CZ284137B6

CZ284137B6 - Způsob výroby dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalové

Info

Publication number: CZ284137B6
Application number: CZ932287A
Authority: CZ
Inventors: Marco Villa; Maurizio Paiocchi; Aldo Caterino Di
Original assignee: Bracco International B.V.
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 1998-08-12
Also published as: NL9301823A; IL107222A0; IL107222A; FR2697248B1; CZ228793A3; IT1256162B; FR2697248A1; HU212195B; IE74891B1; JPH06263699A; HU9303030D0; DE4336155A1; JP3450389B2; ITMI922450A0; CH688514A5; BE1009532A3; ITMI922450A1; US5362905A; FI934748A; GB2271990B

Abstract

Řešení se týká zlepšeného způsobu výroby dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropionyl- amino)-2,4,6-trijodisoftalové reakcí dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové s L-2- -acetoxypropionylchloridem, zlepšení spočívá v tom, že se reakce provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, s výhodou užité v katalytickém množství.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6trijodisoftalové. Tato látka je cenným meziproduktem pro syntézu různých organických sloučenin, dále bude označována jako sloučenina A.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina A byla poprvé popsána v britském patentovém spisu č. 1 472 050 (Savac AG) a je možno ji užít jako meziprodukt například při syntéze bis-(l,3-dihydroxypropylamidu) kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalové, popsané v tomtéž britském patenovém spisu. Tuto sloučeninu je možno užít v diagnostice jako neiontové kontrastní prostředí při rtgvyšetření.

Sloučenina A se stále ještě vyrábí způsobem, který byl uveden ve svrchu zmíněném britském patentovém spisu. Tento postup je tvořen následujícími stupni:

1. výchozí látka, kyselina 5-amino-2,4,6-trijodisoftalová, sloučenina B, se připraví jodováním kyseliny 5-amino-isoftalové,

2. připraví se dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, sloučenina C,

3. sloučenina C se uvede do reakce s chloridem kyseliny kyseliny L-2-acetoxypropionové (kyseliny acetylmléčné). čímž se získá sloučenina A, dichlorid kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalové.

Třetí reakční stupeň je popsán například v příkladu 1, odstavec B svrchu uvedeného britského patentového spisu.

Reakce se provádí tak, že se v roztoku dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové v dimethylacetamidu při teplotě 3 až 5 °C přidá L-2-acetoxypropionylchlorid.

Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, sloučenina C, a 2-acetoxypropionylchlorid se užijí v poměru ekvivalentů 1 : 2,5.

Reakční směs se, jak je popsáno v příkladu 1B britského patentového spisu č. 1 472 050, dále zpracovává odpařením dimethylacetamidu DMA a olejovitý zbytek se uvede do suspenze ve směsi vody a ledu.

Tímto způsobem se ve výtěžku 98 % získá surová sraženina, která se čistí tak, že se uvede do suspenze v chloroformu.

Opakováním svrchu popsané reakce bylo možno výsledný produkt získat ve výtěžku 50 % na základně HPLC. Zpracování reakční směsi má zřejmé nevýhody vzhledem k tomu, že se rozpouštědlo odpařuje ve vakuu, což vyžaduje několik hodin vzhledem k tomu, že DMA je rozpouštědlo s vysokou teplotou varu 165 °C.

Při provádění reakce, popsané ve svrchu uvedeném britském patentovém spisu, se získá surový' produkt, který je tvořen směsí výchozí látky a sloučeniny A v poměru 50 : 50 a mimoto obsahuje až 10 % nečistot, tvořených převážně produkty hydrolýzy chlorkarbonylových skupin.

- 1 CZ 284137 B6

Z tohoto důvodu byla reakce opakována při vyšších teplotách, aby bylo dosaženo vyšší přeměny, avšak ani za těchto podmínek nebylo možno reakci úspěšně ukončit.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se reakce provádí v přítomností Lewisovy kyseliny, získá se požadovaný produkt A ve vysokém výtěžku při prakticky kvantitativní přeměně a současně je možno změnit rozpouštědlo, čímž se odstraní potíže při zpracování reakční směsi.

Podstatu vynálezu tedy tvoří zlepšený způsob výroby dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalové reakcí dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové s L-2-acetoxypropionylchloridem. Zlepšení spočívá v tom, že se postup provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny (chloridu zinečnatého, chloridu hlinitého nebo chloridu cínatého).

Pod pojmem Lewisova kyselina se rozumí sůl přechodného kovu, odpovídající svými vlastnostmi vlastnostem Lewisovy kyseliny podle J. March, Advanced Organic Chemistry, III. vydání, str. 227-229, a zvláště jde o soli kovů, které jsou “tvrdými“ a “hraničními“ Lewisovými kyselinami. Obsah tohoto pojmu je vysvětlen ve svrchu uvedené publikaci na str. 229, výhodnější je druhý z uvedených typů.

Použiti Lewisovy kyseliny při reakci, v níž jedna z reakčních složek obsahuje aminoskupinu (sloučenina C je dichlorid kyseliny 5-aminoisoftalové) se považuje za chemický nesmysl vzhledem ke známé vysoké reaktivitě Lewisových kyselin k aminoskupinám. jak byla popsána v J. March, Advanced Organic Chemistry, III. vydání, str. 481.

Je proto překvapující, že reakci mezi sloučeninou C a 2-acetoxypropionylchloridem je možno uskutečnit v přítomnosti Lewisovy kyseliny za získání požadovaného produktu amidace s vysokými výtěžky. Levvisovu kyselinu je možno užít v katalytických množstvích, například 0,1 až 10 % molámích, vztaženo na substrát. Vyšší množství Lewisovy kyseliny je rovněž účinné, avšak zbytečné. Mimoto je možno snížit při provádění reakce molámí poměr sloučeniny C a 2-acetoxypropionylchloridu na 1 : 1,5, což zhospodámí celý postup.

Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno užít také jiné reakční rozpouštědlo než DMA, čímž je možno dosáhnout výhodnějšího následného zpracování reakční směsi. Vhodným rozpouštědlem je například methylenchlorid, toluen nebo 1,2-dichlorethan. Ve výhodném provedení se postupuje tak, že se 2-acetoxypropionylchlorid přidá při teplotě místnosti ke směsi sloučeniny C a Lewisovy kyseliny v methylenchloridu. Reakční směs se zahřeje a pak se sleduje průběh reakce.

Jakmile se dosáhne požadovaného stupně přeměny (i 100%) je možno směs zpracovávat k odstranění rozpouštědla a Lewisovy kyseliny.

Získá se surový’ produkt, tvoření sloučeninou A při výtěžku vyšším než 90 % a s čistotou, dostatečnou pro použití při následující výrobě bis-(l,3-dihydroxypropionyiamidu) kyseliny L-5-(2-hydroxypropiony lamino)-2,4,6-trijodisoftalové bez dalšího čištění.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

-2CZ 284137 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

0,53 g, 3,87 mmol chloridu zinečnatého se přidá ke směsi 25 g, 28,7 mmol dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové (titr při HPLC 92,3 %) ve 150 ml methylenchloridu, roztok se udržuje na teplotě 20 °C a současně se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 8,75 g, 58,1 mmol L-2-acetoxypropionylchloridu.

Směs se zahřívá 12 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (TLC) při použití silikagelu a směsi ethyletheru a hexanu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla.

Po ukončení reakce se směs zchladí na teplotu místnosti s vlije se do směsi 100 mi 2N kyseliny chlorovodíkové a 100 ml methylenchloridu.

Obě fáze se oddělí a organická fáze se promyje 2 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří do sucha ve vakuu.

Získá se 26,2 g surového produktu, který podle analýzy HPLC obsahoval ve výtěžku 90,6 % celkem 24,9 g, 35,1 mmol dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropylamino)-2,4,6-trijodisoftalové s teplotou tání 221 až 223 °C po krystalizaci z toluenu. Tento surový produkt byl použit jako takový v následujících stupních postupu, popsaného v britském patentovém spisu č. 1 472 050.

Příklad 2

0,027 g, 0,2 mmol chloridu zinečnatého se přidá ke směsi 1,22 g, 2 mmol dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové (titr při HPLC 97,5 %) v 7,5 ml toluenu, směs se udržuje na teplotě 20 °C a v průběhu 10 minut se po kapkách přidá 0,45 g. 3 mmol L-2-acetoxypropionylchloridu.

Směs se zahřívá 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Průběh reakce se sleduje pomocí TLC na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylether a hexan 8 : 2.

Po ukončení reakce se směs zchladí na teplotu místnosti a vlije do směsi 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml methylenchloridu.

Fáze se oddělí a organická fáze se promyje 2 x 10 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha ve vakuu.

Získá se 1,4 g surového produktu, který podle analýzy HPLC obsahuje ve výtěžku 90,0% celkem 1,28 g, 1,8 mmol dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropylamino)-2,4,6-trijodisoftalové.

Příklad 3

0,038 g, 0,2 mmol chloridu cínatého se přidá ke směsi 1,22 g, 2 mmol dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové (HPLC titr 97,5 %) v 7.5 ml methylenchloridu, směs se udržuje na teplotě 20 °C a v průběhu 10 minut se po kapkách přidá 0,45 g, 3 mmol L-2-acetoxypropionylchloridu.

- J CZ 284137 B6

Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (TLC) při použití silikagelu a směsi ethyletheru a hexanu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla.

Po ukončeni reakce se směs zchladí na teplotu místnosti a vlije se do směsi 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml methylenchloridu.

Obě fáze se od sebe oddělí a organická fáze se promyje 2 x 10 ml vody, zfiltruje se přes vrstvu celitu, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří do sucha ve vakuu.

Tímto způsobem se získá 1,4 g surového produktu, který podle analýzy HPLC při výtěžku 87,5 % obsahuje 1,24 g, 1,75 mmol dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropylamino)-2,4,6trijodisoftalové.

Příklad 4

0,027 g, 0,2 mmol chloridu hlinitého se přidá ke směsi 1,22 g, 1,4 mmol dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové (HPLC titr 97,5 %) v 7,5 ml methylenchloridu, směs se udržuje na teplotě 20 °C a v průběhu 10 minut se po kapkách přidá 0,45 g, 3 mmol L-2-acetoxypropionylchloridu.

Směs se 24 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs etheru a hexanu 8 : 2.

Směs se zchladí na teplotu místnosti a vlije se do směsi 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml methylenchloridu.

Obě fáze se od sebe oddělí, organická fáze se promyje 2 x 10 ml vody, zfiltruje se přes vrstvu celitu, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,5 g surového produktu, který- podle analýzy HPLC při výtěžku 52% obsahuje 0,74 g, 1,04 mmol dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropylamino)-2,4,6-trijodisoftalové a 0,58 g, 0,84 mmol dichloridu kyseliny 5-amino—2,4,6-trijodisoftalové.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby dichloridu kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalové reakcí dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové s L-2-acetoxypropionylchloridem, vyznačující se tím, že se reakce, provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny (chloridu zinečnatého, chloridu hlinitého nebo chloridu cínatého.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se Lewisova kyselina užije v katalytickém množství.