CZ286407B6 - N-substituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives and pharmaceutical preparation - Google Patents

N-substituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives and pharmaceutical preparation Download PDF

Info

Publication number
CZ286407B6
CZ286407B6 CS1992144A CS14492A CZ286407B6 CZ 286407 B6 CZ286407 B6 CZ 286407B6 CS 1992144 A CS1992144 A CS 1992144A CS 14492 A CS14492 A CS 14492A CZ 286407 B6 CZ286407 B6 CZ 286407B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dioxo
amino
pharmaceutically acceptable
acid
acceptable salt
Prior art date
Application number
CS1992144A
Other languages
English (en)
Inventor
William Alvin Kinney
Deanna Colette Garrison
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of CZ14492A3 publication Critical patent/CZ14492A3/cs
Publication of CZ286407B6 publication Critical patent/CZ286407B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká N-substituovaných 3,4-diamino-3-cyklobuten-l,2-dionových derivátů a farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Excitační aminokyseliny jako je kyselina glutamová jsou důležitými neurotransmiteiy /Johnson, R. L.; Koemer, J. F. J. Med. Chem. 1988, 31, 2057/ a v případě mozkové ischemie se v přebytku podílí na jevech vedoucích k neuronálnímu poškození /Choi, D. W., Trends Neurosci, 1988, 11, 465/. Jedna důležitá podskupina receptorů pro excitační aminokyseliny je NMDA-receptor, který byl rozpoznán pomocí selektivního agonisty N-methyl-D-D-aspartové kyseliny /NMDA/. Jestliže došlo k zablokování endogenního agonisty pomocí selektivního antagonisty NMDAreceptorů 4-/3-fosfonopropyl/-2-piperazinkarboxylové kyseliny /CPP/, bylo možné předejít ischemickému poškození mozku u gerbil /Boast, C. A. a spol., Brain Research, 1988, 442, 345 /Křeče navozené NMDA bylo možné odvrátit pomocí CPP podaného myším /Lehmann, J. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 240, 737/. A konečně, kompetitivní antagonista NMDA jako je CPP může zabránit parkinsonským příznakům navozeným pomocí MPTP /1-methyl—4phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin/ u krys /Turski, L. a spol., Nátuře 1991, 349, 414/. Z těchto důvodů jsou antagonisté NMDA receptorů vhodné pro léčbu epilepsie, apoplexie /Engelsen, B., Acta. Neurol. Scand. 1986, 74, 337/ a pro léčbu neurodegenerativních nemocí jako je Alzheimerova nemoc /Maragos, W. F. a spol., Trends Neurosci. 1987, 10, 65/ a pro léčbu Parkinsonovy nemoci.
Chemická entita známá jako antagonista NMDA receptorů obsahuje a-amino-karboxylovou kyselinu a funkční skupiny fosfonové kyseliny oddělené různými prostorovými jednotkami. Takovým jednoduchým příkladem je 2-amino-5-fosfonovalerová kyselina /AP5/ /Watkins, J. C.; Evans, R. H., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981, 21, 165/, která obsahuje nasycený karbonový řetězec. Složitější příklady, jež obsahují elementy zvyšující strukturální rigiditu a tím také potenci, zahrnují CPP /viz výše/, cis-4-/fosfonomethyl/-2-piperidinkarboxylovou kyselinu /CGS-19755/ /Lehman, J. a spol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246, 65/ a /E/-2-amino-4methyl-5-fosfono-3-petenová kyselina /CGP-37849/ /Schmutz, M. a spol. Abs. Soc. Neurosci. 1988, 14, 864/. Ačkoli byla velká snaha najít skupiny bioizosterické s fosfonovou skupinou /Chenard, B. L. a spol., J. Med. Chem. 1990, 33, 1077/, nebyl nalezen v literatuře žádný antagonista NMDA receptorů, který by vykazoval schopnost bioizosterické náhrady a-aminokarboxylové aktivity.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří skupina N-substituovaných 3,4-diamino-3-cyklobuten-l,2-dionových derivátů. Jde o antagonisty NMDA, rozpoznávané příslušnými receptory, které mohou rovněž zabránit in vivo uhynutí, které by jinak bylo NMDA vyvoláno. Je možno je použít jako protikřečové látky a látky, chránící nervový systém v situacích, při nichž dochází k uvolnění příliš velkého množství excitačních aminokyselin. Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem I
- 1 CZ 286407 B6
/1/
N-A-X
I r2 v nichž
R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, methyl, allyl, methallyl nebo benzyl nebo
R* a R2 společně tvoří skupinu -CH2CH2-, -CH2C(R6) (R7)CH2- nebo -CH2C(R8) (R9)-C-(R10) (R)CH2~, kde
R6, R8, a R10 jsou, nezávisle na sobě vodík, alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech nebo hydroxyl a
R7, R9 a R11 jsou, nezávisle na sobě vodík, nebo alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech
A znamená alkylen o 1 až 6 uhlíkových atomech nebo trans-butenylen
X znamená karboxyskupinu, P(O) (OR4) (OR5), kde
R4aR5jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl, 3,5-dioxo-l,2-oxadiazolidin-2-yl nebo
5-tetrazoyl;
nebo jejich farmakologicky přijatelná soli.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Farmakologicky přijatelné soli látek uvedených ve vynálezu zahrnují alkalické kovy /sodík, draslík a lithium/, kovy alkalických zemin /vápník nebo hořčík/ a amoniové soli.
Tento vynález obsahuje postupy pro přípravu látek podle vzorce /1/.
Vynález poskytuje postup pro přípravu látky s chemickým složením I, který spočívá tom, že se a) sloučenina o chemickém složení /II/:
/11/ kde R1 je již výše definováno a OR12 představuje nějaké alkoxy nebo aralkoxy odstupující skupiny jako jsou ty, které obsahují 1 až 6 a 7 až 12 uhlíkových atomů. Jsou to např. methoxy, ethoxy, benzyloxy s látkou o chemickém vzorci /III/:
-2CZ 286407 B6
HNR2-A-X /111/ kde R2, A a X byly již definovány shora, nebo jejich soli či chráněné formy. Je-li to potřeba lze odstranit chránící skupinu a vznikne tak sloučenina o vzorci /1/, kde R'je podle shora uvedeného popisu a v případě potřeby je izolováno jako farmakologicky přijatelná sůl;
b/ do reakce uvede sloučenina o vzorci /IV/:
/IV/ kde X, R2 a R12 jsou popsány shora nebo soli či chráněné jejich formy se sloučeninou o vzorci:
h2nr' / v / kde R1 je definováno výše a odstranění jakékoli chránící skupiny a vznikne tak sloučenina o vzorci /1/ nebo její sůl; nebo c/ že se uvede do reakce sloučenina o vzorci /VI/:
/VI/
kde R12 je definováno výše a každé je buď stejné, nebo různé vzhledem k sloučenině o vzorci:
H2N-Z-NH-A-X /vn/ kde X je definováno výše, nebo se jedná o jeho sůl, Z a A jsou rovněž definovány výše a v případě potřeby lze odejmout jakoukoli chránící skupinu a vznikne sloučenina odpovídající vzorci /1/, kde R1 a R2 jsou spojeny jako Z, A a X jsou definovány shora; nebo d/ se sejme chránící skupina, v případě potřeby selektivně a cyklizací sloučeniny vznikne vzorec /VIH/
/VIII/
NHP kde X, Z, R12 a A jsou definovány výše nebo X by mohlo být -CN nebo sůl či chráněná forma její a P je aminová chránící skupina, kterou lze selektivně odstranit v případě, že X je chráněno a vznikne sloučenina odpovídající vzorci /1/, kde R1 a R2 jsou Z, jestliže je to potřeba lze také odstranit jakoukoli chránící skupinu na X; nebo e/ se uvede do reakce sloučenina s vzorcem /IX/
/IX/
N-A-CN
Á2 kde R1, R2 a A jsou definovány výše spolu s azidem, jako je azid alkalických kovů, např. NaN3 nebo tributyltin azid a vznikne tak sloučenina odpovídající vzorci /1/ ke X je 5-tetrazolyl; nebo f/ přeměnou sloučeniny s vzorcem /1/, kde R3, R4 a R5 jsou alkylové skupiny vznikne sloučenina s vzorcem /1/, kde R3, R4 a R5 jsou hydrogen nebo jeho soli; nebo g/ okyselením soli sloučeniny s vzorcem /1/ vznikne volná kyselina nebo přidáním báze ke kyselině s vzorcem /1/ vznikne její sůl; nebo h/ termolýzou sloučeniny vznikne látka s vzorcem /X/
/X/ kde R1 je definováno shora, X1 je CO2R3 nebo -PO/OR4//OR5/, kde R3, R4 a R5 jsou všechno alkyly, 3,5-dioxo-l,2,4-oxazolidin-2-yl nebo chráněný 5-tetrazolyl a A1 představuje alkylen o 2 až 6 uhlíkových atomech substituovaných a-S/O/m-aryl radikálem, kde m představuje 1 nebo 2, v případě potřeby odstranění jakékoli chránící skupiny vede ke vzniku sloučeniny se vzorcem /1/, kde A je alkenylen o 2 až 6 uhlíkových atomech. Příklady aiylu jsou univalentní, aromatické uhlovodíky s výhodou mající 7 až 12 uhlíkových atomů, např. fenyl, tolyl a podobně.
-4CZ 286407 B6
Těm, kteří mají zkušenosti v oboru je zřejmé, že u shora uvedených reakcí, kde bylo cílem připravit X jako karboxy nebo fosfonovou kyselinu, bylo nutné nebo vhodné chránit tuto skupinu v průběhu reakce nebo při použití Ci-Cď derivátu jejího alkyl esteru, např. t-butyl ester, s následným odstraněním. Mezi chránící karboxy skupiny patří benzyl estery o 7 a více uhlíkových atomech.
Podobně, když X je 5-tetrazolyl, může být tato skupina chráněna standardními prostředky, např. použitím tritylové chránící skupiny, kterou lze odstranit okyselením nebo hydrogenací. Kromě toho, když R6, R8 nebo R10 jsou hydroxyl, mělo by být provedeno odpovídající chránění acylem, benzoylem, t-butylem, tritylem a zvláště benzylovou skupinou.
Vzhledem k postupu a/ kde se náhrada alkoxy nebo aralkoxy substituentu v látce se vzorcem /11/ obvykle provádí za přítomnosti zásad jako je hydroxid alkalických kovů /např. NaOH/ se zahřátím nebo bez něho v přítomnosti inertního rozpouštědla jako je ethanol. Když X je kyselá část ve sloučenině s vzorcem /111/ v zásaditých podmínkách bude produkt sůl, kterou lze izolovat jako takovou nebo převedenou na volnou kyselinu pomocí okyselení. Když X je karboxylová kyselina může být chráněna, např. v podobě esteru nebo jako sůl s kationtem.
Vzhledem k postupu b/ může být provedena náhrada OR12 skupiny za použití amonia nebo aminu se vzorcem H2NR2 v přítomnosti inertního rozpouštědla jako je ethanol se zahřátím nebo bez a skupina X může být v případě potřeby chráněna.
Vzhledem k postupu c/ bicyklické látky se vzorcem I mohou být připraveny dvěma vytěsňovacími reakcemi za použití diaminu se vzorcem VII zvláště zahřátím inertního rozpouštědla jako je ethanol. Pokud je chráněn dusík, je reakce provedena ve dvou stupních přes meziprodukt se vzorcem /VIII/ s následným sejmutím chránící skupiny a cyklizací popsanou pod postupem d/. Příkladem chránící dusíkové skupiny jsou benzyloxykarbonyl a jeho substituované deriváty, které lze odstranit hydrogenací.
Postup e/ má být proveden za použití azidu alkalických kovů v inertním rozpouštědle jako je dimethyl formamid za přítomnosti chloridu amonného v případě nutnosti se provede zahřátí. Pokud je použit azid tributylinu, pak má být reakce provedena v inertním rozpouštědle jako je toluen s následným okyselením.
Vzhledem k postupu f/ když některý R3 nebo R4 a R5 jsou alkylové skupiny, mohou být odstraněny hydrolýzou nebo jinými známými postupy, kde vzniknou odpovídající volné kyseliny nebo jejich soli.
Termolýza sloučenin se vzorcem X má být provedena zahřátím v inertním vysokovroucím rozpouštědle jako je toluen za přítomnosti bikarbonátu sodného, aby vznikla sloučenina se vzorcem I, kde A je alkylen. Podobně může být tento postup použit při přípravě výchozího materiálu použitého v postupech zmíněných shora, při přípravě sloučenin, kde A je alkylen.
Vynález také poskytuje meziprodukty pro přípravu sloučenin se vzorcem /1/. Tyto meziprodukty včetně sloučenin se vzorcem /TV/, /VIII/ jak bylo uvedeno a definováno shora zahrnují také meziprodukty pro látky se vzorcem /IX/, jejichž meziprodukty mají vzorec /XI/:
-5 CZ 286407 B6 r12oZ
/XI/
N-A-CN
A2
Meziprodukty jsou představovány jednoduchým obecným vzorcem /XII/:
/XII/
nebo jejich solemi, kde X2 představuje CN, COOR14 kde R14 je hydrogen, alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech nebo karboxylová chráněná skupina, -PO/OR15/ /OR16/, kde R15 a R16 jsou hydrogen nebo alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech, 3,5-sioxo-l,2,4-oxazolidinyl nebo popřípadě chráněný 5-tetrazolyl, R12 a A jsou popsány shora a R13 představuje hydrogen, alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech, alkenyl o 2 až 6 uhlíkových atomech, fenylalkyl o 7 až 12 uhlíkových atomech nebo Z-NHP, kde P je dusíková chránící skupina a Z je popsáno shora.
Ve vynálezu je také zahrnut postup přípravy meziproduktů se vzorcem /XII/, který spočívá v tom, že uvede do reakce sloučeninu se vzorcem /VI/ jak bylo shora popsáno se sloučeninou, která má vzorec:
HR13N-A-X2 /ΧΙΠ/ kde A, R13 a X2 jsou popsány shora a vznikne sloučenina nebo
N-alkylovaná sloučenina se vzorcem:
NH-A-X2 kde R12, A a X2 jsou popsány shora v přítomnosti silné báze, např. NaOH se sloučeninou vzorce R2-halo, kde halo je halogen jako chlor nebo brom a R2 již bylo popsáno výše ale bez hydrogenu a vznikne tak sloučenina odpovídající vzorci /XII/.
-6CZ 286407 B6
Výchozí materiál použitý ve kterémkoli shora uvedeném postupu pro přípravu konečného produktu nebo meziproduktu jsou známé látky, nebo mohou být připraveny podobnými postupy jako známé sloučeniny.
Sloučeniny ve vynálezu jsou vyráběny konvenčními postupy a zahrnují /1/ vytěsnění alkoxy substituentu a 3-amino-4-alkoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu aminokyselinou /H2NAX/ v přítomnosti hmotnostního ekvivalentu hydroxidu sodného a získá se tak derivát, kde R2 je hydrogen; /2/ reakci 3,4-dialkoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu s aminem /H2NR2/ s následnou Nalkylací s žádaným t-butylhalokarboxylátem /haloACO2-t-butyl/ v dimethyl formamidu za použití hydridu sodného jako báze, s následným vytěsněním zbývajícího alkoxy substituentu žádoucím aminem /H2NR’/ a následným sejmutím chránící skupiny na t-butyl esteru pomocí kyseliny jako je kyselina mravenčí; /3/ podobným způsobem má reagovat 3,4-dialkoxy-3cyklobuten-l,2-dion s žádoucí aminokyselinou /H2N-A-PO3Et2/, aby došlo k vytěsnění jedné alkoxy skupiny a tento meziprodukt by měl být N-alkylován v dimethylformamidu s žádoucím alkylhalogenidem /R2halo/ v přítomnosti hydridu sodného nebo jiného alkoxy substituentu může být vytěsněn vhodným aminem /H2NR*/. Výsledný ester fosfonátu je přeměněn na volnou kyselinu pomocí bromotrimethylsilanu. Za použití diaminu jako je H2N-/CH2/n-NHCH2CH2PO3Et2 /n=2^t/ s 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionem vede ke vzniku esteru dioxodiazabicykloethylu fosfonové kyseliny, jak je znázorněno na příkladu 7 níže. Ester fosfonátu se převede na volnou kyselinu konvenčním způsobem. Počáteční diaminové reaktanty jsou připraveny reakcí N-chráněných diaminů alkylenu s diethylesterem kyseliny /2-oxoethyl/ fosfonové za přítomnosti natrium cyanoborohydridu v methanolu při pH 6,5 s následným odštěpením dusíkové chránící skupiny, jako je benzyloxykarbonyl pomocí hydrogenace.
Podobně byl připraven výchozí /4/ reaktant mono chráněný diamino fosfonát reakcí Nchráněného alkylendiaminu s Br-A-PO3Et2 za přítomnosti uhličitanu sodného v ethanolu. Chránící mono diamino fosfonát jako je /chránící skupina/ -NH-/CH2/n-NH-A-PO3Et2 /n=2-4/ se nechá reagovat s 3,4-dialkoxy-3-cyklobuten-l,2-dionem aby nahradil jednu alkoxy skupinu. Odstranění benzylokarbonylové dusíkové chránící skupiny působením kyseliny mravenčí vede k cyklizaci. Výsledný ester kyseliny dioxodiazabicycloalkylfosfonové je hydrolyzován na volnou kyselinu bromotrimethylsilanem; /5/ mono N-benzyloxylkarbonyl může být alkylován pomocí Br-A-CO2-t-Bu za přítomnosti diisopropylethylaminu v dimethylformamidu. Meziprodukt CBZ-NH-/CH2/„-NH-A-CO2-t-Bu se nechá reagovat s 3,4-dialkoxy-3-cyclobuten-l,2dionem a dojede k vytěsnění jedné alkoxy skupiny. Odstranění chránící skupiny na dusíku pomocí hydrogenace meziproduktu vede k cyklizaci. Volná kyselina se získá odštěpením tbutylové skupiny pomocí kyseliny mravenčí; a /6/ mono N-t-butylokarbonyl diamid může být alkylován Br-A-CN konvenčním způsobem. Meziprodukt BOC-NH-/CH2/n-NH-A-CN se uvede do reakce s 3,4-dialkoxy-3-cyklobuten-l,2-dionem aby došlo k vytěsnění jedné alkoxy skupiny. Odstranění dusíkové chránící skupiny pomocí kyseliny mravenčí vede k cyklizaci. Nitril je přeměněn na tetrazol zahřátím s azidem sodným a chloridem amonným v dimethylformamidu. Pokud alkylen připojený na diamin obsahuje hydroxylovou skupinu je při reakci chráněna popřípadě kyslíková skupina.
Ve všech shora uvedených reakcích jsou reakční látky buď známy, komerčně dostupné, nebo snadno připravitelný pomocí dostupných metod.
Látky uvedené ve vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů /např. když některý R6'10 je alkyl nebo některý z R6, R8 a R10 je hydroxyl/, pak sloučenina je přítomna v různých stereoizomemích formách. Ve vynálezu jsou zahrnuty všechny stereoizomemí formy. Jsou to látky, které mohou být například racemáty opticky aktivních forem. Opticky aktivní formy lze získat rezolucí racemátů nebo asymetrickou syntézou.
-7CZ 286407 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-/2-Amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/ beta-alanin
Roztok 3-amino—4-ethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /2,0 g, 14 mmol/ v etanolu /1001/ byl spojen s β-alaninem /1,26 g, 14 mmol/ a rozpuštěn v IN roztoku chloridu sodného /14 ml, 14 mmol/. Po 5,5 hodinách za pokojové teploty byla výsledná pevná látka žluté barvy zfiltrována, promyta ethanolem, koncentrována při vysokém vakuu, aby byla získána čistá hlavní sloučenina v podobě sodné soli, hemihydrát /2,6 g, výtěžek 86% teoretického množství, teplota tavení 280-282 °C/;
IR /KBr, cm''/: 1810; MS /-FAB/ 205 /M-H, 13/183 /M-Na, 44/, 175 /17/, 148 /100/;
'H NMR /D2O, 400 MHz/: δ 3,59 /br s, 2H/, 2,31 /t, J=6 Hz, 2H/;
13CNMR/D2O, 400 MHz/: ppm 182,01, 181,61, 179,30, 168,94, 168,54,41,18,37,97.
Elementární analýza C7H7NaN2O4 1/2 H2O
Vypočteno: C, 39,08; H, 3,75; N, 13,02 % Nalezeno: C, 38,78; H, 3,48; N, 12,86 % a/ při stejném postupu kondenzace stechiometrických množství 3-amino-4-ethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu s ethyl glycinátem vede ke vzniku N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/ glycinového ethyl esteru o teplotě tání 231-233 °C.
Elementární analýza C8H]0N2O4
Vypočteno: C, 48,49; H, 5,09; N, 14,14 % Nalezeno: C, 48,40; H, 4,90; N, 14,02 % b/ nahrazením β-alaninu glycinem v postupu podle příkladu 1 se získá N-/2-amino-3,4dioxo-l-cyklobutenyl/glycin v podobě sodné soli, 4/3 H2O, teplota tání 210-215 °C (při rozpadu).
Elementární analýza C6H5NaN2O4 4/3 H2O
Vypočteno: C, 33,34; H, 3,68; N, 12,96 % Nalezeno: C, 33,36; H, 3,26; N, 13,12 % c/ podobně, nahrazení β-alaninu 4-aminobutanovou kyselinou v postupu podle příkladu 1 vede ke vzniku 4-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/amino] butanové kyseliny v podobě sodné soli, částečně hydratované, teplota tání 240-243 °C (při rozpadu).
Elementární analýza C8H9NaN2O4 0,58 H2O
Vypočteno: C, 41,67; H, 4,44; N, 12,15 % Nalezeno. C, 41,27; H, 4,04; N, 12,03 %
Příklad 2
2-[2-[/2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobuten- 1-yl/amino] ethyl]-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion
Roztok 3-amino—4-ethoxy-3-cyklobuten-l,2-dion /0,56 g, 4,0 mmol/ v ethanolu /20 ml/ byl přidán k 2-/2-aminoethyl/-l,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion hydrobromid /0,90 g, 4,0 mmol/
-8CZ 286407 B6 v ethanolu /100 ml/. Reakční směs byla upravena IN roztokem hydroxidu sodného /8 ml, 8 mmol/ a při pokojové teplotě míchána po dobu 24 hodin. Výsledná sraženina byla odfiltrována, rozpuštěna ve vodě a prošla ionexovou kolonou /AG 50W-X2, 100-200 velikost ok sítě, FF forma/, eluována vodou. Eluát byl lyofilizován a získána hlavní sloučenina v podobě krému, částečně hydratovaná /0,45 g, 45%, teplota tání 225 °C/;
IR /KBr, cm’'/ 3300, 3140, 1820, 1740, 1720, 1640, MS /+FAB/ 241 /MH+/;
’H NMR /DMSO, 400 MHz/: δ 12,4 /br s, NH/, 7,5 /br s, 3NH/, 4,0-3,5 /m, 4H/;
l3CNMR /DMSO, 400 MHz/: ppm 183,72, 183,63, 170,06, 168,96, 158,17, 152,72, 50,41, 41,68.
Elementární analýza C8H8N4O5 0,45 H2O
Vypočteno: C, 38,70; H, 3,61; N, 22,56 % Nalezeno: C, 39,10; H, 3,24; N, 22,19 % a/ Pokud v tomto reakčním uspořádání jak bylo uvedeno u příkladu 1 a 2 byl použit β-alanin a 4-ethoxy-3-methylamino-3-cyklobuten-l,2-dion došlo ke vzniku N-[2-/methylamino/-3,4dioxo-l-cyklobutenyl]beta-alanin v podobě sodné soli, 1/4 H2O, teplota tání 310 °C.
Elementární analýza C8H9NaN2O4 1/4 H2O
Vypočteno: C, 42,77; H, 4,26; N, 12,47 %
Nalezeno: C, 42,77; H, 3,88; N, 12,53 % b/ Podobně při reakci 3-benzylamino-4-ethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu s β-alaninem vzniká sodná sůl kyseliny 3-//3,4-dioxo-2-/(fenylmethyl)amino/l-cyklobutenyl/amino/propionové . 1/2 H2O, teplota tání 298 - 302 °C za rozkladu.
Elementární analýza C^H^NaN^ 1/2 H2O Vypočteno: C, 55,08; H, 4,62; N, 9,18 % Nalezeno: C, 54,74; H, 4,53; N, 9,06 %
Příklad 3
N-/2-am ino-3,4-dioxo-1 -cyklobuten-1 -yl/-N-/2-propenyl/glyc in
Na roztok 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /5,2 g, 31 mmol/ v ethanolu /80 ml/ se nechal působit při pokojové teplotě allylamin /2,3 ml, 31 mmol/, který byl rozpuštěn v ethanolu /40 ml/ po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, aby bylo možné získat surový l,/2-propenylamino/-2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten v podobě světležluté pevné látky /5,6 g/. Surový meziprodukt byl rozpuštěn v bezvodém dimethylformamidu /50 ml/ a po kapkách přidán k suspenzi 60% hydridu sodného /1,5 g, 37 mmol/ v bezvodém dimethylformamidu /50 ml/ v dusíku. Anion byl rozložen t-butyl bromoacetátem /6,0 ml, 37 mmol/ a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny, nalita do vody, extrahována ethylacetátem /2x200 ml/ a sušena /MgSCV a tak byl získán N-/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/-N-/2-propenyl/glycin 1,1-dimethylethyl ester. Purifikace byla provedena rychlou chromatografii /10 cm průměr, eluce s 20% ethyl acetátem v petroletheru/ a získal se žlutý olej /4,56 g, 50%/;
+HNMR /CDClj, 300 MHz/: δ 5,88-5,72 /m, 1H/, 5,35-5,22 /m, 2H/, 4,80-4,68 /m, 2H/, 4,35, 4,08 /d, J=7 Hz, 2H/, 4,28, 3,95 /s, 2H/, 1,48 /s, 9H/, 1,45 /t, J=7 Hz, 3H/.
Ethanolový amoniak /25 ml/ byl přidán do nádoby s obsahem N-/2-ethoxy-3,4-dioxo- 1-cyklobuten-l-yl/-N-/2-propenyl/glycin-l,l-dimethylesteru /2,5 g, 8,5 mmol/ při pokojové teplotě. Po 5 hodinách byla reakční směs koncentrována a čištěna pomocí rychlé chromatografie /5 cm
-9CZ 286407 B6 průměr, eluce s 5% ethanolem v dichlormethanu/ a získal se N-/2-amino-3,4—dioxo-l-cyklobuten-l-yl/-N-/2-propenyl/glycin-l,l-dimethyl ester v podobě bílé pevné látky /1,6 g, 71%, teplota tání 175-176 °C/;
IR /KBr, cm'1/: 3300, 3140, 1810, 1740, 1670, 1650;
MS /El/: 266 /Μζ 34/, 210 /24/, 165 /100/, 109 /54/, 95 /89/, 68 /68/;
'HNMR /DMSO, 400 MHz/: δ 7,70 /br s, NH,/, 5,84-5,77 /m, 1H/, 5,26 /d, J=17 Hz, 1H/, 5,19 /d, J=10 Hz, 1H/, 4,3-4,0 /br m, 4H/, 1,39 /s, 9H/.
Odštěpení chránící skupiny N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/-N-/2-propenyl/glycin 1,1-dimethyl ethyl esteru /1,6 g, 6,0 mmol/ bylo provedeno mícháním v kyselině mravenčí po dobu 24 hodin /20 ml/. Reakční směs byla koncentrována, podrobena azeotropní destilaci s dichlormethanem a produkt byl rekrystalizován s potížemi /opakovaně se vylučoval olej/ dokud nebyla získána hlavní látka, 1/4 hydrát, ne zcela bílá pevná látka /0,80 g, 62%, teplota tání 172175 °C/:
IR/KBr, cm'1/: 3330, 3180, 1810, 1720, 1640;
MS /El/: 210 /M+, 75/, 165 /34/, 109 /41/, 95 /100/, 68 /63/;
’HNMR /DMSO, 400 MHz/: δ 12,94 /br s, OH/, 7,70 /s, NH2/, 5,86-5,77 /m, 1H/, 5,26 /d, J=17 Hz, 1H/, 5,19 /d, J= 10 Hz, 1H/, 4,3-4,0 /br m, 4ΗΛ
Elementární analýza C9H]0N2O4 1/4 H2O
Vypočteno: C, 50,35; H, 4,93; N, 13,05 %
Nalezeno: C, 50,13; H, 4,82; N, 12,86 % a! jestliže se za použití postupu podle příkladu 3, ale s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylo použito 2-methylallylaminu, pak vznikl N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/-N-/2-methyl2-propenyl/glycin o teplotě tání 184-186 °C.
Elementární analýza Ci0Hi2N2O4 0,1 H2O
Vypočteno: C, 53,14; H, 5,44; N, 12,39 %
Nalezeno: C, 53,09; H, 5,38; N, 12,16 % b/ podobně, za použití benzylaminu jako výchozího reaktantu podle postupu v příkladu 3, získáme N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/N-/fenylmethyl/glycin o teplotě tání 177179 °C.
Elementární analýza Ci3H]2N2O4
Vypočteno: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76 % Nalezeno: C, 59,74; H, 4,60; N, 10,61 %
Příklad 4 [2-[2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]ethyl]fosfonová kyselina
K roztoku 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /4,0 g, 23,5 mmol/ vethanolu /100 ml/ byl přidán diethylester 2-aminoethylfosfonové kyseliny /5,43 g, 30,0 mmol/ v ethanolu v průběhu 1 hodiny. Poté, co se nechala reakční směs působit přes noc, byla preadsorbována na silikagel a čištěna rychlou chromatografíi /5,5 průměr, gradientová eluce s 2,5-10% izopropanolem v dichlormethanu/ a vznikl diethylester [2-[/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]ethyljfosfonové kyseliny v podobě oleje, který se stáním měnil na pevnou látku /3,98 g, 55%, teplota tání 66-68 °C/;
IR/KBr, cm’1/: 3400, 3180, 1800, 1700,1600;
MS/+FAB/: 306 ZMH+, 100/, 278 /14/, 137 /14/, 109 /35/;
-10CZ 286407 B6 'Η NMR /CDC13, 400 MHz/: δ 6,58, 6,46 /br s, NH/, 4,75 /br m, 2H/, 4,21-4,07 /m, 4H/, 4,00, 3,75 /br m, 2H/, 2,08 /d z t, J=17,5 a 6,5 Hz, 2H/, 1,46 /br m, 3H/, 1,35 /t, J=7 Hz, 6H/.
Roztok diethyl esteru [2-[/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]ethyl]fosfonové kyseliny /1,69 g, 5,5 mmol/ ve 100% ethanolu /40 ml/ byl umístěn do nádoby vybavené přídatnou nálevkou s přívodem dusíku. Nasycený ethanolový čpavek /190 ml/ byl pomocí nálevky přidáván po kapkách po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po celkovou dobu 24 a potom koncentrována ve vakuu. Výsledná pevná látka byla pak rekrystalizována z methanolu v ethylacetátu a získal se diethylester [2-[/2-amino-3,4-dioxo-lcyklobuten-l-yl/amino]ethyl]fosfonové kyseliny v podobě žluté pevné látky /1,27 g, 82%, teplota tání 150-152 °C/;
IR /KBr, cm’1/: 1805, 1650; MS /+FAB/: 277 /MH+, 100/, 182 /20/, 109 /15/;
'HNMR /DMSO, 400 MHz/: δ 7,5 /br s, 3NH/, 4,1-3,9 /m, 4H/, 3,7-3,6 /m, 2H/, 2,11 /d zt, J=17,5 Hz, 2H/, 1,22 /t, 6H/.
Elementární analýza C10H17N2O5P 1/5 H2O Vypočteno: C, 42,92; H, 6,27; N, 10,01 %
Nalezeno: C, 42,90; H, 6,05; N, 10,00 %
Suspenze diethylesteru [2-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]ethyl]fosfonové kyseliny 1/5 H2O /0,90 g, 3,2 mmol/ vbezvodém 1,2-dichlorethanu /47 ml/ byla umístěna do nádoby, která měla zařízení pro var pod zpětným chladičem a která byla evakuována a uložena do dusíku. Pomocí injekční stříkačky byl přidáván do nádoby bromotrimethylsilan /2,6 ml, 19,8 mmol/ a reakční směs byla refluxována po dobu 10 minut. Směs pak byla koncentrována ve vakuu a vznikla pevná látka narezlé barvy, která byla rozpuštěna v deionizované vodě /80 ml/. Voda byla promyta diethyletherem /2x100 ml/ a koncentrována ve vakuu. Výsledná pevná látka narezlé barvy byla rekrystalizována ze směsi methanolu, vody a ethylacetátu, čímž vznikl produkt ve formě tmavěžluté pevné látky (0,360 g, výtěžek 50 %, teplota tání 230 - 239 °C za rozkladu.
IR (KBr, cm’1): 1790; *H NMR-spektrum (DMSO, 400 MHz): 7,5 (br.s, 3NH), 3,67 (br.s, 2H), 1,85 (dzt, J=17,5 Hz, 2H).
Elementární analýza C6H9N2O5P 1/5 H2O
Vypočteno: C, 32,21; H, 4,24; N, 12,52 % Nalezeno: C, 32,20; H, 4,00; N, 12,46 % a/ jestliže se použil postup podle příkladu 4, ale s tím rozdílem, že jako reaktant byl použit diethylester aminomethylfosfonové kyseliny, vznikl [[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/amino]methyl]fosfonová kyselina 3/4 H2O, teplotě tání 220-250 °C.
Elementární analýza C5H7N2O5P 3/4 H2O
Vypočteno: C, 27,35; H, 3,90; N, 12,76 % Nalezeno: C, 27,72; H, 3,39; N, 12,39 % b/ jestliže se použil postup podle příkladu 4, ale jako reaktant byl použit diethyl ester 3aminopropylfosfonové kyseliny, vznikl [3-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]propyl]fosfonové kyseliny, teplota tání 220-230 °C.
Elementární analýza C7HnN2O5P
Vypočteno: C, 35,91; H, 4,74; N, 11,96 % Nalezeno: C, 35,94; H, 4,57; N, 11,76 %
-11 CZ 286407 B6 c/ jestliže se použil postup podle příkladu 4, ale jako reaktant byl diethyl ester 4-aminobutylfosfonové kyseliny, pak byl produkt [4-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]butyl]fosfonová kyselina 0,25 H2O o teplotě tání 220-242 °C.
Elementární analýza CjH^^OsP 1/4 H2O Vypočteno: C, 38,03; H, 5,38; N, 11,09 %
Nalezeno: C, 38,09; H, 5,01; N, 11,09 %
Příklad 5 [/E/-4-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]-2-butenyl]fosfonová kyselina
Roztok diethylesteru [/E/—4-/N-nafithalimido/-2-buten-l-yl]fosfonové kyseliny chráněný dusíkem /8,58 g, 25,4 mmol/ připravený metodou podle Connela a spol., J. Org. Chem., 54, 3359 /1989/ v ethanolu /75 ml/ byl zpracován s 85% hydrazin hydrátem /5 ml/ a refluktován po dobu 15 minut. Hutná část reakční směsi byla koncentrována a rozdělena mezi 2,5 N roztok hydroxidu sodného /250 ml/ a dichlormethanu /150 ml/ a míchána po dobu 30 minut. Poté, co došlo k oddělení vodní vrstva byla znovu extrahována dichlormethanem /2x150 ml/ a kombinovaná organická vrstva byla sušena /Na2SO4/ a koncentrována a tak vznikl diethylester [/E/-4-amino2-buten-l-yl]fosfonové kyseliny /5,32 g, 25 mmol/; tento materiál byl rozpuštěn v ethanolu /100 ml/ a přidáván v průběhu 1,5 hodiny k 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /4,32 g, 25,4 mmol/ s ethanolem /100 ml/. Poté, co se nechala reakční směs působit přes noc, byla koncentrována a čištěna rychlou chromatografii /7,5 průměr, eluce s 3% methanolem v dichlormethanu/ vedla ke vzniku [/E/-4-[/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]-2-butenylJfosfonové kyseliny diethylester v podobě světležlutého oleje /7,15 g, 85%/;
'H NMR /CDClj, 200 MHz/: δ 6,5 /br s, NH/, 5,75-5,66 /m, 2H/, 4,77 /q, >7 Hz, 2H/, 4,23 /br s, 2H/, 4,2-4,0 /m, 4H/, 2,61 /d z d, >22 a 7 Hz, 3H/, 1,33 /t, J=7 Hz, 6H/.
Ethanolový čpavek /235 ml/ byl spojen s diethylesterem [/E/-4-[/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]-2-butenyl]fosfonové kyseliny /7,15 g, 21,6 mmol/, roztok se míchal 3 dny a pak se odpařil. Rekrystalizace z ethanolu v ethyl acetátu odstranila žlutou nečistotu, ale byla nutná rychlá chromatografie /7,5 průměr, eluce s 5% methanolem v dichlormethanu/, aby se odstranila polární příměs. Rekrystalizací tohoto materiálu s methanolem v ethyl acetátu /konečný objem=200 ml/ byl získán diethylester [/E/-4-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-lyl/amino]-2-butenyl]fosfonové kyseliny jako vločkovitá bílá látka /4,43 g, 68%, teplota tání 145-147 °C/;
IR/KBr, cm’1/: 3280, 3100,1800, 1640;
MS/+FAB/: 303 /MH+, 100/, 135 /62/; 'H NMR /DMSO, 400 MHz/: δ 7,5 /br s, 3NH/, 5,74-5,68 /m, 1H/, 5,57-5,48 /m, 1H/, 4,09 /br s, 2H/, 4,02-3,91 /m, 4H/, 2,64 /d z d, >21,5 a 7 Hz, 2H/, 1,19/t, >7 Hz, 6H/.
Elementární analýza Ci2H19N2O5P
Vypočteno: C, 47,68; H, 6,34; N, 9,27 % Nalezeno: C, 47,46; H, 5,95; N, 9,21 %
Roztok diethyl esteru [/E/-4-[/2-amino-3,4—dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]-2-butenyl]fosfonové kyseliny /1,0 g, 3,3 mmol/ vbezvodém 1,2-dichlorethanu /30 ml/ v dusíku spolu s bromotrimethylsilanem /4,6 ml, 35 mmol/ byl refluxován po dobu 20 minut a pak zchlazen a odpařován. Residuum bylo rozpuštěno ve vodě /150 ml/ a promyto diethyletherem /2x75 ml/. Výsledný materiál po koncentraci vodné vrstvy, byl rekrystalizován z methanolu v ethylacetátu /konečný objem 100 ml/ a získala se [/E/-4-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]
-12CZ 286407 B6
2-butenyl]fosfonová kyselina 1/3 H2O v podobě žlutý pevné látky /0,59 g, 71% teplota tání 220230 °C/;
IR/KBr, cm1/: 3280, 3100, 1800, 1640;
MS /-FAB/: 245 /M-H/; *HNMR /DMSO, 400 MHz/: δ 7,47 /br s, 3NH/, 5,63-5,58 /m, 2H/, 4,10 /br s, 2H/, 2,38 /d z d, J=21 a 6 Hz, 2ΗΛ
Elementární analýza C8HhN2O5P 1/3 H2O
Vypočteno: C, 38,11; H, 4,66; N, 11,11 %
Nalezeno: C, 38,10; H, 4,46; N, 11,00 %
Příklad 6 [2-[/2-am ino-3,4-dioxo-1 -cyklobuten-1 -y 1/methylam inojethy 1] fosfonová kysel ina
K ledové /0 °C/ suspenzi 60% chloridu sodného /500 mg, 12.5 mmol/ vbezvodém dimethylformamidu /15 ml/ v dusíku byl přidán roztok [2-[/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-lyl/amino]ethyl]fosfonové kyseliny diethylesteru /3,23 g, 10,6 mmol/, připraven podle příkladu 4, v dimethylformamidu /20 ml/ v průběhu 30 minut. Iodomethan byl ponořen do ledové lázně a po 30 minutách vyjmut a pak byl znovu použit na zavedení roztoku IN chlorovodíkové kyseliny /20 ml/. Reakční směs se nalila do vody /200 ml/, extrahovala se chloromethanem /2x200 ml/, sušila /MgSO4/ a koncentroval ve vysokém vakuu /1 mm/ při 40 °C. Surový materiál byl vyčištěn rychlou chromatografií /7,5 průměr, eluce s 2,5% methanolem v dichlormethanu/, a to dalo diethylester [2-[/2-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyklobuten— l-yl/methylamino]ethyl]fosfonové kyseliny v podobě oleje /3,00 g, 89%/: IR /in substancia, cm'1/, 1805, 1715, 1620;
MS /+FAB/: 320 /MH+, 100/, 109 /20/; *H NMR /CDC13, 400 MHz/: δ 4,79-4,74 /m, 2H/, 4,164,09 /m, 4H/, 3,94, 3,68 /m, 2H/, 3,35, 3,19 /s, 3H/, 2,15-2,09 /m, 2H/, 1,48-1,44 /m, 3H/, 1,34 /t, J=7 Hz, 6H/.
Elementární analýza CnHi9N2O5P
Vypočteno: C, 45,52; H, 6,60; N, 9,65 % Nalezeno: C, 45,41; H, 6,55; N, 9,65 %
K suspenzi diethylesteru [2-[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/methylamino]ethyl]fosfonové kyseliny /660 mg, 2,3 mmol/ vbezvodém 1,2-dichlorethanu /20 ml/ v dusíku byl přidán bromotrimethylsilan /2,0 ml, 15 mmol/ vařen pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Žlutý roztok byl koncentrován a výsledná pevná látka rozpuštěna ve vodě /75 ml/, promyta diethyletherem /2x50 ml/ a odpařena. Pak byla pevná látka rozpuštěna ve vroucím methanolu, odfiltrována a koncentrována za přidání ethyl acetátu do konečného objemu 75 ml, čímž se získala hlavní látka v podobě žluté pevné látky /310 mg, 58%, teplota tání 230-260 °C/;
IR /KBr, cm’1/: 3340, 1800; MS /-FAB/: 233 /M-H, 32/, 148 /100/;
’H NMR /DMSO, 400 MHz/: δ 7,62 /br s, NH2/, 3,68 /br s, 2H/, 3,16 /br s, 3H/, 1,90 /d z t, J=18 a 7,5 Hz, 2H/.
Elementární analýza C7HnN2O5P
Vypočteno: C, 35,91; H, 4,74; N, 11,96 % Nalezeno: C, 35,52; H, 4,79; N, 11,83 % a/ jestliže se použil postup podle příkladu 6, ale jako reaktant byl diethylester aminomethylfosfonové kyseliny, pak vznikla [[/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/methyl-amino]methyljfosfonová kyselina s teplotou tání 245-250 °C.
- 13 CZ 286407 B6
Elementární analýza C6H9N2O5P
Vypočteno: C, 32,74; H, 4,12; N, 12,73 %
Nalezeno: C, 32,62; H, 4,15; N, 12,87 %
Příklad 7 [2-[7,8-dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0]okt-l/6/-en-2-yl]ethyl]fosfonová kyselina
Roztok fenylmethyl esteru /2-aminoethyl/karbamové kyseliny /3,06 g, 16 mmol/, diethylesteru /2-oxoethyl/fosfonové kyseliny /2,88 g, 16 mmol/ a kyanohydrobromidu sodného /1,0 g, 16 mmol/ v bezvodém methanolu /90 ml/ byl připraven v dusíku. Chlorovodík v methanolu byl přidáván dokud se roztok nestal lehce kyselým /pH6,5/. Po 3 hodinách byl přidán další kyanoborohydrid /0,25 g, 4,0 mmol/ a reakce se nechala běžet přes noc. Po okyselení na pH 1,5 pomocí koncentrované kyseliny solné byl methanol odstraněn ve vakuu a residuum zředěno vodou /25 ml/. Po promytí diethyletherem /3x25 ml/ byla vodní vrstva neutralizována na pH 10 pomocí roztoku 1N hydroxidu sodného, saturována pevným chloridem sodným a pak extrahována pomocí chloroformu /3x50 ml/. Vysušená /Na2SO4/ organická vrstva byla preabsorbována na silikagel a čištěna pomocí rychlé chromatografie /3 cm průměr, gradientová eluce s 5-10% methanolem v dichlormethanu/ což vedlo k [2-[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]amino]ethyl]karbamové kyseliny methylesteru v podobě světležlutého oleje /2.90 g, 51%/;
IR/in substantia, cm’1/: 3300, 1715; MS /+FAB/: 359 /MH+, 100/, 91 /70/;
’HNMR /CDClj, 400 MHz/: δ 7,36 /m, 5H/, 5,46 /br s, NH/, 5,10 /s, 2H/, 4,16-4,02 /m, 4H/, 3,29 /q, >5,5 Hz, 2H/, 2,89 /d zt, >17 a 7 Hz, 2H/, 2,75 /t, >5,5 Hz, 2H/, 1,95 /d zt, J=18 a 7 Hz, 2H/, 1,82 /br s, NH/, 1,31 /t, >7 Hz, 6H/.
Elementární analýza Ci6H27N2O5P 4/5 H2O Vypočteno: C, 51,55; H, 7,73; N, 7,51 %
Nalezeno: C, 51,69; H, 7,83; N, 7,53 %
Do nádoby s obsahem 10% palladia na uhlíku /3,79 g/ v dusíku byl přidán fenylmethylester [2[[2-diethoxyfosfmyl/ethyl]amino]ethyl]karbamové kyseliny /3,79 g, 10 mmol/ v ethanolu /50 ml/ s následným přidáním 1,4-cyklohexadienu /10,4 ml, 110 mmol/.
Suspenze byla míchána přes noc a pak filtrována skrz CeliteR, preadsorbována na silikagel a čištěna rychlou chromatografii [7 cm průměr, eluce se sušením /MgSO4/ 5, 10, 85 hydroxid amonný/methanol/dichlormethan], a to dalo diethylester [2-[/2-aminoethyl/amino]ethyljfosfonové kyseliny v podobě žlutého oleje /1,98 g, 88%/;
MS /+FAB/: 225 /MH+,9/, 194 /100/, 166 /34/, 138 /71/, 120 /38/, 57 /39/, 44 /32/;
*H NMR /CDC13, 400 MHz/: δ 4,18-4,04 /m, 4H/, 2,91 /d z t, >15 a 7 Hz, 2H/, 2,80 /t, >5,5 Hz, 2H/, 2,68 /t, >5,5 Hz, 2H/, 1,98 /d z t, >18 a 7 Hz, 2H/, 1,68 /br s, 3H/, 1,33 /t, >7 Hz, 6H/.
Roztok /10 ml každý/ 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2 dionu /1,27 ml, 8,6 mmol/ a diethylesteru [2[/2-aminoethyl/amino]ethyl]fosfonové kyseliny /1,92 g, 8,6 mmol/ v ethanolu byl injikován lineárním čerpadlem do refluxujícího ethanolu /22 ml/ v průběhu 3 hodin. Poté, co byl refluxován přes noc, byl červenohnědý roztok preadsorbován na silikagel a čištěn rychlou chromatografii /7 cm průměr, graduentová eluce s 2,5-10% methanolem v ethylacetátu/ a rekrystalizace /methanol v ethylacetátu/ vedla k diethylesteru [2-/7,8-dioxo-2,5diazabicyklo[4.2.0]okt-l/6/-en-2-yl/ethyl]fosfonové kyseliny v podobě béžové pevné látky /0,78 g, 30%, teplota tání 115-116 °C/;
IR/KBr, cm'1/: 3170, 1780, 1660; MS /+FAB/: 303 /MH+, 100/, 109 /38/;
*HNMR /CDC13, 400 MHz/: δ 7,64 /br s, NH/, 4,16-4,06 /m, 4H/, 3,80-3,73 /m, 2H/, 3,63-3,60 /m, 2H/, 3,48 /t, >5 Hz, 2H/, 2,31 /d z t, >18 a 7,5 Hz, 2H/, 1,33 /t, >7 Hz, 6H/,
-14CZ 286407 B6
Elementární analýza C12H19N2O5P
Vypočteno: C, 47,68; H, 6,34; N, 9,27 % Nalezeno: C, 47,39; H, 6,32; N, 9,22 %
Roztok diethylesteru [2-/7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l/6/-en-2-yl/]fosfonové kyseliny /0,78 g, 2,6 mmol/ a bromotrimethylsilanu /2,1 ml, 16 mmol/ v bezvodém 1,2-dichloroethanu /30 ml/ byl refluxován v dusíku po dobu 20 minut. Zchlazená směs byla koncentrována ve vakuu a reziduum bylo rozpuštěno ve vodě /100 ml/ a promyto diethyletherem /3x50 ml/. Po koncentrování vodní vrstvy bylo reziduum rekrystalizováno z vody /25 ml/ a methanolu /300 ml/ a vznikla béžová nečistota, kterou odstranila filtrace. Filtrát byl pak koncentrován a rekrystalizován z vody v izopropanolu až vznikla hlavní látka v podobě žluté pevné látky /0,37 g, 58%, teplota tání 220-270 °C/;
IR /KBr, cm·'/: 1800; MS /-FAB/: 245 /M-H/;
'HNMR /DMSO/kapky DC1, 400 MHz/: δ 3,58-3,51 /m, 2H/, 3,40-3,33 /m, 4H/, 2,07-1,98 /m, 2H/,
Elementární analýza C8H11N2O5P
Vypočteno: C, 39,04; H, 4,50; N, 11,38 % Nalezeno: C, 38,60; H, 4,30; N, 11,11 %
Příklad 8 [2-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/ethyl]fosfonová kyselina
Roztok fenylmethylesteru /3-aminopropyl/karbamové kyseliny /6,11 g, 29 mmol/, diethyl esteru /2-oxoethyl/fosfonové kyseliny /5,24 g, 43 mmol/ v bezvodém methanolu /100 ml/ byl připraven v dusíku. Chlorovodík v methanolu byl přidáván, dokud se roztok nestal lehce kyselým /pH 6,5/. Po několika hodinách se reakce silně okyselila /pH 1,5/ pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, methanol byl odstraněn v vakuu a reziduum bylo zředěno vodou /25 ml/. Po promytí diethyletherem /3x30 ml/, byla vodní vrstva neutralizována na pH 10 pomocí roztoku 1 N hydroxidu sodného, saturovaného pevným chloridem sodným a pak extrahována pomocí chloroformu /3x50 ml/. Vysušená /Na2SO4/ organická vrstva byla předadsorbována na silikagel a čištěna rychlou chromatografii Π cm průměr, gradientová eluce s 5-10% methanolem v dichlorethanu/ dala fenylmethylester [3[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]amino]propyl]karbamové kyseliny v podobě voskovité pevné látky /3,86 g, 36%/;
IR/in substantia, cm'1/: 3300, 1720, 1250, 1030; MS /+FAB/: 373 /MH+, 100/, 91 /90/;
‘HNMR /CDCI3, 400 MHz/: δ 7,36-7,29 /m, 5H/, 5,58 /br s, NH/, 5,09 /s, 2H/, 4,15-4,04 /m, 4H/, 3,29 /q, J=6 Hz, 2H/, 2,91 /d z t, J=16 Hz a 7 Hz, 2H/, 2,71 /t, J=6 Hz, 2H/, 1,98 /d z t, J=18 a 7 Hz, 2H/, 1,70 /p, J=6 Hz, 2H/, 1,31 /t, J=7 Hz, 6H/,
Roztok fenylmethyl esteru [3-[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]amino]propyl]karbamové kyseliny /3,17 g, 8,5 mmol/ v absolutním ethanolu /40 ml/ byl přidáván v průběhu 45 minut k 3,4diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /2,3 ml, 16 mmol/ rozpuštěném v ethanolu /55 ml/. Reakční směs se nechala působit přes noc, pak byla preadsorbována na silikagel a čištěna rychlou chromatografii /7 cm průměr, gradientová eluce 2,5-10% methanolem v dichlormethanu/ dal fenylmethylester [3-[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/-amino]propyl]karbamové kyseliny v podobě viskózního oleje /3,75 g, 89%/;
'HNMR /CDCI3, 400 MHz/: δ 7,35 /m, 5H/, 5,45 /br m, NH/, 5,09 /s, 2H/, 4,80-4,71 /m, 2H/, 4,16-4,09 /m, 4H/, 3,90-3,48 /m, 4H/, 3,23-3,20 /m, 2H/, 2,16-2,05 /m, 2H/, 1,85-1,70 /m, 2H/, 1,47, 1,41 /t, J=7 Hz, 3H/, 1,34 /t, J=7 Hz, 6H/.
-15CZ 286407 B6
Do nádoby obsahující 10% palladium na uhlíku /2,11 g/ v dusíku byl přidán fenylmethylester [3[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/-amino]propyl]karbamové kyseliny /2,11 g, 4,2 mmol/ v absolutním ethanolu /180 ml/ s následným přidáním 1,4-cyklohexadienu /4,3 ml, 45 mmol/. Po 5-ti hodinovém míchání byla reakční směs profiltrována přes Celíte® a koncentrována ve vakuu až vznikla surová žlutá pevná látka, která byla překrystalizována z methanolu a ethylacetátu /celkový objem = 20 ml/, filtrována a promyta hexanem a dala [2-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/ethyl]fosfonové kyseliny diethylester hemihydrát v podobě krémově zabarvené pevné látky /0,82 g, 62%, teplota tání 148149 °C/;
IR/KBr, cm'1/: 1810;
’HNMR /CDCb, 400 MHz/: δ 7,50 /br s, NH/, 4,18-4,10 /m, 4H/, 4,09-4,00 /m, 2H/, 3,51-3,46 /m, 4H/, 2,19 /d zt, >18 a 7,5 Hz, 2H/, 2,10-2,04 /m, 2H/, 1,34 /t, >7 Hz, 6H/,
Elementární analýza Ci3H2iN2O5P 1/2 H2O
Vypočteno: C, 47,99; H, 6,82; N, 8,61 % Nalezeno: C, 48,23; H, 6,57; N, 8,52 %
Roztok diethylesteru [2-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/ethyl]fosfonové kyseliny /1,41 g, 4,5 mmol/ a bromotrimethylsilanu /4,2 ml, 32 mmol/ v bezvodém 1,2-dichlorethanu /50 ml/ byl refluxován po dobu 20 minut v dusíku. Zchlazená reakční směs byla koncentrována ve vakuu a reziduum rozpuštěno ve vodě /100 ml/ a promyto diethyletherem /3x75 ml/. Ve vakuu byla odstraněna voda a výsledná pevná látka byla překrystalizována z vody a izopropanolu a dala [2-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/ethyl]fosfonovou kyselinu 1/5 H2O v podobě žluté pevné látky /0,91 g, 78%, teplota tání 278 °C/;
IR/K Br, cm'1/: 1800;
‘HNMR /DMSO 1 kapka DC1, 400 MHz/: δ 3,85-3,79 /m, 2H/, 3,35-3,32 /m, 2H/, 3,25-3,23 /m, 2H/, 1,97-1,87/m, 4H/.
Elementární analýza C9H]3N2O5P 1/5 H2O
Vypočteno: C, 40,98; H, 5,12; N, 10,68 % Nalezeno: C, 40,98; H, 4,98; N, 10,38 %
Příklad 9 [2-/4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/ethyl]fosfonová kyselina
Roztok 1,3-diamino-2-hydroxypropanu /27,0 g, 0,300 mol/ v bezvodém acetonitrilu /270 ml/ byl pomocí vodní lázně udržován při pokojové teplotě a byl k němu přidán di—t—butyl dikarbonát /23,0 ml, 0,100 mol/ v acetonitrilu /90 ml/ po dobu 2 hodin za intenzivního mechanického míchání a pak se nechal působit přes noc. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a reziduum bylo rozpuštěno v solance /250 ml/ ke které byla přidána bromokresolová zeleň. Směs byla upravena roztokem 1 N kyseliny solné až zežloutla, promyta dále dichlormethanem /3x250 ml/ a pak upraveno pH na zásadité /pH 12/ přidáním roztoku 2,5 N hydroxidu sodného. Produkt byl pak extrahován v chloroformu /15x250 ml/, sušen sulfátem sodným a koncentrován dal 1,1-dimethylethylester /3-amino-2-hydroxypropyl/karbamové kyseliny v podobě bílé pevné látky /7,76 g, 41%, teplota tání 77-79 °C/;
IR/KBr, cm'1/: 3360, 1680; MS /+FAB/: 191 /MH+, 42/, 135 /100/, 58 /78/;
+HNMR /CDC13, 400 MHz/: δ 5,04 /br s, NH/, 3,65-3,60 /m, 1H/, 3,34-3,32 /m, 1H/, 3,12-3,05 /m, 1H/, 2,83 /d z d, >13 a 4 Hz, 1H/, 2,63 /d z d, >13 a 7,5 Hz, 1H/, 1,44 /s, 9H/.
Roztok 1,1-dimethyl esteru /3-amino-2-hydroxypropyl/karbamové kyseliny /7,73 g, 41 mmol/, uhličitan sodný /6,52 g, 62 mmol/ a diethyl 2-bromoethylfosfonat /11,8 ml, 65 mmol/
-16CZ 286407 B6 v absolutním ethanolu /150 ml/ byl připraven v dusíku. Tato směs byla přes noc refluxována a pak koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo rozpuštěno v chloroformu /150 ml/ a pak preadsorbováno na silikagel a čištěno rychlou chromatografii /7 cm průměr, gradientová eluce s 2,5-10% methanolem v dichlorethanu/ dalo [3-[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]amino]-2-hydroxypropyljkarbamovou kyselinu v podobě 1,1-dimethylethylesteru, který vypadal jako bezbarvý olej /11,16 g, 77%/;
IR/in substantia, cm'1/: 3320, 1710, 1250, 1170, 1040; MS /+FAB/: 335 /MH+, 68/, 255 /90/, 58 /100/;
‘HNMR /CDCIj, 400 MHz/: δ 5,23 /br s, NH/, 4,16-4,05 /m, 4H/, 3,77 /m, 1H/, 3,32-2,90 /m, 4H/, 2,73 /d z d, J=12 a 3,5 Hz, 1H/, 2,58 /d z d, J=A2 a 8,5 Hz, 1H/, 2,00 /d z t, J=18 a 7 Hz, 2H/, 1,43 /s, 9H/, 1,32 /t, J=7 Hz, 6ΗΛ
K roztoku 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /5,0 ml, 34 mmol/ v absolutním ethanolu /180 ml/ připraveném v dusíku byl přidán roztok 1,1-dimethylethylesteru [3-[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]amino]2-hydroxypropyl]karbamové kyseliny /12,11 g, 34 mmol/ v ethanolu /60 ml/ v průběhu 1 hodiny. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a pak koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo rozpuštěno v chloroformu /150 ml/, preadsorbováno na silikagel, čištěno rychlou chromatografii /7 cm průměr, gradientová eluce s 2,5-10% methanolem v dichlormethanu/ dala 1,1-dimethylester [3-[[2-/diethoxyfosfmyl/ethyl]/2-ethoxy-3,4-dioxol-cyklobuten-l-yl/amino]-2-hydroxypropyl]karbamové kyseliny v podobě čirého viskózního oleje/11,34 g, 70%/;
IR/in substantia, cm’1/: 3350, 1800, 1700;
‘HNMR /CDClj, 400 MHz/: δ 5,37, 5,19 /br s, NH/, 4,82-4,72 /m, 3H/, 4,16-3,11 /m, 11H/, 2,24-2,14 /m, 2H/, 1,47-1,43 /m, 12H/, 1,32 /t, J=7 Hz, 6H/.
Roztok 1,1-dimethylether esteru [3-[[2-/diethoxyfosfinyl/ethyl]/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]-2-hydroxypropyl]karbamové kyseliny /11,34 g, 24 mmol/ v 96% kyselině mravenčí /100 ml/ byl připraven v dusíku a míchán při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a dala hustý žlutý olej, který byl rozpuštěn v absolutním ethanolu /120 ml/ a po kapkách přidán v průběhu 1,5 hodiny k roztoku diizopropylethylaminu /16,7 ml, 96 mmol/ v absolutním methanolu /360 ml/. Po celonoční refluxaci byla reakční směs koncentrována ve vakuu a reziduum bylo rozpuštěno v chloroformu /150 ml/, preadsorbováno na silikagel a čištěno rychlou chromatografii /9 cm průměr, gradientová eluce s 5 až 20% methanolem v dichloromethanu/ dalo diethylester [2-/4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/ethyl]fosfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky /5,94 g, 74%, teplota tání 169-171 °C/;
IR/KBr, cm'1/: 3330, 3200, 1800, 1250, 1030; MS /+FAB/: 333 /MH+, 100/ 185 /50/, 179 /78/; ‘HNMR /CDClj, 400 MHz/: δ 7,18 /br s, NH/, 4,52-4,44 /m, 1H/, 4,20 /m, 1H/, 4,14-4,04 /m, 4H/, 3,79-3,70 /m, 2H/, 3,57-3,54 /m, 2H/, 3,36 /d, J=14 Hz, 1H/, 2,33-2,13 /m, 2H/, 1,32 /d zt, J=13a7Hz, 6H/.
Elementární analýza C13H21N2O5P
Vypočteno: C, 46,89; H, 6,37; N, 8,43 % Nalezeno: C, 47,07; H, 6,11; N, 8,37 %
K roztoku diethylesteru [2-/4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazacyklo[5.2.0] non-l/7/-en-2-yl/ethyljfosfonové kyseliny /2,5 g, 7,5 mmol/ vbezvodém 1,2-dichlormethanu /100 ml/ v dusíku byl přidán bromotrimethylsilan /9,2 ml, 60 mmol/. Reakční směs byla refluxována po dobu 20 minut a pak koncentrována ve vakuu až vznikla žlutooranžová pěna, která byla rozpuštěna ve vodě /100 ml/. Voda byla promyta etherem /3x100 ml/ a pak koncentrována ve vakuu až vznikla pevná látka, která byla překrystalizována z vody v izopropanolu až vznikla [2-/4—hydroxy-8,9dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0] non-l/7/-en-2-yl/ethyl]fosfonová kyselina 1/6 H2O ve formě světležluté pevné látky /1,79 g, 86%, teplota tání 268-270 °C/;
-17CZ 286407 B6
IR/KBr, cm'1/: 3480, 3220, 1820; MS /-FAB/: 275 /M-H, 22/, 148 /100/;
’HNMR /DMSO 1 kapka DC1, 400 MHz/: 8 3,90 /m, 1H/, 3,8-3,74 /m, 2H/, 3,46 /d, J=13 Hz, 1H/, 3,34 /d z d, J=13 a 7 Hz, 1H/, 3,28 /m, 2H/, 1,98-1,89 /m, 2H/,
Elementární analýza CgH^^OůP 1/6 H2O
Vypočteno: C, 38,72; H, 4,81; N, 10,03 %
Nalezeno: C, 38,46; H, 4,59; N, 10,03 % a/ podle postupu v příkladu 9 stím rozdílem, že jako reaktant byl použit 2,2-dimethyI-l,3propandiamin, vznikla [2-/4,4-dimethyl-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0] non-l/7/-en-2yl/ethyl]fosfonová kyselina monohydrát s teplotou tání 265-282 °C.
Elementární analýza CiiHi7N2O5P H2O
Vypočteno: C, 43,14; H, 6,25; N, 9,15 %
Nalezeno: C, 42,98; H, 6,04; N, 9,02 % b/ podle postupu v příkladu 9 stím rozdílem, že jako reaktanty byly použity 1,3— propanediamin a diethyl 3-bromopropylfosfonát, vznikla [3-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/propyl]fosfonová kyselina o teplotě tání 244-248 °C.
Elementární analýza Ci0Hi5N2O5P
Vypočteno: C, 43,80; H, 5,51; N, 10,23 %
Nalezeno: C, 43,93; H, 5,42; N, 10,18 % c/ podle postupu v příkladu 9 stím rozdílem, že jako reaktanty byly použity 1,3propanediamin a diethyl /E/-/3-chloro-l-propenyl/fosfonát a vznikla [/E/-3-/8,9-dioxo-2,6diazobicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/-l-propenyl]fosfonová kyselina 1/6 H2O o teplotě tání 255-275 °C.
Elementární analýza Ci0H13N2O5P 1/6 H2O
Vypočteno: C, 43,64; H, 4,88; N, 10,18 %
Nalezeno: C, 43,69; H, 4,68; N, 10,02 %
Příklad 10
8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-octová kyselina
Roztok fenylmethylesteru /3-aminopropyl/karbamové kyseliny /7.08 g, 34 mmol/ a N,Ndiizopropylethylaminu /4,5 ml, 26 mmol/ v bezvodém dimethylformamidu /100 ml/ v dusíku byl ochlazen na 10 °C a přidán k němu t-butyl bromoacetát /2,80 ml, 17 mmol/ v průběhu 5 minut. Po jedné hodině byla lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána celou noc, nalita do vody /500 ml/, upravena na zásadité /pH 12/ pomocí roztoku 2,5 N hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem /2x250 ml/, sušena pomocí sulfátu sodného a koncentrována ve vakuu za horka, aby došlo k odstranění dimethylformamidu. Reziduum bylo čištěno pomocí rychlé chromatografíe /9 cm průměr, gradientová eluce s 2,5-3,5 % methanolem v dichlormethanu/ dalo fenylmethylester [3-[[/l,l-dimethylethoxykarbonyl/-methyl]amino]propyljkarbamové kyseliny v podobě světležlutého oleje /4,50 g, 82%/;
‘HNMR /CDC13, 200 MHz/: 8 7,35 /m, 5H/, 5,43 /br s, NH/, 5,09 /s, 2H/, 3,35-3,24 /m, 4H/, 2,68 /t, J=6,5 Hz, 2H/, 1,68 /p, J=6,5 Hz, 2H/, 1,46 /s, 9H/.
Ethanolovaný roztok /60 ml/ fenylmethylesteru [3-[[/l,l-dimethylethyloxykarbonyl/methyl]amino]propyl]karbamové kyseliny /4,49 g, 13,9 mmol/ v dusíku bylo přidáno k 3,4—
-18CZ 286407 B6 diethoxy-3-cyklobuten-l ,2-dionu /2,0 ml, 13 mmol/ ve stejném rozpouštědle v průběhu 1 hodiny. Po více než 3,5 hodinách byla reakční směs preadsorbována na silikagel a čištěna rychlou chromatografií /7,5 cm průměr, gradientová eluce s 30 až 60 % ethyl acetátem v petroléteru/ poskytla fenylmethyl ester [3-[[/l,l-dimethylethyloxykarbonyl/methyl]-/2ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino]-propyl]karbamové kyseliny v podobě bezbarvého viskózního oleje /5,26 g, 91%/;
MS /+C1/: 447 /MH+, 100/, 391 /38/;
’HNMR /CDCIj, 400 MHz/: δ 7,35 /m, 5H/, 5,55, 4,97 /br m, NH/, 5,10 /s, 2H/, 4,75, 4,73 /q, J=7 Hz, 2H/, 4,29, 3,99 /s, 2H/, 3,74, 3,49 /t, J=6,5 Hz, 2H/, 3,29-3,22 /m, 2H/, 1,84-1,75 /m, 2H/, 1,48, 1,47 /s, 9H/, 1,45-1,40 /m, 3H/.
K chlazené nádobě /20 °C/ obsahující 10% palladium na uhlíku /5,25 g/ v dusíku byl přidán fenylmethylester 3-/l,l-dimethylethyloxykarbonyl/methyl-/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-1-yl/amino propyl karbamové kyseliny /5,25 g, 11,8 mmol/ v ethanolu /500 ml/, s následným přidáním 1,4-cyklohexadienu /11 ml, 0,12 mol/ v průběhu 5 minut. Po 5 hodinách byla suspenze filtrována přes CeliteR a bohatě ethanolem promyta /1 1/. Ethanol byl odpařen a reziduum rozpuštěno v dichlormethanu a čištěno pomocí rychlé chromatografíe /7,5 cm průměr, gradientová eluce s 2,5-3% methanolem v dichlormethanu/ vedlo ke vzniku 1,1-dimethyl esteru /8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo 5.2.0 non-l/7/-en—2-yl/octové kyseliny v podobě bílé pevné látky /2,59 g, 82%, teplota tání 167-168 °C/;
IR/KBr, cm’1/: 3200, 1800, 1720; MS /El/: 266 /M+, 42/, 210 /33/, 166 /100/, 154 /58/, 138 /37/, 70 /58/; ‘H NMR /DMSO, 400 MHz/: 8,62 /br s, NH/, 4,38 /s, 2H/ 3,36-3,27 /m, 4H/, 1,91 /m, 2H/, 1,40 /s, 9H/.
Elementární analýza C]3H]gN2O4
Vypočteno: C, 58,63; H, 6,81; N, 10,52 % Nalezeno: C, 58,57; H, 6,78; N, 10,40 %
K ethanolovému roztoku /86 ml/ 1,1-dimethylethyl esteru 8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0] non-l/7/-en-2-yl/octové kyseliny /2,29 g, 8,60 mmol/ byl přidán za pokojové teploty roztok 2,5 N hydroxidu sodného /3,5 ml, 8,7 mmol/ a míchán celou noc. Suspenze byla dále filtrována,' promyta ethylacetátem a vznikla pevná látka, která byla překrystalizována z methanol/voda/ izopropanol [konečný objem 50 ml] a poskytla sodnou sůl hydrátu 8,9-dioxo-2,6diazabicyklo[5.2.0] non-l/7/-en-2-yl/octové kyseliny /1,43 g, 66%, teplota tání 280-300 °C/; MS /-FAB/: 231 /M-H, 37/, 209 /M-Na, 100/;
‘H NMR /DMSO 1 kapka DC1, 400 MHz/: δ 4,40 /s, 2H/, 3,36-3,25 /m, 4H/, 1,89 /m, 2H/,
Elementární analýza C9H9N2NaO4 H2O
Vypočteno: C, 43,21; H, 4,43; N, 11,20 % Nalezeno: C, 43,29; H, 4,38; N, 11,32 % a/ podle postupu v příkladu 10 stím rozdílem, že jako reaktant byl použit ethyl 3bromopropionát a vznikla tak sodná sůl 3-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2yl/propionové kyseliny seskvihydrát s teplotou tání 310 °C,
Elementární analýza CioHnN2Na04 1/5 H2O
Vypočteno: C, 44,04; H, 4,99; N, 10,27 % Nalezeno: C, 44,28; H, 5,15; N, 10,24 %
-19CZ 286407 B6
Příklad 11
2-[/lH-tetrazol-5-yl/methyl]-2,6-diazabicyklo[5.2.0] non-l/7/-ene-8,9-dion
Roztok 1,1-dimethylethylesteru /3-aminopropyl/karbamové kyseliny /6,00 g, 34 mmol/ připravený podle postupu Saari a spol., J. Med. Chem., 33, 97 /1990/ v absolutním ethanolu /90 ml/ byl upraven uhličitanem sodným /3,96 g, 37 mmol/ s následným roztokem bromoacetonitrilu /2,6 ml, 37 mmol/ v ethanolu /30 ml/ přidávaným po dobu 45 minut. Obsah nádoby byl míchán při pokojové teplotě celou noc, pak zfiltrován, preadsorbován na silikagel a čištěn pomocí rychlé chromatografie Π cm průměr, eluce s 2,5% ethanolem v dichlormethanu/ dalo 1,1-dimethylester [3-/kyanomethyl-amino/propyl]karbamové kyseliny ve formě žlutého oleje /3,99 g, 55%/;
IR /in substantia, cm’1/: 3320, 2240, 1700; MS /+C1/: 214 /MH+, 20/, 187 /76/, 158 /100/, 131 /44/;
‘HNMR /CDC13, 400 MHz/: δ 4,80 /br s, NH/, 3,61 /s, 2H/, 3,22 /q, J=6,5 Hz, 2H/, 2,79 /t, J=6,5 Hz, 2H/, 1,45 /s, 9H/.
K roztoku 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /2,6 ml, 18 mmol/ v absolutním ethanolu /90 ml/ byl přidán 1,1-dimethylester [3-/kyanomethylamino/propyl]karbamové kyseliny /3,90 g, 18 mmol/ v ethanolu /30 ml/ na dobu 90 minut. Po 40 hodinách se reakční směs odpařila, rozpustila v dichloromethanu a preadsorbovala na silikagel a čištěna rychlou chromatografíi /7 cm průměr, gradientova eluce s 0-5% methanolem v dichlormethanu/ a byl získán 1,1— dimethylethylester 3-/kyanomethyl/-/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino propyl karbamové kyseliny v podobě žlutého oleje /5,48 g; 90%/;
IR/in substantia, cm'1/: 3360, 1800; MS /+FAB/: 282 /76/, 238 /98/, 158 /100/;
'HNMR /CDCI3, 400 MHz/: 4,81 /q, J=7 Hz, 2H/, 4,75 /br s, NH/, 4,45, 3,66 /s, 2H/, 3,84, 3,60 /br m, 2H/, 3,26-3,15 /m, 2H/, 1,91 /p, J=6,5 Hz, 2H/, 1,50 /t, J=7 Hz, 3H/, 1,45 /s, 9H/.
Roztok 1,1 -d imethylethylesteru [3-[/kyanomethyl/-/2-ethoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobuten- 1-y 1/aminojpropyljkarbamové kyseliny /5,48 g, 16 mmol/ v 96% kyselině mravenčí /40 ml/ byl připraven v dusíkové atmosféře. Po 24 hodinách byl roztok vyjmut a reziduum bylo rozpuštěno v izopropanolu a koncentrováno několikrát. K suspenzi byl přidán ethanol /40 ml/ a vše se to přes noc míchalo a pak filtrovalo až se získal /8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en2-yl/acetonitril 1/8 H2O v podobě bílé pevné látky /1,50 g, 48%, teplota tání 215-218 °C/;
IR/KBr, cm'1/: 3220, 1810; MS /DEI/: 191 /M+, 57/, 135 /41/, 70/41/, 43/70/, 41/100/; 'H NMR /DMSO, 400 MHz/: δ 8,83 /br s, NH/, 4,84 /s, 2H/, 4,40-3,30 /m, 4H/, 1,95 /m, 2H/.
Elementární analýza C9H9N3O2 1/8 H2O
Vypočteno: C, 55,93; H, 4,69; N, 21,74 Nalezeno: C, 55,99; H, 4,76; N, 21,90
K roztoku /8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-2-yl/acetonitril 1/8 H2O /1,54 g, 8,0 mmol/ v bezvodém dimethylformamidu /35 ml/ v dusíku byl přidán azid sodný /0,79 g, 12 mmol/ a chlorid amonný /0,65 g, 12 mmol/. Reakční směs se pomalu zahřívala na 125 °C a udržovala na této teplotě po dobu 2 hodin, pak byla zchlazena na pokojovou teplotu a odfiltrována. Koncentrovaný filtrát byl rozpuštěn ve vodě a odpařen. Reziduum bylo rekrystalizováno z methanolu a získal se 2-[/lH-tetrazol-5-yl/methyl]-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-en-8,9-dion 1/3 H2O ne zcela bílé krystalky /1,18 g, 61%, teplota tání 264267 °C/;
IR/KBr, cm’1/: 3200, 1810;
‘H NMR /DMSO, 400 MHz/: δ 8,70 /s, NH/, 5,24 /s, 2H/, 3,34-3,28 /m, 4H/, 1,92 /m, 2H/.
Elementární analýza C9HioNů02 1/8 H2O
-20CZ 286407 B6
Vypočteno: C, 55,93; H, 4,69; N, 21,74 Nalezeno: C, 45,28; H, 4,21; N, 34,76 a/ Jestliže se použil postup podle příkladu 11, ale jako reaktant byl použit 3-bromopropionitril, vznikl 2-[2-/lH-tetrazol-5-yl/ethyl]-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l/7/-ene-8,9dion, teplota tání 255-262 °C/při rozpadu/.
Elementární analýza C10H12N6O2
Vypočteno: C, 48,38; H, 4,87; N, 33,85 Nalezeno: C, 48,10; H, 4,80; N, 34,19
Příklad 12 [2-/9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo[6.2.0]dec-l/8/-en-2-yl/ethyl]fosfonová kyselina
Roztok 1,4-diaminobutanu /30 ml 0,30 mol/ v bezvodém tetrahydrofuranu /90 ml/ při teplotě 0 °C byl asi 1,5 hodiny intenzívně míchán sdi-t-butyl dikarbonátem /23 ml, 0,10 mol/ v tetrahydrofuranu /90 ml/ a pak se nechal ležet přes noc. Reakční směs pak byla koncentrována ve vakuu a reziduum rozpuštěno ve vodě /100 ml/ ke které byla přidána bromokresolová zeleň. Ke směsi byl přidán roztok IN kyseliny solné až ta zežloutla, pak byla promyta dichloromethanem /2x250 ml/ a upravena pH /pH 12/ pomocí 2.5 N roztoku hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován do chloroformu /6x250 ml/, sušen síranem sodným a koncentrován až vznikl 1,1-dimethylester /4—aminobutyl/karbamové kyseliny v podobě žlutého oleje /13,4 g, 71%/; IR /in substantia, cm'1/: 3350, 1700; MS /EV: 188 /M+, 4/, 132 /56/, 115/33/, 70/100/; *H NMR /CDCI3, 400 MHz/: δ 4,76 /br s, NH/, 3,11 /q, J=6 Hz, 2H/, 2,70 /t, J=6 Hz, 2H/, 1,581,45/m, 4H/, 1,43 /s, 9H/.
V dusíku byl připraven roztok 1,1-dimethylethylesteru /4-aminobutyl/karbamové kyseliny, uhličitanu sodného /11.25 g, 106 mmol/ a diethyl 2-bromo-ethylfosfonátu /20 ml, 104 mmol/ v absolutním ethanolu /150 ml/. Tato směs byla přes noc refluktována a pak koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo rozpuštěno v chloroformu /150 ml/ a pak preadsorbováno na silikagel a čištěno rychlou chromatografii /7 cm průměr, gradientová eluce s 5-30% methanolem v chloromethanu/ a vedlo ke vzniku 1,1-dimethylethylesteru [4-[[2-/diethoxyfosfinyl/ethylJaminojbutyljkarbamové kyseliny v podobě bezbarvého oleje /13,7 g, 55%/;
MS/+FAB/ 353 /MFT, 100/, 150/68/, 56/83/;
Ή NMR/CDC13, 400 MHz/: δ 5,01 /br s, NH/, 4,17-4,03 /m, 4H/, 3,15-3,08 /m, 2H/, 2,92 /d z t, J= 15 a 7,5 Hz, 2H/, 2,84 /br s, NH/, 2,66 /br t, J=7 Hz, 2H/, 2,02 /d z t, J=18 a 7,5 Hz, 2H/, 1,561,52 /m, 4H/, 1,43 /s, 9H/, 1,33 /t, J=7 Hz, 6H/.
K roztoku 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu /5,8 ml, 39 mmol/ v absolutním ethanolu připraveném v dusíku byl přidán roztok 1,1-dimethylethylesteru [4-[[3-/diethoxyfosfinyl/ethylJamino]butyl]karbamové kyseliny /13,7 g, 39 mmol/ v ethanolu /75 ml/ v průběhu 1,75 hodiny. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo rozpuštěno v chloroformu /150 ml/, preadsorbováno na silikagel, čištěno rychlou chromatografii /9 cm průměr, eluce s 2,5% methanolem v dichlormethanu/ vedlo ke vzniku 1,1— dimethylethyl esteru [4-[[2-/diethoxyfosfinyVethyl]/2-ethoxy-3,4-dioxo-l-cyklobuten-2-yVaminojbutyljkarbamové kyseliny v podobě žlutého viskozního oleje /16,8 g, 90%/.
Roztok 1,1-dimethylethylesteru [4-[[2-/diethoxyfosfinyl]/2-ethoxy-3,4—dioxo-l-cyklobutenl-yl/amino]butyl]karbamové kyseliny /16,8 g, 35 mmol/ v 96% kyselině mravenčí /100 ml/ byl připraven v dusíku a přes noc míchán při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla koncentrována ve vakuu a vznikl hustý žlutý olej, který byl rozpuštěn v absolutním ethanolu
-21 CZ 286407 B6 /125 ml/ a po kapkách přidán v průběhu 1,5 hodiny k roztoku diizopropylethylaminu /17 ml, 98 mmol/ v absolutním ethanolu. Po refluktaci přes noc byla reakční směs koncentrována ve vakuu a reziduum bylo rozpuštěno v chloroformu /150 ml/ a preadsorbováno na silikagel a purifikováno rychlou chromatografii /9 cm průměr, gradientová eluce s 5-10% methanolem v dichlorethanu/ a vedlo to ke vzniku diethylesteru [2-/9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo[6.2.0]decl/8/-en-2-yl/ethyl]fosfonové kyseliny v podobě žluté pevné látky /9,65 g, 83%, teplota tání 103105 °C/;
IR/KBr, cm’1/: 3440, 3230, 1795; MS /+FAB/: 331 /MH+, 100/, 109 /31/;
’H NMR /CDC13, 400 MHz/: δ 7,14 /br s, NH/, 4,16-4,05 /m, 6H/, 3,39-3,36 /m, 4H/, 2,17 /d z t, J=19 a 7,5 Hz, 2H/, 1,74-1,68 /m, 4H/, 1,33 /t, J=7 Hz, 6H/.
Elementární analýza C14H23N2O5P
Vypočteno: C, 50,91; H, 7,02; N, 8,48 Nalezeno: C, 50,76; H, 6,82; N, 8,37
K roztoku diethylesteru [2-/9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo[6.2.0]dec-l/8/-en-2-yl/ethyl]-fosfonové kyseliny /7,60 g, 23 mmol/ vbezvodém 1,2-dichlorethanu /300 ml/ v dusíku byl přidán bromotrimethylsilan /25 g, 160 mmol/. Reakční směs byla reíluktována po dobu 25 minut a pak koncentrována ve vakuu a vznikl tak tmavý olej rezavé barvy, který byl rozpuštěn ve vodě /250 ml/. Voda byla promyta etherem /3x250 ml/ a pak koncentrována ve vakuu až vznikla žlutooranžová pevná látka, která se rekrystalizovala z vody /100 ml/ a vznikl hydrát [2-/9,10dioxo-2,7-diazabicyklo[6.2.0]dec-l/8/-en-2-yl/ethyl]fosfonové kyseliny jako pevné činidlo /3,80 g, 60%, teplota tání 266-271 °C při rozkladu/;
IR /KBr, cm’1/: 3350, 3260, 1800; MS /-FAB/: 273 /M-H/;
‘HNMR/DMSO, 400 MHz/: δ 8,32 /br s, NH/, 3,94-3,87 /m, 2H/, 3,31-3,28 /m, 2H/, 3,22-3,18 /m, 2H/, 1,96-1,87/m,2H/, 1,61-1,49/m, 4H/.
Elementární analýza C10H15N2O5P H2O
Vypočteno: C, 41,10; H, 5,86; N, 9,59 Nalezeno: C, 41,22; H, 5,76; N, 9,65
Podle postupu u příkladu 7 a 8 byly získány následující sloučeniny:
Příklad Sloučenina [/E/-3-/7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l/6/-en-2-yl/-l-propenyl]fosfonová kyselina [3-/7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l/6/-en-2-yl/propylJ- fosfonová kyselina
Bylo zjištěno, že látky v tomto vynálezu jsou kompetitivními antagonity NMDA a jeho schopnost inhibovat vazbu 3-/2-karboxypiperazinyl-4-yl/propyl-l-fosfonové kyseliny /CPP/, jež je známým kompetitivním antagonistou NMDA receptorů na homogenátu krysího mozku. Podle postupu popsaného Murphym a spol. vJ. Pharm. Exp. Therap. 240, /3/ 778, 1987 byly homogenáty krysího mozku, ze kterých byl odstraněn endogenní glutamát pomocí inkubace s /3H/CPP /8nM/ testovány s jednotlivými látkami a pak pufrovány každá po dobu 15 minut při teplotě 23 °C dokud nebyl získán výsledný objem 2 mililitry. Množství radioaktivních vazeb, které byly obsazeny testovanou látkou je vyjádřeno v procentech poměru vazeb vytěsněných NMDA. Inhibiční koncentrace testované látky, která vytěsnila 50% značeného CPP byla stanovena z hodnocení vztahu dávky a odpovědi.
Vlastnosti těchto látek byly také přímo stanoveny na samcích myší kmene Swiss /CD-1 kmen, Charles River/ o váze 18-22 g, kdy se nechaly hladovět 18 hodin a pak se zvykaly na pokusnou
-22CZ 286407 B6 komůrku po dobu 30 minut. Myši byly předléčeny reprezentativními vzorky jednotlivých látek a po 30 minutách jim byla aplikována NMDA /196 mg/kg i.p., což je ED90 pro generalizovaný myoklonus/. Myši byly pak pozorovány po dobu 30 minut a sledovala se latence do začátku generalizovaného myoklonu / nekontrolované pohyby zadní končetiny/křeče svalů trupu se 5 ztrátou vzpřimovacího reflexu/ a smrt. Stanovovala se ED50 pro přežití. V tabulce jsou znázorněny pomocí této standardní metody testované látky a jejich aktivita.
Tabulka
Látka z příkladu Vazba CPP IC50 /μΜ/ Letalita navoz, NMDA ED50 /mg/kg/
1 1,6 >100
1/a/ 190 >100
1/b/ 2,3 >100
1/c/ 10,2 >100
2 5,2 >100
2/a/ 19,6 >100
2/b/ >100 >100
3 10,5 >100
3/a/ 30 >100
3/b/ 50%/100/ >100
4 0,471 28,7
4/a/ >10 >100
4/b/ 2,59 >100
4/c/ 68%/10/ >30
5 52%/10/ >30
6 1,0 50% /50/
6/a/ >10 150
7 0,092 6,2
8 0,030 2,1
9 0,019 1,8
9/a/ 0,28 50% /5/
9/b/ >1 >10
9/c/ >10 >5
10 0,55 >20
10/a/ 0,34 >20
11 0,038 >10
11/a/ 40%/10/ >5
12 0,041 80% /5/
Vytěsnění z vazby CPP je někdy vyjádřeno v procentech, pak je uM koncentrace uvedena v závorkách. Podobně tam, kde je uvedeno procento letality, je dávka také v závorkách.
Bylo prokázáno, že látky v tomto vynálezu jsou schopny antagonizovat letalitu navozenou NMDA in vivo u myší. Dochází ktomu proto, že kompetují s 3-/2-karboxypiperazinyl—4—yl/propyl-l-fosfonovou kyselinou /CPP/, jež je známý kompetitivní antagonista NMDA, o vazebná místa. Proto lze uzavřít, že látky v tomto vynálezu jsou kompetitivní NMDA antagonisté.
Látky uvedené v tomto vynálezu jsou aktivními antagonisty letality navozené NMDA a dají se použít k léčbě poruch CNS jako jsou křeče, poškození nervových buněk a neurodegenerativních
-23 CZ 286407 B6 poruch včetně senilní demence. Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, křečí, hypoglykemie, mozkové obrny, mozkové ischemie, epilepsie a olivo-ponto cereberální atrofie.
Kromě toho mohou látky v tomto vynálezu sloužit k prevenci neurodegenerativních poruch způsobených nadměrnou stimulací NMDA receptorů v mozku a míše excitačními aminokyselinami u savců v dávkách antikonvulzních a neuroprotektivních.
Látky v tomto vynálezu mohou být podávány in substantia nebo s farmaceutickým nosičem pacientům, kteří to potřebují. Farmaceutický nosič může být pevná látka nebo tekutina.
Tento vynález také popisuje farmaceutický přípravek sestávající ze sloučeniny podle vzorce I jak bylo popsáno shora nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Pevný nosič může také obsahovat jednu nebo více látek, které jsou aromatickými prostředky, působí jako mazivo, solubilizátor, stabilizátor suspenzí, plnidla, kluzné látky, látky napomáhající slisování, pojivá nebo látky napomáhající rozpadu tablety; může to být obalový materiál. U sypkých materiálů je nosičem jemně rozemletá pevná látka ke které je přidán jemný ingredient. V případě tablet je aktivní ingredient smíchán s nosičem, který má potřebné vlastnosti pro lisování v odpovídajících poměrech a je stmelen podle žádaného tvaru a velikosti. Je žádoucí, aby prášky a tablety obsahovaly až 99% aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou například fosfát vápenatý, magnézium stearát, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methyl celulóza, karboxymethyl sodná celulóza, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tavení a měničová pryskyřice.
Tekuté nosiče lze použít při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, tinktur a natlakováných přípravků. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo, nebo směs obou či farmaceuticky přijatelné oleje a tuky. Tekuté nosiče mohou obsahovat další farmaceuticky přijatelné přídavné látky jako solubilizery, emulgační látky, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatické prostředky, stabilizátory suspenze, zahušťující látky, barviva, regulátory viskozity, stabilizační látky a regulátory osmolarity. Příklady vhodných tekutých nosičů pro perorální a parenterální podávání zahrnují vodu /částečně obohacenou o aditiva jak bylo uvedeno shora, např. deriváty celulózy, zvláště roztok karboxymethyl sodné celulózy/, alkoholy /včetně monohydroxy alkoholů a polyhydroxyalkoholů jako jsou glykoly/ a jejich deriváty a oleje /např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej/. Pro parenterální podávání mohou sloužit jako nosiče také olejové estery jako je ethyloleát a izopropylmyristát. Pro sterilní tekutou formu přípravků k parenterálnímu použití slouží sterilní tekuté nosiče. Tekutý nosič pro natlakované přípravky může být halogenovaný uhlovodík nebo jiná farmaceuticky přijatelná látka.
Tekuté farmaceutické přípravky ve formě sterilních roztoků anebo suspenzí lze použít například jako intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky lze aplikovat také intravenózně. Sloučeniny lze podávat také perorálně buď jako tekutinu, nebo jako pevnou látku.
Zvlášť výhodné je, když je farmaceutický přípravek ve formě tablet anebo kapslí s jednotlivými dávkami. V takovém případě je přípravek již rozdělen na jednotlivé dávky, které obsahují odpovídající množství aktivní látky; takto dávkovaný přípravek může mít podobu balených prášků, skleniček, ampulí, plněných injekčních stříkaček nebo váčků s tekutinou. Dávkovaný přípravek může mít podobu například kapslí nebo tablet nebo jakoukoli jinou formu.
Účinné množství sloučeniny, které je potřeba podávat aby došlo k úpravě degenerativní dysfunkce CNS může lékař zjistit, když bude pouze sledovat účinek podaného antagonisty NMDA u pacienta s narůstající dávkou při perorálním podávání od 1 mg/kg až do 20 mg/kg dokud není dosažena žádoucí úleva. Průběžné podávání lze upravit tak, aby žádaný efekt byl
-24CZ 286407 B6 přítomen v rozmezí od 1 do lOOmg/den. Podobný postup lze použít při hledání účinné dávky v dávkovém rozmezí pro intravenózní i nitrosvalovou aplikaci. V případě použití profylaktického za účelem zastavení zhoršující se funkce jako například u Alzheimerovy demence, je nutné použít subjektivní přístup při stanovování dávky, a to zahrnuje například zlepšení paměti a jiné 5 žádoucí účinky, které odpovídají snížení nadměrné stimulace receptorů excitačních aminokyselin.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Substituované 3,4-diamino-3-cyklobuten-l,2-dionové deriváty obecného vzorce I /1/ v němž
    R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, methyl, allyl, methallyl nebo benzyl nebo
    R1 a R2 společně tvoří skupinu -CH2CH2-, -CH2C(R6) (R7)CH2- nebo -CH2C(R8) (R9)-C-(R10) (R11)CH2-, kde
    R6, R8 a R10 jsou, nezávisle na sobě vodík, alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech nebo hydroxyl a
    R7, R9 a R11 jsou, nezávisle na sobě vodík, nebo alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech
    A znamená alkylen o 1 až 6 uhlíkových atomech nebo trans-butenylen
    30 X znamená karboxyskupinu, P(O) (OR4) (OR5), kde
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl, 3,5-dioxo-l,2-oxadiazolidin-2-yl nebo 5tetrazoyl;
    35 nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/butaalanin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát podle nároku 1, kterým je ethylester N-/2-amino-3,
  4. 4-dioxo-l-cyklobutenyl/glycinu, N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/glycin, 4—(/2-amino-3,4-dioxo-lcyklobutenyl/-amino)butanová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    45 4. Derivát podle nároku 1, kterým je 2-(2-(/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/amino)ethyl)-l,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion.
    -25 CZ 286407 B6
  5. 5. Derivát podle nároku 1, kterým je N-(2-/methylamino/-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl) betaalanin, 3-((3,4-dioxo-2-(/fenylmethyl/ammo)-l-cyklobutenyl)-amino)propanová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/-N-/2propenyl/glycin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/-N-/2-methyl2-propenyl/glycin, N-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/-N-fenylmethyl/-glycin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Derivát podle nároku 1, kterým je 2-/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/aminoethylfosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Derivát podle nároku 1, kterým je /2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl/aminomethylfosfonová kysel ina, 3-/2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobuten-1 -yl/aminopropylfosfonová kyselina, 4/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl/aminobutylfosfonová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Derivát podle nároku 1, kterým je (/E/—4-(/2-amino-3,4-dioxo-1-cyklobuteny 1-1-yl/amino)-2-butenyl)fosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Derivát podle nároku 1, kterým je (2-(/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l- yl/methylamino)ethyl)fosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Derivát podle nároku 1, kterým je ((/2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl- /methylamino)methyl)fosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Derivát podle nároku 1, kterým je (2-/7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo(4.2.0)okt-l/6/-en-2yl/ethyl)fosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Derivát podle nároku 1, kterým je (2-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo(5.2.0)non-l/7/-en-2yl/ethyl)fosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Derivát podle nároku 1, kterým je (2-/4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo(5.2.0)nonl/7/-en-2-yl/ethyl)fosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Derivát podle nároku 1, kterým je (2-/4,4-dimethyl-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo-(5.2.0)non-l/7/-en-2-yl/ethyl)fosfonová kyselina, (3-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo(5.2.0)non-l/7/en-2-yl/propyl)fosfonová kyselina, (/E/-3-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo(5.2.0)non-l/7/-en-2yl/-l-propenyl)-fosfonová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Derivát podle nároku 1, kterým je 8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo(5.2.0)non-l/7/-en-2-octová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  18. 18. Derivát podle nároku 1, kterým je 3-/8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo(5.2.0)non-l/7/-en-2yl/propanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Derivát podle nároku 1, kterým je 2-(/1 H-tetrazol-5-yl/methyl)-2,6-diazabicyklo(5.2.0)non-l/7/-ene-8,9-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    -26CZ 286407 B6
  20. 20. Derivát podle nároku 1, kterým je 2-(2-/1 H-tetrazol-5-yl-/ethyl)-2,6-diazabicyklo(5.2.0)non-l/7/-en-8,9-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Derivát podle nároku 1, kterým je (2-/9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo(6.2.0)dec-l/8/-en-2yl/ethyl)fosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  22. 22. Deriváty podle některého z nároků 1 až 21 pro použití k prevenci poškození mozkových buněk, prevenci křečí a neurodegenerativních poruch, vyvolaných nadměrnou stimulací excitačními aminokyselinami.
  23. 23. Farmaceutický prostředek pro prevenci poškození mozkových buněk, prevenci křečí a neurodegenerativních poruch, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje deriváty podle některého z nároků 1 až 21.
CS1992144A 1991-01-22 1992-01-17 N-substituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives and pharmaceutical preparation CZ286407B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64415791A 1991-01-22 1991-01-22
US07/806,861 US5168103A (en) 1991-01-22 1991-12-17 [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ14492A3 CZ14492A3 (en) 1994-01-19
CZ286407B6 true CZ286407B6 (en) 2000-04-12

Family

ID=27094416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1992144A CZ286407B6 (en) 1991-01-22 1992-01-17 N-substituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives and pharmaceutical preparation

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5168103A (cs)
EP (1) EP0496561B1 (cs)
JP (1) JP3167770B2 (cs)
KR (1) KR100206055B1 (cs)
AT (1) ATE119873T1 (cs)
AU (1) AU639629B2 (cs)
CA (1) CA2059704C (cs)
CZ (1) CZ286407B6 (cs)
DE (1) DE69201655T2 (cs)
DK (1) DK0496561T3 (cs)
ES (1) ES2071428T3 (cs)
FI (1) FI105551B (cs)
GR (1) GR3015456T3 (cs)
HU (2) HU215838B (cs)
IE (1) IE65873B1 (cs)
IL (1) IL100679A (cs)
MX (1) MX9200240A (cs)
NZ (1) NZ241330A (cs)
RU (1) RU2039035C1 (cs)
SK (1) SK280268B6 (cs)
TW (1) TW211564B (cs)
UA (1) UA27741C2 (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110309A0 (en) * 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
KR970002653B1 (ko) * 1993-12-16 1997-03-07 엘지전자 주식회사 냉장고
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
UA67725C2 (en) * 1996-06-03 2004-07-15 Cephalon Inc K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
ATE229501T1 (de) * 1996-07-17 2002-12-15 Wyeth Corp Substituierte n-arylmethylamino-cyclobuten-3,4- dion-derivate
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5990307A (en) * 1997-08-01 1999-11-23 American Home Products Corporation Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid
KR100606580B1 (ko) * 1997-08-01 2006-08-01 와이어쓰 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조방법
JPH1177971A (ja) * 1997-09-05 1999-03-23 Shinano Kenshi Co Ltd ブランケット胴及び該ブランケット胴を備えたオフセット印刷装置
AU765603C (en) * 1998-04-14 2004-08-05 General Hospital Corporation, The Methods for treating neuropsychiatric disorders
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
US6166050A (en) * 1998-12-14 2000-12-26 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
KR100565008B1 (ko) * 2000-02-01 2006-03-30 주식회사유한양행 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
KR100742086B1 (ko) * 2001-07-27 2007-07-23 주식회사유한양행 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법
UA78529C2 (en) * 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
WO2004092189A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Wyeth Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists
BRPI0409088A (pt) * 2003-04-09 2006-04-11 Wyeth Corp composições farmacêuticas para administração intranasal de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo [5.2.0]non-1(7)-en-2-il)alquil]-fosfÈnico e derivados e métodos de uso dos mesmos
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
WO2005085197A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
EP1797104B1 (en) * 2004-10-08 2009-11-25 Wyeth Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and method of making them
CA2697739A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Wyeth Llc Compositions and methods employing nmda antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect
ES2553968T3 (es) 2008-09-18 2015-12-15 Northwestern University Moduladores del receptor NMDA y sus usos
AR075900A1 (es) 2009-03-19 2011-05-04 Wyeth Llc Metodos para la preparacion de acidos (2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclico (5.2.0) non-1(7)-en-2-il)etil) fosfonico y sus precursores.
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
MX2015009785A (es) 2013-01-29 2016-04-04 Aptinyx Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos.
MX2015009773A (es) 2013-01-29 2016-08-05 Aptinyx Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos.
EA032153B1 (ru) 2013-01-29 2019-04-30 Аптиникс Инк. Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение
PE20151438A1 (es) 2013-01-29 2015-10-10 Naurex Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos
KR102280616B1 (ko) 2013-01-29 2021-07-21 앱티닉스 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
CN114404427A (zh) 2014-02-13 2022-04-29 配体药物公司 前药化合物及其用途
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CA3024606C (en) 2016-05-19 2019-09-03 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
AU2017305240B2 (en) 2016-08-01 2021-12-09 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11299495B2 (en) 2016-08-01 2022-04-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
ES2979128T3 (es) 2016-08-01 2024-09-24 Tenacia Biotechnology Hong Kong Co Ltd Moduladores del receptor NMDA espirolactama y bis-espirolactama y uso de los mismos
AU2017306136B2 (en) 2016-08-01 2021-10-21 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
PE20190501A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores nmda espiro-lactam y metodos de uso de los mismos
RU2020100230A (ru) 2017-06-12 2021-07-13 Глитек Ллс. Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a
AU2019207625A1 (en) 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
US11578072B2 (en) 2018-01-31 2023-02-14 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) * 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4521625A (en) * 1982-10-02 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
RU2039035C1 (ru) 1995-07-09
IE65873B1 (en) 1995-11-29
US5240946A (en) 1993-08-31
JPH04321654A (ja) 1992-11-11
US5168103A (en) 1992-12-01
EP0496561A2 (en) 1992-07-29
ATE119873T1 (de) 1995-04-15
KR100206055B1 (ko) 1999-07-01
NZ241330A (en) 1993-10-26
JP3167770B2 (ja) 2001-05-21
HU9200192D0 (en) 1992-04-28
HU211653A9 (en) 1995-12-28
HK1005588A1 (en) 1999-01-15
IL100679A (en) 1996-10-31
EP0496561B1 (en) 1995-03-15
UA27741C2 (uk) 2000-10-16
IE920176A1 (en) 1992-07-29
KR920014765A (ko) 1992-08-25
CZ14492A3 (en) 1994-01-19
IL100679A0 (en) 1992-09-06
SK280268B6 (sk) 1999-10-08
DK0496561T3 (da) 1995-05-22
DE69201655D1 (de) 1995-04-20
FI920261A0 (fi) 1992-01-21
MX9200240A (es) 1994-03-31
ES2071428T3 (es) 1995-06-16
GR3015456T3 (en) 1995-06-30
FI920261L (fi) 1992-08-23
FI105551B (fi) 2000-09-15
HU215838B (hu) 2000-06-28
AU639629B2 (en) 1993-07-29
TW211564B (cs) 1993-08-21
EP0496561A3 (en) 1992-12-23
CA2059704C (en) 2002-07-16
CA2059704A1 (en) 1992-07-23
DE69201655T2 (de) 1995-07-13
SK14492A3 (en) 1995-02-08
AU1030192A (en) 1992-07-30
HUT61970A (en) 1993-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286407B6 (en) N-substituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives and pharmaceutical preparation
AU722883B2 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
Froestl et al. Phosphinic acid analogs of GABA. 2. Selective, orally active GABAB antagonists
WO1998017672A1 (de) Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
WO2008097819A2 (en) Chemical compounds
US7820827B2 (en) Substituted piperidine compounds and methods of their use
EP0569333B1 (de) Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren
SK308392A3 (en) Benzimidazolephosphonoamino acids, method of their production and pharmaceutical agents containing them
EP0449195B1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
EP0612314B1 (en) 2-pyrazinylethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals
HK1005588B (en) [[(2-amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives
CZ80993A3 (en) Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use
EP0879238B1 (en) Benzimidazole phosphono-amino acids
WO2024026350A1 (en) Selective opioid receptor agonists and antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100117