JP3167770B2 - ［［２−（アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］酸誘導体 - Google Patents

［［２−（アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は鎮痙剤および神経保護剤
として有用な［［２−（アミノ−３,４−ジオキソ−１
−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］酸誘導
体に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】グルタミン酸のような興奮性
アミノ酸は、重要な神経伝達物質であり（ジョンソン・
アール・エル；コエルナー・ジェイ・エフ（Ｊohnson,
Ｒ.Ｌ.；Ｋoerner,Ｊ.Ｆ.），ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）１９８８，
３１，２０５７）大脳虚血後の神経損傷に至る一連の事
象に過度に関連する（チョイ・ディー・ダブリュ（Ｃho
i,Ｄ.Ｗ.），トレンズ・ニューロサイ（Ｔrends Ｎeuro
sci）１９８８，１１，４６５）ことが知られている。
１つの重要な亜型の興奮性アミノ酸受容体がＮＭＤＡ−
受容体であり、それは選択的作動剤であるＮ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）によって特定される。
選択的ＮＭＤＡ−受容体拮抗剤である４−（３−ホスホ
ノプロピル）−２−ピペラジンカルボン酸（ＣＰＰ）に
よって内因性作動剤の作用を遮断すると、アレチネズミ
における虚血性脳損傷を予防することがわかった（ボー
スト・シー・エイ（Ｂoast,Ｃ.Ａ.）ら、ブレイン・リ
サーチ（Ｂrain Ｒesearch），１９８８，４４２，３４
５）。さらに、マウスにおいて、ＮＭＤＡ−誘発痙攣も
ＣＰＰにより予防された（リーマン・ジェイ（Ｌehman
n,Ｊ.）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・テラピーティックス（Ｊ.
Ｐharmacol.Ｅxp.Ｔher.）１９８７，２４０，７３
７）。ついに、ラットにおいて、ＣＰＰのような競合性
ＮＭＤＡ拮抗剤がＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）により誘発さ
れるパーキンソン様徴候（Ｐarkinsonian−like sympto
m）を予防することがわかった（タースキー・エル（Ｔu
rski,Ｌ.）ら、ネイチャー（Ｎature）１９９１，３４
９，４１４）。これらのことから、ＮＭＤＡ−受容体拮
抗剤は、癲癇、発作（エンゲルセン・ビー（Ｅngelsen,
Ｂ），アクタ・ニューロール・スカンド（Ａcta.Ｎeuro
l Ｓcand.）１９８６，７４，３３７）およびアルツハ
イマー病（Ａlzheimer's disease）（マラゴス・ダブリ
ュ・エフ（Ｍaragos,Ｗ.Ｆ.）ら、トレンズ・ニューロ
サイ，１９８７，１０，６５）およびパーキンソン病
（Ｐarkinson's disease）のような神経変性疾患の治療
に適していると考えられる。
【０００３】競合性ＮＭＤＡ−受容体拮抗剤であること
が知られている化学物質は、種々のスペーサーユニット
によって分離されているα−アミノ−カルボン酸および
ホスホン酸官能基を有している。単純な例として、２−
アミノ−５−ホスホノ吉草酸（ＡＰ５）が挙げられ（ワ
トキンス・ジェイ・シー（Ｗatkins,Ｊ.Ｃ.）；エバン
ス・アール・エッチ（Ｅvans,Ｒ.Ｈ.）、アンヌ・レブ
・ファーマコール・トキシコール（Ａnnu.Ｒev.Ｐharma
col.Ｔoxicol.）１９８１，２１，１６５）、それは飽
和炭素鎖を有している。さらに複雑な例として、それは
構造剛性を強化する因子を有し、有効性を有する、ＣＰ
Ｐ（前記参照）、シス−４−（ホスホノメチル）−２−
ピペリジンカルボン酸（ＣＧＳ−１９７５５）（リーマ
ン・ジェイら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル
・アンド・エクスペリメンタル・テラピーティックス，
１９８８，２４６，６５）および（Ｅ）−２−アミノ−
４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸（ＣＧＰ−
３７８４９）（シュミッツ・エム（Ｓchmutz,Ｍ.）ら、
アブス・ソク・ニューロサイ（Ａbs.Ｓoc.Ｎeurosci）
１９８８，１４，８６４）が挙げられる。ホスホン酸基
と生物等価である基を見付けだす努力がなされているが
（チェナード・ビー・エル（Ｃhenard,Ｂ.Ｌ.）ら、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー１９９
０，３３，１０７７）、ＮＭＤＡ−受容体拮抗剤の例
は、α−アミノカルボン酸官能性と生物等価交換性を示
す文献中において何ら明らかでなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、適当な受容体
により認識され、イン・ビボにおいてＮＭＤＡ−誘発致
死を防止するＮＭＤＡ拮抗剤である、一群のＮ−置換
３,４−ジアミノ−３−シクロブテン−１,２−ジオン誘
導体を提供する。興奮性アミノ酸を過度に放出する症状
にて鎮痙剤および神経保護剤として有用な本発明の化合
物は、以下の構造式（Ｉ）：
【化４】 ［式中、Ｒ1は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭
素数７〜１２のフェニルアルキル；Ｒ2は水素、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭
素数７〜１２のフェニルアルキル；またはＲ1およびＲ2
は一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｒ6）（Ｒ
7）ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−Ｃ
（Ｒ10）（Ｒ11）ＣＨ2−であるＺであり、ここにＲ6、
Ｒ8およびＲ10は、独立して、水素、炭素数１〜６のア
ルキルまたはヒドロキシルならびにＲ7、Ｒ9およびＲ11
は、独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ａ
は炭素数１〜６のアルキレンまたは炭素数２〜６のアル
ケニレン；ＸはＣＯ2Ｒ3、ここにＲ3は水素または炭素
数１〜６のアルキルであり、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4）（Ｏ
Ｒ5）、ここにＲ4およびＲ5は、独立して、水素または
炭素数１〜６のアルキルであり、３,５-ジオキソ−１,
２,４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テト
ラゾリルを意味する］で示される化合物またはその医薬
上許容される塩である。
【０００５】Ｒ1〜Ｒ5およびＲ6〜Ｒ16についてのアル
キルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ブチルおよびヘキシルのような直鎖または分岐鎖
基である。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を
有する。Ｒ2についてのアルケニルの例は、ビニル、プ
ロプ−１−エニル、アリル、メタリル、ブト−１−エニ
ル、ブト−２−エニルおよびブト−３−エニルのような
直鎖または分岐鎖基である。
【０００６】Ｒ1およびＲ2についてのフェニルアルキル
の例は、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチルのような基である。好ましくは、かかる基のアル
キル基は１〜４個の炭素原子を有する。
【０００７】Ｒ1およびＲ2についての好ましい基は、独
立して、水素、メチル、アリル、メタリルおよびベンジ
ルであり、Ｒ1およびＲ2が一緒になってＺとなる場合、
それは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）ＣＨ2
−または−ＣＨ2Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ10）
（Ｒ11）ＣＨ2−であり、ここにＲ6、Ｒ8およびＲ
10は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは
ヒドロキシルならびにＲ7、Ｒ9およびＲ11は、独立し
て、水素または炭素数１〜６のアルキルである。Ａにつ
いてのアルキレン基の例は、好ましくは、−ＣＨ2−、
−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）4−
のような炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖基である。Ａ
についてのアルケニレン基の例は、好ましくは、−ＣＨ
2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ
3）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−
のような炭素数２〜４のシスおよびトランス基である。
好ましくは、Ａが炭素数１〜４のアルキレンまたはトラ
ンス−２−ブチレンである。Ｘについての好ましい基
は、カルボキシ、ホスホニルまたは５−テトラゾリルで
ある。
【０００８】本発明の化合物の医薬上許容される塩は、
アルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウ
ム）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウ
ム）およびアンモニウムの塩を包含する。
【０００９】さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造
方法を開示する。従って、本発明は： ａ）式（II）：
【化５】 ［式中、Ｒ1は前記と同じ、ＯＲ12は、各々、炭素数１
〜６および７〜１２の脱離基のようないずれのアルコキ
シまたはアラルコキシ脱離基、例えば、メトキシ、エト
キシ、ベンジルオキシを意味する］で示される化合物
を、式（III）： ＨＮＲ2−Ａ−Ｘ （III） ［式中、Ｒ2、ＡおよびＸは前記と同じ］で示される化
合物あるいはその塩または保護形と反応させ、要すれ
ば、いずれの保護基も除去し、式（Ｉ）の化合物（Ｒ2
は前記と同じ）を得、要すれば、医薬上許容される塩と
して単離し；
【００１０】ｂ）式（IV）：
【化６】 ［式中、Ｘ、Ｒ2およびＲ12は前記と同じ］で示される
化合物あるいはその塩または保護形を、式： Ｈ2ＮＲ1 （Ｖ） ［式中、Ｒ1は前記と同じ］で示される化合物と反応さ
せ、いずれの保護基も除去し、対応する式（Ｉ）の化合
物またはその塩を得るか；または
【００１１】ｃ）式（VI）：
【化７】 ［式中、Ｒ12は前記と同じで、各々、同一または異なっ
ている］で示される化合物を、式： Ｈ2Ｎ−Ｚ−ＮＨ−Ａ−Ｘ （VII） ［式中、Ｘは前記と同じであるかあるいはその塩または
保護形、ＺおよびＡは前記と同じ］で示される化合物と
反応させ、要すれば、いずれの保護基も除去し、Ｒ1お
よびＲ2が一緒になってＺであり、ＡおよびＸが前記と
同じである式（Ｉ）の対応する化合物を得るか；または
【００１２】ｄ）要すれば、選択的に脱保護し、式（VI
II）：
【化８】 ［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ12およびＡは前記と同じであるか、
またはＸは−ＣＮあるいはその塩または保護形であって
もよく、Ｐはアミノ保護基であり、それはＸが保護され
ている場合、選択的に除去されることが好ましい］で示
される化合物を環化し、Ｒ1およびＲ2がＺである式
（Ｉ）の対応する化合物を得、要すれば、さらにいずれ
のＸにおける保護基を除去してもよく；または
【００１３】ｅ）式（IX）：
【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは前記と同じ］で示される化
合物を、アルカリ金属アジド、例えば、ＮaＮ3またはト
リブチルスズアジドのようなアジドと反応させ、Ｘが５
−テトラゾリルである式（Ｉ）の対応する化合物を得る
か；または
【００１４】ｆ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がアルキル基であ
る式（Ｉ）の化合物を変換し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水
素である式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るか；また
は
【００１５】ｇ）式（Ｉ）の化合物の塩を酸性化して遊
離酸を得るか、または式（Ｉ）の酸を塩基性化してその
塩を得るか；または
【００１６】ｈ）式（Ｘ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1は前記と同じ、Ｘ1はＣＯ2Ｒ3または−ＰＯ
（ＯＲ4）（ＯＲ5）、ここにＲ3、Ｒ4およびＲ5はすべ
てアルキルであり、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキ
サジアゾリジン−２−イルまたは保護５−テトラゾリ
ル、−Ａ1−は、−Ｓ（Ｏ）m−アリール基（ｍは１また
は２）で置換されている炭素数２〜６のアルキレンを意
味する］で示される化合物を熱分解し、要すれば、いず
れの保護基も除去し、Ａが炭素数２〜６のアルケニレン
である式（Ｉ）の対応する化合物を得ることからなる、
式Ｉの化合物の製造方法を開示する。アリールの例は、
好ましくは、例えば、フェニル、トリル等の炭素数７〜
１２の一価の芳香族炭化水素である。
【００１７】当業者にとって明らかなように、前記の反
応のいくらかにおいて、カルボキシまたはホスホン酸と
してのＸを製造することが望ましい場合、反応の間、か
かる基を保護するか、またはその炭素数１〜６のアルキ
ルエステル誘導体、例えば、ｔ−ブチルエステルを用
い、つづいてそれを除去することを必要とするかまたは
望ましいかもしれない。カルボキシ保護基の例は、ベン
ジルエステルまたは炭素数７以上のエステルである。
【００１８】同様に、Ｘが５−テトラゾリルである場
合、当該基は、標準手段、例えば、酸性化または水素化
により除去しうるトリチル保護基を用いることにより保
護することができる。加えて、Ｒ6、Ｒ8またはＲ10がヒ
ドロキシである場合、反応の間の適当な保護はアセチ
ル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、トリチル、好ましくはベ
ンジル基を用いて行うことができる。
【００１９】方法ａ）に関して、式（II）の化合物から
のアルコキシまたはアラルコキシ置換基の置換は、有利
には、エタノールのような不活性溶媒の存在下、加熱し
て、または加熱しないで、アルカリ金属水酸化物（例え
ば、水酸化ナトリウム）のような塩基の存在の不在の下
で実施することができる。Ｘが塩基性反応条件下にて式
（III）の化合物の酸性基である場合、生成物はそれ自
身単離可能なまたは酸性化により遊離酸に変換すること
が可能な塩である。Ｘがカルボン酸官能基である場合、
それは、例えば、エステル形にて、またはカチオンとの
塩として保護することができる。
【００２０】方法ｂ）に関して、ＯＲ12基の置換は、エ
タノールのような不活性溶媒の存在下、加熱して、また
は加熱しないで、要すればＸ基は保護されており、式：
Ｈ2ＮＲ2のアンモニアまたはアミンを用いて実施するこ
とができる。
【００２１】方法ｃ）に関して、式（Ｉ）の二環式化合
物は、好ましくは、エタノールのような不活性溶媒を加
熱することにより、式（VII）のジアミンを用いて二置
換反応を実施することにより製造することができる。窒
素を保護する場合、該反応は、式（VIII）の中間体を介
する、方法ｄ）に記載されている保護および環化による
２工程にて実施することができる。アミノ保護基の例
は、ベンジルオキシカルボニルおよび水素化により除去
可能なその置換誘導体である。
【００２２】方法ｅ）は、塩化アンモニウムの存在下、
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、要すれば
加熱して、アルカリ金属アジドを用いて実施してもよ
い。トリブチルスズアジドを用いる場合、その場合、該
反応をトルエンのような不活性溶媒中にて行い、つづい
て酸性化することができる。
【００２３】方法ｆ）に関して、Ｒ3またはＲ4およびＲ
5のいずれかがアルキル基である場合、これらの基は加
水分解または他の公知方法により除去し、対応する遊離
酸またはその塩を得ることができる。
【００２４】式（Ｘ）の化合物の熱分解は、Ａがアルケ
ニレンである式（Ｉ）の化合物を得るために、炭酸水素
ナトリウムの存在下、トルエンのような不活性高沸騰溶
媒中、加熱することにより実施することができる。同様
に、当該方法は、Ａがアルケニレンである化合物を製造
することが望ましい場合、前記方法にて用いる出発物質
を製造するのに用いてもよい。
【００２５】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を製造
するための中間体を開示する。これらの中間体は、前記
の式（IV）（VIII）の化合物および式（XI）：
【化１１】 で示される中間体、すなわち、式（IX）の化合物に対す
る中間体を包含する。
【００２６】該中間体は、一般式（XII）：
【化１２】 ［式中、Ｘ2はＣＮ、ＣＯＯＲ14、ここにＲ14は水素、
炭素数１〜６のアルキルまたはカルボキシル保護基であ
り、−ＰＯ（ＯＲ15）（ＯＲ16）、ここにＲ15およびＲ
16は水素または炭素数１〜６のアルキルであり、３,５
−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニルまたは所
望により置換されていてもよい５−テトラゾリル、Ｒ12
およびＡは前記と同じ、Ｒ13は水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数７〜１２の
フェニルアルキルまたは−Ｚ−ＮＨＰであり、ここにＰ
はアミノ保護基およびＺは前記と同じ］で示される化合
物またはその塩である。
【００２７】さらに、本発明は、前記式（VI）の化合物
を式： ＨＲ13Ｎ−Ａ−Ｘ2 （ＸIII） ［式中、Ａ、Ｒ13およびＸ2は前記と同じ］で示される
化合物と反応させて式（XII）の対応する化合物を得る
か、
【００２８】式：
【化１３】 ［式中、Ｒ12、ＡおよびＸ2は前記と同じ］で示される
化合物を、強塩基、例えば、ＮaＨの存在下、式： Ｒ2−ハロ ［式中、ハロは塩素または臭素のようなハロゲンおよび
Ｒ2は水素であることを除いては前記と同じ］で示され
る化合物でＮ−アルキル化し、式（XII）の対応する化
合物を得ることからなる、式（XII）の中間体の製造方
法も包含する。
【００２９】最終生成物および中間体の前記製造方法の
いずれかにおいて用いる出発物質は公知化合物である
か、または公知化合物についての類似方法により製造す
ることができる。
【００３０】本発明の化合物は、常法により、例えば、
（１）等量の水酸化ナトリウムの存在下、３−アミノ−
４−アルコキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンの
アルコキシ置換基をアミノ酸（Ｈ2ＮＡＸ）で置換し、
Ｒ2が水素である誘導体を得る方法；（２）３,４−ジア
ルコキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンをアミン
（Ｈ2ＮＲ2）と反応させ、つづいてジメチルホルムアミ
ド中、塩基として水素化ナトリウムを用い、所望のｔ−
ブチルハロカルボキシレート（ハロＡＣＯ2−ｔ−ブチ
ル）でＮ−アルキル化し、ついで残っているアルコキシ
置換基を所望のアミン（Ｈ2ＮＲ1）で置換し、ｔ−ブチ
ルエステルをギ酸のような酸で脱保護する方法；および
（３）同様の方法にて、３,４−ジアルコキシ−３−シ
クロブテン−１,２−ジオンを所望のアミノ酸（Ｈ2Ｎ−
Ａ−ＰＯ3Ｅt2）と反応させ、１つのアルコキシ基を置
換し、該中間体をジメチルホルムアミド中、水素化ナト
リウムの存在下、所望のアルキルハライド（Ｒ2ハロ）
でＮ−アルキル化し、および／または他のアルコキシ置
換基を所望のアミン（Ｈ2ＮＲ1）で置換する方法により
製造される。得られたホスホネートエステルをブロモト
リメチルシランで遊離酸に変える。Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n
−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＰＯ3Ｅt2（ｎ＝２〜４）のようなジ
アミンと３,４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１,２
−ジオンとを用い、以下の実施例７に示されるようなジ
オキソジアザビシクロエチルホスホン酸エステルを得
る。該ホスホネートエステルは、通常、遊離酸に変えら
れる。最初のジアミン反応体は、メタノール中、pＨ〜
６.５でナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、
Ｎ−保護アルキレンジアミンを（２−オキソエチル）ホ
スホン酸ジエチルエステルと反応させ、つづいて水素化
によりベンジルオキシカルボニルのようなＮ−保護基を
除去することにより製造する。
【００３１】また、（４）最初のモノ保護ジアミンホス
ホネート反応体は、エタノール中、炭酸ナトリウムの存
在下、Ｎ−保護アルキレンジアミンをＢr−Ａ−ＰＯ3Ｅ
t2と反応させることにより製造する。（保護基）−ＮＨ
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ａ−ＰＯ3Ｅt2（ｎ＝２〜４）の
ようなモノ保護ジアミンホスホネートを３,４−ジアル
コキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンと反応さ
せ、１つのアルコキシ基を置換する。水素化によりベン
ジルオキシカルボニルＮ−保護基またはギ酸処理により
ｔ−ブチルオキシカルボニルＮ−保護基を除去して環化
させる。得られたジオキソジアザビシクロアルキルホス
ホン酸エステルをブロモトリメチルシランで遊離酸に加
水分解する；（５）モノＮ−ベンジルオキシカルボニル
ジアミンを、ジメチルホルムアミド中、ジイソプロピル
エチルアミンの存在下、Ｂr−Ａ−ＣＯ2−ｔ−Ｂuでア
ルキル化してもよい。中間体のＣＢＺ−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）n−ＮＨ−Ａ−ＣＯ2−ｔ−Ｂuを、３,４−ジアル
コキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンと反応させ
て１つのアルコキシ基を置換する。該中間体を水素化す
ることによりＮ−保護基を除去して環化させる。該ｔ−
ブチル基をギ酸処理することで開裂させて遊離酸を得
る；および（６）モノＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ジアミンを常法にてＢr−Ａ−ＣＮでアルキル化しても
よい。中間体であるＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＮＨ−
Ａ−ＣＮを３,４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−
１,２−ジオンと反応させて１つのアルコキシ基を置換
する。ギ酸処理によりＮ−保護基を除去して環化させ
る。該ニトリルを、ジメチルホルムアミド中、ナトリウ
ムアジドおよび塩化アンモニウムと一緒に加熱すること
によりテトラゾールに変える。ジアミンのアルキレン橋
がヒドロキシル基を有する場合、所望により、反応全体
を通してＯ−保護してもよい。
【００３２】前記のすべての反応において、反応体は公
知であるか、商業上入手可能であるか、または当該分野
の当業者に周知の方法により容易に製造することができ
るかのいずれかである。
【００３３】本発明の化合物は１以上の不斉炭素原子を
有し（例えば、Ｒ6〜Ｒ10のいずれかがアルキルである
か、Ｒ6、Ｒ8およびＲ10のいずれかがヒドロキシルであ
る場合）、そのため、該化合物は種々の立体異性体形に
て存在しうる。すべての立体異性体形は本発明の範囲内
である。かかる化合物は、例えば、光学活性形のラセミ
体とすることができる。該光学活性形は、ラセミ体の分
割によりまたは不斉合成により得ることができる。
【００３４】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例１ Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテ
ン−１−イル）β−アラニン エタノール１００ｍＬ中、３−アミノ−４−エトキシ−
３−シクロブテン−１,２−ジオン２.０ｇ（１４ミリモ
ル）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１４ｍＬ（１
４ミリモル）に溶かしたβ−アラニン１.２６ｇ（１４
ミリモル）と反応させた。室温にて５.５時間後、得ら
れた黄色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下
にて濃縮し、ナトリウム塩・ヘミ水和物として純粋な標
記化合物２.６ｇを得た。収率８６％。融点２８０〜２
８２℃。
【００３５】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：１８１０； ＭＳ（−ＦＡＢ）２０５（Ｍ−Ｈ，１３），１８３（Ｍ
−Ｎa，４４），１７５（１７），１４８（１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ３.５９（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），２.３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ １８
２.０１，１８１.６１，１７９.３０，１６８.９４，１
６８.５４，４１.１８，３７.９７ 元素分析 ：Ｃ7Ｈ7ＮaＮ2Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３９.０８；Ｈ，３.７５；Ｎ，１
３.０２ 測定値（％）：Ｃ，３８.７８；Ｈ，３.４８；Ｎ，１
２.８６
【００３６】ａ）同様の方法にて、化学量の３−アミノ
−４−エトキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンを
エチルグリシネートと縮合させてＮ−（２−アミノ−
３,４−ジオキソ−１−シクロブテニル）グリシンエチ
ルエステルを得る。融点２３１〜２３３℃。 元素分析 ：Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，４８.４９；Ｈ，５.０９；Ｎ，１
４.１４ 測定値（％）：Ｃ，４８.４０；Ｈ，４.９０；Ｎ，１
４.０２
【００３７】ｂ）実施例１の操作において、β−アラニ
ンの代わりにグリシンを用い、ナトリウム塩・４／３Ｈ
2ＯとしてＮ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シ
クロブテニル）グリシンを得る。融点２１０〜２１５℃
（分解）。 元素分析 ：Ｃ6Ｈ5ＮaＮ2Ｏ4・４／３Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３３.３４；Ｈ，３.５８；Ｎ，１
２.９６ 測定値（％）：Ｃ，３３.３６；Ｈ，３.２６；Ｎ，１
３.１２
【００３８】ｃ）同様に、実施例１の操作において、β
−アラニンの代わりに４−アミノブタン酸を用い、ナト
リウム塩・部分水和物として４−［（２−アミノ−３,
４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］ブタン酸
を得る。融点２４０〜２４３℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ8Ｈ9ＮaＮ2Ｏ4・０.５８Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４１.６７；Ｈ，４.４４；Ｎ，１
２.１５ 測定値（％）：Ｃ，４１.２７；Ｈ，４.０４；Ｎ，１
２.０３
【００３９】実施例２ ２−［２−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シ
クロブテン−１−イル）アミノ］エチル］−１,２,４−
オキサジアゾリジン−３,５−ジオン エタノール２０ｍＬ中、３−アミノ−４−エトキシ−３
−シクロブテン−１,２−ジオン０.５６ｇ（４.０ミリ
モル）の溶液を、エタノール１００ｍＬ中、２−（２−
アミノエチル）−１,２,４−オキサジアゾリジン−３,
５−ジオン臭化水素酸塩０.９０ｇ（４.０ミリモル）に
加えた。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８ｍＬ
（８ミリモル）で処理し、室温にて２４時間撹拌した。
得られた沈殿物を濾過し、水に溶かし、イオン交換カラ
ム（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２，１００〜２００メッシュ，Ｈ+
形）を通して水で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、クリ
ーム色固体・部分水和物として標記化合物０.４５ｇ
（４５％）を得た。融点２２５℃（分解）。
【００４０】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３００，３１
４０，１８２０，１７４０，１７２０，１６４０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）２４１（ＭＨ+）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２.４
（ｂｒｓ，ＮＨ），７.５（ｂｒｓ，３ＮＨ），４.０〜
３.５（ｍ，４Ｈ）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ １
８３.７２，１８３.６３，１７０.０６，１６８.９６，
１５８.１７，１５２.７２，５０.４１，４１.６８ 元素分析 ：Ｃ8Ｈ8Ｎ4Ｏ5・０.４５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３８.７０；Ｈ，３.６１；Ｎ，２
２.５６ 測定値（％）：Ｃ，３９.１０；Ｈ，３.２４；Ｎ，２
２.１９
【００４１】ａ）実施例１および２に示したと同一の反
応条件をβ−アラニンおよび４−エトキシ−３−メチル
アミノ−３−シクロブテン−１,２−ジオンに適用し、
ナトリウム塩・１／４Ｈ2ＯとしてＮ−［２−（メチル
アミノ）−３,４−ジオキソ−１−シクロブテニル］β
−アラニンを得る。融点３１０℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ8Ｈ9ＮaＮ2Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４２.７７；Ｈ，４.２６；Ｎ，１
２.４７ 測定値（％）：Ｃ，４２.７７；Ｈ，３.８８；Ｎ，１
２.５３
【００４２】ｂ）同様に、３−ベンジルアミノ−４−エ
トキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンをβ−アラ
ニンと反応させた場合、ナトリウム塩・１／２Ｈ2Ｏと
して３−［［３,４−ジオキソ−２−［（フェニルメチ
ル）アミノ］−１−シクロブテニル）アミノ］プロパン
酸を得る。融点２９８〜３０２℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ14Ｈ13ＮaＮ2Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５５.０８；Ｈ，４.６２；Ｎ，９.
１８ 測定値（％）：Ｃ，５４.７４；Ｈ，４.５３；Ｎ，９.
０６
【００４３】実施例３ Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテ
ン−１−イル）−Ｎ−（２−プロペニル）グリシン エタノール８０ｍＬ中、３,４−ジエトキシ−３−シク
ロブテン−１,２−ジオン５.２ｇ（３１ミリモル）の溶
液を、室温にてアリルアミン２.３ｍＬ（３１ミリモ
ル）と反応させ、それを２時間にわたってエタノール４
０ｍＬに溶かした。反応混合物を真空下にて濃縮し、淡
黄色固体として粗製１−（２−プロペニルアミノ）−２
−エトキシ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテン５.６
ｇを得た。該粗製中間体を無水ジメチルホルムアミド５
０ｍＬに溶かし、窒素下、無水ジメチルホルムアミド５
０ｍＬ中、６０％水素化ナトリウム１.５ｇ（３７ミリ
モル）の懸濁液に滴下した。該アニオンをｔ−ブチルブ
ロモアセテート６.０ｍＬ（３７ミリモル）でクエンチ
し、反応混合物を１.５時間撹拌し、水５００ｍＬ中に
注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥
（ＭgＳＯ4）してＮ−（２−エトキシ−３,４−ジオキ
ソ−１−シクロブテン−１−イル）−Ｎ−（２−プロペ
ニル）グリシン１,１−ジメチルエチルエステルを得
た。フラッシュクロマトグラフィー（直径１０ｃｍ，２
０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出）に付して精製を
行い、黄色油４.５６ｇ（５０％）を得た。
【００４４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨ
ｚ）：δ５.８８〜５.７２（ｍ，１Ｈ），５.３５〜５.
２２（ｍ，２Ｈ），４.８０〜４.６８（ｍ，２Ｈ），
４.３５，４.０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４.２
８，３.９５（ｓ，２Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），１.
４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
【００４５】エタノール性アンモニア２５ｍＬを、Ｎ−
（２−エトキシ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテン
−１−イル）−Ｎ−（２−プロペニル）グリシン１,１
−ジメチルエチルエステル２.５ｇ（８.５ミリモル）含
有のフラスコに室温にて加えた。５時間後、反応混合物
を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（直径５ｃ
ｍ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）に付して
精製し、白色固体としてＮ−（２−アミノ−３,４−ジ
オキソ−１−シクロブテン−１−イル）−Ｎ−（２−プ
ロペニル）グリシン１,１−ジメチルエチルエステル１.
６ｇ（７１％）を得た。融点１７５〜１７６℃。
【００４６】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３００，３１
４０，１８１０，１７４０，１６７０，１６５０； ＭＳ（ＥＩ）：２６６（Ｍ+，３４），２１０（２
４），１６５（１００），１０９（５４），９５（８
９），６８（６８）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７.７０
（ｂｒｓ，ＮＨ2），５.８４〜５.７７（ｍ，１Ｈ），
５.２６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４.３〜４.０（ｂｒｍ，４Ｈ），
１.３９（ｓ，９Ｈ）
【００４７】Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１
−シクロブテン−１−イル）−Ｎ−（２−プロペニル）
グリシン１,１−ジメチルエチルエステル１.６ｇ（６.
０ミリモル）を、ギ酸２０ｍＬ中にて２４時間撹拌する
ことにより脱保護した。該反応混合物を濃縮し、ジクロ
ロメタンと共に共沸し、困難ながらも（数回、オイルア
ウトし）再結晶し、灰白色固体として標記化合物・１／
４水和物０.８０ｇ（６２％）を得た。融点１７２〜１
７５℃。
【００４８】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３００，３１
８０，１８１０，１７２０，１６４０； ＭＳ（ＥＩ）：２１０（Ｍ+，７５），１６５（３
４），１０９（４１），９５（１００），６８（６
３）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２.９４
（ｂｒｓ，ＯＨ），７.７０（ｓ，ＮＨ2），５.８６〜
５.７７（ｍ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１
Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４.３〜
４.０（ｂｒｍ，４Ｈ） 元素分析 ：Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５０.３５，Ｈ，４.９３；Ｎ，１
３.０５ 測定値（％）：Ｃ，５０.１３，Ｈ，４.８２；Ｎ，１
２.８６
【００４９】ａ）初期反応体として２−メチルアリルア
ミンを用いる以外、実施例３の操作に従って、Ｎ−（２
−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−
Ｎ−（２−メチル−プロペニル）グリシンを得る。融点
１８４〜１８６℃。 元素分析 ：Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ4・０.１Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５３.１４，Ｈ，５.４４；Ｎ，１
２.３９ 測定値（％）：Ｃ，５３.０９，Ｈ，５.３８；Ｎ，１
２.１６
【００５０】ｂ）同様に、初期反応体としてベンジルア
ミンを用い、実施例３の操作に従って、Ｎ−（２−アミ
ノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−Ｎ−
（フェニルメチル）グリシンを得る。融点１７７〜１７
９℃。 元素分析 ：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，６０.００，Ｈ，４.６５；Ｎ，１
０.７６ 測定値（％）：Ｃ，５９.７４，Ｈ，４.６０；Ｎ，１
０.６１
【００５１】実施例４ ［２−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロ
ブテン−１−イル）アミノ］エチル］ホスホン酸 エタノール１００ｍＬ中、３,４−ジエトキシ−３−シ
クロブテン−１,２−ジオン４.００ｇ（２３.５ミリモ
ル）の溶液に、エタノール１００ｍＬ中、２−アミノエ
チルホスホン酸ジエチルエステル５.４３ｇ（３０.０ミ
リモル）を１時間にわたって加えた。一夜放置した後、
該反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュ
クロマトグラフィー（直径５.５ｃｍ，２.５〜１０％イ
ソプロパノール／ジクロロメタンでグラジエント溶出）
に付して精製し、油として［２−［（２−エトキシ−
３,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミ
ノ］エチル］ホスホン酸ジエチルエステル３.９８ｇ
（５５％）を得、それを放置して固化させた。融点６６
〜６８℃。
【００５２】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００，３１
８０，１８００，１７００，１６００； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３０６（ＭＨ+，１００），２７８
（１４），１３７（１４），１０９（３５）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ６.５
８，６.４６（ｂｒｓ，ＮＨ），４.７５（ｂｒｍ，２
Ｈ），４.２１〜４.０７（ｍ，４Ｈ），４.００，３.７
５（ｂｒｍ，２Ｈ），２.０８（ｔのｄ，Ｊ＝１７.５お
よび６.５Ｈｚ，２Ｈ），１.４６（ｂｒｍ，３Ｈ），
１.３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
【００５３】１００％エタノール４０ｍＬ中、［２−
［（２−エトキシ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテ
ン−１−イル）アミノ］エチル］ホスホン酸ジエチルエ
ステル１.６９ｇ（５.５ミリモル）の溶液を、滴下漏斗
および窒素引入口を備えたフラスコに入れた。飽和エタ
ノール性アンモニア１９０ｍＬを滴下漏斗に入れ、１時
間にわたって滴下した。該反応混合物を室温にて合計２
４時間撹拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた固
体をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、黄色固体と
して［２−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シ
クロブテン−１−イル）アミノ］エチル］ホスホン酸ジ
エチルエステル１.２７ｇ（８２％）を得た。融点１５
０〜１５２℃（分解）。
【００５４】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１８０５，１６
５０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：２７７（ＭＨ+，１００），１８２
（２０），１０９（１５）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７.５（ｂ
ｒｓ，３ＮＨ），４.１〜３.９（ｍ，４Ｈ），３.７〜
３.６（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｔのｄ，Ｊ＝１７.５お
よび７.５Ｈｚ，２Ｈ），１.２２（ｔ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ10Ｈ17Ｎ2Ｏ5Ｐ・１／５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４２.９２，Ｈ，６.２７；Ｎ，１
０.０１ 測定値（％）：Ｃ，４２.９０，Ｈ，６.０５；Ｎ，１
０.００
【００５５】乾燥１,２−ジクロロエタン４７ｍＬ中、
［２−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロ
ブテン−１−イル）アミノ］エチル］ホスホン酸ジエチ
ルエステル・１／５水和物０.９０ｇ（３.２ミリモル）
の懸濁液を、還流コンデンサーを備え、予め空気を抜
き、窒素を充填したフラスコに入れた。ブロモトリメチ
ルシラン２.６ｍＬ（１９.８ミリモル）をシリンジを介
して該フラスコに加え、該反応混合物を１０分間還流し
た。ついで、該混合物を真空下にて濃縮し、赤サビ色の
固体を得、それを脱イオン水８０ｍＬに溶かした。該水
をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空
下にて濃縮した。得られた赤サビ色固体をメタノールお
よび水／酢酸エチルから再結晶し、暗黄色固体として標
記化合物０.３６ｇ（５０％）を得た。融点２３０〜２
３９℃（分解）。
【００５６】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７９０；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７.５（ｂ
ｒｓ，３ＮＨ），３.６７（ｂｒｓ，２Ｈ），１.８５
（ｔのｄ，Ｊ＝１７.５および７.５Ｈｚ，２Ｈ） 元素分析 ：Ｃ6Ｈ9Ｎ2Ｏ5Ｐ・１／５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３２.２１，Ｈ，４.２４；Ｎ，１
２.５２ 測定値（％）：Ｃ，３２.２０，Ｈ，４.００；Ｎ，１
２.４６
【００５７】ａ）反応体としてアミノメチルホスホン酸
ジエチルエステルを用いる以外、実施例４の操作に従っ
て、３／４水和物として［［（２−アミノ−３,４−ジ
オキソ−１−シクロブテニル）アミノ］メチル］ホスホ
ン酸を得る。融点２２０〜２５０℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ5Ｈ7Ｎ2Ｏ5Ｐ・３／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，２７.３５，Ｈ，３.９０；Ｎ，１
２.７６ 測定値（％）：Ｃ，２７.７２，Ｈ，３.３９；Ｎ，１
２.３９
【００５８】ｂ）再度、実施例４の方法において、反応
体として３−アミノプロピルホスホン酸ジエチルエステ
ルを用い、［３−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−
１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロピル］ホス
ホン酸を得る。融点２２０〜２３０℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ7Ｈ11Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，３５.９１，Ｈ，４.７４；Ｎ，１
１.９６ 測定値（％）：Ｃ，３５.９４，Ｈ，４.５７；Ｎ，１
１.７６
【００５９】ｃ）実施例４の方法において、反応体とし
て４−アミノブチルホスホン酸ジエチルエステルを用
い、［４−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シ
クロブテン−１−イル）アミノ］ブチル］ホスホン酸・
０.２５水和物を生成物として得る。融点２２０〜２４
２℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ8Ｈ13Ｎ2Ｏ5Ｐ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３８.０３，Ｈ，５.３８；Ｎ，１
１.０９ 測定値（％）：Ｃ，３８.０９，Ｈ，５.０１；Ｎ，１
１.０９
【００６０】実施例５ ［（Ｅ）−４−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１
−シクロブテン−１−イル）アミノ］−２−ブテニル］
ホスホン酸 エタノール７５ｍＬ中、コンネル（Ｃonnel）ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ.Ｏrg.
Ｃhem.），５４，３３５９（１９８９）の方法に従って
製造した［（Ｅ）−４−（Ｎ−フタルイミド）−２−ブ
テン−１−イル］ホスホン酸ジエチルエステル８.５８
ｇ（２５.４ミリモル）の窒素充填溶液を、８５％ヒド
ラジン水和物５ｍＬと反応させ、１５分間還流させた。
実質的に固体である反応混合物をさらに濃縮し、３０分
間撹拌しながら、２.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０
ｍＬとジクロロメタン１５０ｍＬの間に分配した。分離
後、水層を再度ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽
出し、合した有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、濃縮し
て［（Ｅ）−４−アミノ−２−ブテン−１−イル］ホス
ホン酸ジエチルエステル５.３２ｇ（２５ミリモル）を
得た；この物質をエタノール１００ｍＬに溶かし、１.
５時間にわたってエタノール性（１００ｍＬ）３,４−
ジエトキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン４.３２
ｇ（２５.４ミリモル）に加えた。一夜放置した後、該
反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（直径７.５ｃｍ，３％メタノール／ジクロロメタンで
溶出）に付して精製し、明黄色油として［（Ｅ）−４−
［（２−エトキシ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテ
ン−１−イル）アミノ］−２−ブテニル］ホスホン酸ジ
エチルエステル７.１５ｇ（８５％）を得た。
【００６１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）：δ６.５（ｂｒｓ，ＮＨ），５.７５〜５.６６
（ｍ，２Ｈ），４.７７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４.
２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４.２〜４.０（ｍ，４Ｈ），
２.６１（ｄのｄ，Ｊ＝２２および７Ｈｚ，２Ｈ），１.
４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１.３３（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，６Ｈ）
【００６２】エタノール性アンモニア２３５ｍＬを
［（Ｅ）−４−［（２−エトキシ−３,４−ジオキソ−
１−シクロブテン−１−イル）アミノ］−２−ブテニ
ル］ホスホン酸ジエチルエステル７.１５ｇ（２１.６ミ
リモル）と合し、該溶液を３日間撹拌し、ついで蒸発さ
せた。メタノール／酢酸エチルからの再結晶で、黄色不
純物は除去されるが、さらに極性の不純物を除去するの
にフラッシュクロマトグラフィー（直径７.５ｃｍ，５
％メタノール／ジクロロメタンで溶出）の操作を要し
た。この物質をメタノール／酢酸エチル（最終容量２０
０ｍＬ）で再結晶し、綿状白色固体として［（Ｅ）−４
−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテ
ン−１−イル）アミノ］−２−ブテニル］ホスホン酸ジ
エチルエステル４.４３ｇ（６８％）を得た。融点１４
５〜１４７℃。
【００６３】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８０，３１
００，１８００，１６４０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３０３（ＭＨ+，１００），１３５
（６２）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７.５（ｂ
ｒｓ，３ＮＨ），５.７４〜５.６８（ｍ，１Ｈ），５.
５７〜５.４８（ｍ，１Ｈ），４.０９（ｂｒｓ，２
Ｈ），４.０２〜３.９１（ｍ，４Ｈ），２.６４（ｄの
ｄ，Ｊ＝２１.５および７Ｈｚ，２Ｈ），１.１９（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ12Ｈ19Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，４７.６８，Ｈ，６.３４；Ｎ，９.
２７ 測定値（％）：Ｃ，４７.４６，Ｈ，５.９５；Ｎ，９.
２１
【００６４】窒素下、無水１,２−ジクロロエタン３０
ｍＬ中、［（Ｅ）−４−［（２−アミノ−３,４−ジオ
キソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］−２−ブ
テニル］ホスホン酸ジエチルエステル１.０ｇ（３.３ミ
リモル）およびブロモトリメチルシラン４.６ｍＬ（３
５ミリモル）の溶液を２０分間還流し、ついで冷却して
蒸発させた。残渣を水１５０ｍＬに溶かし、ジエチルエ
ーテル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮して得
られた物質をメタノール／酢酸エチル（最終容量１００
ｍＬ）から再結晶し、黄色固体として［（Ｅ）−４−
［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテン
−１−イル）アミノ］−２−ブテニル］ホスホン酸・１
／３水和物０.５９ｇ（７１％）を得た。融点２２０〜
２３０℃（分解）。
【００６５】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８０，３１
００，１８００，１６４０； ＭＳ（−ＦＡＢ）：２４５（Ｍ−Ｈ）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７.４７
（ｂｒｓ，３ＮＨ），５.６３〜５.５８（ｍ，２Ｈ），
４.１０（ｂｒｓ，２Ｈ），２.３８（ｄのｄ，Ｊ＝２１
および６Ｈｚ，２Ｈ） 元素分析 ：Ｃ8Ｈ11Ｎ2Ｏ5Ｐ・１／３Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３８.１１，Ｈ，４.６６；Ｎ，１
１.１１ 測定値（％）：Ｃ，３８.１０，Ｈ，４.４６；Ｎ，１
１.００
【００６６】実施例６ ［２−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロ
ブテン−１−イル）メチルアミノ］エチル］ホスホン酸 窒素下、無水ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中、６０％
水素化ナトリウム５００ｍｇ（１２.５ミリモル）の冷
（０℃）懸濁液を、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中、
実施例４にて製造した［２−［（２−エトキシ−３,４
−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］エ
チル］ホスホン酸ジエチルエステル３.２３ｇ（１０.６
ミリモル）の溶液で３０分間にわたって処理した。ヨー
ドメタン０.７８ｍＬ（１２.５ミリモル）を導入し、氷
浴を３０分間取り外し、ついで１Ｎ塩酸溶液２０ｍＬを
導入した。反応混合物を水２００ｍＬ中に注ぎ、ジクロ
ロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭgＳ
Ｏ4）させ、４０℃、高真空下（１ｍｍ）にて濃縮し
た。該粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（直径
７.５ｃｍ，２.５％メタノール／ジクロロメタンで溶
出）に付して精製し、油として［２−［（２−エトキシ
−３,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）メ
チルアミノ］エチル］ホスホン酸ジエチルエステル３.
００ｇ（８９％）を得た。
【００６７】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：１８０５，１７１
５，１６２０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３２０（ＭＨ+，１００），１０９
（２０）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ４.７８
〜４.７４（ｍ，２Ｈ），４.１６〜４.０９（ｍ，４
Ｈ），３.９４，３.６８（ｍ，２Ｈ），３.３５，３.19
(s,3H),2.１５〜２.０９（ｍ，２Ｈ），１.４８〜１.４
４（ｍ，３Ｈ），１.３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
【００６８】［２−［（２−エトキシ−３,４−ジオキ
ソ−１−シクロブテン−１−イル）メチルアミノ］エチ
ル］ホスホン酸ジエチルエステル３.００ｇ（９.４０ミ
リモル）のエタノール性溶液４０ｍＬを、エタノール性
アンモニア溶液７０ｍＬと合し、１８時間放置した。真
空下にて濃縮した後、該固体をメタノール／酢酸エチル
（最終容量５０ｍＬ）から２回再結晶し、固体の［２−
［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテン
−１−イル）メチルアミノ］エチル］ホスホン酸ジエチ
ルエステル２.１０ｇ（７７％）を得た。融点１３０〜
１３２℃。
【００６９】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３２０，３１
６０，１８００，１６７０，１６５０，１６４０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：２９１（ＭＨ+，１００），１９６
（２２），１０９（２０）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７.６１
（ｂｒｓ，ＮＨ2），４.０２〜３.９４（ｍ，４Ｈ），
３.７４（ｂｒｓ，２Ｈ），３.１３（ｂｒｓ，３Ｈ），
２.１３（ｔのｄ，Ｊ＝１８および７.５Ｈｚ，２Ｈ），
１.２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ11Ｈ19Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，４５.５２，Ｈ，６.６０；Ｎ，９.
６５ 測定値（％）：Ｃ，４５.４１，Ｈ，６.５５；Ｎ，９.
６５
【００７０】窒素下、無水１,２−ジクロロエタン２０
ｍＬ中、［２−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１
−シクロブテン−１−イル）メチルアミノ］エチル］ホ
スホン酸ジエチルエステル６６０ｍｇ（２.３ミリモ
ル）の懸濁液をブロモトリメチルシラン２.０ｍＬ（１
５ミリモル）で処理し、１０分間加熱還流した。黄色溶
液を濃縮し、得られた固体を水７５ｍＬに溶かし、ジエ
チルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して蒸発させた。
該固体を沸騰メタノールに溶かし、濾過し、酢酸エチル
を添加して最終容量７５ｍＬまで濃縮し、黄色固体とし
て標記化合物３１０ｍｇ（５８％）を得た。融点２３０
〜２６０℃（分解）。
【００７１】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３４０，１８
００； ＭＳ（−ＦＡＢ）：２３３（Ｍ−Ｈ，３２），１４８
（１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７.６２
（ｂｒｓ，ＮＨ2），３.６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３.１
６（ｂｒｓ，３Ｈ），１.９０（ｔのｄ，Ｊ＝１８およ
び７.５Ｈｚ，２Ｈ） 元素分析 ：Ｃ7Ｈ11Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，３５.９１，Ｈ，４.７４；Ｎ，１
１.９６ 測定値（％）：Ｃ，３５.５２，Ｈ，４.７９；Ｎ，１
１.８３
【００７２】ａ）初期反応体としてアミノメチルホスホ
ン酸ジエチルエステルを用いる以外、実施例６の操作に
従って、［［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シ
クロブテン−１−イル）メチルアミノ］メチル］ホスホ
ン酸を得る。融点２４５〜２５０℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ6Ｈ9Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，３２.７４，Ｈ，４.１２；Ｎ，１
２.７３ 測定値（％）：Ｃ，３２.６２，Ｈ，４.１５；Ｎ，１
２.８７
【００７３】実施例７ ［２−（７,８−ジオキソ−２,５−ジアザビシクロ
［４.２.０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチ
ル］ホスホン酸 乾燥メタノール９０ｍＬ中、（２−アミノエチル）カル
バミン酸フェニルメチルエステル３.０６ｇ（１６ミリ
モル）、（２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエス
テル２.８８ｇ（１６ミリモル）およびナトリウムシア
ノボロハイドライド１.００ｇ（１６ミリモル）の溶液
を窒素下にて製造した。該溶液が弱酸性（pＨ６.５）を
保持するまで、メタノール性塩化水素を加えた。３時間
後、さらにナトリウムシアノボロハイドライド０.２５
ｇ（４.０ミリモル）を導入し、反応物を一夜放置し
た。濃塩酸でpＨ１.５に酸性化した後、メタノールを真
空下にて除去し、残渣を水２５ｍＬで希釈した。ジエチ
ルエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄した後、水層を１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液でpＨ１０に塩基性化し、固体塩
化ナトリウムで飽和させ、ついでクロロホルム（３×５
０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎa2ＳＯ4）有機層をシリ
カゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ
ー（直径３ｃｍ，５〜１０％メタノール／ジクロロメタ
ンでグラジエント溶出）に付して精製し、淡黄色油とし
て［２−［［２−（ジエトキシホスフィニル）エチル］
アミノ］エチル］カルバミン酸フェニルメチルエステル
２.９０ｇ（５１％）を得た。
【００７４】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：３３００，１７１
５； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３５９（ＭＨ＋，１００），９１
（７０）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.３６
（ｍ，５Ｈ），５.４６（ｂｒｓ，ＮＨ），５.１０
（ｓ，２Ｈ），４.１６〜４.０２（ｍ，４Ｈ），３.２
９（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），２.８９（ｔのｄ，Ｊ
＝１７および７Ｈｚ，２Ｈ），２.７５（ｔ，Ｊ＝５.５
Ｈｚ，２Ｈ），１.９５（ｔのｄ，Ｊ＝１８および７Ｈ
ｚ，２Ｈ），１.８２（ｂｒｓ，ＮＨ），１.３１（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ16Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｐ・４／５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５１.５５，Ｈ，７.７３；Ｎ，７.
５１ 測定値（％）：Ｃ，５１.６９，Ｈ，７.８３；Ｎ，７.
５３
【００７５】窒素下、１０％パラジウム／炭素（３.７
９ｇ）を含むフラスコに、エタノール５０ｍＬ中の［２
−［［２−（ジエトキシホスフィニル）エチル］アミ
ノ］エチル］カルバミン酸フェニルメチルエステル３.
７９ｇ（１０ミリモル）を、つづいて１,４−シクロヘ
キサジエン１０.４ｍＬ（１１０ミリモル）を加えた。
該懸濁液を一夜撹拌した後、セライト（Ｃelite）（登
録商標）を介して濾過し、シリカゲル上に予め吸着さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー（直径７ｃｍ，乾燥
（ＭgＳＯ4）５／１０／８５の水酸化アンモニウム／メ
タノール／ジクロロメタンで溶出）に付して精製し、黄
色油として［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチ
ル］ホスホン酸ジエチルエステル１.９８ｇ（８８％）
を得た。
【００７６】ＭＳ（＋ＦＡＢ）：２２５（ＭＨ＋，
９），１９４（１００），１６６（３４），１３８（７
１），１２０（３８），５７（３９），４４（３２）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４.１８
〜４.０４（ｍ，４Ｈ），２.９１（ｔのｄ，Ｊ＝１５お
よび７Ｈｚ，２Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２
Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），１.９８
（ｔのｄ，Ｊ＝１８および７Ｈｚ，２Ｈ），１.６８
（ｂｒｓ，３ＮＨ），１.３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６
Ｈ）
【００７７】エタノール中、３,４−ジエトキシ−３−
シクロブテン−１,２−ジオン１.２７ｍＬ（８.６ミリ
モル）および［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エ
チル］ホスホン酸ジエチルエステル１.９２ｇ（８.６ミ
リモル）の溶液（各１０ｍＬ）を、別々に、シリンジポ
ンプを介して３時間にわたり還流エタノール２２ｍＬに
注入した。一夜還流した後、赤褐色溶液をシリカゲル上
に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（直径
７ｃｍ，２.５〜１０％メタノール／酢酸エチルでグラ
ジエント溶出）に付して精製し、再結晶（メタノール／
酢酸エチル）し、ベージュ色固体として［２−（７,８
−ジオキソ−２,５−ジアザビシクロ［４.２.０］オク
タ−１（６）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジ
エチルエステル０.７８ｇ（３０％）を得た。融点１１
５〜１１６℃。
【００７８】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３１７０，１７
８０，１６６０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３０３（ＭＨ＋，１００），１０９
（３８）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.６４
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.１６〜４.０６（ｍ，４Ｈ），
３.８０〜３.７３（ｍ，２Ｈ），３.６３〜３.６０
（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２.
３１（ｔのｄ，Ｊ＝１８および７.５Ｈｚ，２Ｈ），１.
３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ12Ｈ19Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，４７.６８，Ｈ，６.３４；Ｎ，９.
２７ 測定値（％）：Ｃ，４７.３９，Ｈ，６.３２；Ｎ，９.
２２
【００７９】乾燥１,２−ジクロロエタン３０ｍＬ中、
［２−（７,８−ジオキソ−２,５−ジアザビシクロ
［４.２.０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチ
ル］ホスホン酸ジエチルエステル０.７８ｇ（２.６ミリ
モル）およびブロモトリメチルシラン２.１ｍＬ（１６
ミリモル）の溶液を窒素下にて２０分間還流した。冷却
反応混合物を真空下にて濃縮し、残渣を水１００ｍＬに
溶かし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し
た。水層を濃縮した後、残渣を水２５ｍＬおよびメタノ
ール３００ｍＬから再結晶し、固形のベージュ色不純物
を得、それを濾過により除去した。濾液を濃縮し、水／
イソプロパノールから再結晶し、黄色固体として標記化
合物０.３７ｇ（５８％）を得た。融点２２０〜２７０
℃（分解）。
【００８０】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：１８００； ＭＳ（−ＦＡＢ）：２４５（Ｍ−Ｈ）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ １滴のＤＣｌ，４００ＭＨ
ｚ）：δ３.５８〜３.５１（ｍ，２Ｈ），３.４０〜３.
３３（ｍ，４Ｈ），２.０７〜１.９８（ｍ，２Ｈ）元素
分析 ：Ｃ8Ｈ11Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，３９.０４，Ｈ，４.５０；Ｎ，１
１.３８ 測定値（％）：Ｃ，３８.６０，Ｈ，４.３０；Ｎ，１
１.１１
【００８１】実施例８ ［２−（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ
［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチ
ル］ホスホン酸 乾燥メタノール１００ｍＬ中、（３−アミノプロピル）
カルバミン酸フェニルメチルエステル６.１１ｇ（２９
ミリモル）、（２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル
エステル５.２４ｇ（２９ミリモル）およびナトリウム
シアノボロハイドライド２.７３ｇ（４３ミリモル）の
溶液を窒素下にて製造した。該溶液が弱酸性（pＨ６.
５）を保持するまで、メタノール性塩化水素を加えた。
数時間後、該反応物を濃塩酸で酸性（pＨ１.５）とし、
メタノールを真空下にて除去し、残渣を水２５ｍＬで希
釈した。ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した
後、水層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpＨ１０に塩基
性化し、固形塩化ナトリウムで飽和させ、ついでクロロ
ホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎa2Ｓ
Ｏ4）有機層をシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュ
クロマトグラフィー（直径７ｃｍ，５〜２０％メタノー
ル／ジクロロメタンでグラジエント溶出）に付して精製
し、ワックス状固体として［３−［［２−（ジエトキシ
ホスフィニル）エチル］アミノ］プロピル］カルバミン
酸フェニルメチルエステル３.８６ｇ（３６％）を得
た。
【００８２】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：３３００，１７２
０，１２５０，１０３０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３７３（ＭＨ+，１００），９１
（９０）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７.３６
〜７.２９（ｍ，５Ｈ），５.５８（ｂｒｓ，ＮＨ），
５.０９（ｓ，２Ｈ），４.１５〜４.０４（ｍ，４
Ｈ），３.２９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｔ
のｄ，Ｊ＝１６および７Ｈｚ，２Ｈ），２.７１（ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１.９８（ｔのｄ，Ｊ＝１８およ
び７Ｈｚ，２Ｈ），１.７０（ｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ），１.３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
【００８３】無水エタノール４０ｍＬ中、［３−［［２
−（ジエトキシホスフィニル）エチル］アミノ］プロピ
ル］カルバミン酸フェニルメチルエステル３.１７ｇ
（８.５ミリモル）の溶液を、４５分間にわたって、エ
タノール５５ｍＬに溶かした３,４−ジエトキシ−３−
シクロブテン−１,２−ジオン２.３ｍＬ（１６ミリモ
ル）に加えた。一夜放置した後、該反応混合物をシリカ
ゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー
（直径７ｃｍ，２.５〜１０％メタノール／ジクロロメ
タンでグラジエント溶出）に付して精製し、粘性油とし
て［３−［［２−（ジエトキシホスフィニル）エチル］
（２−エトキシ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテン
−１−イル）アミノ］プロピル］カルバミン酸フェニル
メチルエステル３.７５ｇ（８９％）を得た。
【００８４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨ
ｚ）：δ７.３５（ｍ，５Ｈ），５.４５（ｂｒｍ，Ｎ
Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），４.８０〜４.７１（ｍ，
２Ｈ），４.１６〜４.０９（ｍ，４Ｈ），３.９０〜３.
４８（ｍ，４Ｈ），３.２３〜３.２０（ｍ，２Ｈ），
２.１６〜２.０５（ｍ，２Ｈ），１.８５〜１.７９
（ｍ，２Ｈ），１.４７，１.４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），１.３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
【００８５】窒素下、１０％パラジウム／炭素（２.１
１ｇ）を含むフラスコに、無水エタノール１８０ｍＬ
中、［３−［［２−（ジエトキシホスフィニル）エチ
ル］（２−エトキシ−３,４−ジオキソ−１−シクロブ
テン−１−イル）アミノ］プロピル］カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル２.１１ｇ（４.２ミリモル）を、つ
づけて１,４−シクロヘキサジエン４.３ｍＬ（４５ミリ
モル）を加えた。５時間撹拌した後、該反応混合物をセ
ライトを介して濾過し、真空下にて濃縮して粗製固体を
得、それをメタノールおよび酢酸エチル（総容量２０ｍ
Ｌ）から再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、クリー
ム色固体として［２−（８,９−ジオキソ−２,６−ジア
ザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−イ
ル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル・ヘミ水和物
０.８２ｇ（６２％）を得た。融点１４８〜１４９℃。
【００８６】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：１８１０；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７.５０
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.１８〜４.１０（ｍ，４Ｈ），
４.０９〜４.００（ｍ，２Ｈ），３.５１〜３.４６
（ｍ，４Ｈ），２.１９（ｔのｄ，Ｊ＝１８および７.５
Ｈｚ，２Ｈ），２.１０〜２.０４（ｍ，２Ｈ），１.３
４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ13Ｈ21Ｎ2Ｏ5Ｐ・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４７.９９，Ｈ，６.８２；Ｎ，８.
６１ 測定値（％）：Ｃ，４８.２３，Ｈ，６.５７；Ｎ，８.
５２
【００８７】乾燥ジクロロエタン５０ｍＬ中、［２−
（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.
０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホ
ン酸ジエチルエステル１.４１ｇ（４.５ミリモル）およ
びブロモトリメチルシラン４.２ｍＬ（３２ミリモル）
の溶液を、窒素下にて２０分間還流した。冷却した反応
混合物を真空下にて濃縮し、残渣を水１００ｍＬに溶か
し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。水
を真空下にて除去し、得られた固体を水およびイソプロ
パノールから再結晶し、黄色固体として［２−（８,９
−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン
−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸・１
／５水和物０.９１ｇ（７８％）を得た。融点２６０〜
２７８℃（分解）。
【００８８】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：１８００；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ １滴のＤＣｌ，４００ＭＨ
ｚ）：δ３.８５〜３.７９（ｍ，２Ｈ），３.３５〜３.
３２（ｍ，２Ｈ），３.２５〜３.２３（ｍ，２Ｈ），
１.９７〜１.８７（ｍ，４Ｈ） 元素分析 ：Ｃ9Ｈ13Ｎ2Ｏ5Ｐ・１／５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４０.９８，Ｈ，５.１２；Ｎ，１
０.６８ 測定値（％）：Ｃ，４０.９８，Ｈ，４.９８；Ｎ，１
０.３８
【００８９】実施例９ ［２−（４−ヒドロキシ−８,９−ジオキソ−２,６−ジ
アザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−
イル）エチル］ホスホン酸 乾燥アセトニトリル２７０ｍＬ中、１,３−ジアミノ−
２−ヒドロキシプロパン２７.０ｇ（０.３００ミリモ
ル）の溶液を水浴で常温に維持し、アセトニトリル９０
ｍＬ中、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート２３.０ｍＬ
（０.１００モル）と激しく機械的に撹拌しながら２時
間にわたって処理し、ついで一夜放置した。反応混合物
を真空下にて濃縮し、残渣をブライン２５０ｍＬに溶か
し、それにブロムクレゾール・グリーン（Ｂromocresol
Ｇreen）を加えた。該混合物がまさに黄色に変色する
まで、１Ｎ塩酸溶液で処理し、ジクロロメタン（３×２
５０ｍＬ）で洗浄し、ついで２.５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を添加することで塩基性（pＨ１２）とした。該生
成物をクロロホルム（１５×２５０ｍＬ）中に抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体として（３
−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸１,
１−ジメチルエチルエステル７.７６ｇ（４１％）を得
た。融点７７〜７９℃。
【００９０】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３６０，１６
８０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：１９１（ＭＨ+，４２），１３５
（１００），５８（７８）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ５.０４
（ｂｒｓ，ＮＨ），３.６５〜３.６０（ｍ，１Ｈ），
３.３４〜３.２２（ｍ，１Ｈ），３.１２〜３.０５
（ｍ，１Ｈ），２.８３（ｄのｄ，Ｊ＝１３および４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２.６３（ｄのｄ，Ｊ＝１３および７.５Ｈ
ｚ，１Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ）
【００９１】無水エタノール１５０ｍＬ中、（３−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸１,１−ジ
メチルエチルエステル７.７３ｇ（４１ミリモル）、炭
酸ナトリウム６.５２ｇ（６２ミリモル）およびジエチ
ル２−ブロモエチルホスホネート１１.８ｍＬ（６５ミ
リモル）の溶液を窒素下にて製造した。該混合物を一夜
還流し、ついで真空下にて濃縮した。残渣をクロロホル
ム１５０ｍＬに溶かし、ついでシリカゲル上に予め吸着
させ、フラッシュクロマトグラフィー（直径７ｃｍ，
２.５〜２０％メタノール／ジクロロメタンでグラジエ
ント溶出）に付して精製し、無色油として［３−［［２
−（ジエトキシホスフィニル）エチル］アミノ］−２−
ヒドロキシプロピル］カルバミン酸１,１−ジメチルエ
チルエステル１１.１６ｇ（７７％）を得た。
【００９２】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：３３２０，１７１
０，１２５０，１１７０，１０４０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３５５（ＭＨ+，６８），２５５
（９０），５８（１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ５.２３
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.１６〜４.０５（ｍ，４Ｈ），
３.７７（ｍ，１Ｈ），３.３２〜２.９０（ｍ，４
Ｈ），２.７３（ｄのｄ，Ｊ＝１２および３.５Ｈｚ，１
Ｈ），２.５８（ｄのｄ，Ｊ＝１２および８.５Ｈｚ，１
Ｈ），２.００（ｔのｄ，Ｊ＝１８および７Ｈｚ，２
Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），１.３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，６Ｈ）
【００９３】窒素下にて製造した無水エタノール１８０
ｍＬ中、３,４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１,２
−ジオン５.０ｍＬ（３４ミリモル）の溶液に、エタノ
ール６０ｍＬ中、［３−［［２−（ジエトキシホスフィ
ニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］カ
ルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル１２.１１ｇ
（３４ミリモル）の溶液を１時間にわたって加えた。該
反応混合物を室温にて一夜撹拌し、ついで真空下にて濃
縮した。残渣をクロロホルム１５０ｍＬに溶かし、シリ
カゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー
（直径７ｃｍ，２.５〜１５％メタノール／ジクロロメ
タンでグラジエント溶出）に付して精製し、透明粘性油
として［３−［［２−（ジエトキシホスフィニル）エチ
ル］（２−エトキシ−３,４−ジオキソ−１−シクロブ
テン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］
カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル１１.３４
ｇ（７０％）を得た。
【００９４】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：３３５０，１８０
０，１７００；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ５.３
７，５.１９（ｂｒｓ，ＮＨ），４.８２〜４.７２
（ｍ，３Ｈ），４.１６〜３.１１（ｍ，１１Ｈ），２.
２４〜２.１４（ｍ，２Ｈ），１.４７〜１.４３（ｍ，
１２Ｈ），１.３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
【００９５】９６％ギ酸１００ｍＬ中、［３−［［２−
（ジエトキシホスフィニル）エチル］（２−エトキシ−
３,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸１,１−
ジメチルエチルエステル１１.３４ｇ（２４ミリモル）
の溶液を窒素下にて製造し、室温にて一夜撹拌した。つ
いで、反応混合物を真空下にて濃縮し、深黄色油を得、
それを無水エタノール１２０ｍＬに溶かし、無水エタノ
ール３６０ｍＬ中、ジイソプロピルエチルアミン１６.
７ｍＬ（９６ミリモル）の溶液に１.５時間にわたって
滴下した。一夜還流した後、該反応混合物を真空下にて
濃縮し、残渣をクロロホルム１５０ｍＬに溶かし、シリ
カゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー
（直径９ｃｍ，５〜２０％メタノール／ジクロロメタン
でグラジエント溶出）に付して精製し、白色固体として
［２−（４−ヒドロキシ−８,９−ジオキソ−２,６−ジ
アザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−
イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル５.９４ｇ
（７４％）を得た。融点１６９〜１７１℃。
【００９６】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３３０，３２
００，１８００，１２５０，１０３０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３３３（ＭＨ+，１００），１８５
（５０），１７９（７８）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７.１８
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.５２〜４.４４（ｍ，１Ｈ），
４.２０（ｍ，１Ｈ），４.１４〜４.０４（ｍ，４
Ｈ），３.７９〜３.７０（ｍ，２Ｈ），３.５７〜３.５
４（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），２.３３〜２.１３（ｍ，２Ｈ），１.３２（ｔの
ｄ，Ｊ＝１３および７Ｈｚ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ13Ｈ21Ｎ2Ｏ6Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，４６.８９，Ｈ，６.３７；Ｎ，８.
４３ 測定値（％）：Ｃ，４７.０７，Ｈ，６.１１；Ｎ，８.
３７
【００９７】窒素下、乾燥１,２−ジクロロエタン１０
０ｍＬ中、［２−（４−ヒドロキシ−８,９−ジオキソ
−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）
−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステ
ル２.５ｇ（７.５ミリモル）の溶液に、ブロモトリメチ
ルシラン９.２ｍＬ（６０ミリモル）を加えた。反応混
合物を２０分間還流し、ついで真空下にて濃縮し、黄橙
色泡沫体を得、それを水１００ｍＬに溶かした。該水を
エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下に
て濃縮して固体を得、それを水／イソプロパノールから
再結晶し、淡黄色固体として［２−（４−ヒドロキシ−
８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］
ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸
・１／６水和物１.７９ｇ（８６％）を得た。融点２６
８〜２７０℃。
【００９８】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４８０，３２
２０，１８２０； ＭＳ（−ＦＡＢ）：２７５（Ｍ−Ｈ，２２），１４８
（１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ １滴のＤＣｌ，４００ＭＨ
ｚ）：δ３.９０（ｍ，１Ｈ），３.８５〜３.７４
（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３.３４（ｄのｄ，Ｊ＝１３および７Ｈｚ，１Ｈ），３.
２８（ｍ，２Ｈ），１.９８〜１.８９（ｍ，２Ｈ） 元素分析 ：Ｃ9Ｈ13Ｎ2Ｏ6Ｐ・１／６Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３８.７２，Ｈ，４.８１；Ｎ，１
０.０３ 測定値（％）：Ｃ，３８.４６，Ｈ，４.５９；Ｎ，１
０.０３
【００９９】ａ）反応体として２,２−ジメチル−１,３
−プロパンジアミンを用いる以外、実施例９の操作に従
って、［２−（４,４−ジメチル−８,９−ジオキソ−
２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−
エン−２−イル）エチル］ホスホン酸・モノ水和物を得
た。融点２６５〜２８２℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ11Ｈ17Ｎ2Ｏ5Ｐ・Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４３.１４，Ｈ，６.２５；Ｎ，９.
１５ 測定値（％）：Ｃ，４２.９８，Ｈ，６.０４；Ｎ，９.
０２
【０１００】ｂ）反応体として１,３−プロパンジアミ
ンおよびジエチル３−ブロモプロピルホスホネートを用
いる以外、実施例９の操作に従って、［３−（８,９−
ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−
１（７）−エン−２−イル）プロピル］ホスホン酸を得
る。融点２４４〜２４８℃。 元素分析 ：Ｃ10Ｈ15Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，４３.８０，Ｈ，５.５１；Ｎ，１
０.２３ 測定値（％）：Ｃ，４３.９３，Ｈ，５.４２；Ｎ，１
０.１８
【０１０１】ｃ）反応体として１,３−プロパンジアミ
ンおよびジエチル（Ｅ）−（３−クロロ−１−プロペニ
ル）ホスホネートを用いる以外、実施例９の操作に従っ
て、［（Ｅ）−３−（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザ
ビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−イ
ル）−１−プロペニル］ホスホン酸・１／６水和物を得
る。融点２５５〜２７５℃（分解）。 元素分析 ：Ｃ10Ｈ13Ｎ2Ｏ5Ｐ・１／６Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４３.６４，Ｈ，４.８８；Ｎ，１
０.１８ 測定値（％）：Ｃ，４３.６９，Ｈ，４.６８；Ｎ，１
０.０２
【０１０２】実施例１０ ８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］
ノン−１（７）−エン−２−酢酸 窒素下、無水ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中、（３
−アミノプロピル）カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル７.０８ｇ（３４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン４.５ｍＬ（２６ミリモル）の溶液を
１０℃に冷却し、５分間にわたってｔ−ブチルブロモア
セテート２.８０ｍＬ（１７ミリモル）で処理した。１
時間後、該浴を取り外し、反応混合物を一夜撹拌し、水
５００ｍＬ中に注ぎ、２.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
塩基性（pＨ１２）にした。水層をジクロロメタン（２
×２５０ｍＬ）で抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥
し、加熱しながら真空下にて濃縮してジメチルホルムア
ミドを除去した。残渣をフラッシュクロマトフラフィー
（直径９ｃｍ，２.５〜３.５％メタノール／ジクロロメ
タンでグラジエント溶出）により精製し、淡黄色油とし
て［３−［［（１,１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ル）メチル］アミノ］プロピル］カルバミン酸フェニル
メチルエステル４.５０ｇ（８２％）を得た。
【０１０３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）：δ７.３５（ｍ，５Ｈ），５.４３（ｂｒｓ，Ｎ
Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），３.３５〜３.２４（ｍ，
４Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），１.６
８（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ）
【０１０４】窒素下、［３−［［（１,１−ジメチルエ
チルオキシカルボニル）メチル］アミノ］プロピル］カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル４.４９ｇ（１３.９
ミリモル）のエタノール性溶液６０ｍＬを、同溶媒６０
ｍＬ中の３,４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１,２
−ジオン２.０ｍＬ（１３ミリモル）に１時間にわたっ
て添加した。３.５時間以上経過した後、反応混合物を
シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラ
フィー（直径７.５ｃｍ，３０〜６０％酢酸エチル／石
油エーテルでグラジエント溶出）に付して精製し、粘性
透明油として［３−［［（１,１−ジメチルエチルオキ
シカルボニル）メチル］−（２−エトキシ−３,４−ジ
オキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロピ
ル］カルバミン酸フェニルメチルエステル５.２６ｇ
（９１％）を得た。
【０１０５】ＭＳ（＋ＣＩ）：４４７（ＭＨ+，１０
０），３９１（３８）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７.３５
（ｍ，５Ｈ），５.５５，４.９７（ｂｒｍ，ＮＨ），
５.１０（ｓ，２Ｈ），４.７５，４.７３（ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ），４.２９，３.９９（ｓ，２Ｈ），３.７
４，３.４９（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），３.２９〜
３.２２（ｍ，２Ｈ），１.８４〜１.７５（ｍ，２
Ｈ），１.４８，１.４７（ｓ，９Ｈ），１.４５〜１.４
０（ｍ，３Ｈ）
【０１０６】窒素下、１０％パラジウム／炭素（５.２
５ｇ）を含む冷却した（２０℃）フラスコに、エタノー
ル５００ｍＬ中の［３−［［（１,１−ジメチルエチル
オキシカルボニル）メチル］−（２−エトキシ−３,４
−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プ
ロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル５.２５
ｇ（１１.８ミリモル）を、つづいて１,４−シクロヘキ
サジエン１１ｍＬ（０.１２ミリモル）を５分間にわた
って添加した。５時間後、該懸濁液を、多量のエタノー
ル（１Ｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃelite）（登録
商標）を介して濾過した。該エタノールを蒸発させ、残
渣をジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラ
フィー（直径７.５ｃｍ，２.５〜３％メタノール／ジク
ロロメタンでグラジエント溶出）に付して精製し、白色
固体として（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ
［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−イル）酢酸
１,１−ジメチルエチルエステル２.５９ｇ（８２％）を
得た。融点１６７〜１６８℃。
【０１０７】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３２００，１８
００，１７２０； ＭＳ（ＥＩ）：２６６（ＭＨ+，４２），２１０（３
３），１６６（３７），１６５（１００），１５４（５
８），１３８（３７），７０（５８）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８.６２
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.３８（ｓ，２Ｈ），３.３６〜
３.２７（ｍ，４Ｈ），１.９１（ｍ，２Ｈ），１.４０
（ｓ，９Ｈ） 元素分析 ：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，５８.６３；Ｈ，６.８１；Ｎ，１
０.５２ 測定値（％）：Ｃ，５８.５７；Ｈ，６.７８；Ｎ，１
０.４０
【０１０８】（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシク
ロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−イル）酢酸
１,１−ジメチルエチルエステル２.２９ｇ（８.６０ミ
リモル）のエタノール性（８６ｍＬ）溶液を、室温にて
２.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液３.５ｍＬ（８.７ミリモ
ル）で処理し、一夜撹拌した。該懸濁液を濾過し、酢酸
エチルで洗浄し、固体を得、それをメタノール／水／イ
ソプロパノール（最終容量５０ｍＬ）から再結晶し、
（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.
０］ノン−１（７）−エン−２−イル）酢酸ナトリウム
塩・水和物１.４３ｇ（６６％）を得た。融点２８０〜
３００℃（分解）。
【０１０９】ＭＳ（−ＦＡＢ）：２３１（Ｍ−Ｈ，３
７），２０９（Ｍ−Ｎa，１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ １滴のＤＣｌ，４００ＭＨ
ｚ）：δ４.４０（ｓ，２Ｈ），３.３６〜３.２５
（ｍ，４Ｈ），１.８９（ｍ，２Ｈ） 元素分析 ：Ｃ9Ｈ9Ｎ2ＮaＯ4・Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４３.２１；Ｈ，４.４３；Ｎ，１
１.２０ 測定値（％）：Ｃ，４３.２９；Ｈ，４.３８；Ｎ，１
１.３２
【０１１０】ａ）反応体としてエチル３−ブロモプロピ
オネートを用いる以外、実施例１０の操作に従って、３
−（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.
０］ノン−１（７）−エン−２−イル）プロパン酸ナト
リウム塩・セスキ水和物を得た。融点３１０℃（分
解）。 元素分析 ：Ｃ10Ｈ11Ｎ2ＮaＯ4・１.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４４.０４；Ｈ，４.９９；Ｎ，１
０.２７ 測定値（％）：Ｃ，４４.２８；Ｈ，５.１５；Ｎ，１
０.２４
【０１１１】実施例１１ ２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−
２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−
エン−８,９−ジオン 無水エタノール９０ｍＬ中、サアリ（Ｓaari）ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.
Ｃhem.），３３，９７（１９９０）の方法に従って製造
した（３−アミノプロピル）カルバミン酸１,１−ジメ
チルエチルエステル６.００ｇ（３４ミリモル）の溶液
を、炭酸ナトリウム３.９６ｇ（３７ミリモル）と、つ
づいてエタノール３０ｍＬ中、ブロモアセトニトリル
２.６ｍＬ（３７ミリモル）の溶液と４５分間にわたっ
て反応させた。室温にて一夜撹拌した後、フラスコの内
容物を濾過し、シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシ
ュクロマトグラフィー（直径７ｃｍ，２.５％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶出）に付して精製し、黄色油と
して［３−（シアノメチルアミノ）プロピル］カルバミ
ン酸１,１−ジメチルエチルエステル３.９９ｇ（５５
％）を得た。
【０１１２】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：３３３０，２２４
０，１７００； ＭＳ（＋ＣＩ）：２１４（ＭＨ+，２０），１８７（７
６），１５８（１００），１３１（４４）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ４.８０
（ｂｒｓ，ＮＨ），３.６１（ｓ，２Ｈ），３.２２
（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），２.７９（ｔ，Ｊ＝６.
５Ｈｚ，２Ｈ），１.６９（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２
Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０１１３】無水エタノール９０ｍＬ中、３,４−ジエ
トキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン２.６ｍＬ
（１８ミリモル）の溶液を、エタノール３０ｍＬ中、
［３−（シアノメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸
１,１−ジメチルエチルエステル３.９０ｇ（１８ミリモ
ル）で９０分間にわたって処理した。４０時間後、反応
混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲ
ル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー
（直径７ｃｍ，０〜５％メタノール／ジクロロメタンで
グラジエント溶出）に付して精製し、黄色油として［３
−［（シアノメチル）−（２−エトキシ−３,４−ジオ
キソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロピ
ル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル５.４
８ｇ（９０％）を得た。
【０１１４】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：３３６０，１８０
０； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：２８２（７６），２３８（９８），
１５８（１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ４.８１
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４.７５（ｂｒｓ，Ｎ
Ｈ），４.４５，３.６６（ｓ，２Ｈ），３.８４，３.６
０（ｂｒｍ，２Ｈ），３.２６〜３.１５（ｍ，２Ｈ），
１.９１（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），１.５０（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０１１５】窒素下、９６％ギ酸４０ｍＬ中、［３−
［（シアノメチル）−（２−エトキシ−３,４−ジオキ
ソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロピル］
カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル５.４８ｇ
（１６ミリモル）の溶液を製造した。２４時間後、溶媒
を除去し、残渣を数回、イソプロパノールに溶かして濃
縮した。エタノール４０ｍＬを加え、懸濁液を一夜撹拌
し、濾過し、白色固体として（８,９−ジオキソ−２,６
−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−
２−イル）アセトニトリル・１／８水和物１.５０ｇ
（４８％）を得た。融点２１５〜２１８℃。
【０１１６】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３２２０，１８
１０； ＭＳ（ＤＥＩ）：１９１（Ｍ+，５７），１３５（４
１），７０（４１），４３（７０），４１（１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８.８３
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.８４（ｓ，２Ｈ），３.４０〜
３.３０（ｍ，４Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ）元素分析
：Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ2・１／８Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５５.９３；Ｈ，４.６９；Ｎ，２
１.７４ 測定値（％）：Ｃ，５５.９９；Ｈ，４.７６；Ｎ，２
１.９０
【０１１７】窒素下、乾燥ジメチルホルムアミド３５ｍ
Ｌ、（８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.
２.０］ノン−１（７）−エン−２−イル）アセトニト
リル・１／８水和物１.５４ｇ（８.０ミリモル）の溶液
に、ナトリウムアジド０.７９ｇ（１２ミリモル）およ
び塩化アンモニウム０.６５ｇ（１２ミリモル）を加え
た。反応混合物をゆっくりと１２５℃まで加熱し、該温
度にて２時間維持し、室温に冷却し、ついで濾過した。
濃縮した濾液を水に溶かして蒸発させた。残渣をメタノ
ールから再結晶し、灰白色結晶として２−［（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）メチル］−２,６−ジアザビシ
クロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−８,９−ジオ
ン・１／３水和物１.１８ｇ（６１％）を得た。融点２
６４〜２６７℃。
【０１１８】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３２００，１８
１０；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８.７０
（ｓ，ＮＨ），５.２４（ｓ，２Ｈ），３.３４〜３.２
８（ｍ，４Ｈ），１.９２（ｍ，２Ｈ） 元素分析 ：Ｃ9Ｈ10Ｎ6Ｏ2・１／３Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４５.００；Ｈ，４.４８；Ｎ，３
４.９８ 測定値（％）：Ｃ，４５.２８；Ｈ，４.２１；Ｎ，３
４.７６
【０１１９】ａ）反応体として３−ブロモプロピオニト
リルを用いる以外、実施例１１の操作に従って、２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−
２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−
エン−８,９−ジオンを得る。融点２５５〜２６２℃
（分解）。 元素分析 ：Ｃ10Ｈ12Ｎ6Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ，４８.３８；Ｈ，４.８７；Ｎ，３
３.８５ 測定値（％）：Ｃ，４８.１０；Ｈ，４.８０；Ｎ，３
４.１９
【０１２０】実施例１２ ［２−（９,１０−ジオキソ−２,７−ジアザビシクロ
［６.２.０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチ
ル］ホスホン酸 乾燥テトラヒドロフラン９０ｍＬ中、１,４−ジアミノ
ブタン３０ｍＬ（０.３０モル）の溶液を０℃にて維持
し、テトラヒドロフラン９０ｍＬ中、ジ−ｔ−ブチルジ
カルボネート２３ｍＬ（０.１０モル）と激しく機械撹
拌しながら１.５時間にわたって処理し、ついで一夜放
置した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残渣を、ブロ
ムクレゾール・グリーンを加えた水１００ｍＬに溶かし
た。該混合物がまさに黄色に変色するまで、その混合物
を１Ｎ塩酸溶液で処理し、ジクロロメタン（２×２５０
ｍＬ）で洗浄し、ついで２.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を添加して塩基性（pＨ１２）にした。該生成物をクロ
ロホルム（６×２５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮し、黄色油として（４−アミノブチル）
カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル１３.４ｇ
（７１％）を得た。
【０１２１】ＩＲ（液膜，ｃｍ-1）：３３５０，１７０
０； ＭＳ（ＥＩ）：１８８（Ｍ+，４），１３２（５６），
１１５（３３），７０（１００）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ４.７６
（ｂｒｓ，ＮＨ），３.１１（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ），２.７０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１.５８〜
１.４５（ｍ，４Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０１２２】無水エタノール１５０ｍＬ中、（４−アミ
ノブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル１３.３ｇ（７１ミリモル）、炭酸ナトリウム１１.２
５ｇ（１０６ミリモル）およびジエチル２−ブロモ−エ
チルホスホネート２０ｍＬ（１０４ミリモル）の溶液を
窒素下にて製造した。この混合物を一夜還流し、ついで
真空下にて濃縮した。残渣をクロロホルム１５０ｍＬに
溶かし、シリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマ
トグラフィー（直径７ｃｍ，５〜３０％メタノール／ジ
クロロメタンでグラジエント溶出）に付して精製し、無
色油として［４−［［２−（ジエトキシホスフィニル）
エチル］アミノ］ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル１３.７ｇ（５５％）を得た。
【０１２３】ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３５３（ＭＨ+，１０
０），１５０（６８），５６（８３）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ５.０１
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.１７〜４.０３（ｍ，４Ｈ），
３.１５〜３.０８（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｔのｄ，Ｊ
＝１５および７.５Ｈｚ，２Ｈ），２.８４（ｂｒｓ，Ｍ
Ｈ），２.６６（ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２.０２
（ｔのｄ，Ｊ＝１８および７.５Ｈｚ，２Ｈ），１.５６
〜１.５２（ｍ，４Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），１.３
３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
【０１２４】窒素下にて製造した、無水エタノール２０
０ｍＬ中、３,４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１,
２−ジオン５.８ｍＬ（３９ミリモル）の溶液に、エタ
ノール７５ｍＬ中、［４−［［２−（ジエトキシホスフ
ィニル）エチル］アミノ］ブチル］カルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル１３.７ｇ（３９ミリモル）
の溶液を１.７５時間にわたって加えた。該反応混合物
を室温にて一夜撹拌し、ついで真空下にて濃縮した。残
渣をクロロホルム１５０ｍＬに溶かし、シリカゲルに予
め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（直径９ｃ
ｍ，２.５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）に付
して精製し、黄色粘性油として［４−［［２−（ジエト
キシホスフィニル）エチル］（２−エトキシ−３,４−
ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］ブチ
ル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル１６.
８ｇ（９０％）を得た。
【０１２５】９６％ギ酸１００ｍＬ中、［４−［［２−
（ジエトキシホスフィニル）エチル］（２−エトキシ−
３,４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミ
ノ］ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエス
テル１６.８ｇ（３５ミリモル）の溶液を窒素下にて製
造し、室温にて一夜撹拌した。ついで、該反応混合物を
真空下にて濃縮し、混濁した黄色油を得、それを無水エ
タノール１２５ｍＬに溶かし、無水エタノール３７５ｍ
Ｌ中、ジイソプロピルエチルアミン１７ｍＬ（９８ミリ
モル）の溶液に１.５時間にわたって滴下した。一夜還
流した後、該反応混合物を真空下にて濃縮し、残渣をク
ロロホルム１５０ｍＬに溶かし、シリカゲルに予め吸着
させ、フラッシュクロマトグラフィー（直径９ｃｍ，５
〜１０％メタノール／ジクロロメタンでグラジエント溶
出）に付して精製し、淡黄色固体として［２−（９,１
０−ジオキソ−２,７−ジアザビシクロ［６.２.０］デ
カ−１（８）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジ
エチルエステル９.６５ｇ（８３％）を得た。融点１０
３〜１０５℃。
【０１２６】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４４０，３２
３０，１７９５； ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３３１（ＭＨ+，１００），１０９
（３１）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７.１４
（ｂｒｓ，ＮＨ），４.１６〜４.０５（ｍ，６Ｈ），
３.３９〜３.３６（ｍ，４Ｈ），２.１７（ｔのｄ，Ｊ
＝１９および７.５Ｈｚ，２Ｈ），１.７４〜１.６８
（ｍ，４Ｈ），１.３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ） 元素分析 ：Ｃ14Ｈ23Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値（％）：Ｃ，５０.９１；Ｈ，７.０２；Ｎ，８.
４８ 測定値（％）：Ｃ，５０.７６；Ｈ，６.８２；Ｎ，８.
３７
【０１２７】窒素下、乾燥１,２−ジクロロエタン３０
０ｍＬ中、［２−（９,１０−ジオキソ−２,７−ジアザ
ビシクロ［６.２.０］デカ−１（８）−エン−２−イ
ル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル７.６０ｇ
（２３ミリモル）の溶液に、ブロモトリメチルシラン２
５ｇ（１６０ミリモル）を加えた。該反応混合物を２５
分間還流し、ついで真空下にて濃縮し、暗さび色油を
得、それを水２５０ｍＬに溶かした。該水をエーテル
（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下にて濃縮し
て黄橙色固体を得、それを水１００ｍＬから再結晶し、
黄褐色固体として［２−（９,１０−ジオキソ−２,７−
ジアザビシクロ［６.２.０］デカ−１（８）−エン−２
−イル）エチル］ホスホン酸・水和物３.８０ｇ（６０
％）を得た。融点２６６〜２７１℃（分解）。
【０１２８】ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３５０，３２
６０，１８００； ＭＳ（−ＦＡＢ）：２７３（Ｍ−Ｈ）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８.３２
（ｂｒｓ，ＮＨ），３.９４〜３.８７（ｍ，２Ｈ），
３.３１〜３.２８（ｍ，２Ｈ），３.２２〜３.１８
（ｍ，２Ｈ），１.９６〜１.８７（ｍ，２Ｈ），１.６
１〜１.４９（ｍ，４Ｈ）元素分析 ：Ｃ10Ｈ15Ｎ2Ｏ
5Ｐ・Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４１.１０；Ｈ，５.８６；Ｎ，９.
５９ 測定値（％）：Ｃ，４１.２２；Ｈ，５.７６；Ｎ，９.
６５
【０１２９】実施例７および８の操作と同様の方法にお
いて、以下の化合物を製造する： 実施例 化合物 １３ ［（Ｅ）−３−（７,８−ジオキソ−２,５−ジアザビシクロ ［４.２.０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）−１−プ ロペニル］ホスホン酸 １４ ［３−（７,８−ジオキソ−２,５−ジアザビシクロ［４.２. ０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）プロピル］ホスホ ン酸
【０１３０】ラットの脳ホモジネートにおけるＮＭＤＡ
受容体で、公知の競合的ＮＭＤＡ拮抗剤である３−（２
−カルボキシピペラジニル−４−イル）プロピル−１−
ホスホン酸（ＣＰＰ）の結合を阻害するその能力を測定
することによって、本発明の化合物が競合的ＮＭＤＡ拮
抗剤であることを測定した。マーフィー（Ｍurphy）ら
のジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・テラピーティックス（Ｊ.Ｐharmacol.
Ｅxp.Ｔherap.）２４０（３）７７８（１９８７）の操
作と類似する方法において、内因性グルタメートを除去
したラットの脳ホモジネートを、（３Ｈ）ＣＰＰ（８ｎ
Ｍ）、試験化合物および緩衝剤の各々と２３℃にて１５
分間インキュベートして最終容量２ｍＬを得た。試験化
合物によって置換された放射性リガンドの量を、ＮＭＤ
Ａによって置換された放射性リガンドの百分位数として
表す。標識ＣＰＰの５０％を置換する試験化合物の阻害
濃度を用量−応答評線から測定する。
【０１３１】これら化合物の特性はまた、観察チャンバ
ーに３０分間慣らした、食品奪取の１８時間後、体重１
８〜２２ｇの雄のスイス（Ｓwiss）−アルビノマウス
（ＣＤ−１系、チャールス・リバー（Ｃharles Ｒive
r）において、代表的化合物のＮＭＤＡ拮抗剤特性を測
定することによっても直接確立された。該マウスを代表
的試験化合物で予め処理し、ついで３０分後、ＮＭＤＡ
（１９５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、全身性ミオクローヌスに
対するＥＤ90用量）で処理した。ついで、該マウスを３
０分間観察し、全身性ミオクローヌスの罹患（肢のうち
制御できない後脚を引っ掻くことおよび／または立直り
反射の喪失によるトルソ筋肉の痙攣）の潜伏期間および
死亡に留意した。後者より、生存率についてのＥＤ50を
測定した。この標準的実験試験操作において、試験した
個々の化合物およびその活性を以下の表１に示す。
【０１３２】
【表１】 実施例の化合物 ＣＰＰ結合 ＮＭＤＡ誘発致死 ＩＣ50（μＭ） ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ） １ １.６ ＞１００ １（ａ） １９０ ＞１００ １（ｂ） ２.３ ＞１００ １（ｃ） １０.２ ＞１００ ２ ５.２ ＞１００ ２（ａ） １９.６ ＞１００ ２（ｂ） ＞１００ ＞１００ ３ １０.５ ＞１００ ３（ａ） ３０ ＞１００ ３（ｂ） ５０％（１００） ＞１００ ４ ０.４７５ ２８.７ ４（ａ） ＞１０ ＞１００ ４（ｂ） ２.５９ ＞１００ ４（ｃ） ６８％（１０） ＞３０ ５ ５２％（１０） ＞３０ ６ １.０ ５０％（５０） ６（ａ） ＞１０ ＞１５０ ７ ０.０９２ ６.２ ８ ０.０３０ ２.１ ９ ０.０１９ １.８ ９（ａ） ０.２８ ５０％（５） ９（ｂ） ＞１ ＞１０ ９（ｃ） ＞１０ ＞５ １０ ０.５５ ＞２０ １０（ａ） ０.３４ ＞２０ １１ ０.０３８ ＞１０ １１（ａ） ４０％（１０） ＞５ １２ ０.０４１ ８０％（５）
【０１３３】表１において、ＣＰＰ結合の置換がパーセ
ントで示されている場合、それは括弧内の濃度で示され
るμＭ濃度での値である。括弧内の用量での致死抑制パ
ーセントにおいても同様である。
【０１３４】したがって、本発明の化合物は、マウスの
イン・ビボにおいて、ＮＭＤＡ−誘発致死を拮抗する能
力を示す。該化合物はその結合部位での公知の競合的Ｎ
ＭＤＡ−拮抗剤である３−（２−カルボキシピペラジニ
ル−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）
と競合する。かくして、本発明の化合物は競合的ＮＭＤ
Ａ拮抗剤である。
【０１３５】本発明の化合物は、ＮＭＤＡ−誘発致死に
対して活性であり、痙攣、脳細胞損傷および関連神経変
性疾患、例えば、老人性痴呆、アルツハイマー病、ハン
ティングトン舞踏病、発作、低血糖症、脳性麻痺、脳性
虚血、癲癇およびオリーブ橋小脳萎縮のようなＣＮＳ疾
患の治療に有用である。
【０１３６】したがって、本願明細書より、前記の新規
化合物に加えて、鎮痙、神経保護量の本発明のＮＭＤＡ
拮抗剤を以下の変性疾患を患っている哺乳動物に投与す
ることからなる、興奮性アミノ酸による脳および脊髄に
おけるＮＭＤＡ受容体の過剰刺激によって誘発される神
経変性疾患の予防方法も開示されている。
【０１３７】本発明の化合物それ自体を、それを必要と
する患者に単独で、または医薬担体と一緒に投与しても
よい。該医薬担体は固体または液体であってもよい。
【０１３８】したがって、さらに本発明は前記に示さ
れ、限定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組
成物を提供する。
【０１３９】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、結合助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用しうる１種以上の物質を包
含し；またカプセル化物質とすることもできる。粉末に
おいて、該担体は微細化活性成分との混合物中における
微細化固体である。錠剤において、該活性成分を適当な
割合にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望の
形状および大きさに圧縮する。該粉末および錠剤は、好
ましくは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固
体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジ
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【０１４０】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に用
いる。該活性成分を、水、有機溶媒、両者の混合物また
は医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体
担体に溶かすかまたは懸濁させることができる。該液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投
与用の液体担体の適当な例は、水（前記添加剤、例え
ば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム溶液を一部含有している）、アルコ
ール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、
グリコールを包含する）およびその誘導体、および油類
（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）を包含す
る。非経口投与の場合、該担体はまた、オレイン酸エチ
ルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステ
ルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用
の滅菌液体形組成物において用いられる。加圧組成物用
の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許
容される噴射剤とすることができる。
【０１４１】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。さらに、滅菌溶液は静脈内に投与
することができる。該化合物はまた液体または固体のい
ずれかの組成物形にて経口投与することもできる。
【０１４２】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物は適当量の活性成分を含有する単位
用量にて再分され；該単位投与形は、包装組成物、例え
ば、パケット粉末、バイアル、アンプル、予備充填され
たシリンジまたは液体含有サッシェとすることができ
る。該単位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体
とすることができ、または包装形の適当数のいずれかの
かかる組成物とすることもできる。
【０１４３】ＣＮＳ変性機能不全の緩和において投与す
べき化合物の有効量を決定するため、内科医は、単に、
所望の徴候軽減レベルに達するまで、経口用量を約１ｍ
ｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまで増加させて、患者に
おける所定のＮＭＤＡ拮抗活性の効果を評価することが
必要なだけである。該持続的投与方法を修飾し、約１〜
１００ｍｇ／ｋｇの範囲で所望の結果を得ることができ
る。つづいて同様の技法で、ｉ.ｖ.またはｉ.ｍ.投与に
おける有効用量範囲を測定する。アルツハイマー痴呆に
おけるような認識機能の減退を予防的に阻止するのに該
化合物を用いる場合、薬剤用量を記憶応答の改善または
興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激の軽減に関連する類似
の所望の応答の改善に関連させるような、より主観的な
解決手段が取られる。
【０１４４】
【発明の効果】本発明によれば、興奮性アミノ酸の過剰
放出を包含する症状において鎮痙剤および神経保護剤と
して有用な、すなわち、適当な受容体により認識され、
イン・ビボにおいてＮＭＤＡ−誘発致死を予防する一群
のＮ−置換３,４−ジアミノ−３−シクロブテン−１,２
−ジオン誘導体が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/66 Ａ６１Ｋ 31/66 31/675 31/675 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 243/10 Ｃ０７Ｄ 243/10 257/04 257/04 271/06 271/06 403/06 403/06 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ 9/645 9/645 9/6512 9/6512 (72)発明者 ギャリソン・ディーナ・コレット アメリカ合衆国27713ノースカロライナ 州ダーラム、ペンハースト・コート６番 (56)参考文献 特開 平２−286677（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−70448（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−84867（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−19664（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/00 A61K 31/00 C07D 243/00 C07D 257/00 C07D 271/00 C07D 403/00 C07F 9/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭
    素数７〜１２のフェニルアルキル；Ｒ2は水素、炭素数
    １〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭
    素数７〜１２のフェニルアルキル；またはＲ1およびＲ2
    は一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｒ6）（Ｒ
    7）ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−Ｃ
    （Ｒ10）（Ｒ11）ＣＨ2−であり、ここにＲ6、Ｒ8およ
    びＲ10は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルま
    たはヒドロキシルならびにＲ7、Ｒ9およびＲ11は、独立
    して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ａは炭素数
    １〜６のアルキレンまたは炭素数２〜６のアルケニレ
    ン；ＸはＣＯ2Ｒ3、ここにＲ3は水素または炭素数１〜
    ６のアルキルであり、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4）（ＯＲ5）、こ
    こにＲ4およびＲ5は、独立して、水素または炭素数１〜
    ６のアルキルであり、３,５−ジオキソ−１,２,４−オ
    キサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルを
    意味する］で示される化合物またはその医薬上許容され
    る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素、メチ
    ル、アリル、メタリルまたはベンジル、またはＲ1およ
    びＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ
    （Ｒ6）（Ｒ7）ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）
    −Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）ＣＨ2−であり、ここにＲ6、Ｒ8
    およびＲ10は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ルまたはヒドロキシルならびにＲ7、Ｒ9およびＲ11は、
    独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ａが炭
    素数１〜４のアルキレンまたはトランス２−ブテニレ
    ン；およびＸがカルボキシル、ホスホニルまたは５−テ
    トラゾリル基である化合物またはその医薬上許容される
    塩である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−
    １−シクロブテン−１−イル）ベータ−アラニンまたは
    その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−
    １−シクロブテニル）グリシンエチルエステル、Ｎ−
    （２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロブテニ
    ル）グリシン、４−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ
    −１−シクロブテニル）アミノ］ブタン酸またはその医
    薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−［２−［（２−アミノ−３,４−ジ
    オキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］エチ
    ル］−１,２,４−オキサジアゾリジン−３,５−ジオン
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−［２−（メチルアミノ）−３,４−
    ジオキソ−１−シクロブテニル］ベータ−アラニン、３
    −［［３,４−ジオキソ−２−［（フェニルメチル）ア
    ミノ］−１−シクロブテニル］アミノ］プロパン酸また
    はその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−
    １−シクロブテン−１−イル）−Ｎ−（２−プロペニ
    ル）グリシンまたはその医薬上許容される塩である請求
    項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ−
    １−シクロブテニル）−Ｎ−（２−メチル−２−プロペ
    ニル）グリシン、Ｎ−（２−アミノ−３,４−ジオキソ
    −１−シクロブテニル）−Ｎ−（フェニルメチル）グリ
    シンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 ［２−［（２−アミノ−３,４−ジオキ
    ソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］エチル］ホ
    スホン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ［［（２−アミノ−３,４−ジオキソ
    −１−シクロブテニル）アミノ］メチル］ホスホン酸、
    ［３−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロ
    ブテン−１−イル）アミノ］プロピル］ホスホン酸、
    ［４−［（２−アミノ−３,４−ジオキソ−１−シクロ
    ブテン−１−イル）アミノ］ブチル］ホスホン酸または
    その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ［（Ｅ）−４−［（２−アミノ−３,
    ４−ジオキソ−１−シクロブテニル−１−イル）アミ
    ノ］−２−ブテニル］ホスホン酸またはその医薬上許容
    される塩である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ［２−［（２−アミノ−３,４−ジオ
    キソ−１−シクロブテン−１−イル）メチルアミノ］エ
    チル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩である
    請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ［［（２−アミノ−３,４−ジオキソ
    −１−シクロブテン−１−イル）メチルアミノ］メチ
    ル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩である請
    求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ［２−（７,８−ジオキソ−２,５−ジ
    アザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６）−エン−２
    −イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容され
    る塩である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ［２−（８,９−ジオキソ−２,６−ジ
    アザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−
    イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される
    塩である請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ［２−（４−ヒドロキシ−８,９−ジ
    オキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−１
    （７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはそ
    の医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ［２−（４,４−ジメチル−８,９−ジ
    オキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノン−１
    （７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸、［３−
    （８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ［５.２.
    ０］ノン−１（７）−エン−２−イル）プロピル］ホス
    ホン酸、［（Ｅ）−３−（８,９−ジオキソ−２,６−ジ
    アザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−
    イル）−１−プロペニル］ホスホン酸またはその医薬上
    許容される塩である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシ
    クロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸また
    はその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 ３−（８,９−ジオキソ−２,６−ジア
    ザビシクロ［５.２.０］ノン−１（７）−エン−２−イ
    ル）プロパン酸またはその医薬上許容される塩である請
    求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）メチル］−２,６−ジアザビシクロ［５.２.０］ノ
    ン−１（７）−エン−８,９−ジオンまたはその医薬上
    許容される塩である請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）エチル］−２,６−ジアザビシクロ［５.２.
    ０］ノン−１（７）−エン−８,９−ジオンまたはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ［２−（９,１０−ジオキソ−２,７−
    ジアザビシクロ［６.２.０］−デカ−１（８）−エン−
    ２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容さ
    れる塩である請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 鎮痙、神経保護量の式： 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭
    素数７〜１２のフェニルアルキル；Ｒ2は水素、炭素数
    １〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭
    素数７〜１２のフェニルアルキル；またはＲ1およびＲ2
    は一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｒ6）（Ｒ
    7）ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−Ｃ
    （Ｒ10）（Ｒ11）ＣＨ2−であり、ここにＲ6、Ｒ8およ
    びＲ10は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルま
    たはヒドロキシルならびにＲ7、Ｒ9およびＲ11は、独立
    して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ａは炭素数
    １〜６のアルキレンまたは炭素数２〜６のアルケニレ
    ン；ＸはＣＯ2Ｒ3、ここにＲ3は水素または炭素数１〜
    ６のアルキルであり、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4）（ＯＲ5）、こ
    こにＲ4およびＲ5は、独立して、水素または炭素数１〜
    ６のアルキルであり、３,５−ジオキソ−１,２,４−オ
    キサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルを
    意味する］で示されるＮＭＤＡ拮抗剤またはその医薬上
    許容される塩を含有することを特徴とする興奮性アミノ
    酸受容体の過剰刺激によって誘発される痙攣および神経
    変性疾患を予防するための医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 有効量の式： 【化３】 ［式中、Ｒ1は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭
    素数７〜１２のフェニルアルキル；Ｒ2は水素、炭素数
    １〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭
    素数７〜１２のフェニルアルキル；またはＲ1およびＲ2
    は一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｒ6）（Ｒ
    7）ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−Ｃ
    （Ｒ10）（Ｒ11）ＣＨ2−であり、ここにＲ6、Ｒ8およ
    びＲ10は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルま
    たはヒドロキシルならびにＲ7、Ｒ9およびＲ11は、独立
    して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ａは炭素数
    １〜６のアルキレンまたは炭素数２〜６のアルケニレ
    ン；ＸはＣＯ2Ｒ3、ここにＲ3は水素または炭素数１〜
    ６のアルキルであり、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4）（ＯＲ5）、こ
    こにＲ4およびＲ5は、独立して、水素または炭素数１〜
    ６のアルキルであり、３,５−ジオキソ−１,２,４−オ
    キサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルを
    意味する］で示されるＮＭＤＡ拮抗剤またはその医薬上
    許容される塩を含有することを特徴とする過剰量の興奮
    性アミノ酸による過剰刺激によってもたらされる脳細胞
    損傷を予防するための医薬組成物。
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