RU2039035C1 - Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот - Google Patents

Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2039035C1
RU2039035C1 SU925010645A SU5010645A RU2039035C1 RU 2039035 C1 RU2039035 C1 RU 2039035C1 SU 925010645 A SU925010645 A SU 925010645A SU 5010645 A SU5010645 A SU 5010645A RU 2039035 C1 RU2039035 C1 RU 2039035C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
alkyl
dioxo
multiplet
acid
Prior art date
Application number
SU925010645A
Other languages
English (en)
Inventor
Алвин Кинни Уильям
Колетт Гаррисон Динна
Original Assignee
Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Хоум Продактс Корпорейшн filed Critical Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Application granted granted Critical
Publication of RU2039035C1 publication Critical patent/RU2039035C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в частности в качестве противоконвульсивных и нейрозащищающих веществ в случаях, сопровождающихся избыточным высвобождением возбуждающих аминокислот. Сущность изобретения: продукт ф-лы I, где R1 водород, C1-C6 алкил или фенилалкил с C7-C12 R2 - водород C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или фенилалкил с C7-C12 или R1 и R2 вместе группа: CH2-CH2-(CH2)-CR6R7-CH2 или -(CH2)-CR8R9-CR10R11-CH2- в которых R6 R8 R10 независимы друг от друга водород, C1-C6 алкил или гидроксил, R7, R9, R11 независимы друг от друга водород или C1-C6 алкил; А- C1-C6 -алкилен или C2-C6 -алкенилен; Х группа -C(O)OR3 при R3 водород, C1-C6 -алкил или P(O)(OR4)(OR5) при R4, R5 независимы друг от друга водород, C1-C6 -алкил, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил или 5-тетразолил, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: соединения ф-лы II, где R1 см. выше, R12 -алкокси, аралкоксизамещенная группа, содержащая C1-C5 или C7-C12 Реагент 2: соединение ф-лы: HNR2-A-X где R2 А и Х см. выше. Условия реакции: в среде растворителя при комнатной температуре или при нагревании. Структура соединений ф-лы I и II:
Figure 00000001
I

Description

Возбудительные аминокислоты такие, как глютаминовая кислота, как было установлено, являются важными нейропередатчиками (Джонсон, Р.Л. Кернер, Дж. Ф. J.Med.Chem. 1988, т. 31, стр. 2057), которые в избытке принимают участие в последовательности событий, приводящих к нейронным нарушениям после церебральной ишемии (Чой, Д.У. Trends Neurosci, 1988, т. II, стр. 465). Одним из важнейших подтипов рецептора возбудительной аминокислоты является НМДА-рецептор, который определяется выбранным агонистом, N-метил-D-аспартовой кислотой (NMDA). Блокирование действия эндогенного агониста выбранным антагонистом НМДА-рецептора, 4-(3-фосфонпропил)-2-пиперазинкарбоновой кислотой (СРР), как было установлено, предотвращает ишемические нарушения в головном мозге у песчанок (Боаст, К.А. и др. Brain Research 1988, т. 442, стр. 345). Кроме того НМДА-индуцированные конвульсии могут быть предотвращены при помощи СРР у мышей (Леман, Дж. и др. J. Pharmacol Exp. Ther. 1987, т. 240, стр. 737). Наконец, конкурирующие НМДА-антагонисты такие, как СРР, как было установлено предотвращают симптомы, напоминающие заболевание Паркинсона, индуцированные при помощи МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина) у крыс (Турский, Л. и др. Nature 1991, т. 349, стр. 414). По этим причинам НМДА-рецепторные антагонисты рассматриваются в качестве подходящих материалов для лечения эпилепсии, удара (Ингелсен, Б. Acta Neurol Scand 1986, т. 74, стр. 337) и нейтродегенеративных нарушений таких, как заболевание Элзхаймера (Марагос, У. Ф. и др. Trend Neurosci 1987, т. 10, стр. 65) и заболевание Паркинсона.
Химические материалы, известные в качестве конкурирующих антагонистов НМДА-рецепторов, содержат функциональности α-амино-карбоновой кислоты и алкилфосфиновой кислоты, которые разделены совокупностью блоков ("распорок"). "Непреукрашенным" примером является 2-амино-5-фосфонвалериановая кислота (АР5) [1] (Уоткинс, Дж.К. Эванс, Р.Х. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 1981, т. 21, стр. 165), которая содержит насыщенную углеродную цепь. Более сложные примеры, которые содержат элементы, увеличивающие структурную жесткость и, следовательно, мощность воздействия, включают СРР (см. выше), цис-4-(фосфонметил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту (СGS-19755) (Леман, Дж. и др. J. Pharmacol Exp. Ther. 1988, т. 246, стр. 65) [2] и (Е)-2-амино-4-метил-5-фосфон-3-пентеновую кислоту (СGP-37849) (Шмутц, М. и др. Abs. Soc. Neurosci. 1988, т. 14, стр. 864) [3] Хотя были предприняты усилия найти группы, которые являются биоизостерическими с группой алкилфосфоновой кислоты (Ченард, Б.Л. и др. J.Med.Chem. 1990, т. 33, стр. 1077), ни одного примера антагонистов НМДА-рецептора не появилось в литературе, который бы подтверждал биоизостерическое замещение функциональности α-аминокарбоновой кислоты.
В соответствии с изобретением предлагается группа N-замещенных производных 3,4-диамино-3-циклобутен-1,2-диона, которые являются НМДА-антагонистами, которые "узнаются" соответствующими рецепторами и которые предотвращают НМДА-индуцированную летальность ин виво. Эффективные при использовании в качестве противоконвульсивных агентов и нейрозащищающих агентов в случаях, сопровождающихся избыточным высвобождением возбуждающих аминокислот, соединения, являющиеся предметом изобретения, представляются структурной формулой I
Figure 00000005
где R1 является водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода, или фенилалкилом с 7-12 атомами углерода;
R2 является водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода или фенилалкилом с 7-12 атомами углерода; или
R1 и R2, взятые вместе, образуют Z, которым являются -СН2СН2-, -СН2С(R6)(R7)CH2- или -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-, где R6, R8 и
R10являются независимо друг от друга водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода, или гидроксилом, а R7, R9 и R11 являются независимо друг от друга водородом или алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода;
А является алкиленом с 1-6 атомами углерода или алкениленом с 2-6 атомами углерода;
Х является СО2R3, в которой R3 является водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода, Р(О)(OR4)OR5), в которой R4 и R5 являются независимо друг от друга водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илом или 5-тетразолилом; или их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.
Примерами алкила для R1-R5 и R6-R16 см. выше, являются линейные или разветвленные группы такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и гексил. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 4 углеродов. Примерами алкенила для R2 являются линейные или разветвленные группы такие, как винил, проп-1-енил, алкил, металлил, бут-1-енил, бут-2-енил и бут-3-енил.
Примерами фенилалкильных групп для R1 и R2 являются такие группы, в которых алкильная составляющая является линейной или разветвленной цепью такой, как бензил, фенэтил, 3-фенил-пропил, 4-фенил-бутил. В предпочтительном варианте алкильная составляющая такой группы содержит 1-4 атома углерода.
Предпочтительными значениями для R1 и R2 являются, независимо друг от друга, водород, метил, аллил, металлил и бензил, а когда R1 и R2, взяты вместе, как Z, они являются -СН2СН2-, -СH2C(R6)(R7)CH2- или -СН2С(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-, где R6, R8 и R10 независимо являются водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода или гидроксилом, а R7, R9 и R11 независимо друг от друга являются водородом или алкилом с 1 до 6 атомам и углерода. Примерами алкиленовых групп для А являются линейные или разветвленные группы, в предпочтительном варианте группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие, как: -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-СН2, -СН2СН(СН3)-, -(СН2)3- и -(СН2)4-. Примерами алкениловых групп для А являются цис и транс-группы, в предпочтительном варианте содержащие 2-4 атомов углерода такие, как -СН2-СН= СН-, -СН= С(СН3)-, -С(СН3)= СН, -СН=СН-СН2- и -СН2--СН=СН-СН2- и -СН2-СН= С(СН3)-. В предпочтительном варианте А является алкиленом с 1-4 атомами углерода или транс-2-бутиленом. Предпочтительными значениями для Х является карбоксил, фосфонил или 5-тетразолил.
Приемлемые с фармацевтической точки зрения соли соединений, являющихся предметом изобретения, включают соли щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочно-земельных металлов (кальций или магний) и соли аммония.
Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается способ получения соединений формулы I.
Поэтому в соответствии с изобретением предлагается способ получения соединения формулы I, который включает:
а) взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000006
где R1 определен выше; OR12 представляет любую алкокси или аралкокси-замещаемую группу такую, как те, что имеют 1-6 и 7-12 атомов углерода, соответственно, например, метокси, этокси, бензилокси, с соединением формулы III
HNR2-A-X, в которой R2, А и Х были определены выше, или его солью, или его защищенной формой, если необходимо удалить любую защищающую группу, чтобы получить соединение формулы I, где R2 был определен выше, если необходимо изолировать в форме приемлемой с фармацевтической точки зрения или
b) взаимодействие соединения формулы IV
Figure 00000007
где Х, R2 и R12 определены выше, или его соли или защищенной формы с соединением формулы V
Н2NR1, где R1 был определен выше, и удаление любой защищающей группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы I или его соль; или
с) взаимодействие соединения формулы VI
Figure 00000008
где R12 уже был определен выше, и которые могут быть как одинаковыми, так и различными, с соединением формулы VII
H2N-Z-NH-A-X, где Х определен выше, или его солью, или его защищенной формой, Z и A уже были определены выше, если требуется удаление любой защищающей группы, чтобы получить соответствующее соединениe, имеющее формулу (I), в которой R1 и R2, взятые вместе, являются Z, А и Х, были определены выше; или
d) снятие защиты, селективное, если это необходимо, и циклизация соединения формулы VIII
Figure 00000009
где Х, Z, R12 и А уже были определены выше, или Х может быть -СN, или его соли, его защищенной формы, а Р является амино-защищающей группой, которую в предпочтительном варианте селективно удаляют, если Х защищена, чтобы получить соответствующее соединение, имеющее формулу (I), где R1 и R2 являются Z, если кроме того, требуется удаление любой защищающей группы на Х; или
е) взаимодействие соединения формулы IX
Figure 00000010
где R1, R2 и А уже были определены выше, с азидом таким, как азид щелочного металла, например, NaN3 или азид трибутилолова, чтобы получить соответствующее соединение формулы I, в которой Х является 5-тетразолилом; или
f) превращение соединения формулы (I), в которой R3, R4 и R5являются алкильными группами, чтобы получить соединения формулы (I), в которой R3, R4 и R5 являются водородом, или их соли; или
g) подкисление соли соединения формулы I, чтобы получить свободную кислоту или подщелачивание кислоты формулы I, чтобы получить ее соль; или
h) термолиз соединения формулы X
Figure 00000011
где R1 определен выше; Х1 является СО2R3 или -РО(OR4)(OR5), где R3, R4 и R5 все являются алкилом, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илом или защищенным 5-тетразолилом, а -А1- представляет алкилен с 2-6 атомами углерода, замещенный -S(O)m-арильным радикалом, где m представляет 1 или 2, если требуется удаление любой защищающей группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), в которой А является алкениленом с 2-6 атомами углерода. Примерами арила являются одновалентные ароматические углеводороды, содержащие от 7 до 12 атомов углерода, например, фенол, толил и т.п.
В некоторых из упомянутых реакций, когда желательно получить Х в форме карбокси или алкилфосфиновой кислоты, может оказаться необходимым или важным защитить такие группы во время реакции или использовать его производное С1-С6 алкилового сложного эфира, например, трет-бутилового сложного эфира, а затем их удалить. Примерами карбокси защищающих групп являются бензиловые сложные эфиры или сложные эфиры с 7 и более атомами углерода.
Аналогично, когда Х является 5-тетразолилом, эта группа может быть защищена при помощи стандартных приемов, например, используя тритиловую защищающую группу, которая может быть удалена подкислением или гидрогенизацией. Кроме того, когда R6, R8 и R10 являются окси, соответствующая защита во время реакции может быть осуществлена октильной, бензоильной, трет-бутильной, тритильной, а в предпочтительном варианте бензильной группой.
Что касается способа а), то вытеснение алкокси или аралкокси-заместителя из соединения формулы II может быть соответствующим образом осуществлено в отсутствие основания или с основанием таким, как гидрат окиси щелочного металла (например, NaOH) при нагревании или без него в присутствии инертного растворителя такого, как этанол. Когда Х является кислотной составляющей в соединении формулы III при щелочных реакционных условиях, продуктом будет соль, которая может быть выделена как таковая или превращена в свободную кислоту при помощи подкисления. Когда Х является функцией карбоновой кислоты, она может быть защищена, например, в форме сложного эфира или как соль с катионом.
Что касается способа б), то замещение OR12-группы может быть осуществлено с использованием аммиака или амина формулы Н2NR2 в присутствии инертного растворителя такого, как этанол с нагреванием или без него, группу Х защищают, если это необходимо.
Что касается способа с), то бициклические соединения формулы I могут быть получены при помощи осуществления двух реакций замещения, используя диамин формулы VII, в предпочтительном варианте при помощи нагревания инертного растворителя такого, как этанол. Если азот защищен, то реакцию можно осуществить в две стадии через промежуточное соединение формулы VIII с последующим снятием защиты и циклизацией, как это описано в способе d). Примерами амино-защищающих групп являются бензилоксикарбонил и его замещенные производные, удаляемые при помощи гидрогенизации.
Способ е) может быть осуществлен с использованием азида щелочного металла в инертном растворителе таком, как диметилформамид в присутствии хлорида аммония при нагревании, если оно необходимо. Если используют азид трибутилолова, то реакцию можно осуществить в инертном растворителе таком, как толуол, затем осуществляют подкисление.
Что касается процесса f), то когда любой из R3 или R4 и R5 является алкильной группой, то они могут быть удалены при помощи гидролиза и других известных приемов, чтобы получить соответствующие свободные кислоты или их соли.
Термолиз соединений формулы Х может быть осуществлен при помощи нагревания инертного растворителя с высокой температурой кипения такого, как толуол в присутствии бикарбоната натрия для того, чтобы получить соединения формулы I, в которой А является алкениленом. Аналогичным образом, этот способ может быть использован для того, чтобы получить исходные материалы, используемые в описанном способе, где это желательно, чтобы получить соединения, в которых А представляет алкенилен.
В соответствии с изобретением предлагаются также промежуточные соединения для получения соединений формулы (I). К этим промежуточным соединениям относятся соединения, имеющие формулы IV, VIII, которые приведены и определены выше, и, кроме того, промежуточные соединения для соединений формулы IV, которые являются промежуточными соединениями, имеющими формулу XI
Figure 00000012

Эти промежуточные соединения могут быть представлены одной общей формулой XII
Figure 00000013
или их соли,
где Х2 представляет СN, СООR14, где R14 является водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода или карбоксильной защищающей группой, -РО(OR15)(OR16), в которой R15 и R16 являются водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинилом или, возможно, защищенным 5-тетразолилом, R12 и А уже были определены выше, а R13представляет водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, фенилалкил с 7-12 атомами углерода или -Z-NHP, где Р является амино-защищающей группой; Z определен выше.
Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается способ получения промежуточных соединений формулы VI, которая определена выше, с соединением формулы XIII
HR13N-A-X2 где А, R13 и Х2 определены выше, чтобы получить соответствующее соединение формулы XII, или
N-алкилирование соединения формулы
Figure 00000014
в которой R12, А и Х2 уже были определены выше, в присутствии сильного основания, например, NaH, с соединением формулы R2-галоген, в которой галоген является галогеном таким, как хлор или бром, а R2 определен выше, за исключением водорода, чтобы получить соответствующее соединение формулы ХII.
Исходные материалы, используемые в любом из упомянутых способов для получения финальных продуктов и промежуточных соединений, являются соединениями или они могут быть получены при помощи приемов, аналогичных для известных соединений.
Соединения изобретения получают при помощи известных приемов, включающих (I) замещение алкокси-заместителя 3-амино-4-алкокси-3-циклобутен-1,2-диона аминокислотой (Н2NAX) в присутствии эквивалентной массы гидрата окиси натрия, чтобы получить производные, в которых R2 является водородом;
(2) взаимодействие 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-диона с амином (Н2NR2) с последующим N-алкилированием с необходимым трет-бутилгалокарбоксилатом (галоАСО2-трет-бутилом) в диметилформамиде, используя гидрид натрия в качестве основания с последующим замещением оставшегося алкокси-заместителя при помощи необходимого амина (Н2NR1) и снятием защиты трет-бутилового сложного эфира кислотой такой, как муравьиная кислота и (3) аналогичным образом, 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дион может взаимодействовать с соответствующей аминокислотой (H2N-A-PO3Et2), чтобы заместить одну алкокси группу, а это промежуточное соединение может быть N-алкилировано в диметилформамиде с соответствующим алкилгалоидом (R2-гало) в присутствии гидрида натрия и/или другой алкокси-заместитель может быть замещен соответствующим амином (Н2NR1). Полученный в результате сложный эфир фосфоната превращают в свободную кислоту при помощи бромтриметилсилана. Используя диамин такой, как Н2N-(СН2)n-NHCH2CH2PO3Et2 (n= 2-4), с 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дионом получают сложные эфиры диоксодиазабициклоэтилалкилфосфоновой кислоты такие, которые проиллюстрированы в примере 7, см. ниже. Сложный эфир фосфоната превращают в свободную кислоту при помощи известного приема. Исходные диаминовые реагенты получают в результате взаимодействия N-защищенных алкилендиаминов с диэтиловым сложным эфиром (2-оксоэтил/алкилфосфоновой кислоты в присутствии цианоборогидрида натрия в метаноле при рН ≈ 6,5 с последующим удалением N-защищающей группы такой, как бензилоксикарбонил при помощи гидрогенизации.
Кроме того, (4) исходные моно-защищенные диаминфосфонатные реагенты получают при помощи взаимодействия N-защищенных алкилендиаминов с Br-A--PO3Et2 в присутствии карбоната натрия в этаноле. Монозащищенный диаминфосфонат такой, как (защищающая группа (-NH-(CH2)n-NH-A-PO3Et2(n=2-4) взаимодействует с 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дионом, чтобы вытеснить одну алкоксигруппу. Удаление бензилоксикарбонил N-защищающей группы при помощи гидрогенизации или трет-бутилоксикарбонил N-защищающей группы при помощи обработки муравьиной кислотой приводит к циклизации. Полученные в результате сложные эфиры диоксодиазабициклоалкилалкилфосфоновой кислоты подвергают гидролизу в свободную кислоту при помощи бромтриметилсилана;
(5) моно N-бензилоксикарбонил диамин может быть алкилирован при помощи Br-A-CO2-трет-Bu в присутствии диизопропилэтиламина в диметилформамиде. Промежуточное соединение, СВZ-NH-(СН2)n-NH-A-CO2-трет-Bu, взаимодействует с 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дионом, чтобы вытеснить алкокси группу. Удаление N-защищающей группы при помощи гидрогенизации промежуточного соединения приводит к циклизации. Трет-бутиловую группу расщепляют при помощи муравьиной кислоты, чтобы получить свободную кислоту; и (6) моно N-трет-бутилоксикарбонилдиамин может быть алкилирован с Вr-А-СN при помощи известного приема. Промежуточное соединение ВОС-NH-(СН2)n-NH-A-CN взаимодействует с 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дионом, чтобы вытеснить одну алкоксигруппу. Удаление N-защищающей группы при помощи обработки муравьиной кислотой приводит к циклизации. Нитрил превращают в тетразол при помощи нагревания с азидом натрия и хлоридом аммония в диметилформамиде. Если алкиленовый мостик диамина содержит гидроксильную группу, ее можно защитить на эту реакцию.
Во всех упомянутых реакциях реагенты являются либо известными, либо доступными на рынке, либо их можно получить легко при впомощи приемов, известных каждому специалисту в области медицинской химии.
Соединения изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода (например, когда любой из R6-R10 является алкилом или любой из R6, R8 и R10 является гидроксилом), поэтому предлагаемые соединения могут существовать в различных стереоизомерических формах. Все стереоизомерические формы включены в область притязании изобретения. Такие соединения могут быть, например, рацематами оптически активных форм. Оптически активные формы могут быть получены в результате разделения рацематов или при помощи асимметрического синтеза.
П р и м е р 1. N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)бета-аланин.
Раствор 3-амино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-диона (2,0 г, 14 ммолей) в этаноле (100 мл) обрабатывали β-аланином (1,26 г, 14 ммолей), растворенным в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (14 мл, 14 ммолей). Спустя 5,5 ч при комнатной температуре образовавшийся желтый твердый материал фильтровали, промывали этанолом и концентрировали под высоким вакуумом, чтобы получить чистое соединение из заголовка примера в виде соли натрия, полугидрата (2,6 г, 86% от теоретического, температура точки плавления 280-282оС);
ИК (КВr, см-1): 1810; МС (-FAB) 205 (М-Н, 13), 183 (М-Na, 44), 175 (17), 148 (100); 1Н-ЯМР (D2O, 400 МГц): δ 3,59 (широкий синглет, 2Н), 2,31 (триплет, J=6 Гц, 2Н);
13С-ЯМР (D2О, 400 МГц): долей на миллион 182,01, 181,61, 179,30, 168,94, 168,54, 41,18, 37,97.
Вычислено, С 39,08; Н 3,75; N 13,02.
С7Н7NaN2O4 1/2 H2O
Найдено, C 38,78; Н 3,48; N 12,86.
а) При помощи такой же процедуры, конденсируя стехиометрические количества 3-амино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-диона с этилгликоколатом, получают этиловый сложный эфир N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)гликокола, температура точки плавления 231-233оС.
Вычислено, С 48,49; Н 5,09; N 14,14.
С8Н10N2O4
Найдено, С 48,40; Н 4,90; N 14,02.
b) Замена гликоколом β -аланина в процедуре из примера 1 дает N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)гликокол в виде соли натрия, 4/3 Н2О, температура точки плавления 210-215оС (разлож.).
Вычислено, С 33,34; Н 3,58; N 12,96.
С6Н5NaN2O4 4/3 Н2О
Найдено, С 33,36; Н 3,26; N 13,12.
с) Аналогичным образом, замена 4-аминобутановой кислотой β -аланина в процедуре из примера 1 дает 4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил/амино]бутановую кислоту в виде соли натрия, частичного гидрата, температура точки плавления 240-243оС (разлож.).
Вычислено, С 41,67; Н 4,44; N 12,15.
С8Н9NaN2O4 0,58 Н2О
Найдено, С 41,27; Н 4,04; N 12,03.
П р и м е р 2. 2-[2-[(2-Амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]этил] 1,2,4-оксади- азолидин-3,5-дион.
Раствор 3-амино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-диона (0,56 г, 4,0 ммоля) в этаноле (20 мл) добавляли в бромгидрат 2-(2-аминоэтил)-1,2,4-оксадиазолидин-3,5-диона (0,90 г, 4,0 ммолей) в этаноле (100 мл). Реакционную смесь обрабатывали 1 н. раствором гидрата окиси натрия (8 мл, 8 ммолей) и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученный осадок фильтровали, растворяли в воде и пропускали через ионообменную колонну (АГ 50W-Х2, 100-200 меш (0,149-0,074 мм), Н+-форма), элюируя водой. Элюент сушили замораживанием, в результате чего получали соединение из заголовка примера в виде твердого вещества кремового цвета, частичного гидрата (0,45 г, 45% температура точки плавления 225оС (разлож.),
ИК (КВr, см-1) 3300, 3140, 1820, 1740, 1720, 1640; МС (+FAB) 241 (МН+); 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 12,4 (широкий синглет, NH), 7,5 (широкий синглет, 3NH), 4,0-3,5 (мультиплет, 4Н); 13С-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): долей на миллион 183,72, 183,63, 170,06, 168,96, 158,17, 152,72, 50,41, 41,68.
Вычислено, C 38,70; Н 3,61; N 22,56.
С8Н8N4О5 ˙0,45 Н2О
Найдено, 39,10; Н 3,24; N 22,19.
а) Те же реакционные условия, что описаны в примерах 1 и 2, примененные к β аланину и 4-этокси-3-метиламино-3-циклобутен-1,2-диону, давали N-[2-(метиламино)-3,4-диоксо-1-циклобутенил] бета-аланин в виде соли натрия, 1/4 Н2О, температура точки плавления 310оС (разлож.).
Вычислено, С 42,77; Н 4,26; N 12,47.
С8Н9NaN2O4 ˙1/4H2О
Найдено, С 42,77; Н 3,88; N 12,53.
b) Аналогично, 3-бензиламино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-дион, когда он взаимодействовал с β -аланином, дает 3[[3,4-диоксо- 2[(фенилметил)амино]-1-циклобутенил] амино] пропановую кислоту в виде натриевой соли, 1/2 Н2О, температура точки плавления 298-302оС (разлож.).
Вычислено, С 55,08; Н 4,62; N 9,18.
С14Н13NaN2O4 ˙1/2 Н2О
Найдено, C 54,74; Н 4,53; N 9,06.
П р и м е р 3. N-(2-Амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)-гликокол.
Раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (5,2 г, 31 ммолей) в этаноле (80 мл) обрабатывали при комнатной температуре аллиламином (2,3 мл, 31 ммоль), который растворяли в этаноле (40 мл), в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, чтобы получить сырой 1-(2-пропениламино)-2-этокси-3,4-диоксо-1-цик- лобутен в виде светло-желтого твердого вещества (5,6 г). Сырое промежуточное соединение растворяли в безводном диметилформамиде (50 мл) и по каплям добавляли в суспензию 60% гидрида натрия (1,5 г, 37 ммолей) в безводном диметилформамиде (50 мл) в атмосфере азота. Анион быстро охлаждали трет-бутил бромацетатом (6,0 мл, 37 ммолей) и реакционную смесь перемешивали 1,5 ч, сливали в воду (500 мл), экстрагировали этилацетатом (2х200 мл) и сушили (сульфат магния), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир N-(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)- гликокола. Очистку осуществляли при помощи оперативной хроматографии (диаметр 10 см, элюирование 20% этилацетатом в петролейном эфире), после чего получали желтое масло (4,56 г, 50%);
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 5,88-5,72 (мультплет, 1Н), 5,35-5,22 (мультплет, 2Н), 4,80-4,68 (мультплет, 2Н), 4,35, 4,08 (дублет, J=7 Гц, 2Н), 4,28, 3,95 (синглет, 2Н), 1,48 (синглет, 9Н), 1,45 (триплет, J=7 Гц, 3Н).
Этаноловый раствор аммиака (25 мл) добавляли в колбу, содержащую 1,1-диметилэтиловый сложный эфир N-(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)- гликокола (2,5 г, 8,5 ммолей), при комнатной температуре. Спустя 5 ч реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (5 см диаметром, элюирование 5% метанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметил-этиловый сложный эфир N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)гликокола в виде белого твердого вещества (1,6 г, 71% температура точки плавления 175-176оС).
ИК (КВr, см-1): 3300, 3140, 1810, 1740, 1670, 1650; МС (Е1): 266 (М+, 34), 210 (24), 165 (100), 109 (54), 95 (89), 68 (68); 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 6,70 (широкий синглет, NH2), 5,84-5,77 (мультиплет, 1Н), 5,26 (дублет, J=17 Гц, 1Н), 5,19 (дублет, J=10 Гц, 1Н), 4,3-4,0 (широкий мультиплет, 4Н), 1,39 (синглет, 9Н).
Снятие защиты с 1,1-диметил этилового сложного эфира N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)гликола (1,6 г, 6,0 ммолей) осуществляли при помощи перемешивания в муравьиной кислоте (20 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, подвергали азеотропии дихлорметаном и сопровождающейся трудностями рекристаллизации (при этом несколько раз удаляли масло), чтобы получить соединение из заголовка примера, 1/4 гидрат, в виде не совсем белого твердого вещества (0,80 г, 62% температура точки плавления 172-175оС).
ИК (КВr, см-1): 3330, 3180, 1810, 1720, 1640; МС (Е1): 210 (М+, 75), 165 (34), 109 (41), 95 (100), 68 (63).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 12,94 (широкий синглет, ОН), 7,70 (синглет, NH2), 5,86-5,77 (мультиплет, 1Н), 5,26 (дублет, J=17 Гц, 1Н), 5,19 (дублет, J=10 Гц, 1Н), 4,3-4,0 (широкий мультиплет, 4Н).
Вычислено, С 50,35; Н 4,93; N 13,05.
С9Н10N2O4 ˙1/4 Н2О
Найдено, С 50,13; Н 4,82; N 12,86.
а) Следуя процедуре из примера 3, за тем исключением, что 2-метилаллиламин использовали в качестве исходного реагента, получали N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)-N-(2-метил-2-пропенил)гликокол, температура точки плавления 184-186оС.
Вычислено, С 53,14; Н 5,44; N 12,39.
C10Н12N2О4 ˙0,1 Н2О
Найдено, C 53,09; Н 5,38; N 12,16.
b) Аналогичным образом, используя бензиламин в качестве исходного реагента, по процедуре из примера 3 получали N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)-N-(фе- нилметил)гликокол, температура точки плавления 177-179оС.
Вычислено, С 60,00; Н 4,65; N 10,76.
С13Н12N2O4
Найдено, С 59,74; Н 4,60; N 10,61.
П р и м е р 4. [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]этил] фосфиновая кислота.
В раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (4,00 г, 23,5 ммолей) в этаноле (100 мл) добавляли диэтиловый сложный эфир 2-аминоэтилалкилфосфиновой кислоты (5,43 г, 30,0 ммолей) в этаноле (100 мл) в течение 1 ч. После выдерживания в течение ночи реакционную смесь предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (5,5 см диаметр, градиентное элюирование при помощи 2,5-10% изопропанола в дихлорметане), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] этил] фосфиновой кислоты в виде масла, которое отверждается после выдерживания (3,98 г, 55% температуре точки плавления 66-68оС).
ИК (КВr, см-1): 3400, 3180, 1800, 1700, 1600; МС (+FAB): 306 (МН+, 100), 278 (14), 137 (14), 109 (35).
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 6,58, 6,46 (широкий синглет, NH), 4,75 (широкий мультиплет, 2Н), 4,21-4,07 (мультиплет, 4Н), 4,00, 3,75 (широкий мультиплет, 2Н), 2,08 (дублет триплетов, J=17,5 и 6,5 Гц, 2Н), 1,46 (широкий мультиплет, 3Н), 1,35 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Раствор диэтилового сложного эфира [2-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] этил] фосфиновой кислоты (1,69 г, 5,5 ммолей) в 100% этаноле (100 мл) помещали в колбу, снабженную воронкой и входным отверстием для азота. Насыщенный этано- ловый раствор аммиака (190 мл) помещали в капельную воронку и добавляли в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всего в течение 24 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество подвергали рекристаллизации из метанола в этилацетате, чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил(амино] этил] фосфи- новой кислоты в виде желтого твердого вещества (27г, 82% температура точки плавления 150-152оС (разлож.)).
ИК (КВr, см-1): 1805, 1650; МС (+FAB): 277 (MH+, 100), 182 (20), 109 (15).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,5 (широкий синглет, 3 NH), 4,1-3,9 (мультиплет, 4Н), 3,7-3,6 (мультиплет, 2Н), 2,11 (дублет триплетов, J=17,5 и 7,5 Гц, 2Н), 1,22 (триплет, 6Н).
Вычислено, С 42,92; Н 6,27; N 10,01.
C10H17N2O5P ˙1/5 H2O
Найдено, С 42,90; Н 6,05; N 10,00.
Cуспензию диэтилового сложного эфира [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] этил] фосфиновой кислоты, одна пятая гидрат (0,90 г, 3,2 ммолей) в сухом 1,2-дихлорэтане (47 мл) помещали в колбу, которая снабжена дефлегматором и из которой предварительно откачивали воздух и заполняли азотом. В колбу через шприц добавляли бромтриметилсилан (2,6 мл, 19,8 ммолей) и реакционную смесь дефлегмировали 10 мин. Затем смесь концентрировали под вакуумом, чтобы получить твердое вещество цвета ржавчины, которое растворяли в деионизированной воде (80 мл). Воду промывали диэтиловым простым эфиром (2х100 мл) и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество цвета ржавчины подвергали рекристаллизации из метанола и воды в этилацетате, чтобы получить соединение из заголовка примера в виде темно-желтого твердого вещества (0,360 г, 50% температура точки плавления 230-239оС (разлож.)).
ИК (КВr, см-1): 1790.
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,5 (широкий синглет, 3 NH), 3,67 (широкий синглет, 2Н), 1,85 (дублет триплетов, J=7,5 Гц, 2Н).
Вычислено, С 32,21; Н 4,24; N 12,52.
С6Н9N2O5P ˙1/5 H2O
Найдено, С 32,20; Н 4,00; N 12,46.
а) Следуя процедуре из примера 4 за тем исключением, что диэтиловый сложный эфир аминометилфосфиновой кислоты использовали в качестве реагента, получали [[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)ами- но]метил]фосфиновую кислоту в форме три четверти гидрата, температура точки плавления 220-250оС (разлож.).
Вычислено, С 27,35; Н 3,90; N 12,76.
С5Н7N2O5Р ˙3/4 Н2О
Найдено, С 27,72; Н 3,39; N 12,39.
b) Снова используя диэтиловый сложный эфир 3-аминопропилалкилфосфиновой кислоты в качестве реагента в процедуре из примера 4, получали [3-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]пропил]фосфи- новую кислоту, температура точки плавления 220-230оС (разлож.).
Вычислено, С 36,91; Н 4,74; N 11,96.
С7Н11N2O5P
Найдено, С 35,94; Н 4,57; N 11,76.
с) С диэтиловым сложным эфиром 4-аминобутилалкилфосфиновой кислоты в качестве реагента в процедуре из примера 4 получали [4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] бутилфосфиновую кислоту, 0,25 гидрат в качестве продукта, температура точки плавления 220-242оС (разлож.).
Вычислено, С 38,03; Н 5,38; N 11,09.
С8Н13N2O5P ˙1/4 Н2О
Найдено, С 38, 09; Н 5,01; N 11,09.
П р и м е р 5. [(Е)-4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]-2-бутенил] фосфиновая кислота.
Раствор диэтилового сложного эфира [(Е)-4-(N-фталимидо)-2-бутен-1-ил] алкилфосфиновой кислоты (8,58 г, 25,4 ммолей) в оболочке азота получали по способу Коннела и др. J.Org.Chem. т. 54, стр. 3359 (1989) в этаноле (75 мл), затем обрабатывали 85% гидрата гидразина (5 мл) и доводили до дефлегмации на 15 мин. Фактически твердую реакционную смесь концентрировали и разделяли между 2,5 н. раствором гидрата окиси натрия (250 мл) и дихлорметаном (150 мл) при перемешивании в течение 30 мин. После разделения водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (2х150 мл) и соединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали, чтобы получить диэтиловый сложный эфир [(Е)-4-амино-2-бутен-1-ил]фосфиновой кислоты (5,32 г, 25 ммолей); этот материал растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли в течение 1,5 ч в этаноловый раствор (100 мл) 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (4,32 г, 25,4 ммолей). После выдерживания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7,5 см диаметр, элюирование 3%-ным этанолом в дихлорметане), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [(Е)-4-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]-2-бутенил] фосфиновой кислоты в виде светло-желтого масла (7,15 г, 85%);
1Н-ЯМР (СDCl3, 200 МГц): δ 6,5 (широкий синглет, NH), 5,75-5,66 (мультиплет, 2Н), 4,77 (квартет, J=7 Гц, 2Н), 4,23 (широкий синглет, 2Н), 4,2-4,0 (мультиплет, 4Н), 2,61 (дублет дублетов, J=22 и 7 Гц, 2Н), 1,46 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 1,33 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Этаноловый раствор аммиака (235 мл) соединяли с диэтиловым сложным эфиром [(Е)-4-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] -2-бутенил] фосфиновой кислоты (7,15 г, 21,6 ммолей) и раствор перемешивали 3 дня, а затем выпаривали. В результате рекристаллизации из метанола в этилацетате удаляли желтые примеси, но оперативная хроматография (7,5 см диаметр, элюирование 5% метанолом в дихлорметане) требовалась для того, чтобы исключить более полярные примеси. После рекристаллизации этого материала с метанолом в этилацетате (финальный объем 200 мл) получали диэтиловый сложный эфир [(Е)-4-[2-амино-3,4диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]-2-бутенил]алкилфосфиновой кислоты в виде хлопьеобразного твердого вещества (4,43 г, 68% температура точки плавления 145-147оС).
ИК (КBr, см-1): 3280, 3100, 1800, 1640; МС (+FAB): 303 (МН+, 100), 135 (62).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,5 (широкий синглет, 3 NH), 5,74-5,68 (мультиплет, 1Н), 5,57-5,48 (мультиплет, 1Н), 4,09 (широкий синглет, 2Н), 4,02-3,91 (мультиплет, 4Н), 2,64 (дублет дублетов, J=21,5 и 7 Гц, 2Н), 1,19 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Вычислено, С 47,68; Н 6,34; N 9,27.
С12Н19N2O5P
Найдено, C 47,46; Н 5,95; N 9,21.
Раствор диэтилового сложного эфира [(E)-4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1- ил)амино] -2-бутенил] фосфиновой кислоты (1,0 г, 3,3 ммоля) и бромтриметилсилана (4,6 мл, 35 ммолей) в безводном 1,2-дихлорэтане (30 мл) в атмосфере азота подвергали дефлегмации 20 мин, затем охлаждали и выпаривали. Остаток растворяли в воде (150 мл) и промывали диэтиловым простым эфиром (2х75 мл). Полученный в результате материал после концентрации водного слоя подвергали рекристаллизации из метанола в этилацетат (финальный объем 100 мл), чтобы получить [(E)-4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]-2-бутенил] фосфи- новую кислоту, одна третья гидрат в виде желтого твердого вещества (0,59 г, 71% температура точки плавления 220-230оС (разлож.)).
ИК (КВr, см-1): 3280, 3100, 1800, 1640; МС (-FAB): 245 (M-Н),
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,47 (широкий синглет, 3NH), 5,63-5,58 (мультиплет, 2Н), 4,10 (широкий синглет, 2Н), 2,38 (дублет дублетов, J=21 и 6 Гц, 2Н).
Вычислено, С 38,11; Н 4,66; N 11,11.
С8Н11N2O5P ˙1/3 Н2О
Найдено, С 38,10; Н 4,46; N 11,00.
П р и м е р 6. [2-[(2-Амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)метиламино] этил]фосфи-новая кислота.
Холодную (0оС) суспензию 60% гидрида натрия (500 мг, 12,5 ммолей) в безводном диметилформамиде (15 мл) в азоте обрабатывали раствором диэтилового сложного эфира [2-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]этил] алкилфосфиновой кислоты (3,23 г, 10,6 ммолей), полученным, как в примере 4, в диметилформамиде (20 мл) в течение 30 мин. Вводили иодметан (0,78 мл, 12,5 ммолей) и ледяную ванну снимали на 30 мин, а затем снова привлекали для введения 1 н. раствора хлористоводородной кислоты (20 мл). Реакционную смесь сливали в воду (200 мл), экстрагировали дихлорметаном (2х200 мл), сушили (сульфат магния) и концентрировали под высоким вакуумом (1 мм) при 40оС. Сырой материал подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии (7,5 см диаметр, элюирование 2,5% метанолом в дихлорметане), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)метиламино]этил]алкилфосфиновой кислоты в виде масла (3,00 г, 89%).
ИК (чистый, см-1) 1805, 1715, 1620; МС (+FAB): 320 (MH+, 100), 109 (20).
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 4,78-4,74 (мультиплет, 2Н), 4,16-4,09 (мультиплет, 2Н), 4,16-4,09 (мультиплет, 4Н), 3,94, 3,68 (мультиплет, 2Н), 3,35, 3,19 (синглет, 3Н), 2,15-2,09 (мультиплет, 2Н), 1,48-1,44 (мультиплет, 3Н), 1,34 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Этаноловый раствор (40 мл) диэтилового сложного эфира [2-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)метиламино] этил] фосфи- новой кислоты (3,00 г, 9,40 ммолей) соединяли с этаноловым раствором аммиака (70 мл) и выдерживали 18 ч. После концентрирования под вакуумом твердое вещество подвергали рекристаллизации дважды из метанола в этилацетате (финальный объем 50 мл), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)метиламино] этил] алкилфосфино- вой кислоты в виде твердого вещества (2,10 г, 77% температура точки плавления 130-132оС).
ИК (КBr, см-1): 3320, 3160, 1800, 1670, 1650, 1640; МС (+FAB): 291 (МН+, 100), 196 (22), 109 (20).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,61 (широкий синглет, NH2), 4,02-3,94 (мультиплет, 4Н), 3,74 (широкий синглет, 2Н), 3,13 (широкий синглет, 3Н), 2,13 (дублет триплетов, J=18 и 7,5 Гц, 2Н), 1,22 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Вычислено, С 45,52; Н 6,60; N 9,65.
С11Н19N2О5Р
Найдено, С 45,41; Н 6,55; N 9,65.
Суспензию диэтилового сложного эфира [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)метиламино]этил]фосфиновой кислоты (660 мг, 2,3 ммолей) в безводном 1,2-дихлорэтане (20 мл) в атмосфере азота обрабатывали бромтриметилсиланом (2,0 мл, 15 ммолей), нагревали до дефлегмации на 10 мин. Желтый раствор концентрировали и полученное в результате твердое вещество растворяли в воде (75 мл), промывали диэтиловым простым эфиром (2х50 мл) и выпаривали. Твердое вещество растворяли в кипящем метаноле, фильтровали и концентрировали при добавлении этилацетата до финального объема 75 мл, чтобы получить соединение из заголовка примера в виде желтого твердого вещества (310 мг, 58% температура точки плавления 230-260оС (разлож.)).
ИК (КВr, см-1): 3340, 1800; МС (-FAВ): 233 (М-Н, 32), 148 (100); 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,62 (широкий синглет, NH2), 3,68 (широкий синглет, 2Н), 3,16 (широкий синглет, 3Н), 1,90 (дублет триплетов, J=18 и 7,5 Гц, 2Н).
Вычислено, С 35,91; Н 4,74; N 11,96.
С7Н11N2О5Р
Найдено, С 35,52; Н 4,79; N 11,83.
а) Следуя процедуре в примере 6 за тем исключением, что диэтиловый сложный эфир аминометилалкилфосфиновой кислоты использовали в качестве исходного реагента, получали [[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)метиламино] метил]фосфи- новую кислоту, температура точки плавления 245-250оС (разлож.).
Вычислено, C 32,74; Н 4,12; N 12,73.
С6Н9N2O5P
Найдено, С 32,62; Н 4,15; N 12,87.
П р и м е р 7. [2-(7,8-диоксо-2,5-диазабицикло[4,2,0]окт-1(6)-ен-2-ил)этил]фосфоновая кислота.
Раствор фенилметилового сложного эфира (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (3,06 г, 16 ммолей), диэтилового сложного эфира (2-оксоэтил)алкилфосфиновой кислоты (2,88 г, 16 ммолей) и цианоборогидрида натрия (1,00 г, 16 ммолей) в сухом метаноле (90 мл) получали в атмосфере азота. Метаноловый раствор хлористого водорода добавляли до тех пор, пока раствор не станет слабо кислым (рН 6,5). Спустя 3 ч вводили дополнительное количество цианоборогидрида натрия (0,25 г, 4,0 ммолей) и реакцию оставляли на ночь. После подкисления до рН 1,5 при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты метанол удаляли под вакуумом, а остаток разбавляли водой (25 мл). После промывки диэтиловым простым эфиром (3х25 мл) водный слой подщелачивали до рН 10 при помощи 1 н.раствора гидрата окиси натрия, насыщали твердым хлоридом натрия, а затем экстрагировали хлороформом (3х50 мл). Высушенный (сульфат натрия) органический слой предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (3 см диаметр, градиентное элюирование 5-10% метанолом в дихлорметане), чтобы получить фенилметиловый сложный эфир [2-[[2-диэтоксифосфинил)этил]амино]этил] карбаминовой кислоты в виде бледно-желтого масла (2,90 г, 51%),
ИК (чистый, см-1): 3300, 1715; МС (+FAB): 359 (MH+, 100), 91 (70).
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 7,36 (мультиплет, 5Н), 5,46 (широкий синглет, NH), 5,10 (синглет, 2Н), 4,16-4,02 (мультиплет, 4Н), 3,29 (квартет, J=5,5 Гц, 2Н), 2,89 (дублет триплетов, J=17 и 7 Гц, 2Н) триплет, J=5,5 Гц, 2Н), 1,95 (дублет триплетов, J=18 и 7 Гц, 2Н), 1,82 (широкий синглет, NH), 1,31 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Вычислено, С 51,55; Н 7,73; N 7,51.
С16Н27N2O5P ˙4/5 Н2О
Найдено, С 51,69; Н 7,83; N 7,53.
В колбу, содержащую 10% палладий на углероде (3,79 г) в атмосфере азота, добавляли фенилметиловый сложный эфир [2-[[2-(диэтоксифосфинил)этил]амино] этил]карбаминовой кислоты (3,79 г, 10 ммолей) в этаноле (50 мл), затем добавляли 1,4-циклогексадиен (10,4 мл, 110 ммолей). После перемешивания суспензии в течениe ночи, смесь фильтровали через Целит
Figure 00000015
, предварительно адсорбировали на силикагель и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, элюирование высушенным (сульфат магния) 5 (10) 85 гидратом окиси аммония (метанолом/дихлорметаном), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2=[(2-аминоэтил)амино]этил]алкилфосфиновой кислоты в виде желтого масла (1,98 г, 88% ); МС (+FAB): 225 (МН+, 9), 194 (100), 166(34), 138(71), 120(38), 57(39), 44(32).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,18-4,04 (мультиплет, 4Н), 2,91 (дублет триплетов, J=15 и 7 Гц, 2Н), 2,80 (триплет, J=5,5 Гц, 2Н), 2,68 (триплет, J=5,5 Гц, 2Н), 1,98 (дублет триплетов, J=18 и 7 Гц, 2Н), 1,68 (широкий синглет, 3 NH), 1,33 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Растворы (10 мл каждого) 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (1,27 мл, 8,6 ммолей) и диэтилового сложного эфира [2-[(2-аминоэтил/амино]этил]алкилфосфи- новой кислоты (1,92 г, 8,6 ммолей) в этаноле отдельно впрыскивали через шприц в дефлегмирующий этанол (22 мл) в течение 3 ч. После дефлегмации в течение ночи красно-коричневый раствор предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, градиентное элюирование 2,5-10% метанолом в этилацетате) и подвергали рекристаллизации (метанол в этилацетате), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-(7,8-диоксо-2,5-диазабицикло[4,2,0]окт-1(6)-ен-2-ил/этил]фосфиновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (0,78 г, 30% температура точки плавления 115-116оС).
ИК (КВr, см-1): 3170, 1780, 1660; МС (+FAB): 303 (MH+, 100), 109 (38).
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 7,64 (широкий синглет, NH), 4,16-4,06 (мультиплет, 4Н), 3,80-3,73 (мультиплет, 2Н), 3,63-3,60 (мультиплет, 2Н), 3,48 (триплет, J=5 Гц, 2Н), 2,31 (дублет триплетов, J=18 и 7,5 Гц, 2Н), 1,33 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Вычислено, С 47,68; Н 6,34; N 9,27.
С12Н19N2O5P
Найдено,С 47,39; Н 6,32; N 9,22
Раствор диэтилового сложного эфира [2-(7,8-диоксо-2,5-диазабицикло[4.2.0] окт-1(6)-ен-2-ил)этил] фосфиновoй кислоты (0,78 г, 2,6 ммолей) и бромтриметилсилана (2,1 мл, 16 ммолей) в сухом 1,2-дихлорэтане (30 мл) подвергали дефлегмации в азоте в течение 20 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым простым эфиром (3х50 мл). После концентрирования водного слоя остаток подвергали рекристаллизации из воды (25 мл) и метанола (300 мл), чтобы получить твердые бежевые примеси, которые удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и подвергали рекристаллизации из воды в изопропанол, чтобы получить соединение из заголовка примера в виде желтого твердого вещества (0,37 г, 58% температура точки плавления 220-270оС (разлож.));
ИК (КВr, см-1): 1800; МС (-FAВ): 245 (М-Н); 1Н-ЯМР (ДМСО) капля DCl, 400 МГц): δ 3,58-3,51 (мультиплет, 2Н), 3,40-3,33 (мультиплет, 4Н), 2,07-1,98 (мультиплет, 2Н).
Вычислено, С 39,04; Н 4,50; N 11,38.
С8Н11N2O5P
Найдено, С 38,60; Н 4,30; N 11,11.
П р и м е р 8. [2-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5.2.0]нон-1(7)-ен-2-ил)этил]фосфиновая кислота.
Раствор фенилметилового сложного эфира (3-аминопропил)карбаминовой кислоты (6,11 г, 29 ммолей), диэтилового сложного эфира (2-оксоэтил)алкилфосфиновой кислоты (5,24 г, 29 ммолей) и цианоборогидрида натрия (2,73 г, 43 ммолей) в сухом метаноле (100 мл) получали в атмосфере азота. Метаноловый раствор хлористого водорода добавляли до тех пор, пока раствор не оставался слабо кислым (рН 6,5). После того, как в течение нескольких часов реакцию поддерживали кислой (рН 1,5) при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты, метанол удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (25 мл). После промывки диэтиловым простым эфиром (3х30 мл) водный слой подщелачивали до рН 10 при помощи 10 н.раствора гидрата окиси натрия, насыщали твердым хлоридом натрия, а затем экстрагировали хлороформом (3х50 мл). Высушенный (сульфат натрия) органический слой предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, градиентное элюирование 5-20% метанолом в дихлорметане), чтобы получить фенилметиловый сложный эфир [3-[[2-(диэтоксифосфинил)этил]амино] про-пил] карбаминовой кислоты в виде восковидного твердого вещества (3,86 г, 36%),
ИК (чистый, см-1): 3300, 1720, 1250, 1030; МС (+FAB): 373 (МН+, 100), 91(90).
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 7,36-7,29 (мультиплет, 5Н), 5,58 (широкий синглет, NH), 5,09 (синглет, 2Н), 4,15-4,04 (мультиплет, 4Н), 3,29 (квартет, J=6 Гц, 2Н), 2,91 (дублет триплетов, J=16 и 7 Гц, 2Н), 2,71 триплет, J=6 Гц, 2Н), 1,98 (дублет триплетов, J=18 и 7 Гц, 2Н), 1,70 (пентет, J=6 Гц, 2Н), 1,31 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Раствор фенилметилового сложного эфира [3-[[2-диэтоксифосфинил/этил]амино]пропил]карбаминовой кислоты (3,17 г, 8,5 ммолей) в абсолютном этаноле (40 мл) добавляли в течение 45 минут в 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион (2,3 мл, 16 ммолей), растворенный в этаноле (55 мл). После выдерживания в течение ночи реакционную смесь предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, градиентное элюирование 2,5-10% метанолом в дихлорметане), чтобы получить фенилметиловый сложный эфир [3-[[2-(ди-этоксифосфинил)этил](2-этокси-3,4-диоксоцик- лобутен-1-ил)амино]пропил]карбаминовой кислоты в виде вязкого масла (3,75 г, 89% ).
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (мультиплет, 5Н), 5,45 (широкий мультиплет, NH), 5,09 (синглет, 2Н), 4,80-4,71 (мультиплет, 2Н), 4,16-4,09 (мультиплет, 4Н), 3,90-3,48 (мультиплет, 4Н), 3,23-3,20 (мультиплет, 2Н), 2,16-2,04 (мультиплет, 2Н), 1,85-1,79 (мультиплет, 2Н), 1,47, 1,41 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 1,34 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
В колбу, содержащую 10% палладий на углероде (2,11 г), в атмосфере азота добавляли фенилметиловый сложный эфир [3-[[2-(диэтоксифосфинил)этил](2-этокси-3,4-ди- оксо-1-циклобутен-1-ил) амино]пропил]карбаминовой кислоты (2,11 г, 4,2 ммолей) в абсолютном этаноле (180 мл), затем 1,4-циклогексадиен (4,3 мл, 45 ммолей). После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь фильтровали через Целит
Figure 00000016
и концентрировали под вакуумом, чтобы получить неочищенное твердое вещество, которое подвергали рекристаллизации из метанола и этилацетата (общий объем 20 мл), фильтровали и промывали гексаном, чтобы получить полугидрат диэтилового сложного эфира [2-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5.2.0] нон-1(7)-ен-2-ил)этил] фосфиновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (0,82 г, 62% температура точки плавления 148-149оС).
ИК (KВr, см-1): 1810.
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 7,50 (широкий синглет, NH), 4,18-4,10 (мультиплет, 4Н), 4,09-4,00 (мультиплет, 2Н), 3,51-3,46 (мультиплет, 4Н), 2,19 (дублет триплетов, J=18 и 7,5 Гц, 2Н), 2,10-2,04 (мультиплет, 2Н), 1,34 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Вычислено, С 47,99; Н 6,82; N 8,61.
С13Н21N2O5P ˙1/2 H2O
Найдено, С 48,23; Н 6,57; N 8,52.
Раствор диэтилового сложного эфира [2-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0] нон-1(7)-ен-2-ил)этил] фосфиновой кислоты (1,41 г, 4,5 ммолей) и бромтриметилсилина (4,2 мл, 32 ммолей) в сухом 1,2-дихлорэтане (50 мл) подвергали дефлегмации 20 мин в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым простым эфиром (3х75 мл). Воду удаляли под вакуумом, а полученное в результате твердое вещество подвергали рекристаллизации из воды и изопропанола, чтобы получить [2-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]-нон-1/7-ен-2-ил/ /этил] фосфиновую кислоту, одна пятая гидрат в виде желтого твердого вещества (0,91 г, 78% температура точки плавления 260-278оС, (разлож.).
ИК (КВr, см-1): 1800.
1Н-ЯМР (ДМСО и 1 капля DCl, 400 МГц): 3,85-3,79 (мультиплет, 2Н), 3,35-3,32 (мультиплет, 2Н), 3,25-3,23 (мультиплет, 2H), 1,97-1,87 (мультиплет, 4Н).
Вычислено, С 40,98; Н 5,12; N 10, 68.
С9Н13N2О5Р ˙1/5 Н2О
Найдено, С 40,98; Н 4,98; N 10,38.
П р и м е р 9. [2-(4-окси-8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-ил)этил]фос- финовая кислота.
Раствор 1,3-диамино-2-оксипропана (27,0 г, 0,300 молей) в сухом ацетонитриле (270 мл) поддерживали при окружающей температуре в водяной ванне и обрабатывали ди-трет-бутил дикарбонатом (23,0 мл, 0,100 молей) в ацетонитриле (90 мл) в течение 2 ч при энергичном механическом перемешивании, а затем выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в соляном растворе (250 мл), в который добавляли бромкрезольную зелень. Смесь обрабатывали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты до тех пор, пока он не превратится в желтый, промывали дихлорметаном (3х250 мл), а затем превращали в щелочной (рН 12) добавлением 2,5 н.раствора гидрата окиси натрия. Продукт экстрагировали в хлороформе (15х250 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали, чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир (3-амино-2-оксипропил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (7,76 г, 41% температура точки плавления 77-79оС).
ИК (КВr, см-1): 3360, 1680, МС (+FAВ): 191 (МН+, 42), 135 (100), 58 (78).
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 5,04 (широкий синглет, NH), 3,65-3,60 (мультиплет, 1Н), 3,34-3,22 (мультиплет, 1Н), 3,12-3,05 (мультиплет, 1Н), 2,83 (дублет дублетов, J=13 и 4 Гц, 1Н), 2,63 (дублет дублетов, J=13 и 7,5 Гц, 1Н), 1,44 (синглет, 9Н).
Раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира (3-амино-2-оксипропил)карбаминовой кислоты (7,73 г, 41 ммоль), карбоната натрия (6,52 г, 62 ммоля) и диэтил 2-бромэтилфосфоната (11,8 мл, 65 ммолей) в абсолютном этаноле (150 мл) получали в атмосфере азота. Смесь подвергали дефлегмации в течение ночи, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в хлороформе (150 мл), а затем предварительно адсорбировали на силикагеле и подвер- гали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметром, градиентное элюирование 2,5-20% метанолом в дихлорметане, чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир [3-[[2-(диэтоксифосфинил) этил]амино]-2-оксипропил]карбаминовой кис- лоты в виде бесцветного масла (11,16 г, 77%).
ИК (чистый, см-1): 3320, 1710, 1250, 1170, 1040; МС (+FAB): 355 (MH+, 68), 255 (90), 58 (100).
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 5,23 (широкий синглет, NH), 4,16-4,05 (мультиплет, 4Н), 3,77 (мультиплет, 1Н), 3,32-2,90 (мультиплет, 4Н), 2,73 (дублет дублетов, J=12 им 3,5 Гц, 1Н), 2,58 (дублет дублетов, J=12 и 8,5 Гц, 1Н), 2,00 (дублет триплетов, J= 18 и 7 Гц, 2Н), 1,43 (синглет, 9Н), 1,32 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
В раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (5,0 мл, 34 ммоля) в абсолютном этаноле (180 мл), полученный в атмосфере азота, добавляли раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира [3-[[2-(диэтоксифосфинил)этил]амино]-2-оксипропил] карбаминовой кислоты (12,11 г, 34 ммоля) в этаноле (60 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в хлороформе (150 мл), предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, градиентное элюирование 2,5-15% метанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир [3-[[2-(диэтоксифосфинил)этил](2-этокси-3,4-ди-оксо-1-циклобутен-1-ил)амино] -2-оксипропил]карбаминовой кислоты в виде прозрачного вязкого масла (11,4 г, 70%).
ИК (чистый, см-1): 3350, 1800, 1700.
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 5,37, 5,19 (широкий синглет, NH), 4,82-4,72 (мультиплет, 3Н), 4,16-3,11 (мультиплет, 11Н), 2,24-2,14 (мультиплет, 2Н), 1,47-1,43 (мультиплет 12Н), 1,32 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира [3-[[2-диэтоксифосфинил)этил] (2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)ами-но] -2-оксипропил]карбаминовой кислоты (11,34 г, 24 ммоля) в 96% муравьиной кислоте (100 мл) получали в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, чтобы получить липкое желтое масло, которое растворяли в абсолютном этаноле (120 мл) и по каплям добавляли в течение 1,5 ч в раствор диизопропилэтиламина (16,7 мл, 96 ммолей) в абсолютном этаноле (360 мл). После дефлегмации в течение ночи реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворяли в хлороформе (150 мл), предварительно адсорбировали на силикагеле, и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (9 см диаметр, градиентное элюирование 5-20% метанолом в дихлорметане), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-(4-окси-8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-ил/этил]фосфиново й кислоты в виде белого твердого вещества (5,94 г, 74% температура точки плавления 169-171оС).
ИК (КВr, см-1): 3330, 3200, 1800, 1250, 1030; МС (+FAB): 333 (MH+, 100), 185 (50), 179 (78).
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 7,18 (широкий синглет, NH), 4,52-4,44 (мультиплет, 1Н), 4,20 (мультиплет, 1Н), 4,14-4,04 (мультиплет, 4Н), 3,79-3,70 (мультиплет, 2Н), 3,57-3,54 (мультиплет, 2Н), 3,36 (дублет, J=14 Гц, 1Н), 2,33-2,13 (мультиплет, 2Н), 1,32 (дублет триплетов, J=13 и 7 Гц, 6Н).
Вычислено, С 46,89; Н 6,37; N 8,43.
С13Н21N2O6P
Найдено, С 47,07; Н 6,11; N 8,37.
В раствор диэтилового сложного эфира [2-(4-окси-8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0] нон-1(7)-ен-2-ил)этил]фосфиновой кислоты (2,5 г, 7,5 ммолей) в сухом 1,2-дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота добавляли бромтриметилсилан (9,2 мл, 60 ммолей). Реакционную смесь подвергали дефлегмации 20 мин, а затем концентрировали под вакуумом, чтобы получить желто-оранжевую пену, которую растворяли в воде (100 мл). Воду промывали простым эфиром (3х100 мл), а затем концентрировали под вакуумом, чтобы получить твердое вещество, которое подвергали рекристаллизации из воды в изопропанол, чтобы получить [2-(4-окси-8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0] -нон-1(7)-ен- -2-ил)этил]фосфиновую кислоту, одна шестая гидрат в виде бледно-желтого твердого вещества (1,79 г, 86% температура точки плавления 268-270оС, разлож.).
ИК (КBr, см-1): 3480, 3220, 1820; МС (-FAB): 275 (M-Н, 22), 148 (100).
1Н-ЯМР (ДМСО, 1 капля DCl, 400 МГц): δ 3,90 (мультиплет, 1Н), 3,85-3,74 (мультиплет, 2Н), 3,46 (дублет, J=13 Гц, 1Н), 3,34 (дублет дублетов, J=13 и 7 Гц, 1Н), 3,28 (мультиплет, 2Н), 1,98-1,89 (мультиплет, 2Н).
Вычислено, C 38,72; Н 4,81; N 10,03.
С9Н13N2O6P ˙1/6 H2O
Найдено, С 38,46; Н 4,59; N 10,03.
а) Следуя процедуре из примера 9 за тем исключением, что 2,2-диметил-1,3-пропандиамин использовали в качестве реагента, получали [2-(4,4-диметил-8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0] нон-1(7)-ен-2-ил)этил] фосфиновую кислоту, моногидрат, температура точки плавления 265-282оС (разлож.).
Вычислено, С 43,14; Н 6,25; N 9,15.
С11Н17N2O5Р ˙Н2О
Найдено, С 42,98; Н 6,04; N 9,02.
b) Следуя процедуре из примера 9 за тем исключением, что 1,3-пропандиамин и диэтил 3-бромпропилфосфонат являются реагентами, получали [3-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0] нон-1-(7)-ен-2-ил)пропил] фосфиновую кислоту, температура точки плавления 244-248оС.
Вычислено, С 43,93; Н 5,42; N 10,18.
С10Н15N2O5P
Найдено, С 43,93; Н 5,42; N 10,18.
с) Следуя процедуре из примера 9 за тем исключением, что 1,3-пропандиамин и диэтил (Е)-(3-хлор-1-пропенил)фосфонат являются реагентами, получали [(Е)-3-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-ил)-1-пропенил]фосфи новукислоту, одна шестая гидрат, температура точки плавления 255-275оС (разлож.).
Вычислено, С 43,64; Н 4,88; N 10,18.
С10Н13N2O5P ˙1/6 H2O.
Найдено, C 43,69; Н 4,68; N 10,02.
П р и м е р 10. 8,9-Диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-уксусная кислота.
Раствор фенилметилового сложного эфира (3-аминопропил)карбаминовой кислоты (7,08 г, 34 ммолей) и N,N-диизопропилэтиламина (4,5 мл, 26 ммолей) в безводном диметилформамиде (100 мл) в атмосфере азота охлаждали до 10оС, и обрабатывали трет-бутил бромацетатом (2,80 мл, 17 ммолей) в течение 5 мин. Спустя 1 ч ванну снимали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, сливали в воду (500 мл) и превращали в щелочной (рН 12) 2,5 н. раствором гидрата окиси натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х250 мл), который сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом при нагревании, чтобы удалить деметилформамид. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (9 см диаметр, градиентное элюирование 2,5-3,5% метанолом в дихлорметане), чтобы получить фенилметиловый сложный эфир [3-[[(1,1-диметилэтилоксикарбонил)метил] амино] про- пил]карбаминовой кислоты в виде бледно-желтого масла (4,50 г, 82%).
1Н-ЯМР (СDCl3, 200 МГц): δ 7,35 (мультиплет, 5Н), 5,43 (широкий синглет, NH), 5,09 (синглет, 2Н), 3,35-3,24 (мультиплет: 4Н), 2,68 (триплет, J=6,5 Гц, 2Н), 1,68 (пентет, J=6,5 Гц, 2Н), 1,46 (синглет, 9Н).
Этаноловый раствор (60 мл) фенилметилового сложного эфира [3-[[(1,1-диметилэтилоксикарбонил/метил] амино] пропил]карба- миновой кислоты (4,49 г, 13,9 ммолей) в атмосфере азота добавляли в 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион (2,0 мл, 13 ммолей) в том же растворителе (60 мл) в течение 1 ч. Спустя еще 3,5 ч, реакционную смесь предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7,5 см диаметр, градиентное элюирование 30-60% этилацетатом в петролейном эфире), чтобы получить фенилметиловый сложный эфир [3-[[(1,1-диметилэтилоксикарбонил)метил]-(2-этокси-2,4-диоксо-1-циклобутен- 1-ил)амино]пропил]карбаминовой кислоты в виде вязкого бесцветного масла (5,26 г, 91%); МС (+Сl): 447 (МН+, 100), 391 (38).
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 7,35 (мультиплет, 5Н), 5,55, 4,97 (широкий мультиплет, NH), 5,10 (синглет, 2Н), 4,75, 4,73 (квартет, J=7 Гц, 2Н), 4,29, 3,99 (синглет, 2Н), 3,74, 3,49 (триплет, J=6,5 Гц, 2Н), 3,29-3,22 (мультиплет, 2Н), 1,84-1,75 (мультиплет, 2Н), 1,48, 1,47 (синглет, 9Н), 1,45-1,40 (мультиплет, 3Н).
В охлажденную колбу (20оС), содержащую 10% палладий на углероде (5,25 г) в атмосфере азота, добавляли фенилметиловый сложный эфир [3-[[(1,1-диметилэтилоксикарбонил)метил]-(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен- 1-ил)амино]пропил] карбаминовой кислоты (5,25 г, 11,8 ммолей) в этаноле (500 мл), затем 1,4-циклогексадиен (11 мл, 0,12 моля) в течение 5 мин. Спустя 5 ч суспензию фильтровали через Целлит
Figure 00000017
при обильной промывке этанолом (1 л). Этанол выпаривали, а остаток растворяли в дихлорметане и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7,5 см диаметр, градиентное элюирование 2,5-3% метанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир (8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-ил)- уксусной кислоты в виде белого твердого вещества (2,59 г, 82% температура точки плавления 167-168оС).
ИК (КВr, см-1): 3200, 1800, 1720; МС (Е1): 266 (М+, 42), 210 (33), 166 (37), 165 (100), 154 (58), 138 (37), 70 (58).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8,62 (широкий синглет, NH), 4,38 (синглет, 2Н), 3,36-3,27 (мультиплет, 4Н), 1,91 (мультиплет, 2Н), 1,40 (синглет, 9Н).
Вычислено, C 58,63; Н 6,81; N 10,52.
С13Н18N2O4
Найдено, С 58,57; Н 6,78; N 10,40.
Этаноловый (86 мл) раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира (8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0] нон-1(7)-ен-2-ил[уксус- ной кислоты) (2,29 г, 8,60 ммолей) обрабатывали при комнатной температуре 2,5 н.раствором гидрата окиси натрия (3,5 мл, 8,7 ммолей) и перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали, промывали этил ацетатом, чтобы получить твердое вещество, которое подвергали рекристаллизации из метанола (воды) изопропанола (финальный объем 50 мл), чтобы получить гидрат соли натрия (8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-ил)уксусной кислоты (1,43 г, 66% температура точки плавления 280-300оС, разлож.); МС (-FAB): 231 (М-Н, 37), 209 (М-Na, 100).
1Н-ЯМР (ДМСО, 1 капля DCl, 400 МГц): 4,40 (синглет, 2Н), 3,36-3,25 (мультиплет, 4Н), 1,89 (мультиплет, 2Н).
Вычислено, С 43,21; Н 4,43; N 11,20.
С9Н9N2NaO4 ˙H2O
Найдено, С 43,29; Н 4,38; N 11,32.
а) Следуя процедуре из примера 10 за тем исключением, что этил 3-бромпропионат использовали в качестве реагента, получали полуторный гидрат натриевой соли 3-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-ил]пропановой кислоты, температура точки плавления 310оС (разлож.).
Вычислено, С 44,04; Н 4,99; N 10,27.
С10Н11N2NaO4 ˙1,5 Н2О
Найдено, С 44,28; Н 5,15; N 10,24.
П р и м е р 11. 2-[(1Н-тетразол-5-ил)метил]-2,6-диазабицикло[5,2,0] нон-1(7)-ен-8,9- дион
Раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира (3-аминопропил)карбаминовой кислоты (6,00 г, 34 ммолей), полученный с использованием процедуры Саари и др. J.Med.Chem. т. 33, стр. 97 (1990), в абсолютном этаноле (90 мл), обрабатывали карбонатом натрия (3,96 г, 37 ммолей), затем раствором бромацетонитрила (2,6 мл, 37 ммолей) в этаноле (30 мл) в течение 45 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи содержимое колбы фильтровали, предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, элюирование 2,5% метанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир [3-(цианометиламино)пропил] карбаминовой кислоты в виде желтого масла (3,99 г, 55%).
ИК (чистый, см-1): 3330, 2240, 1700; МС (+Сl): 214 (МН+, 20), 187 (76), 158 (100), 131 (44).
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 4,80 (широкий синглет, NH), 3,61 (синглет, 2Н), 3,22 (квартет, J= 6,5 Гц, 2Н), 2,79 (триплет, J=6,5 Гц, 2Н), 1,69 (пентет, J=6,5 Гц, 2Н), 1,45 (синглет, 9Н).
Раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (2,6 мл, 18 ммолей) в абсолютном этаноле (90 мл) обрабатывали 1,1-диметилэтиловым сложным эфиром [3-(цианометиламино)пропил] карбаминовой кислоты (3,90 г, 18 ммолей) в этаноле (30 мл) в течение 90 мин. Спустя 40 ч реакционную смесь выпаривали, растворяли в дихлорметане, предварительно адсорбировали на силикагель и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, градиентное элюирование 0-5% метанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир [3-[(цианометил)-(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]пропил]карбами новокислоты в виде желтого масла (5,48 г, 90%).
ИК (чистый, см-1): 3360, 1800; МС (+FAB): 282 (76), 238 (98), 158 (100),
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 4,81 (квартет, J=7 Гц, 2Н), 4,75 (широкий синглет, NH), 4,45, 3,66 (синглет, 2Н), 3,84, 3,60 (широкий мультиплет, 2Н), 3,26-3,15 (мультиплет, 2Н), 1,91 (пентет, J=6,5 Гц, 2Н), 1,50 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 1,45 (синглет, 9Н).
Раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира [3-[(цианометил)-(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] пропил] карбаминовой кислоты (5,48 г, 16 ммолей) в 96% муравьиной кислоте (40 мл) получали в атмосфере азота. Спустя 24 ч растворитель удаляли, а остаток растворяли в изопропаноле и концентрировали несколько раз. Добавляли этанол (40 мл) и суспензию перемешивали в течение ночи, затем фильтровали, чтобы получить (8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]-нон-1(7)-ен-2-ил)ацетонитрил, одна восьмая гидрат в виде белого твердого вещества (1,50 г, 48% температура точки плавления 213-218оС).
ИК (КВr, см-1): 3220, 1810; МС (DEI): 191 (М+, 57), 135 (41), 70 (41), 43 (70), 41 (100).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8,83 (широкий синглет, NH), 4,84 (синглет, 2Н), 3,40-3,30 (мультиплет, 4Н), 1,95 (мультиплет, 2Н).
Вычислено, 55,93; Н 4,69; N 21,74.
С9Н9N3O2 ˙1/8 H2O
Найдено, С 55,99; Н 4,76; N 21,90.
В раствор (8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5,2,0]нон-1(7)-ен-2-ил)ацетонитрила, одна восьмая гидрат (1,54 г, 8,0 ммолей) в сухом диметилформамиде (35 мл) в атмосфере азота добавляли азид натрия (0,79 г, 12 ммолей) и хлорид аммония (0,65 г, 12 ммолей). Реакционную смесь медленно нагревали до 125оС, поддерживали при этой температуре 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали. Концентрированный фильтрат растворяли в воде и выпаривали. Остаток подвергали рекристаллизации из метанола, чтобы получить 2-[(1Н-тетразол-5-ил)метил]-2,6-диазабицикло [5,2,0]нон-1(7)-ен-8,9-дион, одна третья гидрат в виде не совсем белых кристаллов (1,18 г, 61% температура точки плавления 264-267оС).
ИК (КВr, см-1): 3200, 1810; 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8,70 (синглет, NH), 5,24 (синглет, 2Н), 3,34-3,28 (мультиплет, 4Н), 1,92 (мультиплет, 2Н).
Вычислено, С 45,00; Н 4,48; N 34,98.
С9Н10N6O2 ˙1/3 H2O
Найдено, С 45,28; Н 4,21; N 34,76.
а) Следуя процедуре из примера 11 за тем исключением, что 3-бромпропионитрил использовали в качестве реагента, получали 2-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил] -2,6-диазабици- кло[5,2,0] нон-1(7)-ен-8,9-дион, температура точки плавления 255-262оС (разложение).
Вычислено, С 48,38; Н 4,87; N 33,85.
С10Н12N6О2
Найдено, С 48,10; Н 4,80; N 34,19.
П р и м е р 12. [2-(9,10-Диоксо-2,7-диазабицикло[6,2,0]дец-1(8)-ен-2-ил)этил]фосфи-новая кислота.
Раствор 1,4-диаминобутана (30 мл, 0,30 моля) в сухом тетрагидрофуране (90 мл) поддерживали при 0оС и обрабатывали ди-трет-бутил дикарбонатом (23 мл, 0,10 моля) в тетрагидрофуране (90 мл) в течение 1,5 ч при энергичном механическосм перемешивании, а затем выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в воде (100 мл), в которую добавляли бромкрезольную зелень. Эту смесь обрабатывали 1 н.раствором хлористоводородной кислоты до тех пор, пока она не станет желтой, промывали дихлорметаном (2х250 мл), а затем превращали в щелочную (рН 12) при помощи добавления 2,5 н.раствора гидрата окиси натрия. Продукт экстрагировали в хлороформе (6х250 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали, чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир (4-аминобутил)карбаминовой кислоты в виде желтого масла (13,4 г, 71%).
ИК (чистый, см-1): 3350; 1700; МС (Е1): 188 (М+, 4), 132 (56), 115 (33), 70 (100).
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 4,76 (широкий синглет, NH), 3,11 (квартет, J= 6 Гц, 2Н), 2,70 (триплет, J=6 Гц, 2Н), 1,58-1,45 (мультиплет, 4Н), 1,43 (синглет, 9Н).
Раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира (4-аминобутил)карбаминовой кислоты (13,3 г, 71 ммолей), карбоната натрия (11,25 г, 106 ммолей) и диэтил 2-бром-этилфосфоната (20 мл, 104 ммолей) в абсолютном этаноле (150 мл) получали в атмосфере азота. Эту смесь подвергали дефлегмации в течение ночи, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в хлороформе (150 мл), а затем предварительно адсорбировали на силикагель и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7 см диаметр, градиентное элюирование 5-30% метанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир [4-[[2-(диэтоксифосфинил)этил] амино]бутил]карбаминовой киcлоты в виде бесцветного масла (13,7 г, 55%); МС (+FAB): 353 (МН+, 100), 150 (68), 56 (83).
1Н-ЯМР (СDCl3, 400 МГц): δ 5,01 (широкий синглет, NH), 4,17-4,03 (мультиплет, 4Н), 3,15-3,08 (мультиплет, 2Н), 2,92 (дублет триплетов, J=15 и 7,5 Гц, 2Н), 2,84 (широкий синглет, NH), 2,66 (широкий триплет, J=7 Гц, 2Н), 2,02 (дублет триплетов, J=18 и 7,5 Гц, 2Н), 1,56-1,52 (мультиплет, 4Н), 1,43 (синглет, 9Н), 1,33 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
В раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (5,8 мл, 39 ммолей) в абсолютном этаноле (200 мл), полученный в атмосфере азота, добавляли раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира [4-[[2-(диэтоксифосфинил)этил]амино] бутил] карбаминовой кислоты (13,7 г, 39 ммолей) в этаноле (75 мл) в течение 1,75 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в хлороформе (150 мл), предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке на оперативной хроматографии (9 см диаметр, элюирование 2,5% этанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир [4-[[2-(диэтоксифосфинил)этил] (2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил) амино]бутил] карбаминовой кислоты в виде желтого вязкого масла (16,8 г, 90).
Раствор 1,1-диметилэтилового сложного эфира [4-[[2-(диэтоксифосфинил) этил] (2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] бутил]карбаминовой кислоты (16,8 г, 35 ммолей) в 96% муравьиной кислоте (100 мл) получали в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, чтобы получить липкое желтое масло, которое растворяли в абсолютном этаноле (125 мл) и по каплям добавляли в течение 1,5 ч в раствор диизопропилэтиламина (17 мл, 98 ммолей) в абсолютном этаноле (375 мл). После дефлегмации в течение ночи реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворяли в хлороформе (150 мл), предварительно адсорбировали на силикагеле, и подвергали очистке на оперативной хроматографической колонне (9 см диаметр, градиентное элюирование 5-10% метанолом в дихлорметане), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-(9,10-диоксо-2,7-диазабицикло[6,2,0] дец-1(8)-ен-2-ил)этил] фосфино- вой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (9,65 г, 83% температура точки плавления 103-105оС).
ИК(КВr, см-1): 3440, 3230, 1795; МС (+FAB): 331 (МН+, 100), 109 (31).
1Н-ЯМР (СDСl3, 400 МГц): δ 7,14 широкий синглет, NH), 4,16-4,05 (мультиплет, 6Н), 3,39-3,36 (мультиплет, 4Н), 2,17 (дублет триплетов, J=19 и 7,5 Гц, 2Н), 1,74-1,68 (мультиплет, 4Н), 1,33 (триплет, J=7 Гц, 6Н).
Вычислено, С 50,91; Н 7,02; N 8,48.
С24Н23N2O5P
Найдено, С 50,76; Н 6,82; N 8,37.
В раствор диэтилового сложного эфира [2-(9,10-диоксо-2,7-диазабицикло[6,2,0]дец- -1(8)-ен-2-ил)этил]алкилфосфиновой кислоты (7,60 г, 23 ммолей) в сухом 1,2-дихлорэтане (300 мл) в атмосфере азота добавляли бромтриметилсилан (25 г, 160 ммолей). Реакционную смесь подвергали дефлегмации 25 мин, а затем концентрировали под вакуумом, чтобы получить темно-рыжее масло, которое растворяли в воде (250 мл). Воду промывали простым эфиром (3х250 мл), а затем концентрировали под вакуумом, чтобы получить желто-оранжевое твердое вещество, которое подвергали рекристаллизации из воды (100 мл), чтобы получить [2-(9,10-диоксо-2,7-диазабицикло[6,2,0]дец-1(8) -ен-2-ил)этил]фосфиновую кислоту, гидрат в форме рыжевато-коричневого твердого вещества (3,80 г, 60% температура точки плавления 266-271оС, разлож.).
ИК (КВr, см-1): 3350, 3260, 1800; МС (-FAB): 273 (М-Н).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8,32 (широкий синглет, NH), 3,94-3,87 (мультиплет, 2Н), 3,31-3,28 (мультиплет, 2Н), 3,22-3,18 (мультиплет, 2Н), 1,96-1,87 (мультиплет, 2Н), 1,61-1,49 (мультиплет, 4Н).
Вычислено, С 41,10;Н 5,86; N 9,59.
С10Н15N2О5Р ˙H2O
Найдено, С 41,22; Н 5,76; N 9,65.
При помощи процедуры, аналогичной процедурам из примеров 7 и 8, получали следующие соединения:
Пример Соединение 13 [(E)-3-(7,8-диоксо-2,5-
диазабицикло[4,2,0]окт-1(6)-
ен-2-ил)-1-пропенил] фосфи-
новая кислота 14 [3-(7,8-диоксо-2,5-
диазабицикло[4.2.0]окт-
1(6)-ен-2-ил)пропил]фос-
финовая кислота
Устанавливали, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, являются конкурирующими НМДА-антагонистами; это делали при помощи определения их способности ингибировать связывание 3-(2-карбоксипиперазинил-4-ил)пропил-1-алкилфосфиновой кислоты (СРР), известного конкурирующего НМДА-антагониста, с НМДА-рецепторами в гомогенате клеток головного мозга крысы. При помощи процедуры, аналогичной процедуре из работы Мерфи и др. I. Pharmacol. Exp. Therap. т. 240 (3), стр. 778 (198), гомогенаты клеток головного мозга, из которых предварительно удаляли эндогенный глютамат, инкубировали с (3Н) СРР (8 нМ), соединением, подлежащим испытанию, а затем буфером, причем с каждым 15 мин при 23оС, чтобы получить финальный объем в 2 мл. Количество радио-лиганда, демонстируемое испытываемым соединением, выражали в процентах от радио-лиганда, показываемого НМДА. Ингибиторную концентрацию испытываемого соединения, которая будет вытеснять 50% меченного СРР, определяли из оценок типа доза-ответ.
Свойства этих соединений, кроме того, устанавливали непосредственно при помощи подтверждения свойств НМДА-антагониста представителей соединений на самцах мышей Суисс-альбино (штамм СД-1, Чарлз Ривер) весом 18-22 г через 18 ч после лишения корма, которых помещали в камеры для наблюдения на 30 мин. Мышей предварительно обрабатывали представителями испытываемых соединений, затем, через тридцать минут, НМДА (195 мг/кг, внутрибрюшинным способом, ЕД90-доза для общего миоклонуса). Затем за мышами наблюдали 30 мин, фиксируя скрытое начало общего миоклонуса (неконтролируемое царапание задними лапами конечностей и/или внезапное подергивание мышц туловища с потерей рефлекса подъема на задние лапы) и гибель. Из последнего определяли ЕД50 для выживания. В этой стандартной экспериментальной процедуре испытаний испытывали конкретные соединения и их активность, при помощи которой определяли активность для всех соединений, приведенных в таблице.
Когда смещение СРР-связывания выражается в виде процентов, М-концентрация задается в виде концентрации в круглых скобках. Аналогично, когда ингибирование указано в процентах летальности, доза содержится в круглых скобках.
Таким образом, соединения, являющиеся предметом изобретения, подтверждают способность противостоять индуцированной НМДА летальности ин виво у мышей. Они конкурируют с 3-(2-карбоксипиперазинил-4-ил)-пропил-1-фосфиновой кислотой (СРР), известным конкурирующим НМДА-антагонистом, за использование сайта связывания. Соединения изобретения, таким образом, являются конкурирующими НМДА-антагонистами.
Соединения по изобретению являются активными против индуцированной НМДА летательности и являются эффективными при лечении расстройств ЦНС (центральной нервной системы) таких как судороги, разрушение клеток головного мозга и подобные нейродегенеративные расстройства, включая старческое слабоумие, заболевание Алзхаймера, хорею Хантингдона, удар, гипогликемию, церебральный паралич, церебральную ишемию, эпилепсию и оливопонто мозжечковую атрофию.
Следовательно, наряду с новыми соединениями, (см, выше), предлагается способ предотвращения нейродегениративных расстройств, индуцированных перевозбуждением НМДА-рецепторов в головном мозге и спинном мозге возбуждающими аминокислотами, который содержит применение к млекопитающему, страдающему таким дегеративным заболеванием, противоконвульсивного, нейрозащищающего количества НМДА-антагониста, являющегося предметом настоящего изобретения.
Как таковые, соединения по изобретению могут быть применены, чистыми или с фармацевтическим носителем, к пациенту в случае необходимости. Фармацевтический носитель может быть твердым или жидким.
Поэтому в соответствии с изобретением предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1, которая была приведена и определена выше, или его приемлемую с фармацевтической точки зрения соль, и приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.
Твердый носитель может включать один или несколько материалов, которые могут также действовать, как ароматизирующие агенты, смазочные агенты, агенты, увеличивающие растворимость, суспендирующие агенты, наполнители, агенты, увеличивающие скольжение, вспомогательные агенты для прессовки, связывающие агенты или агенты, разрыхляющие таблетки; это может быть также образующий капсулу материал. В порошках носителем может быть тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках, активный ингредиент смешивают с носителем, обладающим необходимыми свойствами прессовки, в соответствующих пропорциях, а затем смеси придают искомые форму и размер. Порошки и таблетки в предпочтительном варианте содержат до 99% активного ингредиента. Соответствующие твердые носители, например, включают фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метил целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, воски с низкой температурой плавления и ионообменные смолы.
Жидкие носители используют при получении растворов, суспензии, эмульсии, сиропов, эликсиров и композиции, находящихся под давлением. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в приемлемых с фармацевтической точки зрения жидких носителях таких, как вода, органический растворитель, смесь того и другого, или приемлемых с фармацевтической точки зрения маслах или жирах. Жидкий носитель может содержать другие, приемлемые с фармацевтической точки зрения, добавки такие, как агенты, увеличивающие растворимость, эмульгаторы, буферы, консервирующие агенты, вкусовые, ароматизирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты, окрашивающие агенты, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осмо-регуляторы. Соответствующие примеры жидких носителей для стоматического и парентерального применения включают воду (частично содержащую добавки, упомянутые выше, например, производные целлюлозы, в предпочтительном варианте раствор натрий карбоксиметил целлюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные, и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального применения носителем могут быть также маслянистые сложные эфиры такие, как этил олеат и изопропил миристат. Стерильные жидкие носители используют в композициях стерильных жидких форм для парентерального применения. Жидкий носитель для композиции, содержащихся под давлением, может быть галогенизированным углеводородом или другим, приемлемым с фармацевтической точки зрения, распыляющим материалом.
Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут быть использованы, например, для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные растворы могут быть также применены внутривенно. Эти соединения могут быть также применены стоматическим способом в виде композиции либо в форме жидкости, либо твердого вещества.
В предпочтительном варианте, фармацевтическая композиция находится в форме единичной дозы, например, таблеток или капсул. В такой форме композицию подразделяют на единичную дозу, содержащую соответствующие количества активного ингредиента; формы единичных доз могут быть упакованными композициями, например, упакованными порошками, пузырьками, ампулами, предварительно заполненными шприцами или упаковками, содержащими жидкость. Формой единичной дозы может быть, например, сама капсула или таблетка, или это может быть соответствующее число любых таких композиций в упакованной форме.
Чтобы определить эффективное количество соединения, которое необходимо применить для облегчения при дегенеративной дисфункции ЦНС, врачу необходимо только оценить воздействия данных НМДА-антагонистов у пациента при помощи постепенного увеличения стоматической дозы от примерно 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг до тех пор, пока не будет достигнут целевой уровень симптоматического воздействия. Режим последующих доз может быть затем модифицирован, чтобы добиться целевогоо результата, с областью изменения от примерно 1 до 100 мг/день. Аналогичные приемы можно использовать при определении области эффективных доз при внутривенном или внутримышечном применении. Если соединения используют профилактически с целью прекращения снижения функции узнавания, например, при заболевании Алзхаймера, можно использовать более предметный подход, например, при помощи связывания дозы препарата с улучшенной реакцией памяти или аналогичными целевыми реакциями, которые могут быть связаны со смягчением перевозбуждения под воздействием возбуждающих аминокислот.

Claims (1)

  1. ПРОИЗВОДНЫЕ[2-(АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ЦИКЛОБУТЕН-1-ИЛ)АМИНО]АЛКИЛОВЫХ}КИСЛОТ общей формулы
    Figure 00000018

    где R1 водород, С1 С6-алкил, или фенил-С1 - С7-алкил;
    R2 водород, С1 С6-алкил, С2 - С6-алкенил, или фенил-С7 С1 2-алкил,
    или R1 и R2 вместе представляют -CH2CH2 - CH2C(R6)(R7) CH2- или -CH2C(R8)(R9) - C(R1 0)(R1 1)CH2-, где R6, R8 и R1 0 независимо друг от друга водород, С1 С6-алкил или гидроксил, R7, R9 и R1 1 независимо друг от друга - водород или С1 С6-алкил;
    A С1 С6-алкилен или С2 С6-алкенилен;
    X группа CO2R3, где R3 водород или С1 - С6-алкил; P(O)(OR4)(OR5), где R4 и R5 независимо друг от друга водород, С1 С6-алкил, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил или 5-тетразолил,
    или их фармацевтически приемлемые соли.
    Приоритет по признакам:
    22.01.91 при R1 водород, С1 С6-алкил, или фенил-С7 С1 2-алкил; R2 водород, С1 - С6-алкил, С2 С6-алкенил, или фенил-С7 - С1 2-алкил, или R1 и R2 вместе представляют -CH2CH2CH2C(R6)(R7) CH2- или -CH2C(R8)(R9) - C(R1 0)(R1 1)CH2-, где R6 R1 1 водород, A и X имеют указанные значения;
    17.12.91 при R1 и R2 вместе представляют -CH2CH2CH2C(R6)(R7) CH2- или -CH2C(R8)(R9) C(R1 0)(R1 1) - CH2-, где R6, R8 и R1 0 С1 - С6-алкил или гидроксил; R7, R9 и R1 1 С1 С6-алкил, A и X имеют указанные значения.
SU925010645A 1991-01-22 1992-01-20 Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот RU2039035C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64415791A 1991-01-22 1991-01-22
US07/806861 1991-01-22
US07/644157 1991-01-22
US07/806,861 US5168103A (en) 1991-01-22 1991-12-17 [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2039035C1 true RU2039035C1 (ru) 1995-07-09

Family

ID=27094416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010645A RU2039035C1 (ru) 1991-01-22 1992-01-20 Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5168103A (ru)
EP (1) EP0496561B1 (ru)
JP (1) JP3167770B2 (ru)
KR (1) KR100206055B1 (ru)
AT (1) ATE119873T1 (ru)
AU (1) AU639629B2 (ru)
CA (1) CA2059704C (ru)
CZ (1) CZ286407B6 (ru)
DE (1) DE69201655T2 (ru)
DK (1) DK0496561T3 (ru)
ES (1) ES2071428T3 (ru)
FI (1) FI105551B (ru)
GR (1) GR3015456T3 (ru)
HK (1) HK1005588A1 (ru)
HU (2) HU215838B (ru)
IE (1) IE65873B1 (ru)
IL (1) IL100679A (ru)
MX (1) MX9200240A (ru)
NZ (1) NZ241330A (ru)
RU (1) RU2039035C1 (ru)
SK (1) SK280268B6 (ru)
TW (1) TW211564B (ru)
UA (1) UA27741C2 (ru)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2515615C2 (ru) * 2008-09-18 2014-05-20 Нортвестерн Юниверсити Модуляторы нмда-рецептора и их применения
US9504670B2 (en) 2013-01-29 2016-11-29 Aptinyx, Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9708335B2 (en) 2013-01-29 2017-07-18 Apytinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9738650B2 (en) 2013-01-29 2017-08-22 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9758525B2 (en) 2013-01-29 2017-09-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9828384B2 (en) 2013-01-29 2017-11-28 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9925169B2 (en) 2016-05-19 2018-03-27 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9932347B2 (en) 2016-05-19 2018-04-03 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10150769B2 (en) 2016-08-01 2018-12-11 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
US10918637B2 (en) 2016-08-01 2021-02-16 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10961189B2 (en) 2016-08-01 2021-03-30 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11028095B2 (en) 2016-08-01 2021-06-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam and bis-spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11299495B2 (en) 2016-08-01 2022-04-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11578072B2 (en) 2018-01-31 2023-02-14 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110309A0 (en) * 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
KR970002653B1 (ko) * 1993-12-16 1997-03-07 엘지전자 주식회사 냉장고
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
CA2261072A1 (en) * 1996-07-17 1998-01-22 Adam Matthew Gilbert Substituted n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5990307A (en) * 1997-08-01 1999-11-23 American Home Products Corporation Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid
ATE232875T1 (de) * 1997-08-01 2003-03-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von (2-((8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo(5.2.0.)non-1(7)-en-2- yl)ethyl)phosphonsäure
JPH1177971A (ja) * 1997-09-05 1999-03-23 Shinano Kenshi Co Ltd ブランケット胴及び該ブランケット胴を備えたオフセット印刷装置
EP1073432B1 (en) * 1998-04-14 2007-08-15 The General Hospital Corporation Use of d-serine or d-alanine for treating schizophrenia
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
US6166050A (en) * 1998-12-14 2000-12-26 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
KR100565008B1 (ko) * 2000-02-01 2006-03-30 주식회사유한양행 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
KR100742086B1 (ko) * 2001-07-27 2007-07-23 주식회사유한양행 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법
UA78529C2 (en) * 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
DE602004029146D1 (de) * 2003-04-09 2010-10-28 Wyeth Llc Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n-methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten
WO2004091633A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Wyeth Pharmaceutical compositions for intranasal administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.o]non-1 (7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives and methods of use thereof
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
GT200400213A (es) * 2003-10-22 2007-09-05 Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
WO2005085197A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
CN101072784B (zh) * 2004-10-08 2011-05-04 惠氏公司 [2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其制备方法
AU2008293622A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Wyeth Llc Compositions and methods employing NMDA antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect
CN102356087A (zh) 2009-03-19 2012-02-15 惠氏有限责任公司 [2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其前体的制备方法
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
WO2018229744A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) * 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4521625A (en) * 1982-10-02 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Леман Дж. и др. J.Pharmacol Exp. Ther, 1988, 246, с.65. *
Патент США N 4761405, кл. C 07F 9/38, 1988. *
Уоткинс Дж.К, Эванс Р.Х., Алли. Rev. Pharmacol Toxicol, 1981, 21, с.165. *
Шмутц М. и др. Abs Soc. Neurosci, 1988, 14, с.864. *

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9802946B2 (en) 2008-09-18 2017-10-31 Northwestern University NMDA receptor modulators and uses thereof
US10906913B2 (en) 2008-09-18 2021-02-02 Northwestern University NMDA receptor modulators and uses thereof
US9512133B2 (en) 2008-09-18 2016-12-06 Northwestern University NMDA receptor modulators and uses thereof
RU2515615C2 (ru) * 2008-09-18 2014-05-20 Нортвестерн Юниверсити Модуляторы нмда-рецептора и их применения
US10253032B2 (en) 2013-01-29 2019-04-09 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10441572B2 (en) 2013-01-29 2019-10-15 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9738650B2 (en) 2013-01-29 2017-08-22 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9758525B2 (en) 2013-01-29 2017-09-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9579304B2 (en) 2013-01-29 2017-02-28 Aptinyx, Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9828384B2 (en) 2013-01-29 2017-11-28 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11077094B2 (en) 2013-01-29 2021-08-03 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9504670B2 (en) 2013-01-29 2016-11-29 Aptinyx, Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10052308B2 (en) 2013-01-29 2018-08-21 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10441571B2 (en) 2013-01-29 2019-10-15 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9708335B2 (en) 2013-01-29 2017-07-18 Apytinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10316041B2 (en) 2013-01-29 2019-06-11 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9512134B2 (en) 2013-01-29 2016-12-06 Aptinyx, Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10273239B2 (en) 2013-01-29 2019-04-30 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9925169B2 (en) 2016-05-19 2018-03-27 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10195179B2 (en) 2016-05-19 2019-02-05 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10196401B2 (en) 2016-05-19 2019-02-05 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US9932347B2 (en) 2016-05-19 2018-04-03 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11299495B2 (en) 2016-08-01 2022-04-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10961189B2 (en) 2016-08-01 2021-03-30 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11028095B2 (en) 2016-08-01 2021-06-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam and bis-spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10918637B2 (en) 2016-08-01 2021-02-16 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US10150769B2 (en) 2016-08-01 2018-12-11 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
US11370790B2 (en) 2016-08-01 2022-06-28 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
US11376250B2 (en) 2016-08-01 2022-07-05 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11427585B2 (en) 2016-08-01 2022-08-30 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
US11512051B2 (en) 2016-08-01 2022-11-29 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11530223B2 (en) 2016-08-01 2022-12-20 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US11578072B2 (en) 2018-01-31 2023-02-14 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Also Published As

Publication number Publication date
KR920014765A (ko) 1992-08-25
IL100679A (en) 1996-10-31
TW211564B (ru) 1993-08-21
HUT61970A (en) 1993-03-29
CA2059704A1 (en) 1992-07-23
AU639629B2 (en) 1993-07-29
HU215838B (hu) 2000-06-28
HU211653A9 (en) 1995-12-28
EP0496561A2 (en) 1992-07-29
UA27741C2 (ru) 2000-10-16
DK0496561T3 (da) 1995-05-22
ATE119873T1 (de) 1995-04-15
EP0496561A3 (en) 1992-12-23
EP0496561B1 (en) 1995-03-15
ES2071428T3 (es) 1995-06-16
FI920261A (fi) 1992-08-23
CZ286407B6 (en) 2000-04-12
SK14492A3 (en) 1995-02-08
DE69201655D1 (de) 1995-04-20
GR3015456T3 (en) 1995-06-30
FI105551B (fi) 2000-09-15
CZ14492A3 (en) 1994-01-19
SK280268B6 (sk) 1999-10-08
KR100206055B1 (ko) 1999-07-01
US5168103A (en) 1992-12-01
JP3167770B2 (ja) 2001-05-21
US5240946A (en) 1993-08-31
FI920261A0 (fi) 1992-01-21
AU1030192A (en) 1992-07-30
CA2059704C (en) 2002-07-16
IL100679A0 (en) 1992-09-06
HU9200192D0 (en) 1992-04-28
MX9200240A (es) 1994-03-31
JPH04321654A (ja) 1992-11-11
HK1005588A1 (en) 1999-01-15
IE65873B1 (en) 1995-11-29
DE69201655T2 (de) 1995-07-13
NZ241330A (en) 1993-10-26
IE920176A1 (en) 1992-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2039035C1 (ru) Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот
DD255163A5 (de) Verfahren zur herstellung von diphesphenaten
HUT53879A (en) Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives
EP0934326A1 (de) Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
EP1685142B1 (en) Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB2198134A (en) Substituted alpha -amino acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2008097819A2 (en) Chemical compounds
EP0569333B1 (de) Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren
CA2323047C (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists
EP0317505A1 (de) Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
CA1322077C (en) Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates
WO1990014348A1 (de) Neue diphosphonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
RU2368616C2 (ru) Производные фосфиновой кислоты
CZ80993A3 (en) Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use
EP0879238B1 (en) Benzimidazole phosphono-amino acids
CA2186389A1 (en) 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, methods of preparing such compounds and drugs containing them
MXPA06005221A (es) Derivados de acido fosfinico e inhibidores de beta secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20100121