DE4336155A1 - Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung eines Zwischenprodukts organischer Synthesen, und inbesondere betrifft diese ein Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure­ dichlorid (im folgenden als Verbindung A bezeichnet).
Die Verbindung A, die zum ersten Mal von der schweizerischen Gesellschaft Savac AG, z. B. in der britischen Patentschrift Nr. 1 472 050, beschrieben worden ist, kann als ein Zwischen­ produkt bei der Synthese der Verbindung L-5-(2-Hydroxypropio­ nylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy­ propylamid) verwendet werden, die ebenfalls in der gleichen oben genannten britischen Patenschrift beschrieben worden ist, und die ihrerseits bei der Diagnostik als ein nicht-ionisches Röntgenkontrastmittel verwendet werden kann.
Soweit bekannt ist, ist die industrielle Synthese der Ver­ bindung A noch die in der genannten britischen Patentschrift beschriebene und besteht aus den folgenden Schritten:
  • 1. Das Ausgangsmaterial, 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure (Verbindung B) wird durch Jodierung von 5-Amino-iso­ phthalsäure hergestellt;
  • 2. Herstellung von 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure­ dichlorid (Verbindung C);
  • 3. Umsetzung der Verbindung C mit dem Chlorid von L-2- Acetoxy-propionsäure (Acetylmilchsäure) zu L-5-(2- Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure­ dichlorid (Verbindung A).
Die Umsetzung nach Schritt 3 ist in Beispiel 1 Punkt B der oben genannten britischen Patentschrift beschrieben worden. Die genannte Umsetzung erfolgt durch Zugabe von L-2-Acetoxy­ propionyl-chlorid zu einer Lösung von 5-Amino-2,4,6-trÿod­ isophthalsäure-dichlorid in Dimethylacetamid bei 3-5°C, Das Äquivalentverhältnis von 5-Amino-2,4,6-trÿod-iso­ phthalsäure-dichlorid (Verbindung C) zu 2-Acetoxy-propionyl­ chlorid beträgt 1 : 2,5.
Das Aufarbeiten der Reaktionsmischung, wie es in Beispiel 1B der britischen Patentschrift Nr. 1 472 050 beschrieben worden ist, umfaßt das Verdampfen von Dimethylacetamid (im folgenden als DMA bezeichnet) und das Suspendieren des öligen Rückstands in Wasser und Eis.
Man erhält als Niederschlag ein Rohprodukt (98% Ausbeute), das durch Suspendieren in Chloroform gereinigt wird.
Die Wiederholung der oben beschriebenen Umsetzung im Labor ergab ein Produkt mit einer Ausbeute von 50% (basierend auf dem HPLC-Titer des Rohprodukts). Das Nacharbeiten der Umset­ zung zeigte beträchtliche Nachteile, da die Konzentrierung des Lösungsmittels unter Vakuum vorgesehen ist, und ein solches industrielles Verfahren mehrere Stunden benötigt, weil Dimethylacetamid (DMA) ein Lösungsmittel mit hohem Kochpunkt ist (165°C).
Bei Durchführung der Umsetzung, wie dies in der britischen Patentschrift beschrieben wurde, erhält man daher ein Rohpro­ dukt, das aus einer 50 : 50-Mischung des Ausgangsmaterials und der Verbindung A sowie anderen Verunreinigungen (bis zu 10%), hauptsächlich zusammengesetzt aus Hydrolyseprodukten der Chlorcarbonylgruppen, besteht.
Daher wurde die Umsetzung bei höheren Temperaturen wiederholt, um größere Umsetzungswerte zu erreichen; aber selbst unter diesen Bedingungen war es nicht möglich, die Reaktion voll­ ständig zu Ende zu führen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei Durch­ führung der Reaktion in Anwesenheit einer Lewis-Säure das gewünschte Produkt A in hohen Ausbeuten bei praktisch quanti­ tativer Umwandlung erhalten wird, und es ist gleichzeitig möglich, das Lösungsmittel zu ändern, wodurch die oben genannten Nachteile bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung vermieden werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6- trÿod-isophthalsäure-dichlorid durch Umsetzung von 5-Amino- 2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid mit L-2-Acetoxy-propio­ nyl-chlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in Anwesen­ heit einer Lewis-Säure gearbeitet wird.
Die Bezeichnung Lewis-Säure bezieht sich auf ein Salz eines Übergangsmetalls mit Lewis-Säure-Eigenschaften (Definition siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, III Ausg., S. 227- 229) und insbesondere auf Salze von Metallen die "harte" und "Grenz"-Lewis-Säuren sind ("border line Lewis acids") (siehe oben genannte Referenz, Seite 229), wobei letztere vorgezogen werden.
Bevorzugte Beispiele sind Zinkchlorid, Aluminiumchlorid und Zinndichlorid.
Die Verwendung einer Lewis-Säure bei einer Umsetzung, wo einer der Reaktionsteilnehmer eine Aminogruppe enthält - Verbindung C ist 5-Amino-isophthalsäure-dichlorid - wird normalerweise als chemisch absurd betrachtet, weil die hohe Reaktivität der Lewis-Säuren gegenüber den Aminogruppen bekannt ist (siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, Ausg. III, S. 481). Es ist daher überraschend, daß die Umsetzung von Verbindung C und 2-Acetoxy-propionyl-chlorid in Anwesenheit einer Lewis- Säure erfolgen kann und das gewünschte Amid-Produkt in hoher Ausbeute ergibt.
Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die Lewis-Säure in katalytischen Mengen von z. B. zwischen 0,1 und 10 Mol-%, bezogen auf das Substrat, verwendet werden kann. Höhere Mengen an Lewis-Säure sind gleichermaßen wirksam, jedoch überflüssig. Vielmehr kann erfindungsgemäß das Molverhältnis von Verbindung C zu 2-Acetoxy-propionyl-chlorid bei offensichtlichen ökonomischen Vorteilen auf 1 : 1,5 gesenkt werden.
Wie bereits ausgeführt, kann für die Umsetzung auch ein anderes Lösungsmittel als DMA mit Vorteilen bei der Auf­ arbeitung der Reaktionsmischung verwendet werden. Solche geeigneten Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Toluol, 1,2- Dichlorethan.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren nach den folgenden Verfahrens­ bedingungen durchgeführt.
2-Acetoxy-propionylchlorid wird bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Verbindung C und Lewis-Säure in Methylenchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird erhitzt und das Fort­ schreiten der Umsetzung überwacht.
Ist das gewünschte Ausmaß der Umwandlung erreicht (sogar 100%), wird die Mischung weiterverarbeitet, um die Lewis- Säure und das Lösungsmittel zu entfernen.
Das erhaltene Rohprodukt besteht aus der Verbindung A in Ausbeuten von mehr als 90% mit einer ausreichenden Reinheit, um dieses in den folgenden Verfahrensschritten zur Herstellung von L-5-(2-ydroxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäu­ re-bis-(1,3-dihydroxy-propionylamid) ohne weitere Reinigung zu verwenden.
Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Beispiel 1
Zinkchlorid (0,53 g, 3,87 mMol) wurde zu einer Mischung von 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid (25 g, 28,7 mMol, 92,3% HPLC-Titer) in Methylenchlorid (150 ml) bei einer Temperatur von 20°C zugefügt und L-2-Acetoxy-propionyl­ chlorid (8,75 g, 58,1 mMol) tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zugegeben.
Die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Umsetzung wurde mit Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silika­ gel, Eluierungsmittel: Ethylether:Hexan = 8 : 2) überwacht. Am Schluß der Umsetzung wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2 N Salzsäure (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) gegossen.
Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter Vakuum zur Trockene einge­ dampft.
Es wurden 26,2 g des Rohprodukts, das aufgrund einer HPLC- Analyse L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-iso­ phthalsäure-dichlorid enthielt, erhalten (24,9 g; 35,1 mMol; 90,6% Ausbeute). Schmelzpunkt 221-223°C (Toluol). Das Rohpropdukt wurde bei den folgenden Schritten des Verfahrens nach dem britischen Patent Nr. 1 472 050 als solches ver­ wendet.
Beispiel 2
Zinkchlorid (0,027 g; 0,2 mMol) wurde zu einer Mischung von 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid (1,22 g; 2 mMol; 97,5% HPLC-Titer) in Toluol (7,5 ml) bei einer Temperatur von 20°C zugefügt und L-2-Acetoxy-propionyl-chlorid (0,45 g; 3 mMol) tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zu­ gegeben.
Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Umsetzung wurde mit Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silika­ gel, Eluierungsmittel Ethylether:Hexan = 8 : 2) überwacht. Am Ende der Umsetzung wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2N Salzsäure (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) gegossen.
Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt 1,4 g des Rohprodukts, das aufgrund von HPLC- Analyse L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-iso­ phthalsäure-dichlorid enthielt (1,28 g; 1,8 mMol; 90,0% Aus­ beute).
Beispiel 3
Zinndichlorid (0,038 g; 0,2 mMol) wurde zu einer Mischung von 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid (1,22 g; 2 mMol; 97,5% HPLC-Titer) in Methylenchlorid (7,5 ml) bei einer Temperatur von 20°C zugefügt und L-2-Acetoxy-propionyl­ chlorid (0,45 g; 3 mMol) tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zugegeben.
Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silikagel, Eluierungsmittel: Ethylether: Hexan = 8 : 2) überwacht.
Am Schluß der Umsetzung wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2N Salzsäure (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) gegossen.
Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Celit abfiltriert, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Man erhielt 1,4 g des Rohprodukts, das aufgrund von HPLC- Analyse L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-iso­ phthalsäure-dichlorid enthielt (1,24 mg; 1,75 mMol; 87,5% Ausbeute).
Beispiel 4
Aluminiumchlorid (0,027 g; 0,2 mMol) wurde zu einer Mischung von 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid (1,22 g; 1,4 mMol; 97,5% HPLC-Titer) in Methylenchlorid (7,5 ml) bei einer Temperatur von 20°C zugefügt und L-2-Acetoxy-propionyl­ chlorid (0,45 g; 3 mMol) tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zugegeben.
Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silikagel, Eluierungsmittel: Ethylether: Hexan = 8 : 2) überwacht.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2N Salzsäure (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Celit filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Man erhielt 1,5 g des Rohprodukts, das aufgrund HPLC-Analyse L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure­ dichlorid (0,74 g; 1,04 mMol; 52% Ausbeute) und 5-Amino- 2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid (0,58 g; 0,84 mMol) enthielt.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl­ amino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid durch Umsetzung von 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure­ dichlorid mit L-2-Acetoxy-propionyl-chlorid, dadurch gekennzeichnet, daß in Anwesenheit einer Lewis-Säure gearbeitet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure in katalytischen Mengen verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure eine "Grenz"-Säure ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure ausgewählt wird aus der Gruppe: Zinkchlorid, Aluminiumchlorid und Zinndichlorid.
DE4336155A 1992-10-27 1993-10-22 Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid Ceased DE4336155A1 (de)

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