SK280268B6 - N-substituované 3,4-diamino-1,2-dioxo-3-cyklobutén - Google Patents

N-substituované 3,4-diamino-1,2-dioxo-3-cyklobutén Download PDF

Info

Publication number
SK280268B6
SK280268B6 SK144-92A SK14492A SK280268B6 SK 280268 B6 SK280268 B6 SK 280268B6 SK 14492 A SK14492 A SK 14492A SK 280268 B6 SK280268 B6 SK 280268B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dioxo
amino
diamino
substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK144-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14492A3 (en
Inventor
William A. Kinney
Deanna C. Garrison
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of SK14492A3 publication Critical patent/SK14492A3/sk
Publication of SK280268B6 publication Critical patent/SK280268B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Vynález sa týka N-substituovaných 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténových derivátov a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Excitačné aminokyseliny, ako je kyselina glutámová, sú dôležitými neurotransmitérmi (Johnson R. L.; Koemer, J. F. J. Med. Chem. 1988, 31, 2057) a v prípade mozgovej ischémie v nadbytku podieľa na javoch vedúcich k ncuronálnemu poškodeniu (Choi D. W., Trends Neurosci, 1988, 11, 465). Jedna dôležitá podskupina receptorov pre excitačné aminokyseliny je NMDA-receptor, ktorý bol rozpoznaný pomocou selektívneho agonistu N-metyl-D-D-asparágovej kyseliny (NMDA). Ak došlo k zablokovaniu endogénneho agonistu pomocou selektívneho antagonistu NMDA-receptorov 4-(3-fosfonopropyl)-2-piperazín-karboxylovej kyseliny (CPP), bolo možné predísť ischemickému poškodeniu mozgu gerbil (Boast, C. A. a spol., Brain Research, 1988, 442, 345). Kŕče navodené NMDA bolo možné odvrátiť pomocou CPP podaného myšiam (Lehmann J. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 240, 737). A konečne, kompetitívny antagonista NMDA, ako je CPP, môže zabrániť parkinsonovým príznakom navodeným pomocou MPTP (1-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín) u potkanov (Turski L. a spol., Náture 1991, 349, 414). Z týchto dôvodov sú antagonisty NMDA receptorov vhodné na liečbu epilepsie, apoplexie (Engelsen B., Acta. Neurol. Scand. 1986, 74, 337) a na liečbu neurodcgcneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba (Maragos W. F. a spol., Trends Neurosci. 1987, 10,65) a na liečbu Parkinsonovej choroby.
Chemická entita známa ako antagonista NMDA receptorov obsahuje α-amino-karboxylovú kyselinu a funkčné skupiny fosfónovej kyseliny oddelené rôznymi priestorovými jednotkami. Takýmto jednoduchým príkladom je 2-amino-5-fosfonovalerová kyselina (AP5) (Watkins, J. C., Evans, R. H., Annu. Rev. Pharmacol, Toxicol. 1981, 21, 165), ktorá obsahuje nasýtený karbónový reťazec. Zložitejšie príklady, ktoré obsahujú elementy zvyšujúce štrukturálnu rigiditu a tým tiež potenciu, zahrnujú CPP, cis-4-(fosfonometyl)-2-piperidín-karboxylovú kyselinu (CGS-19755) (Lehman J. a spol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246, 65) a (Schmutz M. a spol. Abs. Soc. Neurosci, 1988, 14, 864). Hoci bola veľká snaha nájsť skupiny bioizostérické s fosfónovou skupinou (Chenard B. L. a spol., J. Med. Chem. 1990, 33, 1077), nebol nájdený v literatúre žiadny antagonista NMDA receptorov, ktorý by prejavoval schopnosť bioizostérickej náhrady α-aminokarboxylovej aktivity.
Podstata vynálezu
Vo vynáleze bola použitá skupina N-substituovaných derivátov 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténu, ako bolo potvrdené správnymi receptormi a tiež tým, že sa zabránilo NMDA-navodenej letalite in vivo. Látka, ktorú je možné použiť ako antikonvulznú a neuroprotektívnu v situáciách, keď dôjde k nadmernému vyplaveniu excitačných aminokyselín, má nasledujúci štruktúrny vzorec (I):
kde R1 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl so 7 až 12 atómami uhlíka,
R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl so 7 až 12 atómami uhlíka alebo
R1 a R2 spojené znamenajú -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2alebo -CH2C(R8)(R9)C(R10)(R11)CH2-, kde R6, R8 a R10 sú nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyl a R7, R9 a R11 sú nezávisle vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
A znamená alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka;
X znamená CO2R\ kde R3 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; P(O)(OR4)(OR5), kde R4 a R5 sú nezávisle vodík, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 3,5-dioxo.l,2,4-oxadiazolidín-2-yl alebo 5-tctrazoyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklady uvedených alkylov pre R1 až Rs a R5 až R16, sú rozvetvené a nerozvetvené skupiny, ako je metyl, etyl, n-propyl, iopropyl, butyl a hexyl. Výhodné sú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Príklady alkenylu pre R2 sú priame a rozvetvené skupiny, ako je vinyl, prop-l-enyl, alkyl, metalyl, but-l-enyl abut-3-enyl.
Príklady fenylalkylových skupín pre R1 a R2 sú také skupiny, kde alkylová časť je nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec, ako je benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl. Výhodné je, keď alkylová časť takejto skupiny obsahuje 1 až 4 atómov uhlíka.
Výhodné substituenty pre R1 a R2 sú nezávisle hydrogén, metyl, alyl, metalyl a benzyl a pokiaľ R1 a R2 sú spojené ako Z, potom sú to -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- alebo -CH2C(R8)(R9)C(R1O)(R1I)CH2-, kde R6, R8 a R10 sú nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyl a R7, R9 a R11 sú nezávisle vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady alkylénových skupín, ako A sú rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny reťazcov, najmä tie, ktoré majú 1 až 4 atómov uhlíka ako sú: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, CH2CH(CH3)-, -(CH2)3- a -(CH2)4. Príklady alkenylových skupín pod A sú cis a trans skupiny, najmä tie, ktoré majú 2 až 4 atómy uhlíka ako sú -CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2- a -CH2-CH=C(CH3)-. Najvýhodnejším zástupcom A je alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trans-2-butylén. Výhodné skupiny pre X sú karbonyl, fosfonyl alebo 5-tetrazolyl.
Farmakologicky prijateľné soli látok uvedených vo vynáleze zahrnujú alkalické kovy (sodík, draslík a lítium), kovy alkalických zemín (vápnik alebo horčík) a amóniove soli.
Tento vynález zahrnuje spôsoby výroby látok podľa vzorca (I).
Vynález poskytuje spôsob prípravy látky so vzorcom (I), ktorý spočíva v tom, že
a) zlúčenina so vzorcom (II):
SK 280268 Β6
H N' K OR12
R1 OD, kde R1 je už definované a OR12 predstavuje nejaké alkoxyalebo aralkoxy odštiepiteľné skupiny ako sú tie, ktoré obsahujú 1 až 6 a 7 až 12 atómov uhlíka, napríklad metoxy, ctoxy, bcnzyloxy reaguje s látkou so vzorcom (III)
NHR2-A-X (III), kde R2, A a X boli už definované, alebo ich soli alebo chránené formy. Ak je potrebné, je možné chrániace skupiny odstrániť a vznikne zlúčenina so vzorcom (I), kde R2 je definované a v prípade potreby je izolovaná ako farmakologicky prijateľná soľ;
b) na zlúčeninu vzorca (IV)
X N-A-X i Z
I
NHP (Vlil), kde X, Z, R12 a A sú definované, X môže byť -CN alebo soľ či jej chránená forma a P je aminová chrániaca skupina, ktorú je možné selektívne odstrániť v prípade, že X je chránené a vznikne zlúčenina zodpovedajúca vzorcu (I), kde R1 a R2 sú Z, a ak je to potrebné je možné odstrániť akúkoľvek chrániacu skupinu na X; alebo
e) na zlúčeninu vzorca (IX)
X IjJ-A-CN
R2 (IX),
R12Cr ^n-a-x
Ŕ2 (IV), kde X, R2 a R12 sú opísané alebo na jej soli alebo jej chránené formy sa pôsobí zlúčeninou vzorca (V)
H2NR' (V), kde R1 je definované a po odstránení akejkoľvek chrániacej skupiny vznikne zlúčenina vzorca (I) alebo jej soľ alebo
c) na zlúčeninu vzorca (VI)
R12CT OR12 (VI), kde R12 je definované a každé jc buď rovnaké alebo rôzne sa pôsobí zlúčeninou vzorca (VII)
Η,Ν-Ζ-ΝΗ-Α-Χ (VII), kde X je definované, Z a A sú taktiež definované, alebo jej soľou a v prípade potreby je možné odobrať akúkoľvek chrániacu skupinu a vznikne zlúčenina zodpovedajúca vzorcu (I), kde R1 a R2 sú spojené ako Z, A a X sú definované; alebo
d) sa odštiepi chrániaca skupina, v prípade potreby selektívne a cyklizáciou zlúčeniny vznikne zlúčenina vzorca (VIII) kde R1, R a A sú definované sa pôsobí azidom, ako je azid alkalických kovov, napríklad NaH3 alebo tributyleín azid a vznikne zlúčenina zodpovedajúca vzorcu (I), kde X je 5-tetrazolyl; alebo
f) premenou zlúčeniny vzorca (I), kde R3, R4 a R5 sú alkylové skupiny, vznikne zlúčenina vzorca (I), kde R3, R4 a R5 sú vodík alebo jeho soli; alebo
g) okyslením soli zlúčeniny vzorca (I) vznikne voľná kyselina alebo pridaním bázy ku kyseline vzorca (I) vznikne jej soľ; alebo
h) termolýzou zlúčeniny vznikne látka vzorca (X) ________//
R1
N-A1-X1
I
R2 (X), kde R' je definované, X1 je CO2R3 alebo -PO(OR4)(OR5), kde R3, R4 a R5 sú všetky alkyly, 3,5-dioxo-l,2,4-oxazolidín-2-yl alebo chránený 5-tetrazolyl a A1 znamená alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka substituovaný -SfOVarylovým radikálom, kde m znamená 1 alebo 2, v prípade potreby odstránenie akejkoľvek chrániacej skupiny vedie ku vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde Aje alkenylén s 2 až 6 atómami uhlíka. Príklady arylu sú univalentné, aromatické uhľovodíky, majúce 7 až 12 atómov uhlíka, napríklad fenyl, tolyl a podobne.
Tým, ktorí majú skúsenosti v tejto oblasti techniky je zrejmé, že pri uvedených reakciách, kedy bolo cieľom pripraviť X ako karboxy alebo fosfónovú kyselinu, bolo nutné alebo vhodné chrániť túto skupinu v priebehu reakcie alebo pri použití C3.6 derivátu jej alkylesteru, napríklad t-butylesteru s následným odstránením. Medzi chrániace karboxyskupiny patria benzylestery so 7 a viac atómami uhlíka. Podobne, keď X je 5-tetrazolyl, môže byť táto skupina chránená štandardnými prostriedkami, napríklad použitím tritylovej chrániacej skupiny, ktorú je možné odstrániť okyslenim alebo hydrogenáciou. Okrem toho, keď R6, R8 a (XII) lebo R10 sú hydroxyl, malo by byť uskutočnené zodpovedajúce chránenie acylom, benzoylom, t-butylom, tritylom a najmä benzylovou skupinou.
Vzhľadom na postup a), kde sa náhrada alkoxy alebo aralkoxy substituentu v látke so vzorcom (II) zvyčajne uskutočňuje za prítomnosti zásad, ako je hydroxid alkalických kovov (napríklad NaOH) sa zahriatím alebo bez neho v prítomnosti inertného rozpúšťadla ako je etanol. Keď X je kyslá časť v zlúčenine vzorca (III) v zásaditých podmienkach bude produkt soľ, ktorú je možné izolovať samotnú alebo premenenú na voľnú kyselinu pomocou okyslenia. Keď X je karboxylová kyselina môže byť chránená, napríklad v podobe esteru alebo ako soľ s katiónom.
Vzhľadom na postup b) môže byť uskutočnená náhrada OR12 skupiny s použitím amoniaku alebo aminu vzorca H2NR2 v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je etanol so zahriatím alebo bez a skupina X môže byť v prípade potreby chránená.
Vzhľadom na postup c) bicyklické látky so vzorcom (I) môžu byť pripravené dvoma vytesňovacími reakciami s použitím diamínu so vzorcom (Vil), najmä zahriatím inertného rozpúšťadla ako je etanol. Pokiaľ je chránený dusík, je reakcia uskutočnená v dvoch stupňoch cez medziprodukt so vzorcom (VIII) s následným odštiepením chrániacej skupiny a cyklizáciou opísanou pod postupom d). Príkladom chrániacej dusíkovej skupiny sú benzyloxykarbonyl a jeho substituované deriváty, ktoré je možné odstrániť hydrogenáciou.
Postup e) má byť uskutočnený s použitím azidu alkalických kovov v inertnom rozpúšťadle ako aj dimetylformamid za prítomnosti chloridu amónneho v prípade nutnosti sa uskutoční zahriatie. Pokiaľ je použitý azid tributylcinu, potom má byť reakcia uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén s následným okyslením.
Vzhľadom na postup f), keď niektorý R3 alebo R4 a R5 sú alkylové skupiny, môžu byť odstránené hydrolýzou alebo inými známymi postupmi, kde vzniknú zodpovedajúce voľné kyseliny alebo ich soli.
Termolýza zlúčenín vzorca (X) má byť uskutočnená zahriatím v inertnom vysoko vriacom rozpúšťadle, ako je toluén za prítomnosti bikarbonátu sodného, aby vznikla zlúčenina vzorca (I), kde A je alkenylén. Podobne môže byť tento postup použitý pri príprave východiskového materiálu použitého v postupoch zmienených, pri príprave zlúčenín, kde A je alkenylén.
Vynález tiež poskytuje medziprodukty na prípravu zlúčenín vzorca (I). Tieto medziprodukty vrátane zlúčenín so vzorcom (IV), (VIII) ako bolo uvedené, zahrnujú tiež medziprodukty pre látky so vzorcom (IX), ktorých medziprodukty majú vzorec (XI):
Medziprodukty sú predstavované jednoduchým všeobecným vzorcom (XII):
___/θ
R^CT\ N.A.x2
I
R13 alebo ich soľami, kde X2 znamená CN, COOR14, kde R14 je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxylová chránená skupina, -PO(OR15)(OR16), kde R15 a R16 sú vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 3,5-izoxo-l,2-4-oxazolidinyl alebo prípadne chránený 5-tetrazolyl, R12 a A sú opísané a R13 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkyl so 7 až 12 atómami uhlíka alebo Z-NHP, kde P je dusíková chrániaca skupina a Z je opisané.
Vo vynáleze je tiež zahrnutý spôsob prípravy medziproduktov vzorca (XII), ktorý spočíva v tom, že na zlúčeninu vzorca (VI) ako bolo uvedené sa pôsobí zlúčeninou, ktorá má vzorec:
HR13N-A-X2 (XIII), kde A, R13 a X2 sú opísané a vznikne zlúčenina zodpovedajúca vzorcu (XII) alebo sa na N-alkylovanú zlúčeninu vzorca
kde R12, A a X2 sú opísané v prítomnosti silnej bázy, napríklad NaOH sa pôsobí zlúčeninou vzorca R2-halogén, kde halogén je halogén ako chlór alebo bróm a R2 už bolo opísané okrem vodíka a vznikne zlúčenina zodpovedajúca vzorcu (XII).
Východiskový materiál použitý v ktoromkoľvek uvedenom postupe na prípravu konečného produktu alebo medziproduktu sú známe látky, lebo môžu byť pripravené podobnými postupmi ako známe zlúčeniny.
Zlúčeniny vo vynáleze sú vyrábané konvenčnými postupmi a zahrnujú (1) vytesnenie alkoxysubstituenta u 3-amino-4-alkoxy-1,2-dioxo-3-cyklobuténu aminokyselinou (H2NAX) v prítomnosti hmotnostného ekvivalentu hydroxidu sodného a získa sa tak derivát, kde R2 je atóm vodíka; (2) reakciu 3,4-dialkoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu s vhodným amínom (H2NR2) s následnou N-alkyláciou s t-butylhalogén-karboxylátom (haloACO2-t-butyl) v dimetylformamide s použitím hydridu sodného ako bázy, s následným vytesnením zvyšného alkoxysubstituenta vhodným amínom (HjNR1) a následným odštiepením chrániacej skupiny na tbutylesteri pomocou kyseliny, ako je napríklad kyselina mravčia; (3) podobným spôsobom má reagovať 3,4-dialkoxy-l,2-dioxo-3-cyklobutén s vhodnou amino-kyselinou (H2N-A-PO3Et2), aby došlo k vytlačeniu jednej alkoxyskupiny a tento medziprodukt by mal byť N-alkylovaný v dimetylformamide s vhodným alkylhalogenidom (R2-halogén) v prítomnosti hydridu sodného alebo iného alkoxysubstituenta môže byť vytlačený vhodným amínom (H2NR'). Výsledný ester fosfónovej kyseliny je premenený na voľnú kyselinu pomocou brómtrimetylsilánu. S použitím diamínu, ako je H2N-(CH2)n-NHCH,CH2PO3Et2 (n=2 až 4) s 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténom vznikne ester dio xodiazabicykloetylfosfónovej kyseliny, ako je znázornené v príklade 7. Ester fosfónovej kyseliny sa premení na voľnú kyselinu konvenčným spôsobom. Počiatočné diamínové reaktanty sú pripravené reakciou N-chránených diamínov alkylénu s dietylesterom kyseliny (2-oxoetyl)fosfónovej za prítomnosti nátrium-kyanoborohydridu v metanole pri pH
6,5 s následným odštiepením dusíkovej chrániacej skupiny, ako je benzylkarbonyl pomocou hydrogenácie.
Podobne bol pripravený východiskový (4) chránený reaktant mono-diaminofosfonát reakciou alkyléndiaminu s chrániacou dusíkovou skupinou s Br-A-PO3Et2 za prítomnosti nátriumkarbonátu v etanole. Chrániaci mono-diaminofosfonát ako je (chrániaca skupina) -NH-(CH2)n-NH-A-PO3Et2 (n=2 až 4) sa nechá reagovať s 3,4-dialkoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténom aby nahradil jednu alkoxy skupinu. Odstránenie benzylkarbonylovej dusíkovej chrániacej skupiny pôsobením kyseliny mravčej vedie k cyklizácii. Výsledný ester kyseliny dioxodiazabicykloalkylfosfónovej je hydrolyzovaný na voľnú kyselinu brómtrimetylsilánom; (5) mono-N-benzyloxykarbonyl môže byť alkylovaný pomocou Br-A-CO2-t-Bu za prítomnosti diizopropyletylamínu v dimetylformamide. Medziprodukt CBZ-NH-(CH2)n-NH-A-CO2-t-Bu sa nechá reagovať s 3,4-dialkoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténom a dôjde k vytlačeniu jednej alkoxyskupiny. Odstránenie chrániacej skupiny na dusíku pomocou hydrogenácie vedie k cyklizácii. Voľná kyselina sa získa odštiepením t-butylovej skupiny pomocou kyseliny mravčej; a (6) mono-N-t-butylkarbonyldiamid môže byť alkylovaný Br-A-CN konvenčným spôsobom. Medziprodukt BOC-NH-(CH2)n-NH-A-CN sa nechá reagovať s 3,4-dialkoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténom, aby došlo k vytlačeniu jednej alkoxy skupiny. Odstránenie dusíkovej chrániacej skupiny pomocou kyseliny mravčej vedie k cyklizácii. Nitril je premenený na tetrazol zahriatím s azidom sodným a chloridom amónnym v dimetylformamide. Pokiaľ alkylén pripojený na diamín obsahuje hydroxylovú skupinu je pri reakcii chránená prípadne kyslíková skupina.
Vo všetkých uvedených reakciách sú reakčné látky buď známe, komerčne dostupné alebo ľahko pripraviteľné pomocou dostupných spôsobov.
Látky uvedené vo vynáleze môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov (napríklad keď niektorý R* až R10 je alkyl alebo niektorý' z R6, R8 a R10 je hydroxyl), potom zlúčenina je prítomná v rôznych stereoizomérnych formách. Vo vynáleze sú zahrnuté všetky stereoizoméme formy. Sú to látky, ktoré môžu byť napríklad racemáty opticky aktívnych foriem. Opticky aktívne formy je možné získať rezolúciou racemátov alebo asymetrickou syntézou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)-0-al an in
Roztok 3-amino-1,2-dioxo-4-etoxy-3-cyklobuténu (2,0 g, 14 mmol) v etanole (100 ml) bol spojený s β-alanínom (1,26 g, 14 mmol) a rozpustený v IN roztoku chloridu sodného (14 1, 14 mmol). Po 5,5 hodinách za teploty miestnosti bola výsledná tuhá látka sfarbená na žlto prefiltrovaná, premytá etanolom, koncentrovaná pri vysokom vákuu, aby bola získaná čistá hlavná zlúčenina v podobe sodnej soli, hemihydrát (2,6 g, výťažok 86 % teoretického množstva, teplota tavenia 280 až 282 °C).
IR (KBr, cm’1): 1810;
MS (-FAB) 205 (M-H, 13), 183 (M-Na, 44), 175 (17), 148 (100);
'H NMR (D2O, 400 MHz): δ 3,59 (br s, 2H), 2,31 (t, J = = 6 Hz, 2H);
l3C NMR (D2O, 400 MHz): ppm 182,01, 181,61, 179,30. 168,94, 168,54,41,18,37,97.
Elementárna analýza C7H7NaN2O4 1/2H2O vypočítané: C 39,08, H 3,75, N 13,02 % nájdené: C 38,78, H 3,48, N 12,86 %.
a) Pri rovnakom postupe kondenzácia stechiometrických množstiev 3-amino-l,2-dioxo-4-etoxy-3-cyklobuténu s etylglycinátom vedie k vzniku N-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl) glycínového etyletylesteru s teplotou topenia 231 až233°C.
Elementárna analýza C8Hi0N2O4 vypočítané:C 48,49, H 5,09, N 14,14 % nájdené: C 48,40, H 4,90, N 14,02 %.
b) Nahradením β-alanínu glycínom v postupe podľa príkladu 1 sa získa N-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)glycín v podobe sodnej soli, 4/3 H,O, teplota topenia 210 až 215 °C (za rozkladu).
Elementárna analýza C6H5NaHN2O4 4/3H2O vypočítané:C 33,34, H 3,68, N 12,96 % nájdené: C 33,36, H 3,26, N 13,12 %.
c) Podobne, nahradenie β-alanínu 4-aminobutánovou kyselinou v postupe podľa príkladu 1 vedie k vzniku 4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amino]butánovej kyseliny v podobe sodnej soli, čiastočne hydratovanej s teplotou topenia 240 až 243 °C (za rozkladu).
Elementárna analýza C8H9NaH2O4 0,58II2O vypočítané:C 41,67, H 4,44, N 12,05 % nájdené: C 41,27, H 4,04, N 12,03 %.
Príklad 2
2-[2-[(2-Amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]etyl]-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dión
Roztok 3-amino-1,2-dioxo-4-etoxy-3-cyklobuténu (0,56 g, 4,0 mmol) v etanole (20 1) bol pridaný k 2-(2-aminoetyl)-l,2,4-oxadiazolidín-3,5-dión hydrobromidu (90 g, 4,0 mmol) v etanole (100 1). Reakčná zmes bola upravená IN roztokom hydroxidu sodného (8 ml, 8 mmol) a pri teplote miestnosti bola miešaná počas 24 hodín. Výsledná zrazenina bola odfiltrovaná, rozpustená vo vode a prešla ionexovou kolónou (AG 50W-X2, 100 až 200 veľkosť ôk v site, H+ forma), eluovaná vodou. Eluát bol lyofilizovaný a získaná hlavná zlúčenina v podobe krému bola čiastočne hydratovaná (0,45 g, 45 %, teplota topenia 225 °C); IR (KBr, cm'1) 3300, 3140, 1820, 1740, 1720, 1640; MS (+FAB) 241 (MH+);
‘H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12,4 (br s, NH), 7,5 (br s, 3 NH), 4,0 - 3,5 (m, 4H);
l3C NMR (DMSO, 400 MHz): ppm 183,72, 183,63, 170,06, 168,96, 158,17, 152,72, 50,41,41,68.
Elementárna analýza Ο8Η8Ν4Ο5 0,45H2O vypočitané:C 38,70, H 3,61, N 22,56 % nájdené: C 39,10, H 3,24, N 22,19 %.
a) Pokiaľ v tomto reakčnom usporiadaní, ako bolo uvedené v príklade 1 a 2, bol použitý β-alanin a 4-etoxy-l,2-dioxo-3-metylamino-3-cyklobutén došlo k vzniku N-[2-(metylamino)-3,4-dioxo-I-cyklobutenyl]-|3-alanín v podobe sodnej soli, 1/4H2O, teplota topenia 310 °C.
Elementárna analýza C8H9NaN2O4 1/4H2O vypočítané: C 42,77, H 4,26, N 12,47 % nájdené: C 42,77, H 3,88, N 12,53 %.
SK 280268 Β6
b) Podobne, keď reaguje 3-benzylamino-l,2-dioxo-4-etoxy-3-cyklobutén s β-alanínom vznikne 3-[[3,4-dioxo-2-[(fenylmetyl)amino]-1 -cyklobutenyljaminojpropánová kyselina v podobe sodnej soli, 1/21I2O, teplota topenia 298 až 302 °C.
Elementárna analýza C14H13NaN2O4 1/2H2O vypočítané: C 55,08, H 4,62, N 9,18 % nájdené: C 54,74, H 4,53, N 9,06 %.
Príklad 3
N-(2-Amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)-N-(2-propenyl)glycín
Na roztok 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (5,2 g, 31 mmol) v etanole (80 ml) sa nechá pôsobiť pri teplote miestnosti alylamín (2,3 ml, 31 mmol), ktorý bol rozpustený v etanole (40 1) počas 2 hodín. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu, aby bolo možné získať surový l-(2-propenylamino)-2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén v podobe svetložltej tuhej látky (5,6 g). Surový medziprodukt bol rozpustený v bezvodom dimetylformamide (50 ml) a po kvapkách bol pridaný k suspenzii 60 % hydridu sodného (1,5 g, 37 mmol) v bezvodom dimetylformamide (50 ml) v dusíku. Anión bol rozložený t-butylbrómacetátom (6,0 ml, 37 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 1,5 hodiny, naliata do vody, extrahovaná etylacetátom (2 x 200 ml) a sušená (MgSO4) a tak bol získaný 1,1-dimetyletylester N-(2-etoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)-N-(2-propenyl)glycínu. Čistenie bolo uskutočnené rýchlou chromatografiou (10 cm priemer, elúcia s 20 % etylacetátom v petroléteri) a získal sa žltý olej (4,56 g, 50 %).
Ή NMR (CDClj, 300 MHz): δ 5,88 - 5,72 (m, 1H), 5,35 -
- 5,22 (m, 2H), 4,80 - 4,68 (m, 2H), 4,35, 4,08 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,28, 3,95 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H).
Etanolový čpavok (25 1) bol pridaný do nádoby s obsahom 1,1-dimetylester N-(2-etoxy- 3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)-N-(2-propenyl)glycínu (2,5 g, 8,5 mmol) pri teplote miestnosti. Po 5 hodinách bola reakčná zmes koncentrovaná a čistená pomocou rýchlej chromatografie (5 cm priemer, elúcia s 5 % etanolom v dichlórmetáne) a získal sa 1,1 -dimetylester N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén- 1-yl)-N-(2-propenyl)glycínu v podobe bielej tuhej látky (1,6 g, 71 %, teplota topenia 175 až 176 °C);
IR(KBr, cm'1): 3300, 3140, 1810, 1740, 1670, 1650; MS (EI): 266 (M+, 34), 210 (24), 165 (100), 109 (54), 95 (89), 68 (68);
'H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,70 (br s, NH2), 5,84 -
- 5,77 (m, 1H), 5,26 (d, J = 17 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,3 - 4,0 (br m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Odštiepenie chrániacej skupiny 1,1-dimetyletylesteru N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)-N-(2-propenyl)glycínu (1,6 g, 6,0 mmol) bolo uskutočnené miešaním v kyseline mravčej počas 24 hodín (20 1). Reakčná zmes bola koncentrovaná, podrobená azeotrópnej destilácii s dichlórmetánom a produkt bol «kryštalizovaný s ťažkosťami (opakovane sa vylučoval olej) pokiaľ nebola získaná hlavná látka, 1/4 hydrát, nie celkom biela tuhá látka (0,80 g, 62 %, teplota topenia 172 až 175 °C).
IR (KBr, cm'1): 3330, 3180, 1810, 1720, 1720, 1640;
MS (EI): 210 (M+, 75), 165 (34), 109 (41), 95 (100), 68 (63);
!H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12,94 (br s, OH), 7,70 (s, NH2), 5,86 - 5,77 (m, 1H), 5,26 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,19 (d, J =10 Hz, 1H), 4,3-4,0 (br m, 4H).
Elementárna analýza C9H10N2O4 1/4H2O vypočítané:C 50,53, H 4,93, N 13,05 % nájdené: C 50,13, H 4,82, N 12,86 %.
a) Ak sa s použitím postupu podľa príkladu 3, ale s tým rozdielom, že sa ako východisková látka použije 2-metylalylamínu, potom vznikne N-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)-N-(2-metyl-2-propenyl)glycín s teplotou topenia 184 až 186 °C.
Elementárna analýza CioHI2N204 0,1H2O vypočítané:C 53,14, H 5,44, N 12,39 % nájdené: C 53,09, H 5,38, N 12,16 %.
b) Podobne, s použitím benzylamínu ako východiskového reaktantu podľa postupu v príklade 3, získame N-(2-amino3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)-N-(fenylmetyl)glycín s teplotou topenia 177 až 179 °C.
Elementárna analýza C 3H!2N2O4 vypočítané: C 60,00, H 4,65, N 10,76 % nájdené: C 59,74, H 4,60, N 10,61 %.
Príklad 4 [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]etyl]fosfónová kyselina
K roztoku 3,4-dimetoxy-l,2-dioxo-3-cykobuténu (4,0 g, 23,5 mmol) v etanole (100 ml) bol pridaný dietylester 2-aminoetylfosfónovej kyseliny (5,43 g, 30,0 mmol) v etanole v priebehu 1 hodiny. Potom, čo sa nechala reakčná zmes pôsobiť cez noc, bola preadsorbovaná na silikagél a čistená rýchlou chromatografiou (5,5 priemer, gradientová elúcia s 2,5 a 10 % izopropanolom v dichlórmetáne) a vznikol dietylester [2-[(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]etyl]fosfónovej kyseliny v podobe oleja, ktorý sa státím menil na tuhú látku (3,98 g, 55 %, teplota topenia 66 až 68 °C);
IR(KBr, cm’'): 3400, 3180, 1800, 1700, 1600;
MS (+FAB): 306 (MH+, 100), 278 (14), 137 (14), 109 (35); 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 6,58, 6,46 (br s, NH), 4,75 (br m, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 4H), 4,00, 3,75 (br m, 2H), 2,08 (d ζζ J = 17,5 a 6,5 Hz, 2H), 1,46 (br m, 3H), 1,35 (t, J = = 7 Hz, 6H).
Roztok dietyléteru [2-[(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]etyl]fosfónovej kyseliny (1,69 g, 5,5 mmol) v 100% etanole (40 ml) bol umiestnený do nádoby vybavenej pridávacim lievikom a prívodom dusíka. Nasýtený etanolový čpavok (190 ml) bol pomocou lievika pridávaný po kvapkách počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 24 hodín a potom bola koncentrovaná vo vákuu. Výsledná tuhá látka bola potom «kryštalizovaná z metanolu a etylacetáte a získal sa dietylester [2- [(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino]etyl]fosfónovej kyseliny v podobe žltej tuhej látky (1,27 g, 82 %, teplota topenia 150 až 152 °C).
IR (KBr, cm’1): 1805, 1650;
MS (+FAB): 277 (MH+, 100), 182 (20), 109 (15);
'H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (br s, 3NH), 4,1 - 3,9 (m, 4H), 3,7 - 3,6 (m, 2H), 2,11 (d z t, J = 17,5 Hz, 2H), 1,22 (t, 6H).
Elementárna analýza CioH17N205P 1/5H2O vypočítané:C 42,92, H 6,27, N 10,01 % nájdené: C 42,90, H 6,05, N 10,00 %.
Suspenzia dietylesteru [2-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]etyl]-fosfónovej kyseliny 1/5H2O (0,90 g, 3,2 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretánu (47 ml) bol umiestnený do nádoby, ktorá mala zariadenie na varenie pod spätným chladičom a ktorá bola evakuovaná a uložená do dusíka. Pomocou injekčnej striekačky bol pridávaný do nádoby brómtrimetylsilán (2,6 ml, 19,8 mmol) a reakčná zmes bola refluxovaná počas 10 minút. Zmes bola potom koncentrovaná vo vákuu a vznikla tuhá látka s nádychom hrdzavej farby, ktorá bola rozpustená s deionizovanej vody (80 ml). Voda bola premytá dietyléterom (2 x 100 ml) a koncentrovaná vo vákuu. Výsledná tuhá látka s nádychom farby hrdze bola rekryštalizovaná z metanolu a zmesi vody-etylacetátu a vznikla hlavná látka v podobe tmavožltej tuhej látky (0,360 g, 50 %, teplota topenia 230 až 239 °C);
IR(KBr, cm'1): 1790;
'H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (br s, 3NH), 3,67 (br s, 2H), 1,85 (d z t, J= 17,5 Hz, 2H).
Elementárna analýza C6H9N2O5P 1/5H2O vypočítané:C 32,21, H 4,24, N 12,52 % nájdené: C 32,20, H 4,00, N 12,46 %.
a) Ak sa použil postup podľa príkladu 4, ale s tým rozdielom, že ako reaktant bol použitý dietylester aminometylfosfónovej kyseliny, vznikla [[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amino]metyl]fosfónová kyselina 3/4H2O, teplota topenia 220 až 250 °C.
Elementárna analýza C5H7N2OSP 3/4H2O vypočítané: C 27,35, H 3,90, N 12,76 % nájdené: C 27,72, H 3,39, N 12,39 %.
b) Ak sa použil postup podľa príkladu 4, ale ako reaktant bol použitý dietylester 3-aminopropylfosfónovej kyseliny, vznikla [3-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]propyljfosfónová kyselina, teplota topenia 220 až 230 °C. Elementárna analýza C7HnN2O5P vypočítané:C 35,91, H 4,74, N 11,96 % nájdené: C 35,94, H 4,57, N 11,76 %.
c) Ak sa použil postup podľa príkladu 4, ale ako reaktant bol dietylester 4-aminobutylfosfónovej kyseliny, potom bol produkt [4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)aminojbutyljfosfónová kyselina 0,25 H2O s teplotou topenia 220 až 242 °C.
Elementárna analýza C8H|3N2O5P 1/4H2O vypočítané: C 38,03, H 5,38. N 11,09 % nájdené: C 38,09, H 5,01, N 11,09 %.
Príklad 5 [(E)-4-[(2-Amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino]-2-butenyljfosfónová kyselina
Roztok dietylesteru [(E)-4-(N-naftalimido)-2-butén-l-yljfosfónovej kyseliny chránený dusíkom (8,58 g, 25,4 mmol) pripravený spôsobom podľa Connela a spol., J. Org. Chem., 54, 3359 (1989) v etanole (75 ml) bol spracovaný s 85 % hydrazínhydrátom (5 ml) a refluktovaná počas 15 minút. Tuhá časť reakčnej zmesi bola koncentrovaná a rozdelená medzi 2,5N roztok hydroxidu sodného (250 ml) a dichlórmetánu (150 ml) a miešaná počas 30 minút. Potom, čo došlo k oddeleniu, vodná vrstva bola znova extrahovaná dichlórmetánom 2 x 150 ml) a kombinovaná organická vrstva bola sušená (Na2SO4) a koncentrovaná a tak vznikol dietylester [(E)-4-amino-2-butén-l-yl]fosfónovej kyseliny (5,32 g, 25 mmol); tento materiál bol rozpustený v etanole (100 ml) a pridávaný v priebehu 1,5 hodiny k 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (4,32 g, 25,4 mmol) s etanolom (100 ml). Potom, čo sa nechala reakčná zmes stáť cez noc, bola koncentrovaná a čistená rýchlou chromatografiou (7,5 priemer, elúcia s 3 % metanolom v dichlórmetáne) viedla k vzniku dietylesteru [(E)-4-[(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]-2-butenyl]-fosfónovej kyseliny v podobe svetložltého oleja (7,15 g, 85 %).
‘H NMR (CDClj, 200 MHz): δ 6,5 (br s, NH), 5,75 - 5,66 (m, 2H), 4,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,23 (br s, 2H), 4,2 - 4,0 (m, 4H), 2,61 (d z d, J = 22 a 7 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 611).
Etanolový čpavok (235 ml) bol spojený s dietylesterom [(E)-4-[(2-etoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino]-2-bu tenylj-fosfónovej kyseliny (7,15 g, 21,6 mmol), roztok sa miešal 3 dni a potom sa odparil. Rekryštalizácia z etanolu v etylacetáte odstránila žltú nečistotu, ale bola nutná rýchla chromatografia (7,5 priemer, elúcia s 5 % metanolom v dichlórmetáne), aby sa odstránila polárna prímes. Rekryštalizáciou tohto materiálu s metanolom v etylacetáte (konečný objem = 200 ml) bol získaný dietylester [(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -y l)amino]-2-butenyl]-fosfónovej kyseliny ako vločkovitá biela látka (4,43 g, 68 %, teplota topenia 145 až 147 °C).
IR(KBr, cm’1): 3280, 3100,1800,1640; MS (+FAB): 303 (MH+, 100), 135 (62);
Ή NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,5 (br s, 3NH), 5,74 - 5,68 (m, 1H), 5,57 - 5,48 (m, 1H), 4,09 (br s, 2H). 4,02 - 3,91 (m, 4H), 2,64 (d z d, J = 21,5 a 7 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 6H).
Elementárna analýza C|2H19N2O5P vypočítané: C 47,68, H 6,34, N 9,27 % nájdené: C 47,46, H 5,95, N 9,21 %.
Roztok dietylesteru [(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]-2-butenyl]-fosfónovej kyseliny (1,0 g, 3,3 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretánu (30 ml) v dusíku spolu s brómtrimetylsilánom (4,6 ml, 35 mmol) bol refluxovaný počas 20 minút a potom ochladený a odparovaný. Zvyšok bol rozpustený vo vode (150 ml) a premyté dietyléterom (2 x 75 ml). Výsledný materiál po koncentrácii vodnej vrstvy, bol rekryštalizovaný z metanolu s etylacetáte (konečný objem 100 ml) a získala sa [(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]-2-butenyl]-fosfónová kyselina 1/3 H2O v podobe žltej tuhej látky (0,59 g, 71 %, teplota topenia 220 až 230 °C).
IR (KBr, cm'): 3280, 3100, 1800, 1640;
MS (-FAB): 245 (M-H);
‘H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,47 (br s, 3NH), 5,63 -
- 5,58 (m, 2H), 4,10 (br s, 2H), 2,38 (d z d, J = 21 a 6 Hz, 2H).
Elementárna analýza C8HiiN2O5P 1/3H2O vypočítané: C 3 8,11, H 4,66, N 11,11 % nájdené: C 38,10, H 4,46, N 11,00 %.
Príklad 6 [2-[(2-Amino-3,4-dioxo-l -cyklobutén-1 -yl)metylaminojetyljfosfónová kyselina
K ľadovej (0 °C) suspenzii 60 % chloridu sodného (500 mg, 12,5 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) v dusíku bol pridaný roztok dietylesteru [2-[(2-etoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino]etyl]fosfónovej kyseliny (3,23 g, 10,6 mmol), pripravený podľa príkladu 4, v dimetylformamide (20 ml) v priebehu 30 minút. Jódmetán bol ponorený do ľadového kúpeľa a po 30 minútach vybraný a potom bol znova použitý na zavedenie roztoku IN HC1 (20 ml). Reakčná zmes sa naliala do vody (200 ml), extrahovala sa chlórmetánom (2x 200 ml), sušila (MgSO4) a koncentrovala vo vysokom vákuu 133,3 Pa (1 mm Hg) pri 40 °C. Surový materiál bol vyčistený rýchlou chromatografiou (7,5 priemer, elúcia s 2,5 % metanolom v dichlórmetáne) a to dalo dietylester [2-[(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)metyl-amino]etyl]-fosfónovej kyseliny v podobe oleja (3,00 g, 89 %).
IR (in substantia, cm1) 1805,1715,1620; MS (+FAB): 320 (MH+, 100), 109 (20);
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 4,79 - 4,74 (m, 2H), 4,16 -
- 4,09 (m. 4H), 3,94, 3,68 (m, 2H), 3,35, 3,19 (s, 3H),
2,15 - 2,09 (m, 2H), 1,48 - 1,44 (m, 3H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 6H).
SK 280268 Β6
Elementárna analýza C11H19N2O5P vypočítané: C 45,52, H 6,60, N 9,65 % nájdené: C 45,41, H 6,55, N 9,65 %.
K suspenzii dietylesteru [2-[(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-1 -yl)metyl-amino]-etyl]-fosfónovej kyseliny (660 mg, 2,3 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretánu (20 ml) v dusíku bol pridaný brómtrimetylsilán (2,0 ml, 15 mmol) varený pod spätným chladičom počas 10 minút. Žltý roztok bol koncentrovaný a výsledná tuhá látka bola rozpustená vo vode (75 ml), premytá dietyléterom (2 x 50 ml) a odparená. Potom bola tuhá látka rozpustená vo vriacom metanole, odfiltrovaná a koncentrovaná za pridania etylacetátu do konečného objemu 75 ml, čím sa získala hlavná látka v podobe žltej tuhej látky (310 mg, 58 %, teplota topenia 230 až 260 °C).
ÍR (KBr, cm'1): 4430, 1800;
MS (-FAB): 233 (M-H, 32), 148 (100);
‘H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,62 (br s, NH2), 3,68 (br s, 2H), 3,16 (br s, 3H), 1,90 (d z t, J = 18 a 7,5 Hz, 2H). Elementárna analýza C7H| |N2OSP vypočítané:C 35,91, H 4,74, N 11,96 % nájdené: C 35,52, H 4,79, N 11,83 %.
a) Ak sa použil postup podľa príkladu 6, ale ako reaktant bol dietylester aminometylfosfónovej kyseliny, potom vznikla [2-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)metylaminojmetyljfosfónová kyselina Elementárna analýza C6H9N2O5P vypočítané:C 32,74, H 4,12, N 12,73 % nájdené: C 32,62, H 4,15, N 12^87 %
Príklad 7 [2-[7,8-Dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l(6)-én-2-yl]etyljfosfónová kyselina
Roztok fenylmetylesteru (2-aminoetyl)-karbamovej kyseliny (3,06 g, 16 mmol), dietylesteru (2-oxoetyl)fosfónovej kyseliny (2,88 g, 16 mmol) a kyanohydrobromidu sodného (1,0 g, 16 mmol) v bezvodom metanole (90 ml) bol pripravený v dusíku. Chlorovodík v metanole bol pridávaný, pokiaľ sa roztok nestal ľahko kyslým (pH 6,5). Po 3 hodinách bol pridaný ďalší kyanoborohydrid (0,25 g, 4,0 mmol) a reakcia sa nechala pokračovať cez noc. Po okyslení na pH 1,5 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bol metanol odstránený vo vákuu a zvyšok bol zriedený vodou (25 ml). Po premytí dietyléterom (3 x x 25 ml) bola vodná vrstva neutralizovaná na pH 10 pomocou roztoku IN hydroxidu sodného, saturovaná tuhým chloridom sodným a potom extrahovaná pomocou chloroformu (3 x 50 ml). Vysušená (Na2SO4) organická vrstva bola preabsorbovaná na silikagéli a čistená pomocou rýchlej chromatografie (3 cm priemer, gradientová elúcia s 5 až 10 % metanolom v dichlórmetáne), čo viedlo k vzniku fenylmetylesteru [2-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]amino]etyl]karbamovej kyseliny v podobe svetložltého oleja (2,90 g, 51 %).
IR (in substantia, cm'1): 3300, 1715; MS (+FAB): 359 (MH+, 100), 91 (70);
Ή NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,36 (m, 5H), 5,46 (br s, NH), 5,10 (s, 2H), 4,16 - 4,02 (m, 4H), 3,29 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,89 (d z t, J = 17 a 7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,95 (d z t, J = 18 a 7 Hz, 2H), 1,82 (br s, NH). 1,31 (t, J = = 7 Hz, 6H).
Elementárna analýza Ci6H27N2O5P 4/5H2O vypočítané:C 51,55, H 7,73, N 7,51 % nájdené: C 51,69, H 7,83, N 753 %.
Do nádoby s obsahom 10% paládia na uhlí (3,79 g) v dusíku bol pridaný fenylmetylester [2-[[2-(dietoxyfosfinyl) etyl]amino]etyl]karbamovej kyseliny (3,79 g, 10 mmol) v etanole (50 ml) s následným pridaním 1,4-cyklohexadiénu (10,4 ml, 110 mmol). Suspenzia bola miešaná ccz noc a potom bola filtrovaná cez CeliteR, preadsorbovaná na silikagél a čistená rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, elúcia so sušením (MgSO4) 5 : 10 : 85 hydroxid amónny/metanol/dichlórmetán), čo dalo dietylester [2-[(2-aminoetyl)amino]etyl|fostónovej kyseliny v podobe žltého oleja (1,98 g, 88 %).
MS (+FAB): 225 (MH+, 9), 194 (100), 166 (34), 138 (71), 120 (38), 57 (39), 44 (32);
‘H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 4,18 - 4,04 (m, 4H), 2,91 (d z t, J = 15 a 7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = = 5,5 Hz, 2H), 1,98 (d z t, J = 18 a 7 Hz, 2H), 1,68 (br s, 3H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H).
Roztok (10 ml každý) 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (1,27 ml, 8,6 mmol) a dietylesteru [2-[(2-aminoelyl)amino]etyl]fosfónovej kyseliny (1,92 g, 8,6 mmol) v etanole bol injikovaný lineárny, čerpadlom do refluxujúceho etanolu (22 ml) v priebehu 3 hodín. Potom, čo bol refluxovaný cez noc, bol červenohnedý roztok preadsorbovaný na silikagél a čistený rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, gradientová elúcia s 2,5 až 10 % metanolom v etylacetáte) a «kryštalizácia (metanol v etylacetáte) viedla k dietylesteru [2-[7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l(6)-én-2-yl]etyl]fosfónovej kyseliny v podobe béžovej látky (0,78 g, 30 %, teplota topenia 115 až 116 °C); IR(KBr, cm'1): 3170, 1780, 1660;
MS (+FAB): 303 (MH+, 100), 109 (38);
‘H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,64 (br s, NH), 4,16 - 4,06 (m, 4H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,48 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,31 (d z t, J = 18 a 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7Hz,6H).
Elementárna analýza C12H19N2O5P vypočítané:C 47,68, H 6,34, N 9,27 % nájdené: C 47,39, H 6^32, N 9,22 %.
Roztok dietylesteru [2-[7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l(6)-én-2-yl]etyl]-fosfónovej kyseliny (0,78 g,
2,6 mmol) a brómtrimetylsilánu (2,1 ml, 16 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (30 ml) bol refluxovaný v dusíku počas 20 minút. Ochladená zmes bola koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol rozpustený vo vode (100 ml) a premytý dietyléterom(3 x 50 ml). Po koncentrovaní vodnej vrstvy bol zvyšok «kryštalizovaný zvody (25 ml) a metanolu (300 ml) a vznikla béžová nečistota, ktorú odstránila filtrácia. Filtrát bol potom koncentrovaný a «kryštalizovaný z vody v izopropanole až vznikla hlavná látka v podobe žltej tuhej látky (0,37 g, 58 %, teplota topenia 220 až 270 °C). IR(KBr, cm’1): 1800;
MS (-FAB): 245 (M-H);
’H NMR (DMSO, kvapky DC1, 400 MHz): δ 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 411), 2,07 - 1,98 (m, 2H). Elementárna analýza CJ luN7O5P vypočítané: C 39,04, H 4,50, N 11,38 % nájdené: C 38,60, H 4,30, N 11,11 %.
Príklad 8 [2-[8,9-Dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyljfosfónová kyselina
Roztok fenylmetylesteru (3-aminopropyl)karbamovej kyseliny (6,11 g, 29 mmol) dietylesteru (2-oxoetyl)fosfónovej kyseliny (5,24 g, 43 mmol) v bezvodom metanole (100 ml) bol pripravený v dusíku. Chlorovodík v metanole bol pridávaný, pokiaľ sa roztok nestal ľahko kyslým (pH 6,5). Po niekoľkých hodinách sa reakcia silne okyslila (pH 1,5) pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíko vej, metanol bol odstránený vo vákuu a zvyšok bol zriedený vodou (25 ml). Po premytí dietyléterom (3 x 30 ml) bola vodná vrstva neutralizovaná na pH 10 pomocou roztoku IN hydroxidu sodného, saturovaného tuhým chloridom sodným a potom extrahovaná pomocou chloroformu (3 x 50 ml). Vysušená (Na2SO4) organická vrstva bola preadsorbovaná na silikagél a čistená rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, gradientová elúcia s 5 až 10 % metanolom v dichlóretáne) dala fenylmetylester [3-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]amino]propyl]karbamovej kyseliny v podobe voskovitej tuhej látky (3,86 g, 36 %).
IR (in substantia, cm’1): 3300, 1720, 1250, 1030;
MS (+FAB): 373 (MH+, 100), 91 (90);
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,36 - 7,29 (m, 5H), 5,58 (br s, NH), 5,09 (s, 2H), 4,15 - 4,04 (m, 4H), 3,29 (q, J = 6Hz, 2H), 2,91 (d zt, J = 16 Hz a 7 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,98 (d z t, J = 18 a 7 Hz, 2H), 1,70 (p, J = 6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 6H).
Roztok fenylmetylesteru [3-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]aminojpropyljkarbamovej kyseliny (3,17 g, 8,5 mmol) v absolútnom etanole (40 ml) bol pridávaný v priebehu 45 minút k 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (2,3 ml, 16 mmol) rozpustenom v etanole (55 ml). Reakčná zmes sa nechala pôsobiť cez noc, potom bola preadsorbovaná na silikagél a čistená rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, gradientová elúcia 2,5 až 10 % metanolom v dichlórmetáne) a dala fenylmetylester [3-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]propyl]karbamovej kyseliny v podobe viskózneho oleja (3,75 g, 89 %). ‘H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,35 (m, 5H), 5,45 (br m, NH), 5,09 (s, 2H), 4,80 - 4,71 (m, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 4H), 3,90 - 3,48 (m, 4H), 3,23 - 3,20 (m, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,47, 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 6H).
Do nádoby obsahujúcej 10 % paládium na uhlí (2,11 g) v dusíku bol pridaný fenylmetylester 3-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)-amino]-propylj-karbamovej kyseliny (2,11 g, 4,2 mmol) v absolútnom etanole (180 ml) s následným pridaním 1,4-cyklohexadiénu (4,3 ml, 45 mmol). Po 5 hodinovom miešaní bola reakčná zmes prefiltrovaná cez CeliteR a koncentrovaná vo vákuu až vznikla surová žltá tuhá látka, ktorá bola prekryštalizovaná z metanolu a etylacetátu (celkový objem = 20 ml), filtrovaná a premytá hexánom a dala dietylesterhemihydrát [2-[8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyl]fosfónovej kyseliny v podobe krémovej tuhej látky (0,82 g, 62 %, teplota topenia 148 až 149 °C); IR (KBr, cm’1): 1810;
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,50 (br s, NH), 4,18 - 4,10 (m, 4H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,51 - 3,46 (m, 4H), 2,19 (d zt, J = 18 a 7,5 Hz, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,34 (t, J = = 7 Hz, 6H).
Elementárna analýza C-jIfiNjOjP 1/211-0 vypočítané:C 47,99, H 6,82, N 8,61 % nájdené: C 48,23, H 6,57, N 8,52 %.
Roztok dietylesteru [2-[8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyl]-fosfónovej kyseliny (1,41 g, 4,5 mmol) a brómtrimetylsilánu (4,2 ml, 32 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretánu (50 ml) bol refluxovaný počas 20 minút v dusíku. Ochladená reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol rozpustený vo vode (100 ml) a premytý dietyléterom (3 x 75 ml). Vo vákuu bola odstránená voda a výsledná tuhá látka bola prekryštalizovaná zvody a izopropanolu a dala [2-[8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyl]-fosfónovú kyselinu 1/5 H2O v podobe žltej tuhej látky (0,91 g, 78 %, teplota topenia 278 °C).
IR(KBr, cm’1): 1800;
'H NMR (DMSO 1 kvapka DC1, 400 MHz): δ 3,85 - 3,79 (m, 2H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 2,25 - 3,23 (m, 2H), 1,97 -
1,87 (m, 4H).
Elementárna analýza C9H, 3N2O5P 1/5H2O vypočítané: C 40,98, H 5,12, N 10,68 % nájdené: C 40,98, H 4,98, N 10,38 %.
Príklad 9 [2-[4-Hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyl]fosfónová kyselina
Roztok l,3-diamino-2-hydroxypropánu (27,0 g, 0,300 mol) v bezvodom acetonitrile (270 ml) bol pomocou vodného kúpeľa udržovaný pri teplote miestnosti a bol k nemu pridaný di-t-butyldikarbonát (23,0 ml, 0,100 mol) v acetonitrile (90 ml) počas 2 hodín za intenzívneho mechanického miešania a potom sa nechal pôsobiť cez noc. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v soľanke (250 ml), ku ktorej bola pridaná brómkrezolová zeleň. Zmes bola upravená roztokom IN kyseliny chlorovodíkovej až zožltla, potom bola premytá dichlórmetánom (3 x 250 ml) a potom bolo pH upravené na zásadité (pH 12) pridaním roztoku 2,5N hydroxidu sodného. Produkt bol potom extrahovaný v chloroforme (15 x x 250 ml), sušený sulfátom sodným a koncentrovaný dal 1,1 -dimetyletylester (3-amino-2-hydroxypropyl)karbamovej kyseliny v podobe bielej tuhej látky (7,76 g, 41 %, teplota topenia 77 až 79 °C).
IR (KBr, cm’1): 3360, 1680;
MS (+FAB): 191 (MH+, 42), 135 (100), 58 (78);
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 5,04 (br s, NH), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,83 (d z d, J = 13 a 4 Hz, 1H), 2,63 (d z d, J = 13 a 7,5 Hz, 1H),
1,44 (s, 9H).
Roztok 1,1-dimetylesteru (3-amino-2-hydroxypropyl)karbamovej kyseliny (7,73 g, 41 mmol), uhličitan sodný (6,52 g, 62 mmol) a dietyl 2-brómetylfosfonát (11,8 ml, 65 mmol) v absolútnom etanole (150 ml) bol pripravený v dusíku. Táto zmes bola cez noc refluxovaná a potom koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v chloroforme (150 ml) a potom bol preadsorbovaný na silikagéli a čistený rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, gradientová elúcia s 2,5 až 10 % metanolom v dichlóretáne dalo 1,1-dimetyletylester 3-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]amino]-2-hydroxypropylj-karbamovej kyseliny, ktorý bol vo forme bezfarebného oleja (11,16 g, 77 %).
IR(in substantia, cm1): 3320, 1710, 1250, 1170, 1040;
MS (+FAB): 335 (MII+, 68), 255 (90), 58 (100);
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 5,23 (br s, NH). 4,16 - 4,05 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,32 - 2,90 (m, 4H), 2,73 (d z d, J = = 12 a 3,5 Hz, 1H), 2,58 (d z d, J = A2 a 8,5 Hz, 1H), 2,00 (d z t, J = 18 a 7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 6H).
K roztoku 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (5,0 ml, 34 mmol) v absolútnom etanole (180 ml) pripravenom v dusíku bol pridaný roztok 1,1-dimetyletylesteru 3- [[2-(dietoxyfosfinyl)ety 1] amino]-2-hydroxypropyl] -karbamovej kyseliny (12,11 g, 34 mmol) v etanole (60 ml) v priebehu 1 hodiny. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc a potom bola koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v chloroforme (150 ml), preadsorbovaný na silikagéli, čistený rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, gradientová elúcia s 2,5 až 10 % metanolom v dichlórmetáne) dal 1,1-dimetylester 3-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]-2
-hydroxypropylj-karbamovej kyseliny v podobe číreho viskózneho oleja(11,34 g, 70%).
IR (in substantia, cm’1): 3350, 1800, 1700;
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 5,37 - 5,19 (br s, NH), 4,82 - 4,72 (m, 3H). 4,16 - 3,11 (m, 11H), 2,24 - 2,14 (m, 2H), 1,47 - 1,43 (m, 12H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 6H).
Roztok 1,1-dimetylester 3-[[2-(dietoxyfosfmyl)etyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]-2-hydroxypropylj-karbamovej kyseliny (11,34, 24 mmol) v 96 % kyseline mravčej (100 ml) bol pripravený v dusíku a miešaný pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a dala hustý olej, ktorý bol rozpustený v absolútnom etanole (120 ml) a po kvapkách bol pridaný v priebehu 1,5 hodiny k roztoku diizopropyletylamínu (16,7 ml, 96 mmol) v absolútnom metanole (360 ml). Po celonočnej refluxii bola reakčná zmes koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v chloroforme (150 ml), preadsorbovaný na silikagéli a čistený rýchlou chromatografiou (9 cm priemer, gradientová elúcia s 5 až 20 % metanolom v dichlórmetáne), čo dalo dietylester [2-[4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyljfosfónovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (5,94 g, 74 %, teplota topenia 169 až 171 °C).
IR(KBr, cm’1)·. 3330, 3200,1800,1250, 1030; MS (+FAB): 333 (MH+, 100), 185 (50), 179 (78); ’I-I NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,18 (br s, NH), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 4H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,57 - 3,54 (m, 2H), 3,36 (d, J = 14 Hz, 1H),
2,33 - 2,13 (m, 2H), 1,32 (d z t, J = 13 a 7 Hz, 6H). Elementárna analýza CjjIhiNjCúP vypočítané: C 46,89, H 6,37, N 8,43 % nájdené: C 47,07, H6,11, N 8,37 %.
K roztoku dietylesteru [2-[4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyl]fosfónovej kyseliny (2,5 g, 7,5 mmol) v bezvodom 1,2-dichlórmetáne (100 ml) v dusíku bol pridaný brómtrimetylsilán (9,2 ml, 60 mmol). Reakčná zmes bola refluxovaná počas 20 minút a potom bola koncentrovaná vo vákuu až vznikla žltooranžová pena, ktorá bola rozpustená vo vode (100 ml). Voda bola premytá éterom (3 x 100 ml) a potom koncentrovaná vo vákuu až vznikla tuhá látka, ktorá bola prekryštalizovaná z vody v izopropanole až vnikla [2-[4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyl]fosfónová kyselina 1/6 H2O vo forme svetložltej tuhej látky (1,79 g, 86 %, teplota topenia 268 až 270 °C).
IR (KBr, cm1): 3480, 3220, 1820; MS (-FAB): 275 (M-H, 22), 148 (100);
‘H NMR (DMSO 1 kvapka DC1, 400 MHz): δ 3,90 (m, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 2H), 3,46 (d. J = 13 Hz, 1H), 3,34 (d z d, J = 13 a 7 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 2H). Elementárna analýza C9H|3N2O6P 1/6 H2O vypočítané:C 38,72, H 4,81, N 10,03 % * nájdené: C 38,46, H 4,59, N 10,03 %.
a) Podľa postupu v príklade 9 s tým rozdielom, že ako reaktant bol použitý 2,2-dimetyl-l,3-propándiamín, vznikla [2-[4,4-dimetyl-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl]etyl]fosfónová kyselina monohydrát s teplotou topenia 265 až 282 °C.
Elementárna analýza Ci H17N2O5P H2O vypočítané:C 43,14, H 6,25, N 9,15 % nájdené: C 42,98, H 6,04, N 9,02 %.
b) Podľa postupu v príklade 9 s tým rozdielom, že ako reaktanty boli použité 1,3-propándiamín a diéty 1 3-brómpropylfosfonát, vznikla [3-[8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo-[5.2.01-non-l(7)-én-2-yl]propyl]fosfónová kyselina s teplotou topenia 244 až 248 °C.
Elementárna analýza CmH|5N2O5P vypočítané:C 43,80, H 5,51, N 10,23 % nájdené: C 43,93, H 5,42, N 10,18 %.
c) Podľa postupu v príklade 9 s tým rozdielom, že ako reaktanty boli použité 1,3-propándiamín a dietyl (E)-(3-chlórl-propenyl)fosfonát a vznikla (E)-[3-[8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl]etyl]fosfónová kyselina 1/6 H2O s teplotou topenia 255 až 275 °C.
Elementárna analýza CloH1jN205P 1/6 H2O vypočítané:C 43,64, H 4,88, N 10,18 % nájdené: C 43,69, H 4,68, N 10,02 %.
Príklad 10
8,9-Dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl-octová kyselina
Roztok fenylmetylesteru (3-aminopropyl)karbamovej kyseliny (7,08 g, 34 mmol) a N,N-diizopropyletylamínu (4,5 ml, 26 mmol) v bezvodom dimetylformamide (100 ml) v dusíku bol ochladený na 10 °C a pridaný k nemu t-butylbrómacetát (2,80 ml, 17 mmol) v priebehu 5 minút. Po jednej hodine bol kúpeľ odstránený a reakčná zmes bola miešaná celú noc, naliata do vody (500 ml), upravená na zásadité pH (12) pomocou roztoku 2,5N hydroxidu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x x 250 ml), sušená pomocou sulfátu sodného a koncentrovaná vo vákuu za horúca, aby došlo k odstráneniu dimetylformamidu. Zvyšok bol čistený pomocou rýchlej chromatografie (9 cm priemer, gradientová elúcia s 2,5 až 3,5 % metanolom v dichlórmetáne) a získal sa fenylmetylester [3-[[(1, l-dimetyletoxykarbonyl)-metyl]amino]propyl]karbamovej kyseliny v podobe svetložltého oleja (4,50 g, 82 %). ‘H NMR (CDClj, 200 MHz): δ 7,35 (m, 5H), 5,43 (br s, NH), 5,09 (s, 2H), 3,35 - 3,24 (m. 4H), 2,68 (t. J = 6,5 Hz, 2H), 1,68 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etanolový roztok (60 ml) fenylmetylesteru [3-[[(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-mctyl]amino]propyl]karbamovej kyseliny (4,49 g, 13,9 mmol) v dusíku bolo pridaných k 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (2,0 ml, 13 mmol) v rovnakom rozpúšťadle v priebehu 1 hodiny. Po viac ako 3,5 hodinách bola reakčná zmes preadsorbovaná na silikagéli a čistená rýchlou chromatografiou (7,5 cm priemere, gradientová elúcia s 30 až 60 % etylacetátom v petroléteri) poskytla fenylmetylester [3-[[(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-metyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]-propyl]-karbamovej kyseliny v podobe bezfarebného viskózneho oleja (5,26 g, 91 %).
MS (+C1): 447 (MH+, 100), 391 (38);
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,35 (m, 5H), 5,55, 4,97 (br m, NH), 5,10 (s, 2H), 4,75, 4,73 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,29, 3,99 (s, 2H), 3,74, 3,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,48, 1,47 (s, 9H), 1,45 - 1,40 (m, 3H).
K chladenej nádobe (20 °C) obsahujúcej 10 % paládium na uhlí (5,25 g) v dusíku bol pridaný fenylmetylester [3-[[(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-metyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino]-propyl]-karbamovej kyseliny (5,25 g, 11,8 mmol) v etanole (500 ml), s následným pridaním 1,4-cyklohexadiénu (11 ml, 0,12 mol) v priebehu 5 minút. Po 5 hodinách bola suspenzia filtrovaná cez Celíte11 a bohato metanolom premytá (1 1). Etanol bol odparený a zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne a čistený pomocou rýchlej chromatografie (7,5 cm priemer, gradientová elúcia s 2,5 % metanolom v dichlórmetáne), čo viedlo k vzniku 1,1-dimetylesteru (8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl)octová kyselina v podobe bielej tuhej látky (2,59 g, 82 %, teplota topenia 167 až 168 °C). IR (KBr, cm'1): 3200, 1800, 1720;
SK 280268 Β6
MS (EI): 266 (M+, 42), 210 (33), 166 (100), 154 (58), 138 (37), 70 (58);
‘H NMR (DMSO, 400 MHz): 8,62 (br s, NH), 4,38 (s, 2H), 3,36 - 3,27 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Elementárna analýza Ci3H18N2O4 vypočítané:C 58,63, H 6,81, N 10,52 % nájdené: C 58,57, H 6,78, N 10,40 %.
K etanolovému roztoku (86 ml) 1,1-dimetylesteru (8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl)octovej kyseliny (2,29 g, 8,60 mmol) bol pridaný za teploty miestnosti roztok 2,5N hydroxidu sodného (3,5 ml, 8,7 mmol) a miešaný celú noc. Suspenzia bola ďalej filtrovaná, premytá etylacetátom a vznikla tuhá látka, ktorá bola prekryštalizovaná z metanol/voda/izopropanolu (konečný objem 50 ml) a poskytla sodnú soľ hydrátu (8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl)octovej kyseliny (1,43 g, 66 %, teplota topenia 280 až 300 °C).
MS (-FAB): 231 (M-H, 37), 209 (M-Na, 100);
Ή NMR (DMSO 1 kvapka DC1, 400 MHz): δ 4,40 (s, 2H), 3,36 - 3,25 (m, 4H), 1,89 (m, 2H).
Elementárna analýza C9H9N2NaO4 H2O vypočítané:C 43,21, H 4,43, N 11,20 % nájdené: C 43,29, H 4,38, N 11,32 %. a) Podľa postupu v príklade 10 s tým rozdielom, že ako reaktant bol použitý etyl-3-brómpropionát a vznikla tak sodná soľ 3-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl)propiónovej kyseliny seskvihydrát s teplotou topenia 310 °C.
Elementárna analýza CWH1 |N2NaO4 1/5H2O vypočítané:C 44,04, H 4,99, N 10,27 % nájdené: C 44,28, H 5,15, N 10,24 %.
Príklad 11
2-[( 1 H-tetrazol-5-yl)metyl]-2,6-diazabicyklo[5,2.0]-non-l(7)-én-8,9-dión
Roztok 1,1-dimetyletylesteru (3-aminopropyl)karbamovej kyseliny (6,00 g, 34 mmol) pripravený podľa postupu Saari a spol., J. Med. Chem., 33, 97 (1990) v absolútnom etanole (90 ml) bol upravený uhličitanom sodným (3,96 g, 37 mmol) a následne roztokom brómacetonitrilu (2)6 ml, 37 mmol) v etanole (30 ml) pridávaným počas 45 minút. Obsah nádoby bol miešaný pri teplote miestnosti celú noc, potom bol prefiltrovaný, preadsorbovaný na silikagél a čistený pomocou rýchlej chromatografie (7 cm priemer, elúcia s 2,5 % etanolom v dichlórmetáne) dalo 1,1-dimetylester [3-(kyanometylamino)propyl]karbamovej kyseliny vo forme žltého oleja (3,99 g, 55 %).
IR(in substantia, cm1): 3320, 2240, 1700; MS (+C1): 214 (MH+, 20), 187 (76), 158 (100), 131 (44); ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4,80 (br s , NH), 3,61 (s, 2H), 3,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
K roztoku 3,4-dictoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (2,6 ml, 18 mmol) v absolútnom etanole (90 ml) bol pridaný 1,1-dimetylester [3-(kyanometylamino)-propyl]-karbamovej kyseliny (3,90 g, 18 mmol) v etanole (30 ml) na 90 minút. Po 40 hodinách sa reakčná zmes odparila, rozpustila sa v dichlórmetáne a preadsorbovala sa na silikagél a čistila sa rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, gradientová elúcia s 0 až 5 % metanolom v dichlórmetáne) a bol získaný 1,1-dimetyletylester [3-[(kyanometyl)-(2-etoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino]-propyl]-karbamovej kyseliny v podobe žltého oleja (5,48 g, 90 %).
IR(in substantia, cm1): 3360, 1800;
MS (+FAB): 282 (76), 238 (98), 158 (100);
'H NMR (CDCÍj, 400 MHz): 4,81 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,75 (br s, NH), 4,45, 3,66 (s, 2H), 3,84, 3,60 (br m, 2H), 3,26 -3,15 (m, 2H), 1,91 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 43 H), 1,45 (s, 9H).
Roztok 1,1-dimetyletylesteru [3-[(kyanometyl)-(2-etoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino]propyl]-karbamovej kyseliny (5,48 g, 16 mmol) v 96 % kyseline mravčej (40 ml) bol pripravený v dusíkovej atmosfére. Po 24 hodinách bol roztok vybratý a zvyšok bol rozpustený v izopropanole a koncentrovaný niekoľkokrát. K suspenzii bol pridaný etanol (40 ml) a všetko bolo miešané cez noc a potom filtrované až sa získal [8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl]acetonitril 1/8 H2O v podobe bielej tuhej látky (1,50 g, 48 %, teplota topenia 215 až218 °C). IR (KBr, cnť1): 3220, 1810;
MS (DEI): 191 (M+, 57). 135 (41), 70 (41), 43 (70), 41 (100);
Ή NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8,83 (br s, NH), 4,84 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,40 - 3,30 (m, 4H), 1,95 (m, 2H). Elementárna analýza C9H9N3O2 1/8 H2O vypočítané:C 55,93, II 4,69, N 21,74 % nájdené: C 55,99, H 4,76, N 21,90 %.
K roztoku [8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl]acetonitrilu 1/8 H2O (1,54 g, 8,0 mmol) v bezvodom dimetylformamide (35 ml) v dusíku bol pridaný azid sodný (0,79 g, 12 mmol) a chlorid amónny (0,65 g, 12 mmol). Reakčná zmes sa pomaly zahrievala na 125 °C a udržovala sa na tejto teplote počas 2 hodín, potom bola ochladená na teplotu miestnosti a odfiltrovaná. Koncentrovaný filtrát bol rozpustený vo vode a odparený. Zvyšok bol rekryštalizovaný z metanolu a získal sa 2-[(lH-tetrazol-5-yl)metyl]-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-8,9-dión 1/3 H2O ako nie celkom biele kryštály (1,18 g, 61 %, teplota tavenia 264 až 267 °C).
IR (KBr, cm’1): 3200, 1810;
'H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8,70 (s, NH), 5,24 (s, 2H),
3,34 až 3,28 (m, 4H), 1,92 (m, 2H).
Elementárna analýza C9H|0N6O2 1/8 H2O vypočítané:C 55,93, H 4,69, N 21,74 % nájdené: C 45,28, H 4,21, N 34,76 %.
a) Ak sa použil postup podľa príkladu 11, ale ako reaktant bol použitý 3-brómpropionitril, vznikol 2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-8,9-dión s teplotou tavenia 255 až 262 °C pri rozklade.
Elementárna analýza C10H12N6O2 vypočítané:C 48,38, H 4,87, N 33,85 % nájdené: C 48,10, H 4,80, N 34,19 %.
Príklad 12 [2-[9,10-Dioxo-2,7-diazabicyklo[6.2.0]-dek-l(8)-én-2-yl]etyljfosfónová kyselina
Roztok 1,4-diaminobutánu (30 ml, 0,30 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C bol asi 1,5 hodiny intenzívne miešaný s di-t-butyl-dikarbonátom (23 m, 0,10 mol) v tetrahydrofuráne (90 ml) a potom sa nechal ležať cez noc. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol rozpustený vo vode (100 ml), ku ktorej bola pridaná brómkrezolová zeleň. K zmesi bol pridaný roztok IN kyseliny chlorovodíkovej až do zožltnutia, potom bola zmes premytá dichlórmetánom (2 x 250 ml) a pH bolo upravené na pH 12 pomocou 2,5N roztoku hydroxidu sodného. Produkt bol extrahovaný do chloroformu (6 x x 250 ml), sušený síranom sodným a koncentrovaný až vznikol 1,1-dimetylester (4-aminobutyl)karbamovej kyseliny v podobe žltého oleja 13,4 g, 71 %).
IR(in substantia, cm1): 3350, 1700;
MS (EI): 188 (M+, 4), 132 (56), 115 (33), 70 (100);
‘H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4,76 (br s, NH), 3,11 (q, J = = 6 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
V dusíku bol pripravený roztok 1,1-dimetyletylesteru (4-aminobutyl)-karbamovej kyseliny, uhličitanu sodného (11,25 g, 106 mmol) a dietyl-2-bróm-etylfosfonátu (20 ml, 104 mmol) v absolútnom etanole (150 ml). Táto zmes bola cez noc refluktovaná a potom koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v chloroforme (150 ml) a potom preadsorbovaný na silikagél a čistený rýchlou chromatografiou (7 cm priemer, gradientová elúcia s 5 až 30 % metanolom v chlórmetáne), čo viedlo k vzniku 1,1-dimetyletylesteru [4-[[2-(dietoxyfosfinyl)-etyl]amino]-butyl]karbamovej kyseliny v podobe bezfarebného oleja (13,7 g, 55 %). MS (+FAB) 353 (MH+, 100) 150 (68), 56 (83);
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 5,01 (br s , NH), 4,17 - 4,03 (m, 4H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,92 (d z t, J '15 a 7,5 Hz, 2H), 2,84 (br s , NH), 2,66 (br t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (d z t, J = 18 a 7,5 Hz, 2H), 1,56 - 1,52 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H).
K roztoku 3,4-dietoxy-l,2-dioxo-3-cyklobuténu (5,8 ml, 39 mmol) v absolútnom etanole pripravenom v dusíku bol pridaný roztok 1,1-dimetyletylesteru [4-[[2-(dietoxyfosfinyl)-etyl]amino]-butyl]karbamovej kyseliny (13,7 g, 39 mmol) v etanole (75 ml) v priebehu 1,75 hodiny. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v chloroforme (150 ml), preadsorbovaný na silikagél, čistený rýchlou chromatografiou (9 cm priemer, elúcia s 2,5 % metanolom v dichlórmetáne), čo viedlo k vzniku 1,1-dimetyletylesteru [4-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-2-yl)amino]butyl]karbamovcj kyseliny v podobe žltého viskózneho oleja (16,8 g, 90 %).
Roztok 1,1-dimetyletylesteru [4-[[2-(dietoxyfosfinyl)etyl]-(2-etoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutén-2-yl)amino]butyl]karbamovej kyseliny (16,8 g, 35 mmol) v 96 % kyseline mravčej (100 ml) bol pripravený v dusíku a cez noc bol miešaný pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná vo vákuu a vznikol hustý žltý olej, ktorý bol rozpustený v absolútnom etanole (125 ml) a po kvapkách bol pridaný v priebehu 1,5 hodiny k roztoku diizopropyletylamínu (17 ml, 98 mmol) v absolútnom etanole. Po refluktácii cez noc bola reakčná zmes koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v chloroforme (150 ml) a preadsorbovaný na silikagél a čistený rýchlou chromatografiou (9 cm priemer, gradientová elúcia s 5 až 10 % metanolom v dichlórmetáne), čo viedlo k vzniku dietylesteru [2-(9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo-[6.2.0]-dek-l(8)-én-2-yl]etyl]fosfónovej kyseliny v podobe žltej tuhej látky (9,65 g, 83 %, teplota tavenia 103 až 105 °C).
IR(KBr, cm’1): 3440, 3230, 1795; MS (+FAB): 331 (MH+, 100), 109 (31);
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,14 (br s , NH), 4,16 - 4,05 (m, 6H), 3,39 - 3,36 (m, 411), 2,17 (d z t, J = 19 a 7,5 Hz, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 6H). Elementárna analýza CI4H23N2O5P vypočítané: C 50,91, H 7,02, N 8,48 % nájdené: C 50,76, H 6,82, N 8,37 %.
K roztoku dietylesteru [2-[9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo[6.2.0]-dek-l(8)-én-2-yl]etyl]fosfónovej kyseliny (7,60 g, 23 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (300 ml) v dusíku bol pridaný brómtrimetylsilán (25 g, 160 mmol). Reakčná zmes bola refluktovaná počas 25 minút a potom koncentrovaná vo vákuu až vznikol tmavý olej hrdzavej farby, ktorý bol rozpustený vo vode (250 ml). Zmes bola potom premytá éterom (3 x 250 ml) a potom koncentrovaná vo vákuu až vznikla žltooranžová tuhá látka, ktorá sa rekryštalizovala z vody (100 ml) a vznikol hydrát [2-[9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo-[6.2.0]-dek-l(8)-én-2-yl]etyl]fosfónovej kyseliny ako tuhá látka (3,80 g, 60 %, teplota tavenia 266 až 271 °C pri rozklade).
IR(KBr, cm'1): 3350, 3260, 1800;
MS (-FAB): 273 (M+H);
'H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8,32 (br s , NH), 3,94 - 3,87 (m, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 211), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 4H).
Elementárna analýza CioH^NjOjP H2O vypočítané:C 41,10, H 5,86, N 9,56 % nájdené: C 41,22, H 5,76, N 9,65 %.
Podľa postupu z príkladov 7 a 8 boli získané nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 13 [(E)-3-(7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l(6)-én-2-yl)-1 -propenyljfosfónová kyselina
Príklad 14 [3-(7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l(6)-én-2-yl)propyljfosfónová kyselina
Bolo zistené, že látky v tomto vynáleze sú kompetitívnymi antagonistami NMDA a majú schopnosť inhibovať väzbu 3-(2-karboxypiperazinyl-4-yl)propyl-1 -fosfónovej kyseliny (CPP), ktorá je známym kompetitívnym antagonistom NMDA receptorov na homogenáte potkanieho mozgu. Podľa postupu opísaného Murphym a spol. v J. Pharm. Exp. Therap. 240, (3), 778, 1987 boli homogenáty potkanieho mozgu, z ktorých bol odstránený endogénny glutamát pomocou inkubácie s (3H)CPP (8nM), testované s jednotlivými látkami a potom pufrované každá počas 15 minút pri teplote 23 °C pokiaľ nebol získaný výsledný objem 2 ml. Množstvo rádioaktívnych väzieb, ktoré boli obsadené testovanou látkou je vyjadrené v percentách pomeru väzieb vytlačených NMDA. Inhibičná koncentrácia testovanej látky, ktorá vytlačila 50 % značeného CPP bola stanovená z hodnotenia vzťahu dávky a odpovede.
Vlastnosti týchto látok boli tiež priamo stanovené na samcoch myší kmeňa Swiss (CD-1 kmeň, Chcrlen River) s váhou 18 až 22 g, keď sa nechali hladovať 18 hodín a potom si zvykali na pokusnú komôrku počas 30 minút. Myši boli predliečené reprezentačnými vzorkami jednotlivých látok a po 30 minútach im bola aplikovaná NMDA (196 mg/kg i.p., čo je ED90 pre generalizovaný myoklonus). Myši boli potom pozorované počas 30 minút a sledovala sa latencia do začiatku generalizovaného myoklonu (nekontrolované pohyby zadnej končatiny/kŕče svalov trupu so stratou vzpriamovacieho reflexu) a smrť. Stanovovala sa ED5o na prežitie. V tabuľke sú znázornené pomocou tejto štandardnej metódy testované látky a ich aktivita.
SK 280268 Β6
Tabuľka
Látka z príkladu Väzba CPP ΙΟκ(μΜ) Letalita navodená NMDA EDm (mg/kg)
1 1,5 >100
1(a) 190 >100
1(b) 2,3 >100
1[c) 10,2 >100
2 6,2 >100
2(a) 19,6 >100
2(b) >100 >100
3 10,5 >100
3(a> 30 >100
3(b) 50% (100) >100
4 0,471 28,7
4(a) >10 >100
4(b) 2,50 >100
4(c) 68% (10) >30
5 52% (10) >30
6 1.0 50% (50)
6(a) >10 150
7 0,092 6,2
8 0,030 2,1
9 0,019 1,8
9(3) 0,28 50% (5)
9(b) >1 >100
9(c) >10 >5
10 0,55 >20
10(a) 0,34 >20
11 0,038 >10
11 (a) 40% (10) >5
12 0,041 80% (5)
Vytlačenie z väzby CPP je niekedy vyjadrené v percentách, potom je μΜ koncentrácia uvedená v zátvorkách. Podobne tam, kde je uvedené percento letality, je dávka tiež v zátvorkách.
Bolo dokázané, že látky v tomto vynáleze sú schopné antagonizovať letalitu navodenú NMDA in vivo u myší. Dochádza k tomu, že kompetujú s 3-(2-karboxy-piperazinyl-4-yl)-propyl-l-fosfónovou kyselinou (CPP), ktorá je známa ako kompetitívny antagonista NMDA, o väzbové miesta. Preto je možné konštatovať, že látky v tomto vynáleze sú kompetitívne NMDA antagonisty.
Látky uvedené v tomto vynáleze sú aktívnymi antagonistami letality navodenej NMDA a dajú sa použiť na liečbu porúch CNS, ako sú kŕče, poškodenie nervových buniek a neurodegeratívnych porúch vrátane senilnej demencie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, kŕčov, hypoglykémie, mozgovej obrny, mozgovej ischémie, epilepsie a olivo-ponto cerebrálnej atrófie.
Okrem toho môžu látky v tomto vynáleze slúžiť na prevenciu neurodegeratívnych porúch spôsobených nadmernou stimuláciou NMDA receptorov v mozgu a mieche excitačnými aminokyselinami u cicavcov v dávkach antikonvulzných a ncuroprotektívnych.
Látky v tomto vynáleze môžu byť podávané in substantia alebo s farmaceutickým nosičom pacientom, ktorí to potrebujú. Farmaceutický nosič môže byť tuhá látka alebo tekutina.
Tento vynález tiež opisuje farmaceutický prostriedok pozostávajúci zo zlúčeniny podľa vzorca (I) ako bolo opísané alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
Tuhý nosič môže tiež obsahovať jednu alebo viac látok, ktoré sú aromatickými prostriedkami, pôsobia ako mastivo, solubilizátor, stabilizátor, spojivá alebo látky napomáhajúce rozpadu tablety; môže to byť obalový materiál. Pri sypkých materiáloch je nosičom jemne rozomletá tuhá látka, ku ktorej je pridaný jemný ingredient. V prípade potreby tabliet je aktívny ingredient zmiešaný s nosičom, ktorý má potrebné vlastnosti na lisovanie v zodpovedajúcich pomeroch a je stmelený podľa žiadaného tvaru a veľkosti. Je žiaduce, aby prášky a tablety obsahovali až 99 % aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče, ako je napríklad fosfát vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktóza, dextrín, škrob, želatína, celulóza, metylcelulóza, karboxymetyl sodná celulóza, polyvinylpyrilidón, vosky s nízkou teplotou tavenia a meničová živica.
Tekuté nosiče je možné použiť pri príprave roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov, tinktúr a natlakovaných prostriedkov. Aktívna zložka môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický tekutom nosiči ako je voda, organické rozpúšťadlo, alebo zmes oboch alebo farmaceutický prijateľné oleje a tuky. Tekuté nosiče môžu obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné prídavné látky ako solubilizéry, emulgačné látky, pufŕe, konzervačné činidlá, sladidlá, aromatické prostriedky, stabilizátory suspenzie, zahusťujúce látky, farbivá, regulátory viskozity, stabilizačné látky a regulátory osmolarity. Príklady vhodných tekutých nosičov na perorálne a parenterálne podávanie zahrnujú vodu (čiastočne obohatenú o aditíva ako bolo uvedené, napríklad deriváty celulózy, najmä roztok karboxymetyl sodnej celulózy), alkoholy (vrátane monohydroxyalkoholov a polyhydroxyalkoholov ako sú glykoly) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový olej a arašidový olej). Na parenterálne podanie môžu slúžiť ako nosiče tiež olejové estery ako je etyloleát izopropylmyristát. Pre sterilnú tekutú formu prostriedkov na parenterálne použitie slúžia sterilné tekuté nosiče. Tekutý nosič pre natlakované prostriedky môže byť halogenovaný hydrokarbón alebo iná farmaceutický prijateľná látka.
Tekuté farmaceutické prostriedky vo forme sterilných roztokov alebo suspenzií je možné použiť napríklad ako intramuskuláme, intraperitoneálne alebo subkutánne injekcie. Sterilné roztoky je možné aplikovať tiež intravenózne. Zlúčeniny je možné podávať aj perorálne buď ako tekutinu alebo ako tuhú látku.
Zvlášť výhodné je, keď je farmaceutický prostriedok vo forme tabliet alebo kapsúl s jednotlivými dávkami. V takomto prípade je prostriedok už rozdelený na jednotlivé dávky, ktoré obsahujú zodpovedajúce množstvo aktívnej látky; takto dávkovaný prostriedok môže mať podobu balených práškov, fľaštičiek, ampúl, plnených injekčných striekačiek alebo vačkov s tekutinou. Dávkovaný prostriedok môže mať podobu napríklad kapsúl alebo tabliet alebo akúkoľvek inú formu.
Účinné množstvo zlúčeniny, ktoré je potrebné podávať, aby došlo k úprave degeneratívnej dysfúnkcie CNS môže lekár zistiť, keď bude len sledovať účinok podaného antagonistu NMDA u pacienta s narastajúcou dávkou pri perorálnom podávaní od 1 mg/kg až do 20 mg/kg, pokiaľ nie je dosiahnutá žiaduca úľava. Priebežné podávanie je možné upraviť tak, aby žiadaný efekt bol prítomný v rozmedzí od 1 do 10 mg/deň. Podobný postup je možné použiť pri hľa daní účinnej dávky v dávkovom rozmedzí na intravenóznu a vnútrosvalovú aplikáciu. V prípade použitia profylaktického za účelom zastavenia zhoršujúcej sa funkcie ako napríklad u Alzheimerovej demencie, je nutné použiť subjektívny prístup pri stanovení dávky a to zahrnuje napríklad zlepšenie pamäti a iné žiaduce účinky, ktoré zodpovedajú zníženiu nadmernej stimulácie receptorov excitačných aminokyselín.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Substituované 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténové deriváty všeobecného vzorca (I) ________<í>°
    HhT N-A-X
    R1 k2 [l|; kde R1 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl so 7 až 12 atómami uhlíka,
    R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl so 7 až 12 atómami uhlíka;
    R1 a R2 spojené znamenajú -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2alebo -CH2C(Rs)(R’)C(R'°)(R)CH2-, kde R6, R8 a R10 sú nezávisle od seba vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyl a R7, R9 a R11 sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
    A znamená alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka;
    X znamená CO2R3, kde RJ je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; P(O)(OR4)(OR5), kde R4 a R5 sú nezávisle od seba vodík, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 3,5-dioxo. l,2,4-oxadiazolidín-2-yl alebo 5-tetrazoyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. N-Substituované 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténové deriváty podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, metyl, alyl, metalyl alebo benzyl a pokiaľ R1 a R2 sú spojené, potom spoločne znamenajú -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- alebo -CH2C(RS)(R9)C(RI<I)(RI ' jCHí-, kde R6, R8 a R10 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyl a R7, R9 a R11 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, A je alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trans 2-butylén a X je karboxyl, fosfonyl alebo 5-tetrazolylová skupina; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)- β-alanin alebo jeho farmaceutická prijateľná soľ.
  4. 4. N-Substituovaný 3,4-diamino-1.2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je etylester je N-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutcnyl)glycínu, N-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)glycin, 4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenylj-aminoj-butánová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-[2-[(2-amino
    -3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)amino]etyl]-l,2,4-oxadiazolidín-3,5-dión.
  6. 6. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-[2-(metylamino|-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl|-[l-alanín, 3-[[3,4-dioxo-2-[(fenylmetyl)aminoj-1 -cyklobutenyljaminojpropánová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)-N-(2-propenyl)glycín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutenyl)-N-(2-metyl-2-propenyl)-glycin, N-(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutenyl)-N-(fenylmetyl)-glycin alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)aminoetylfosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-amino-3,4-dioxo-1-cyklobutenylj-aminometylfosfónová kyselina, 3-(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)-amino-propyl-fosfónová kyselina, 4-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén- 1-yl)amino-butyl-fosfónová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je [(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-1 -yl)amino]-2-butenyl]-fosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je [2-[(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutén-l-yl)metylamino]etyl]-fosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  13. 13. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je [[(2-amino-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)-metylamino]metyl] -fosfónová kyselina a jej farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je |2-[7,8-dioxo-2,5-diazabicyklo[4.2.0]okt-l(6)-én-2-yl]etyl]-fosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je [2-[8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l (7)-én-2-yl]etyl]-fosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  16. 16. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je [2-[4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl]etyl]fosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  17. 17. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je [2-(4,4-dimetyl-8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl)etyl]fosfónová kyselina, [3-(8,9-dioxo-2,6-diaza-bicyklo[5.2.0jnon-l(7)-én-2-yl)propyl] fosfónová kyselina, [(E)-3-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-én-2-yl)-l-propenyl]fosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľne soli.
  18. 18. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1. ktorým je 8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl-octová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  19. 19. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je 3-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-2-yl)-propánová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  20. 20. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-[(lH-tetrazol-5-yl)metyl]-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-8,9-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  21. 21. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-én-8,9-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 22. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1, ktorým je [2-(9,10-dioxo-2,7-diazabicyklo[6.2.0]-dek-l(8)-én-2-yl]etyl]-fosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  23. 23. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1 a 22 na použitie na prevenciu a liečbu kŕčov a neurodegeratívnych porúch spôsobených nadmernou stimuláciou excitačných aminokyselín.
  24. 24. N-Substituovaný 3,4-diamino-l,2-dioxo-3-cyklobuténový derivát podľa nároku 1 a 22 na použitie na prevenciu a liečbu poškodenia mozgových buniek nadmernou stimuláciou spôsobenou excitačnými aminokyselinami.
SK144-92A 1991-01-22 1992-01-17 N-substituované 3,4-diamino-1,2-dioxo-3-cyklobutén SK280268B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64415791A 1991-01-22 1991-01-22
US07/806,861 US5168103A (en) 1991-01-22 1991-12-17 [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14492A3 SK14492A3 (en) 1995-02-08
SK280268B6 true SK280268B6 (sk) 1999-10-08

Family

ID=27094416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK144-92A SK280268B6 (sk) 1991-01-22 1992-01-17 N-substituované 3,4-diamino-1,2-dioxo-3-cyklobutén

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5168103A (sk)
EP (1) EP0496561B1 (sk)
JP (1) JP3167770B2 (sk)
KR (1) KR100206055B1 (sk)
AT (1) ATE119873T1 (sk)
AU (1) AU639629B2 (sk)
CA (1) CA2059704C (sk)
CZ (1) CZ286407B6 (sk)
DE (1) DE69201655T2 (sk)
DK (1) DK0496561T3 (sk)
ES (1) ES2071428T3 (sk)
FI (1) FI105551B (sk)
GR (1) GR3015456T3 (sk)
HK (1) HK1005588A1 (sk)
HU (2) HU215838B (sk)
IE (1) IE65873B1 (sk)
IL (1) IL100679A (sk)
MX (1) MX9200240A (sk)
NZ (1) NZ241330A (sk)
RU (1) RU2039035C1 (sk)
SK (1) SK280268B6 (sk)
TW (1) TW211564B (sk)
UA (1) UA27741C2 (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110309A0 (en) * 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
KR970002653B1 (ko) * 1993-12-16 1997-03-07 엘지전자 주식회사 냉장고
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
EP0934257B1 (en) * 1996-07-17 2002-12-11 Wyeth Substituted n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
ES2190091T3 (es) * 1997-08-01 2003-07-16 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion del acido (2-((8,9)-dioxo-2,6 diazabiciclo(5.2.0)-non-1(7)-en-2-2-il)-etil)fosfonico.
US5990307A (en) * 1997-08-01 1999-11-23 American Home Products Corporation Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid
JPH1177971A (ja) * 1997-09-05 1999-03-23 Shinano Kenshi Co Ltd ブランケット胴及び該ブランケット胴を備えたオフセット印刷装置
ES2164040T3 (es) 1998-04-14 2008-02-01 The General Hospital Corporation Uso de d-serina o de d-alanina para el tratamiento de la esquizofrenia.
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
US6166050A (en) * 1998-12-14 2000-12-26 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
KR100565008B1 (ko) * 2000-02-01 2006-03-30 주식회사유한양행 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
KR100742086B1 (ko) * 2001-07-27 2007-07-23 주식회사유한양행 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법
UA78529C2 (en) * 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
US20050004079A1 (en) * 2003-04-09 2005-01-06 Wyeth Pharmaceutical compositions for intranasal administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives and methods of use thereof
CN1863810B (zh) * 2003-04-09 2010-12-01 惠氏公司 [2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其作为n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的应用
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
WO2005085197A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
CA2583114A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Wyeth Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and method of making them
US20090061024A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Wyeth Compositions and methods employing nmda antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect
RU2515615C2 (ru) 2008-09-18 2014-05-20 Нортвестерн Юниверсити Модуляторы нмда-рецептора и их применения
MX2011009716A (es) 2009-03-19 2011-10-17 Wyeth Llc Metodos para la preparacion de acido [2-(8,9-dioxo)-2,6-diazabicic lo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)etil]fosfonico y precursores de este.
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
JP2016506961A (ja) 2013-01-29 2016-03-07 ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
JP2016506962A (ja) 2013-01-29 2016-03-07 ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CA2898774C (en) 2013-01-29 2021-07-13 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
MX2015009773A (es) 2013-01-29 2016-08-05 Aptinyx Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos.
WO2014120783A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CA3024606C (en) 2016-05-19 2019-09-03 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
PE20190504A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos
JP7036792B2 (ja) 2016-08-01 2022-03-15 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
EP3490990B1 (en) 2016-08-01 2023-12-06 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
CA3031537A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3490994B8 (en) 2016-08-01 2024-03-13 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2018229744A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
MX2020008107A (es) 2018-01-31 2020-09-25 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactama y usos de los mismos.
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) * 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
AU1956283A (en) * 1982-10-02 1984-04-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL100679A0 (en) 1992-09-06
TW211564B (sk) 1993-08-21
NZ241330A (en) 1993-10-26
AU639629B2 (en) 1993-07-29
IL100679A (en) 1996-10-31
JP3167770B2 (ja) 2001-05-21
FI920261A0 (fi) 1992-01-21
HU215838B (hu) 2000-06-28
DE69201655D1 (de) 1995-04-20
HUT61970A (en) 1993-03-29
DK0496561T3 (da) 1995-05-22
FI105551B (fi) 2000-09-15
KR920014765A (ko) 1992-08-25
CZ14492A3 (en) 1994-01-19
IE65873B1 (en) 1995-11-29
SK14492A3 (en) 1995-02-08
DE69201655T2 (de) 1995-07-13
EP0496561A3 (en) 1992-12-23
ES2071428T3 (es) 1995-06-16
CA2059704A1 (en) 1992-07-23
HU211653A9 (en) 1995-12-28
FI920261A (fi) 1992-08-23
ATE119873T1 (de) 1995-04-15
RU2039035C1 (ru) 1995-07-09
IE920176A1 (en) 1992-07-29
JPH04321654A (ja) 1992-11-11
MX9200240A (es) 1994-03-31
CZ286407B6 (en) 2000-04-12
US5240946A (en) 1993-08-31
CA2059704C (en) 2002-07-16
KR100206055B1 (ko) 1999-07-01
EP0496561B1 (en) 1995-03-15
HK1005588A1 (en) 1999-01-15
UA27741C2 (uk) 2000-10-16
AU1030192A (en) 1992-07-30
GR3015456T3 (en) 1995-06-30
EP0496561A2 (en) 1992-07-29
HU9200192D0 (en) 1992-04-28
US5168103A (en) 1992-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280268B6 (sk) N-substituované 3,4-diamino-1,2-dioxo-3-cyklobutén
JP3534765B2 (ja) 喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム
HUT53879A (en) Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives
EP0934326A1 (de) Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
WO2008097819A2 (en) Chemical compounds
JPH04234857A (ja) ３，５−ジ置換２−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物
CZ308392A3 (en) Benzimidazolephosphonoamino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing such acids
CA2323047C (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists
US5710139A (en) Heterocyclic compounds
SU1709912A3 (ru) Способ получени пролинсодержащего эфира 4-фенилбутилфосфоновой кислоты
DE69616532T2 (de) 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN -4-ONE DERIVATE IHRE HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
CZ80993A3 (en) Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use
EP0879238B1 (en) Benzimidazole phosphono-amino acids
EP1687319B1 (en) Phosphinic acid derivatives
JPH05222072A (ja) α−アミノ酸

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100117