, 5H), 5,58 (széles s, NH), 5,09 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 4H), 3,29 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (kettős t, J= 16 és 7 Hz, 2H), 2,71 (t, J=6 Hz, 2H), 1,98 (kettős t, J= 18 é s7 Hz, 2H), 1,70 (p, J=6 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7 Hz, 6H).
3,17 g (8,5 mmol) [3-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil]amino}-propil]-karbaminsav-benzil-észter 40 ml vízmentes etanollal készült oldatát 45 perc alatt hozzáadjuk 2,3 ml (16 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-l,2dion 55 ml etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció
2,5-10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 3,75 g (89%) [3-{[2-dietoxi-foszfinil)-etil]-(2-etoxi-3,4dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino}-propil]-karbaminsavbenzil-észtert kapunk viszkózus olaj formájában. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 7,35 (m,
5H), 5,45 (széles m, NH), 5,09 (s, 2H), 4,80-4,71 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 4H), 3,90-3,48 (m, 4H),
3,23-3,20 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 2H),
1,85-1,79 (m, 2H), 1,47, 1,41 (t, J=7 Hz, 3H),
1,34 (t, J=7Hz,6H).
2,11 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó lombikba, nitrogénatmoszférában 2,11 g (4,2 mmol) [3-{[2-(dietoxi-foszfinil)etil]-(2-etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino}-propil]-karbaminsav-benzil-észtert mérünk 180 ml vízmentes etanolban, majd hozzáadunk 4,3 ml (45 mmol) 1,4ciklohexadiént. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük, majd Celiten átszűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott szilárd nyersterméket metanolból és etil-acetátból (össztérfogat 20 ml) átkristályositjuk, és hexánnal mossuk. 0,82 g (62%) [2-(8,9-dioxo-2,6diaza-biciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-2-il)-etil]-foszfonsavdietil-észter-hemihidrátot kapunk krémszínű, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 148-149 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-'): 1810;
Ή-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 7,50 (széles s, NH), 4,18-4,10 (m, 4H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 4H), 2,19 (kettős t, J= 18 és 7,5 Hz, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,34 (t, J=7 Hz, 6H).
Elemanalízis-eredmények a Ci3H2|N2O5P· 1/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C=47,99%, H=6,82%, N=8,61%; talált: C=48,23%, H=6,57%, N=8,52%.
1,41 g (4,5 mmol) [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-2-il)-etil]-foszfonsav-dietil-észter és 4,2 ml (32 mmol) bróm-trimetil-szilán 50 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatát 20 percen keresztül nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk, majd háromszor 75 ml dietil-éterrel mossuk. A vizet vákuumban eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot vízből és izopropanolból átkristályosítjuk. 0,91 g (78%) [2-(8,9dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-2-il)-etil] foszfonsavat kapunk 1/5 hidrát formájában sárga, szilárd anyagként.
Olvadáspont: 260-278 °C (bomlással).
IR-spektrum (KBr, cm->): 1800;
Ή-NMR-spektrum (DMSO+1 csepp DC1, 400 MHz): δ 3,85-3,79 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,25-3,23 (m, 2H), 1,97-1,87 (m,4H).
Elemanalízis-eredmények a C9H13N2O5P· 1/5 H2O összegképlet alapján:
számított: C=40,98%, H=5,12%, N=10,68%; talált: C=40,98%, H=4,98%, N=10,38%.
9. példa [2-(4-Hidroxi-8,9-dioxo-2,6-diazabiciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-2-il)-etil]-foszfonsav előállítása
27,0 g (0,300 mól) l,3-diamino-2-hidroxi-propán
270 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát vízfürdőn, szobahőmérsékleten tartjuk, és 90 ml acetonitrilben 23,0 ml (0,100 mól) di(terc-butil)-dikarbonáttal kezeljük 2 órán keresztül erőteljes, mechanikus keverés közben, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 250 ml sóoldatban oldjuk, amelyhez bróm-krezol-zöldet adtunk. Az elegyhez 1 n sósavoldatot adunk, amíg a színe sárgára változik, háromszor 250 ml diklór-metánnal mossuk, majd 2,5 n nátrium-hidroxidoldattal pH 12 értékre lúgosítjuk. A terméket tizenötször 250 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 7,76 g (41%) (3-amino-2-hidroxi-propil)-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 77-79 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-*): 3360,1680;
Tömegspektrum (+FAB): 191 (MH+, 42), 135 (100), 58 (78);
Ή-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 5,04 (széles s, NH), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,83 (kettős d, J= 13 és 4 Hz, 1H), 2,63 (kettős d, J= 13 és 7,5 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
7,73 g (41 mmol) (3-amino-2-hidroxi-propil)-karbaminsav-terc-butil-észter, 6,52 g (62 mmol) nátriumkarbonát és 11,8 ml (65 mmol) dietil-2-bróm-etil-foszfonát 150 ml vízmentes etanolos oldatát nitrogénatmoszférában készítjük el. Az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, ezután szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyors10
HU 215 838 Β kromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 2,5-20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 11,16 g (77%) [3-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil]-amino}-2-hidroxi-propil]-karbaminsav-tercbutil-észtert kapunk színtelen, olaj formájában. IR-spektrum (tiszta, cm-·): 3320, 1710, 1250, 1170,
1040;
Tömegspektrum (+FAB): 355 (MH+, 68), 255 (90),
58(100);
•H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 5,23 (széles s, NH), 4,16-4,05 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,32-2,90 (m, 4H), 2,73 (kettős d, J= 12 és 3,5 Hz, 1H), 2,58 (kettős d, J=12 és 8,5 Hz, 1H), 2,00 (kettős t, J= 18 és 7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t, J=7Hz, 6H).
5,0 ml (34 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-1,2dion 180 ml vízmentes etanollal nitrogénatmoszférában készített oldatához 1 óra alatt 12,11 g (34 mmol) [3- {[2-(dietoxi-foszfmil)-etil]-amino} -2-hidroxi-propil]-karbaminsav-terc-butil-észtert adunk 60 ml etanolban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 2,5-15% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 11,34 g (70%) [3-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil]-(2-etoxi3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino} -2-hidroxi-propil]-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk tiszta, viszkózus olaj formájában.
IR-spektrum (tiszta, cm-'): 3350, 1800, 1700; •H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 5,37,
5,19 (széles s, NH), 4,82-4,72 (m, 3H), 4,16-3,11 (m, 11H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 12H),
I, 32 (t,J=7Hz, 6H).
II, 34 g (24 mmol) [3-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil](2-etoxi- 3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino} -2-hidroxi-propil]-karbaminsav-terc-butil-észter 100 ml 96%-os hangyasavval nitrogénatmoszférában készített oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk. A kapott sűrű, sárga olajat 120 ml abszolút etanolban oldjuk, és 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 16,7 ml (96 mmol) diizopropil-etil-amin 360 ml abszolút etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk, a maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (9 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 5-20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 5,94 g (74%) [2-(4-hidroxi-8,9-dioxo-2,6-diazabiciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)-etil]-foszfonsav-dietilésztert kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 169-171 °C.
IR-spektrum (KBr, cm*): 3330, 3200, 1800, 1250,
1030;
Tömegspektrum (+FAB): 333 (MH+, 100), 185 (50),
179 (78);
•H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 7,18 (széles s, NH), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,20 (m, 1H),
4,14-4,04 (m, 4H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,36 (d, J=14 Hz, 1H), 2,33-2,13 (m,
2H), 1,32 (kettős t, J = 13 és 7 Hz, 6H). Elemanalízis-eredmények a C|3H2,N2O6P összegképlet alapján:
számított: C=46,89%, H=6,37%, N=8,43%; talált: C=47,07%, H=6,ll%, N=8,37%.
2,5 g (7,5 mmol) [2-(4-hidroxi-8,9-dioxo-2,6-diazabiciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)-etil]-foszfonsav-dietilészter 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 9,2 ml (60 mmol) brómtrimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott sárga-narancssárgás habot 100 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot háromszor 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot vízből izopropanolban átkristályosítjuk. 1,79 g (86%) [2-(4-hidroxi-8,9-dioxo2.6- diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)-etil]-foszfonsavat kapunk 1/6 hidrát formájában, halványsárga, szilárd anyagként.
Olvadáspont: 268-270 °C (bomlással).
IR-spektrum (KBr, cm-·): 3480, 3220, 1820; Tömegspektrum (-FAB): 275 (M-H, 22), 148 (100); •H-NMR-spektrum (DMSO+1 csepp DC1, 400 MHz):
δ 3,90 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,46 (d,
J=13 Hz, 1H), 3,34 (kettős d, J=13 és 7 Hz, 1H),
3,28 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H). Elemanalízis-eredmények a C9H)3N2O6P· 1/6 H2O összegképlet alapján:
számított: C=38,72%, H=4,81%, N= 10,03%; talált: C=38,46%, H=4,59%, N= 10,03%.
a) A 9. példában leírtak szerint eljárva, de reaktánsként 2,2-dimetil-l,3-propán-diamint alkalmazva állítjuk elő a [2-(4,4-dimetil-8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]nonl(7)-en-2-il)-etil]-foszfonsav-monohidrátot. Olvadáspont: 265-282 °C (bomlás közben). Elemanalízis-eredmények a ChH17N2O5PH2O összegképlet alapján:
számított: C=43,14%, H=6,25%, N=9,15%; talált: C=42,98%, H=6,04%, N=9,02%.
b) A 9. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reaktánsként 1,3-propán-diamint és dietil3-bróm-propil-foszfonátot alkalmazunk. [3-(8,9-dioxo2.6- diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)-propil]-foszfonsavat kapunk, olvadáspontja 244-248 °C. Elemanalízis-eredmények a Cl0H15N2O5P összegképlet alapján:
számított: C=43,80%, H=5,51%, N=10,23%; talált: C=43,93%, H=5,42%, N= 10,18%.
c) A 9. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reaktánsként 1,3-propán-diamint és dietil-(E)-(3-klór-1 -propenil)-foszfonátot alkalmazunk. [(E)-3-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en2-il)-l-propenil]-foszfonsavat kapunk 1/6 hidrát formában, olvadáspontja 255-275 °C (bomlás közben). Elemanalízis-eredmények a Ci0Hi3N2O5P- 1/6 H2O összegképlet alapján:
számított: C=43,64%, H=4,88%, N= 10,18%; talált: C=43,69%, H=4,68%, N= 10,02%.
HU 215 838 Β
10. példa (8,9-Dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2il)-ecetsav előállítása
7,08 g (34 mmol) (3-amino-propil)-karbaminsavbenzil-észter és 4,5 ml (26 mmol) N,N-diizopropil-etilamin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában 10 °C-ra hűtjük, és 5 percen keresztül 2,8 ml (17 mmol) terc-butil-bróm-acetáttal kezeljük. 1 óra múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keveijük, majd 500 ml vízbe öntjük, és 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 12 értékre lúgosítjuk. A vizes fázist kétszer 250 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban melegítéssel koncentrálva eltávolítjuk a dimetil-formamidot. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (9 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 2,5-3,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 4,50 g (82%) [3-{[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-amino}-propil]-karbaminsav-benzil-észtert kapunk halványsárga olaj formájában. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz): δ 7,35 (m,
5H), 5,43 (széles s, NH), 5,09 (s, 2H), 3,35-3,24 (m, 4H), 2,68 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,68 (p, J=6,5 Hz,
2H), 1,46 (s, 9H).
4.49 g (13,9 mmol) [3-{[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-amino}-propil]-karbaminsav-benzil-észter 60 ml etanollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 1 óra alatt hozzáadjuk 2,0 ml (13 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-1,2-dion 60 ml etanollal készült oldatához.
3,5 óra elteltével a reakcióelegyet szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7,5 cm-es átmérőjű oszlop, gradienselúció 30-60% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel). 5,26 g (91%) [3{[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-(2-etoxi-3,4-dioxo-1 ciklobuten-1 -il)-amino} -propilj-karbaminsav-benzilésztert kapunk viszkózus, színtelen olaj formájában. Tömegspektrum (+CI): 447 (MH+, 100), 391 (38); Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 7,35 (m,
5H), 5,55, 4,97 (széles m, NH), 5,10 (s, 2H), 4,75,
4,73 (q, J=7 Hz, 2H), 4,29, 3,99 (s, 2H), 3,74,
3.49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H),
1,84-1,75 (m, 2H), 1,48, 1,47 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 3H).
5,25 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátorhoz nitrogénatmoszférában, 20 °C-on 5,25 g (11,8 mmol) [3-{[(terc-butoxi-karbonil)-metil](2-etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino} -propi 1] karbaminsav-benzil-észtert adunk 500 ml etanolban, majd 5 perc alatt hozzáadunk 11 ml (0,12 mól) 1,4ciklohexadiént. 5 óra elteltével a szuszpenziót Celiten keresztülszűrjük, és 1 liter etanollal alaposan mossuk. Az etanolt elpárologtatjuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, majd gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7,5 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 2,5-3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 2,59 g (82%) (8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)ecetsav-terc-butil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 167-168 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-'): 3200, 1800, 1720;
Tömegspektrum (El): 266 (M + , 42), 210 (33),
166 (37), 165 (100), 154 (58), 138 (37), 70 (58); Ή-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 8,62 (széles s, NH), 4,38 (s, 2H), 3,36-3,27 (m, 4H),
I, 91 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Elemanalízis-eredmények a C13H18N2O4 összegképlet alapján:
számított: C=58,63%, H=6,81%, N= 10,52%; talált: C=58,57%, H=6,78%, N=10,40%.
2,29 g (8,60 mmol) (8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-2-il)-ecetsav-terc-butil-észter 86 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten
3,5 ml (8,7 mmol) 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A szuszpenziót szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és a kapott szilárd anyagot metanol, víz és izopropanol elegyéből (végső térfogat 50 ml) átkristályosítjuk. 1,43 g (66%) (8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]nonl(7)-en-2-il)-ecetsav-nátriumsót kapunk hidrát formában.
Olvadáspont: 280-300 °C (bomlás közben). Tömegspektrum (-FAB): 231 (M-H, 37), 209 (M-Na, 100);
Ή-NMR-spektrum (DMSO+1 csepp DC1, 400 MHz):
δ 4,40 (s, 2H), 3,36-3,25 (m, 4H), 1,89 (m, 2H). Elemanalízis-eredmények a C9H9N2NaO4H2O összegképlet alapján:
számított: C=43,21%, H=4,43%, N=ll,20%; talált: C=43,29%, H=4,38%, N = ll,32%.
a) A 10. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reaktánsként etil-3-bróm-propionátot alkalmazunk. 3-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)-propánsav-nátriumsót kapunk szeszkvihidrát formájában, olvadáspontja 310 °C (bomlás közben).
Elemanalízis-eredmények a C10H„N2NaO4 l,5 H2O összegképlet alapján:
számított: C=44,04%, H=4,99%, N=10,27%; talált: C=44,28%, H=5,15%, N = 10,24%.
II. példa
2-[(lH-Tetrazol-5-il)-metil]-2,6-diazabiciklo[5.2.0]-non-l(7)-en-8,9-dion előállítása 6,00 g (34 mmol) (3-amino-propil)-karbaminsavterc-butil-észtert [amelyet Saari és munkatársai J. Med. Chem., 33, 97 (1990) eljárása szerint állítunk elő] 90 ml abszolút etanollal készült oldatát 3,96 g (37 mmol) nátrium-karbonáttal kezeljük, majd 45 perc alatt hozzáadunk 2,6 ml (37 mmol) bróm-acetonitrilt 30 ml etanolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd a lombik tartalmát leszűrjük, szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, eluálás 2,5% metanolt tartalmazó diklórmetánnal). 3,99 g (55%) [3-ciano-metil-amino)-propil]-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk sárga olaj formájában.
IR-spektrum (tiszta, cm-'): 3330, 2240, 1700; Tömegspektrum (+CI): 214 (MH+, 20), 187 (76),
158(100), 131 (44);
HU 215 838 Β ‘H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 4,80 (széles s, NH), 3,61 (s, 2H), 3,22 (q, J=6,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,69 (p, J=6,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
2,6 ml (18 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-l,2-dion ml abszolút etanollal készült oldatát 3,90 g (18 mmol) [3-(ciano-metil-amino)-propil]-karbaminsav-terc-butilészter 30 ml etanollal készült oldatával kezeljük 90 percen keresztül. A reakcióelegyet 40 óra elteltével bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 0-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 5,48 g (90%) {3[(ciano-metil)-(2-etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-propil}-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk sárga olaj formájában.
IR-spektrum (tiszta, cm'1): 3360, 1800;
Tömegspektrum ( + FAB): 282 (76), 238 (98), 158(100);
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): δ 4,81 (q, J=7 Hz, 2H), 4,75 (széles s, NH), 4,45, 3,66 (s, 2H), 3,84, 3,60 (széles m, 2H), 3,26-3,15 (m, 2H), 1,91 (p, J=6,5 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
5,48 g (16 mmol) {3-[(ciano-metil)-(2-etoxi-3,4dioxo-1-ciklobuten-1 -il)-amino]-propil}-karbaminsavterc-butil-észtert 40 ml 96%-os hangyasavban oldunk nitrogénatmoszférában. 24 ÓTa elteltével az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot izopropanolban oldjuk, és néhányszor koncentráljuk. Hozzáadunk 40 ml etanolt, és a szuszpenziót egy éjszakán keresztül keveijük, majd szűrjük. 1,50 g (48%) (8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)-acetonitril-l/8 hidrátot kapunk fehér, szilárd anyagként.
Olvadáspont: 215-218 °C;
IR-spektrum (KBr, cm ‘): 3220, 1810;
Tömegspektrum (DEI): 191 (M+, 57), 135 (41),
70(41),43(70),41 (100);
‘H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 8,83 (széles s, NH), 4,84 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 4H), 1,95 (m,2H).
Elemanalízis-eredmények a C9H9N3O2-l/8 H2O összegképlet alapján:
számított: C=55,93%, H=4,69%, N=21,74%; talált: 055,99%, H=4,76%, N=21,90%.
1,54 g (8,0 mmol) (8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]-non-l(7)-en-2-il)-acetonitril-l/8 hidrát 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 0,79 g (12 mmol) nátrium-azidot és 0,65 g (12 mmol) ammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet lassan 125 °C-ra melegítjük, 2 órán keresztül a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A koncentrált szűrletet vízben oldjuk, és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,18 g (61%) 2-[(lH-tetrazol5-il)-metil]-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-8,9dion-1/3 hidrátot kapunk piszkosfehér, kristályos anyagként.
Olvadáspont: 264-267 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-‘): 3200, 1810;
‘H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 8,70 (s, NH), 5,24 (s, 2H), 3,34-3,28 (m, 4H), 1,92 (m, 2H).
Elemanalízis-eredmények a C9H]0N6O2 1/3 H2O összegképlet alapján:
számított: C=45,00%, H=4,48%, N=34,98%;
talált: C=45,28%, H=4,21%, N=34,76%.
a) A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reaktánsként 3-bróm-propionitrilt alkalmazunk. 2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-8,9-diont kapunk, olvadáspontja 255-262 °C (bomlás közben).
Elemanalízis-eredmények a Ci0HI2N6O2 összegképlet alapján:
számított: C=48,38%, H=4,87%, N=33,85%; talált: 048,10%, H=4,80%, N=34,19%.
12. példa [2-(9, lO-Dioxo-2,7-diaza-biciklo[6.2.0]dec-l(8)en-2-il)-etil]-foszfonsav előállítása ml (0,30 mól) 1,4-diamino-bután 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on tartva 23 ml (0,10 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük 1,5 órán keresztül, erőteljes mechanikus keverés közben, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk, amelyhez bróm-krezol-zöldet adtunk. Az elegyet 1 n sósavoldattal kezeljük, amíg színe sárgába vált, majd kétszer 250 ml diklór-metánnal mossuk, és 2,5 n nátriumhidroxid-oldattal pH 12 értékre lúgosítjuk. A terméket hatszor 250 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 13,4 g (71%) 4-amino-butil-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk sárga olaj formájában.
IR-spektrum (tiszta, cm ‘): 3350, 1700;
Tömegspektrum (El): 188 (M+, 4), 132 (56), 115 (33), 70 (100);
‘H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 4,76 (széles s, NH), 3,11 (q, J=6 Hz, 2H), 2,70 (t, J=6 Hz, 2H), 1,58-1,45 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
13,3 g (71 mmol) 4-amino-butil-karbaminsav-tercbutil-észtert, 11,25 g (106 mmol) nátrium-karbonátot és 20 ml (104 mmol) dietil-2-bróm-etil-foszfonátot 150 ml vízmentes etanolban oldunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (7 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 5-30% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 13,7 g (55%) [4- {[2-(dietoxi-foszfínil)-etil]-amino}-butil]karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk színtelen olaj formájában.
Tömegspektrum (+FAB): 353 (MH+, 100), 150 (68), (83);
•H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 5,01 (széles s, NH), 4,17-4,03 (m, 4H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,92 (kettős t, J= 15 és 7,5 Hz, 2H), 2,84 (széles s, NH), 2,66 (széles t, J=7 Hz, 2H), 2,02 (kettős t,
HU 215 838 Β
J=18 és 7,5 Hz, 2H), 1,56-1,52 (m, 4H), 1,43 (s,
9H), 1,33 (t, J=7 Hz, 6H).
5.8 ml (39 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobuten-l,2-dion 200 ml abszolút etanollal nitrogénatmoszférában készült oldatához 13,7 g (39 mmol) [4-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil]-amino}-butil]-karbaminsav-terc-butil-észter 75 ml etanollal készült oldatát adjuk 1,75 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (9 cm átmérőjű oszlop, eluálás 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 16,8 g (90%) [4-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil]-(2-etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1il)-amino}-butil]-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk sárga, viszkózus olaj formájában.
16.8 g (35 mmol) [4-{[2-(dietoxi-foszfinil)-etil]-(2etoxi-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino} -butilj-karbaminsav-terc-butil-észtert 100 ml 96%-os hangyasavban oldunk nitrogénatmoszférában, és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban koncentráljuk. A kapott sűrű, sárga olajat 125 ml abszolút etanolban oldjuk, és cseppenként 1,5 óra alatt 17 ml (98 mmol) diizopropiletil-amin 375 ml abszolút etanollal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk, a maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, szilikagélen preadszorbeáljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (9 cm átmérőjű oszlop, gradienselúció 5-10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal). 9,65 g (83%) [2-(9,10-dioxo-2,7-diaza-biciklo[6.2.0]dec-1 (8)en-2-il)-etil]-foszfonsav-dietil-észtert kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 103-105 °C.
IR-spektrum (KBr, cm-·): 3440, 3230, 1795; Tömegspektrum (+FAB): 331 (MH+, 100), 109 (31); H-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz): δ 7,14 (széles s, NH), 4,16-4,05 (m, 6H), 3,39-3,36 (m, 4H),
2,17 (kettős t, J=19 és 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m,
4H), 1,33 (t, J=7 Hz, 6H).
Elemanalízis-eredmények a C^HjjN^OjP összegképlet alapján:
számított: C=50,91%, H=7,02%, N=8,48%; talált: C=50,76%, H=6,82%, N=8,37%.
7,60 g (23 mmol) [2-(9,10-dioxo-2,7-diaza-biciklo[6.2.0]dec-l(8)-en-2-il)-etil]-foszfonsav-dietil-észter 300 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 25 g (160 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 25 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott sötét, rozsdaszínű olajat 250 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot háromszor 250 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott sárga-narancssárga, szilárd anyagot 100 ml vízből átkristályosítjuk. 3,80 g (60%) [2-(9,10dioxo-2,7-diaza-biciklo[6.2.0]dec-l(8)-en-2-il)-etil]foszfonsav-hidrátot kapunk sárgásbarna, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 266-271 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr, cm-'): 3350, 3260, 1800; Tömegspektrum (-FAB): 273 (M-H); 'H-NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): δ 8,32 (széles s, NH), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,61-1,49 (m,4H).
Elemanalízis-eredmények a Ci0H15N2O5P H2O összegképlet alapján:
számított: C=41,10%, H=5,86%, N=9,59%;
talált: C=41,22%, H=5,76%, N=9,65%.
A 7. és 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
A példa száma A vegyület neve
13. [(E)-3-(7,8-dioxo-2,5-diaza-biciklo[4.2.0]okt-1 (6)-en-1 -il)-1 -propenil]foszfonsav
14. [3-(7,8-dioxo-2,5-diaza-biciklo[4.2.0]okt-1 (6)-en-2-il)-propil]foszfonsav
Vizsgálataink szerint a találmány szerinti vegyületek kompetitív NMDA-antagonisták, amivel patkányagy-homogenizátumban képesek gátolni egy ismert kompetitív NMDA-antagonista, a 3-(2-karboxi-piperazinil-4-il)-propil-l-foszfonsav (CPP) NMDA-receptorokhoz való kötődését. A vizsgálatot Murphy és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Therap. 240 (3), 778 (1987)] eljárása szerint végezzük oly módon, hogy a patkányagy-homogenizátumot - amelyből az endogén glutamátot eltávolítottuk - (3H)CPP-vel (8 nmol), a vizsgálandó vegyülettel, majd pufferrel inkubáljuk, mindegyik inkubálást 15 percen keresztül végezzük 23 °C-on, ily módon 2 ml végtérfogatot kapunk. A vizsgálandó vegyület által kiszorított radioaktív ligandum mennyiségét az NMDA által helyettesített radioaktív ligandum százalékában fejezzük ki. A dózis-hatás-görbe kiértékelésével meghatározzuk a vizsgálandó vegyület azon gátló koncentrációját, amelyben a vizsgált anyag a jelzett CPP 50%-át szorítja ki.
A találmány szerinti vegyületek tulajdonságait közvetlenül is meghatároztuk, az egyes vegyületek NMDA-antagonista tulajdonságainak kimutatásával, 18-22 gramm testtömegű hím Swiss-albino egerekben (CD-I törzs, Charles River) 18 óra tápmegvonás után. Az egereket a vizsgálat előtt 30 percen keresztül szoktattuk a megfigyelőkamrához. Az egereket a vizsgálandó vegyületekkel előkezeltük, majd 30 perc múlva 195 mg/kg ip. dózisban NMDA-val kezeltük az állatokat, ez a dózis a generalizált izomgörcs ED90 dózisa. Az egereket ezután 30 percen keresztül megfigyelés alatt tartottuk, és feljegyeztük a generalizált izomgörcs fellépésének latenciaidejét (a combokon kontrollálhatatlan hátsóláb-karmolások és/vagy törzsizmok akaratlan mozgása, a kiegyenesedési reflex egyidejű elvesztésével) és a pusztulást. Az utóbbiból a túlélés ED50 értékét meghatároztuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képviselői esetében a fenti standard vizsgálati eljárással kapott eredményeket a következő táblázatban közöljük.
HU 215 838 Β
Táblázat
A vegyület (a példa száma) CPP-kötődés IC50 (pm) NMDA indukálta pusztulás ED50 (mg/kg)
1 1,6 >100
l(a) 190 >100
l(b) 2,3 >100
l(c) 10,2 >100
2 5,2 >100
2(a) 19,6 >100
2(b) >100 >100
3 10,5 >100
3(a) 30 >100
3(b) 50% (100) >100
4 0,471 28,7
4(a) >10 >100
4(b) 2,59 >100
4(c) 68% (10) >30
5 52% (10) >30
6 1,0 50% (50)
6(a) >10 >150
7 0,092 6,2
8 0,030 2,1
9 0,019 1,8
9(a) 0,28 50% (5)
9(b) >1 >10
9(c) >10 >5
10 0,55 >20
10(a) 0,34 >20
11 0,038 >10
ll(a) 40% (10) >5
12 0,041 80% (5)
(Ahol a CPP kötődésének megakadályozását százalékos értékkel fejeztük ki, ezt az értéket a zárójelben megadott μιη/literes koncentrációértéknél mértük. Hasonlóképpen, ha a pusztulás gátlását százalékban fejeztük ki, a dózist zárójelben megadtuk.)
A fenti eredmények szerint megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek az NMDA indukálta pusztulás antagonizálására egerekben in vivő. A találmány szerinti vegyületek egy ismert kompetitív NMDA-antagonistával, a 3-(2-karboxi-piperazinil-4il)-propil-l-foszfonsavval (CPP) versenyeznek annak kötődési helyeiért. A találmány szerinti vegyületek ezért kompetitív NMDA-antagonisták.
A találmány szerinti vegyületek megakadályozzák az NMDA indukálta pusztulást, fenti tulajdonságuk következtében CNS-rendellenességek, például görcsök, agysejtkárosodások és hasonló idegi degeneratív rendellenességek, többek között szenilis elmebaj, Alzheimerkór, Huntingdon-korea, gutaütés, hipoglikémia, agyi bénulás, agyi iszkémia, epilepszia és olivo-ponto kisagyi atrofia kezelésére alkalmazhatók.
A fentiek következtében a találmány értelmében az agyban és a gerincoszlopban lévő NMDA-receptorok izgató hatású aminosavak általi túlzott serkentésével indukált neurodegeneratív rendellenességek úgy előzhetők meg, hogy a fenti rendellenességben szenvedő betegnek beadjuk a találmány szerinti NMDA-antagonista vegyületet görcsoldó vagy neuroprotektív hatást kifejtő mennyiségben.
A találmány szerinti vegyületeket tisztán vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal adagolhatjuk a kezelendő betegnek. A hordozóanyag szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú lehet. Ennek megfelelően a találmány gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek egy fent definiált (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
A szilárd hordozóanyag alatt egy vagy több anyagot értünk, amelyek ízesítőszerként, csúsztatóanyagként, szolubilizáló-, szuszpendáló-, töltőanyagként, nedvesítőszerként, kompressziós adalékként, kötőanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő anyagként is szerepelhetnek. A szilárd hordozóanyagok továbbá kapszulázásra alkalmas anyagok is lehetnek. A porkészítményekben a hordozóanyag finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal összekeverünk. A tablettákban a hatóanyagot a megfelelő kompressziós tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyag megfelelő mennyiségeivel keverjük össze, és a kívánt alakra és méretre kompresszáljuk. A porok és tabletták előnyösen 99%-ig tartalmazhatnak hatóanyagot. Szilárd hordozóanyagként például kalcium-foszfátot, magnéziumsztearátot, talkumot, cukrokat, laktózt, dextrint, keményítőt, zselatint, cellulózt, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidont), alacsony olvadáspontú viaszokat és ioncserélő gyantákat alkalmazhatunk.
Cseppfolyós hordozóanyagokat alkalmazhatunk az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatti készítmények előállítására. A hatóanyagot a gyógyászatilag elfogadható cseppfolyós hordozóanyagban, például vízben, szerves oldószerben, ezek elegyeiben vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban, vagy zsírokban oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. A cseppfolyós hordozóanyag egy vagy több megfelelő gyógyászati adalékanyagot, például szolubilizálószert, emulgeálószert, puffért, konzerválószert, édesítőszert, ízesitőanyagot, szuszpendálószert, sűrítőanyagot, színezőanyagot, viszkozitásszabályozót, stabilizátort vagy ozmózisnyomás-szabályozót is tartalmazhat. Cseppfolyós hordozóanyagként orális vagy parenterális adagolásra például vizet (amely valamely fenti adalékanyagot, például cellulózszármazékot tartalmazhat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat lehet), alkoholokat (például egyértékű alkoholokat vagy többértékű alkoholokat, például glikolokat) és ezek származékait, valamint olajokat (például frakcionált kókuszolajat vagy arachisolajat) alkalmazhatunk. Parenterális adagolásra
HU 215 838 Β a hordozóanyag olajsav-észter is lehet, mint például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. Parenterális adagolásra a steril, cseppfolyós halmazállapotú készítményekben steril, cseppfolyós hordozóanyagokat alkalmazunk. A cseppfolyós hordozóanyag a nyomás alatti készítményekben például halogénezett szénhidrogén vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható hajtóanyag lehet.
A steril oldatok vagy szuszpenziók formájában lévő cseppfolyós gyógyászati készítményeket például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután módon adott injekciók formájában alkalmazhatjuk. A steril oldatokat intravénásán is adagolhatjuk. A vegyületeket orálisan is adagolhatjuk cseppfolyós vagy szilárd készítmények formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen egységdózisformában, például tabletták vagy kapszulák formájában lehetnek. Az ilyen formákban a készítmények megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó aldózisokra lehetnek osztva. Az egységdózisformák csomagolt készítmények, például csomagolt porok, csövek, ampullák, előre töltött fecskendők vagy folyadékot tartalmazó zacskók lehetnek. Egységdózisforma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga, vagy megfelelő számú fenti készítményt tartalmazó csomagolt forma.
A CNS rendellenességek kezelésére beadandó hatóanyag mennyiségét mindig az adott körülményektől függően az orvosnak kell meghatározni úgy, hogy az adott NMDA-antagonista mennyiségét fokozatosan kell emelni a betegben, orális adagolás esetén mintegy 1 mg/kg és 20 mg/kg közötti dózistartományban, amíg a kívánt hatást eléijük. A fenntartó dózistartományt ez után a kívánt hatás elérésének megfelelően módosíthatjuk mintegy 1-100 mg/nap tartományban. Hasonló módszert követünk az intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén is a hatásos dózistartomány megállapítására. Ha a találmány szerinti vegyületeket profilaktikusan alkalmazzuk a felismerési funkciók romlásának megakadályozására, mint például az Alzheimer-kór esetében, sokkal szubjektivebb megközelítést kell alkalmaznunk, például a gyógyszer dózisát a javuló memóriaválaszok vagy az izgató aminosavreceptorok túlstimulálásának enyhítésével összefüggő hasonló kívánt hatáshoz viszonyítva kell értékelnünk.

Claims (28)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy
    R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, amely
    -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- vagy
    -CH2C(R»)(R9)-C(R'0)(R)CH2- csoport lehet, ahol
    R6, R8 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, és
    R7, R9 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy
  2. 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és X jelentése -CO2R3, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    -P(O)(OR4)(OR5), amelyben
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
  3. 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il-csoport; vagy 5tetrazolilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 jelentése a fent megadott és
    -OR12 jelentése alkoxi- vagy aralkoxicsoport mint távozócsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R2, A és X jelentése a fent megadott vagy annak sójával vagy védett formájával reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható só formájában izoláljuk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
    X, R2 és R12 jelentése a fent megadott vagy annak sóját vagy védett formáját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R> jelentése a fent megadott reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, és
    A és X jelentése a fent megadott egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben az
    RI2-k jelentése azonosan vagy eltérően a fent megadott egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fent megadott, vagy annak védett formája,
    Z és A jelentése a fent megadott - vagy sójával reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek egy (VIII) általános képletű vegyületből - a képletben
    X, Z, R12 és A jelentése a fent megadott vagy X védett formában van,
    P jelentése amino-védőcsoport, amely előnyösen szelektíven eltávolítható, ha X védve van vagy sójából
    - adott esetben szelektíven - eltávolítjuk az amino-védőcsoportot, és ciklizáljuk a vegyületet, és az
    HU 215 838 Β
    X csoportban adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése 5-tetrazolilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R2 és A jelentése a fent megadott - egy alkálifém-aziddal vagy tetrabutil-ón-aziddal reagáltatunk, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében
    R3 vagy R4 és R5 jelentése hidrogénatom, egy R3 vagy R4 és R5 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezalkilezünk, és kívánt esetben
    i) egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve szabad savvá alakítunk, vagy ii) egy sav formájában kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport, és R2 allil- vagy metilallil-csoport is lehet, vagy
    R’ésR2 együtt -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2vagy -CH2C(R«)(R9)-C(R'0)(R”)CH2- csoportot jelentenek, ahol
    R6, R8 és R’° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, és
    R7, R9 és R’1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
    3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy transz-2-butenilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése karboxilcsoport, foszfonilcsoport vagy 5tetrazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás {2-(4-hidroxi-8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non1 (7)-en-2-il)-etil}-foszfonsav;
    {2-(4,4-dimetil-8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non1 (7)-en-2 - il)-etil} -foszfonsav;
    2-[(lH-tetrazol-5-iI)-metil]-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-8,9-dion;
    2-[2-( 1 H-tetrazol-5-il)-etil]-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-8,9-dion;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R’, R2, A és X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy
    R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, amely
    -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- vagy
    -CH2C(R8)(R9)-C(R’0)(R”)CH2- csoport lehet, ahol
    R6, R7, R8, R9, R10 és R” jelentése hidrogénatom;
    A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és
    X jelentése -CO2R3, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    -P(O)(OR4)(OR5), amelyben
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il-csoport vagy 5tetrazolilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R’ jelentése a fent megadott és
    -OR’2 jelentése alkoxi- vagy aralkoxicsoport mint távozócsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R2, A és X jelentése a fent megadott vagy annak sójával vagy védett formájával reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható só formájában izoláljuk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
    X, R2 és R'2 jelentése a fent megadott vagy annak sóját vagy védett formáját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
    HU 215 838 Β
    R1 jelentése a fent megadott reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, és
    A és X jelentése a fent megadott egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben az
    R12-k jelentése azonosan vagy eltérően a fent megadott egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben
    X jelentése a fenti megadott vagy annak védett formája,
    Z és A jelentése a fenti megadott - vagy sójával reagáltatunk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek egy (VIII) általános képletű vegyületből - a képletben
    X, Z, R12 és A jelentése a fent megadott vagy X védett formában van,
    P jelentése amino-védőcsoport, amely előnyösen szelektíven eltávolítható, ha X védve van vagy sójából
    - adott esetben szelektíven - eltávolítjuk az amino-védőcsoportot, és ciklizáljuk a vegyületet, és az X csoportban adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése 5-tetrazolilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R2 és A jelentése a fent megadott - egy alkálifém-aziddal vagy tetrabutil-ón-aziddal reagáltatunk, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében
    R3 vagy R4 és R5 jelentése hidrogénatom, egy R3 vagy R4 és R5 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezalkilezünk, és kívánt esetben
    i) egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve szabad savvá alakítunk, vagy ii) egy sav formájában kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, metil-allil- vagy benzilcsoport, és R2 allil- vagy metil-allil-csoport is lehet, vagy
    R> és R2 együtt -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2vagy -CH2C(R8)(R9)-C(R'())(Rii)CH2- csoportot jelentenek, ahol
    R6, R7, R8, R9, R10 és R11 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  10. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy transz-2-butenilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  11. 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése karboxilcsoport, foszfonilcsoport vagy 5tetrazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-β-alan ί n; N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil-glicin-etil-észter; 2- {2- [(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]etil} -1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion;
    N-[2-(metil-amino)-3,4-dioxo-l-ciklobutenil]^-alanin;
    N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-N-(2-propenil)-glicin;
    N-(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-N-(2-metil-2propenil)-glicin;
    {2-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]etil}-foszfonsav;
    {[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-amino]-metil}foszfonsav;
    {3 - [(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-propil}-foszfonsav;
    {4-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-butil}-foszfonsav;
    {(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil-1 -il)-amino]-2-butenil} -foszfonsav;
    {2-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-metil-amino]-etil} -foszfonsav;
    {[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-metil-amino]metil} -foszfonsav;
    {2-(7,8-dioxo-2,5-diaza-biciklo[4.2.0]okt-l(6)-en-2il)-etil} -foszfonsav;
    {2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2il)-etil} -foszfonsav;
    {3-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2il)-propil} -foszfonsav;
    {(E)-3-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en2- il)-1 -propenil} -foszfonsav;
    8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2 -ecetsav;
    3- (8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-1 (7)-en-2-il)propánsav;
    N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil)-glicin;
    4- [2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil)-amino]-butánsav; 3- {[3,4-dioxo-2-(benzil-amino)-1 -ciklobutenil]-amino}-propánsav;
    N-(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-N-benzil-glicin; [2-(9,10-dioxo-2,7-diaza-biciklo[6.2.0]dec-1 (8)-en-2il)-etil]-foszfonsav;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására,
    HU 215 838 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  13. 13. A 8-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  14. 14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, A és X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  15. 15. (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy
    R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, amely -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- vagy
    -CH2C(R8)(R9)-C(Ri»)(RH)CH2- csoport lehet, ahol
    R6, R8 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, és
    R7, R9 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy
    2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és X jelentése -CO2R3, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -P(O)(OR4)(OR5), amelyben
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il-csoport vagy 5tetrazolilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, allil-, metallil- vagy benzilcsoport, vagy
    R' és R2 együtt -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2vagy -CH2C(R8)(R9)-C(Rio)(R)CH2- csoportot jelentenek, ahol
    R6, R8 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, és
    R7, R9 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  17. 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy transz-2-buteniléncsoport.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  18. 18. A 15 -17. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése karboxilcsoport, foszfonilcsoport vagy 5tetrazolilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  19. 19. A 15. igénypont szerinti vegyületek közül a {2-(4-hidroxi-8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non1 (7 )-en-2-il)-etil} -foszfonsav;
    {2-(4,4-dimetil-8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non1 (7 )-en-2-il)-etil} -foszfonsav; 2-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]nonl(7)-en-8,9-dion;
    2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]nonl(7)-en-8,9-dion;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  20. 20. A 15-19. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkálifém-, alkáliföldfémvagy ammóniumsói.
    (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  21. 21. Gyógyászati készítmények, amelyek valamely, a 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R2, A és X jelentése a 15. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját és a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. (Elsőbbsége: 1991. 12. 17.)
  22. 22. (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy 7-12 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy
    R1 és R2 együtt Z csoportot jelentenek, amely -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- vagy -CH2C(R8)(R9)-C(RI«)(R)CH2- csoport lehet, ahol
    R6, R7, R8, R9, R10 és R11 jelentése hidrogénatom,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy
    2-6 szénatomos alkeniléncsoport, és X jelentése -CO2R3, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -P(O)(OR4)(OR5), amelyben
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il-csoport vagy 5tetrazolilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  23. 23. A 22. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    HU 215 838 Β
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, allil-, metallil- vagy benzilcsoport, vagy
    R' és R2 együtt -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2vagy -CH2C(R8)(R9)-C(Rio)(RH)CH2- csoportot jelentenek, ahol
    R6, R7, R8, R9, R10 és R11 jelentése hidrogénatom.
    (Elsőbbsége; 1991.01.22.)
  24. 24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy transz-2-buteniléncsoport.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  25. 25. A 22-24. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése karboxilcsoport, foszfonilcsoport vagy 5tetrazolilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  26. 26. A 22. igénypont szerinti vegyületek közül az
    N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-P-alanin; N-(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-glicin-etil-észter; 2- {2-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]etil} -1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion;
    N-[2-(metil-amino)-3,4-dioxo-l-ciklobutenil]-P-alanin; N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-N-(2-propenil)-glicin;
    N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil)-N-(2-metil-2propenil)-glicin;
    {2-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]etil}-foszfonsav;
    {[(2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-amino]-metil}foszfonsav;
    {3-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-propil)-foszfonsav;
    {4-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-amino]-butil}-foszfonsav;
    {(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil-1 -il)-amino]-2-butenil} -foszfonsav;
    {2-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-metil-amino]-etil}-foszfonsav;
    {[(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobuten-1 -il)-metil-amino]metil}-foszfonsav;
    {2-(7,8-dioxo-2,5-diaza-biciklo[4.2.0]okt-l(6)-en-2il)-etil} -foszfonsav;
    {2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2il)-etil} -foszfonsav;
    {3-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2il)-propil}-foszfonsav;
    {(E)-3-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en2- il)- 1-propenil} -foszfonsav;
    8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-ecetsav;
    3- (8,9-dioxo-2,6-diaza-biciklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-il)propánsav;
    N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil)-glicin;
    4- [2-amino-3,4-dioxo-l-ciklobutenil)-amino]-butánsav; 3- {[3,4-dioxo-2-(benzil-amino)-1 -ciklobutenil]-amino} -propánsav;
    N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutenil)-N-benzil-glicin; [2-(9,10-dioxo-2,7-diaza-biciklo[6.2.0]dec-1 (8)-en-2il)-etil]-foszfonsav;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
    (Elsőbbsége: 1991. 01. 22.)
  27. 27. A 22-26. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkálifém-, alkáliföldfémvagy ammóniumsói.
    (Elsőbbsége: 1991.01.22.)
  28. 28. Gyógyászati készítmények, amelyek valamely, a 22. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R2, A és X jelentése a 22. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját és a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.
HU9200192A 1991-01-22 1992-01-21 Eljárás (2-amino-3,4-dioxo-1-ciklobutén-1-il)-amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU215838B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64415791A 1991-01-22 1991-01-22
US07/806,861 US5168103A (en) 1991-01-22 1991-12-17 [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200192D0 HU9200192D0 (en) 1992-04-28
HUT61970A HUT61970A (en) 1993-03-29
HU215838B true HU215838B (hu) 2000-06-28

Family

ID=27094416

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200192A HU215838B (hu) 1991-01-22 1992-01-21 Eljárás (2-amino-3,4-dioxo-1-ciklobutén-1-il)-amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00530P HU211653A9 (en) 1991-01-22 1995-06-29 [[(2-amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00530P HU211653A9 (en) 1991-01-22 1995-06-29 [[(2-amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5168103A (hu)
EP (1) EP0496561B1 (hu)
JP (1) JP3167770B2 (hu)
KR (1) KR100206055B1 (hu)
AT (1) ATE119873T1 (hu)
AU (1) AU639629B2 (hu)
CA (1) CA2059704C (hu)
CZ (1) CZ286407B6 (hu)
DE (1) DE69201655T2 (hu)
DK (1) DK0496561T3 (hu)
ES (1) ES2071428T3 (hu)
FI (1) FI105551B (hu)
GR (1) GR3015456T3 (hu)
HK (1) HK1005588A1 (hu)
HU (2) HU215838B (hu)
IE (1) IE65873B1 (hu)
IL (1) IL100679A (hu)
MX (1) MX9200240A (hu)
NZ (1) NZ241330A (hu)
RU (1) RU2039035C1 (hu)
SK (1) SK280268B6 (hu)
TW (1) TW211564B (hu)
UA (1) UA27741C2 (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110309A0 (en) * 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
KR970002653B1 (ko) * 1993-12-16 1997-03-07 엘지전자 주식회사 냉장고
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
EP0934257B1 (en) * 1996-07-17 2002-12-11 Wyeth Substituted n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
ES2190091T3 (es) * 1997-08-01 2003-07-16 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion del acido (2-((8,9)-dioxo-2,6 diazabiciclo(5.2.0)-non-1(7)-en-2-2-il)-etil)fosfonico.
US5990307A (en) * 1997-08-01 1999-11-23 American Home Products Corporation Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid
JPH1177971A (ja) * 1997-09-05 1999-03-23 Shinano Kenshi Co Ltd ブランケット胴及び該ブランケット胴を備えたオフセット印刷装置
ES2164040T3 (es) 1998-04-14 2008-02-01 The General Hospital Corporation Uso de d-serina o de d-alanina para el tratamiento de la esquizofrenia.
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
US6166050A (en) * 1998-12-14 2000-12-26 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
KR100565008B1 (ko) * 2000-02-01 2006-03-30 주식회사유한양행 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
KR100742086B1 (ko) * 2001-07-27 2007-07-23 주식회사유한양행 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법
UA78529C2 (en) * 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
US20050004079A1 (en) * 2003-04-09 2005-01-06 Wyeth Pharmaceutical compositions for intranasal administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives and methods of use thereof
CN1863810B (zh) * 2003-04-09 2010-12-01 惠氏公司 [2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其作为n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的应用
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
WO2005085197A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
CA2583114A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Wyeth Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and method of making them
US20090061024A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Wyeth Compositions and methods employing nmda antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect
RU2515615C2 (ru) 2008-09-18 2014-05-20 Нортвестерн Юниверсити Модуляторы нмда-рецептора и их применения
MX2011009716A (es) 2009-03-19 2011-10-17 Wyeth Llc Metodos para la preparacion de acido [2-(8,9-dioxo)-2,6-diazabicic lo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)etil]fosfonico y precursores de este.
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
JP2016506961A (ja) 2013-01-29 2016-03-07 ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
JP2016506962A (ja) 2013-01-29 2016-03-07 ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CA2898774C (en) 2013-01-29 2021-07-13 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
MX2015009773A (es) 2013-01-29 2016-08-05 Aptinyx Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos.
WO2014120783A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CA3024606C (en) 2016-05-19 2019-09-03 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
PE20190504A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos
JP7036792B2 (ja) 2016-08-01 2022-03-15 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
EP3490990B1 (en) 2016-08-01 2023-12-06 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
CA3031537A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3490994B8 (en) 2016-08-01 2024-03-13 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2018229744A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
MX2020008107A (es) 2018-01-31 2020-09-25 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactama y usos de los mismos.
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) * 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
AU1956283A (en) * 1982-10-02 1984-04-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL100679A0 (en) 1992-09-06
TW211564B (hu) 1993-08-21
NZ241330A (en) 1993-10-26
AU639629B2 (en) 1993-07-29
IL100679A (en) 1996-10-31
JP3167770B2 (ja) 2001-05-21
FI920261A0 (fi) 1992-01-21
DE69201655D1 (de) 1995-04-20
HUT61970A (en) 1993-03-29
DK0496561T3 (da) 1995-05-22
FI105551B (fi) 2000-09-15
KR920014765A (ko) 1992-08-25
SK280268B6 (sk) 1999-10-08
CZ14492A3 (en) 1994-01-19
IE65873B1 (en) 1995-11-29
SK14492A3 (en) 1995-02-08
DE69201655T2 (de) 1995-07-13
EP0496561A3 (en) 1992-12-23
ES2071428T3 (es) 1995-06-16
CA2059704A1 (en) 1992-07-23
HU211653A9 (en) 1995-12-28
FI920261A (fi) 1992-08-23
ATE119873T1 (de) 1995-04-15
RU2039035C1 (ru) 1995-07-09
IE920176A1 (en) 1992-07-29
JPH04321654A (ja) 1992-11-11
MX9200240A (es) 1994-03-31
CZ286407B6 (en) 2000-04-12
US5240946A (en) 1993-08-31
CA2059704C (en) 2002-07-16
KR100206055B1 (ko) 1999-07-01
EP0496561B1 (en) 1995-03-15
HK1005588A1 (en) 1999-01-15
UA27741C2 (uk) 2000-10-16
AU1030192A (en) 1992-07-30
GR3015456T3 (en) 1995-06-30
EP0496561A2 (en) 1992-07-29
HU9200192D0 (en) 1992-04-28
US5168103A (en) 1992-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215838B (hu) Eljárás (2-amino-3,4-dioxo-1-ciklobutén-1-il)-amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HUT53879A (en) Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives
EP0934326A1 (de) Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
SI9111099A (sl) Postopek za pripravo aralifatsko N-substituiranih aminoalkanfosfinskih kislin
WO2008097819A2 (en) Chemical compounds
GB2198134A (en) Substituted alpha -amino acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH04234857A (ja) ３，５−ジ置換２−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物
EP0569333B1 (de) Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren
HUT62196A (en) Process for producing benzimidazole phosphonoamino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP2001504815A (ja) 新規な（α―アミノホスフィノ）ペプチド誘導体、それらの製造方法及びそれらの治療上の適用
CA2189222A1 (en) Alkylxanthine phosphonates and alkylxanthine phosphine oxides and their use as pharmaceuticals
EP1075472A1 (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk 1? antagonists
WO1990014348A1 (de) Neue diphosphonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0743945A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0418863B1 (en) NMDA antagonists
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
CZ80993A3 (en) Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use
EP0879238B1 (en) Benzimidazole phosphono-amino acids
MXPA06005704A (es) Derivados de acido fosfinico.

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: WYETH (DELAWARE ALLAMBAN BEJEGYZETT CEG), US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees