HU212195B

HU212195B - Process for the preparation of l-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6,-triiodo-isophtalic acid dichloride

Info

Publication number: HU212195B
Application number: HU9303030A
Authority: HU
Inventors: Marco Villa; Maurizio Paiocchi; Caterino Aldo Di
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-26
Publication date: 1996-03-28
Also published as: FR2697248B1; IE930741A1; ITMI922450A0; GB2271990B; IT1256162B; IE74891B1; ITMI922450A1; FI934748A; ES2086259A1; IL107222A; NL194993C; JPH06263699A; BE1009532A3; IL107222A0; CZ284137B6; CZ228793A3; CH688514A5; DE4336155A1; US5362905A; JP3450389B2

Description

A találmány tárgya eljárás L-5-(2-acetoxi-propioniIamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid előállítására. Az említett vegyületet a továbbiakban A vegyületként említjük, ez a vegyület előnyösen alkalmazható kiindulási anyagként szerves szintézisnél.

Az A vegyületet először a Savac Ag svájci cég ismertette az 1 472 050 nagy-britanniai szabadalmi leírásban, ez a vegyület kiindulási anyagként alkalmazható a L-5-(2-hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijódizoftálsav-bisz(l ,3-dihidroxi-propionil-amid) előállításánál, amelyet szintén az említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetnek. Ez utóbbi vegyület diagnosztikai szerekben alkalmazható mint nem-ionos röntgen kontrasztanyag.

Legjobb tudásunk szerint az A vegyület ipari előállítására jelenleg is a fenti nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárást alkalmazzák, amely a következő lépésekből áll:

1. előállítják az 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsavat (B vegyület) az 5-amino-izoftálsav jódozásával,

2. előállítják az 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot (C vegyület),

3. a C vegyületet az L-2-acetoxi-propionsav (acetillaktonsav) kloridjával reagáltatjuk és így nyerik az L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot (A vegyület).

A fenti 3. reakciólépést az említett nagy-britanniai szabadalom 1. példájának B. pontjában ismertetik.

Ezt a reakciót úgy végzik, hogy az L-2-acetoxi-propionil-kloridot az 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid dimetil-acetamidos oldatához adagolják 3-5 °C hőmérsékleten.

Az 5-amino-2.5,6-trijőd-izoftálsav-diklorid (C vegyület) és a 2-acetoxi-propionil-klorid közötti ekvivalens arány 1:2,5.

A reakciókeverék feldolgozását az említett nagybritanniai szabadalmi leírás 1-B példája szerint úgy végzik, hogy a dimetil-acetamidot (mostantól DMAként jelöljük) elpárologtatják és a visszamaradó olajos anyagot vízben és jégben szuszpendálják.

A nyers csapadékot 98%-os kihozatallal nyerik, majd ezt kloroformban való szuszpendálással tisztítják.

A fentiekben ismertetett eljárást saját laboratóriumunkban megismételve 50%-os kihozatalt értünk el (a nyers termék HPLC vizsgálatára alapozva) és a reakciókeverék feldolgozása igen jelentős hátrányokkal járt, mivel előre látható volt, hogy az oldószer vákuumban végzett betöményítése ipari műveletek esetén több órát vesz igénybe, mivel a dimetil-acetamid (DMA) forráspontja igen magas (165 °C).

A fenti nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett leírás szerint eljárva a nyers terméket a kiindulási anyag és az A vegyület 50:50 tömegarányú keveréke formájában nyertük és ez még további szennyeződéseket (egész 10%-ig) is tartalmazott, amely túlnyomó részt a klór-karbonil-csoport hidrolízises termékéből állt.

Ezért a reakciót megismételjük magasabb hőmérsékleten is annak érdekében, hogy az átalakulás szintjét növeljük, de ilyen körülmények között sem volt lehetséges a reakciót teljesen végbevinni.

Meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy ha a reakciót egy Lewis-sav jelenlétében vitelezzük ki, a kívánt A vegyületet igen nagy kihozatallal, gyakorlatilag kvantitatív átalakulással nyerjük és közben az is lehetséges, hogy az oldószert megváltoztassuk elkerülve így a fentiekben említett, a reakciókeverékkel járó feldolgozási nehézségeket.

A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás L-5(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid előállítására oly módon, hogy az 5-amino-2,4,6trijód-izoftálsav-dikloridot az L-2-acetoxi-propionilkloriddal Lewis-sav jelenlétében reagáltatjuk.

A Lewis-sav kifejezés alatt átmeneti fémek sóit értjük, amelyek Lewis sav jellemzőkkel rendelkeznek (J. March, Advanced Organic Chemistiy, ΠΙ. kiadás, 227-229), és különösen utalunk olyan fémsókra, amelyek „hard” és „bordér line” jellemzőjű Lewis-savak. Az említett hivatkozás szerint a „hard” Lewis-savak esetén az akceptor atom kicsi, pozitív töltése nagy, nem tartalmaz páratlan elektront a vegyértékhéjon, polarizálhatósága kicsi és elektronegativitása nagy értékű. Ezen Lewis-savak ellentettjei a „soft” Lewis-savak, ezeknél az akceptor atom nagy, pozitív töltése kicsi, páratlan elektront tartalmaz a vegyértékhéjon, polarizálhatósága nagy és elektronegativitása kis értékű. A két szélső típus között, határesetként helyezkednek el az ún. „bordér line” Lewis-savak. A találmány szerinti eljárásnál különösen „hard” és „bordér line” típusú Lewis-savakat alkalmazunk, ezek előnyös képviselői például az alumínium-klorid, a cink-klorid és ón(II)klorid, különösen előnyösek a „bordér line” típusúak.

A Lewis-savak alkalmazása olyan esetekben, ahol a reagensek aminocsoportot tartalmaznak (a C vegyület

5-amino-izoftálsav-diklorid) normál esetben kémiai lehetetlenségnek tűnik, a Lewis-savak aminocsoportokkal szembeni ismert nagy reakcióképessége miatt (J. March, Advanced Organic Chemistry, III: kiadás, 481).

Ezért meglepetésszerű volt, hogy a C vegyület és a 2-acetoxi-propionil-klorid közötti reakciót véghez lehet vinni Lewis-sav jelenlétében és a kívánt amidált terméket nagy kihozatallal nyeljük.

A találmány szerinti eljárás egy igen fontos jellemzője az, hogy a Lewis-savat katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, ez 0,1-10 mól% a szubsztrátumra számolva. A nagyobb mennyiségű Lewis-sav hasonlóképpen hatásos, de felesleges. Ráadásul a találmány szerinti eljárásnál a C vegyület és a 2-acetoxi-propionil-klorid közötti mólarány kisebb lehet az ismerttel szemben, ez az érték 1:1,5, ami nyilvánvaló gazdasági előny.

Mint azt már említettük, az oldószer a reakciónál más is lehet, mint DMA, ez előnyös a reakciókeverék feldolgozásánál. Alkalmas oldószer például a metilénklorid, toluol vagy 1,2-diklór-etán.

Egy előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti eljárást a következőképpen végezzük: a 2-acetoxi-propionil-kloridot szobahőmérsékleten a metilén-kloridban elkevert C vegyülethez és Lewis-savhoz adagoljuk, a keveréket melegítjük és a reakció lefutását figyeljük. Ha a kívánt reakciókonverziót elértük (akár 100%), a keveréket feldolgozzuk a Lewis-sav és az

HU 212 195 Β oldószer eltávolításával. Az így kapott nyers termék A vegyületet tartalmaz, a kihozatal több, mint 90% és a tisztasága olyan, hogy a következő reakciólépésnél ez az L-5-(2-hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijódizoftálsav-bisz(l ,3-dihidroxi-propionil-amid) előállítása - további tisztítás nélkül alkalmazható.

A találmányt közelebbről a következő nem korlátozó példákkal illusztráljuk.

1. példa

0,53 g (3,87 mmól) cink-kloridot adagolunk 25 g (28,7 mmól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridból (92,3% HPLC-vei meghatározva) és 150 ml metilén-kloridból álló keverékhez 20 ’C hőmérsékleten, majd a kapott keverékhez 8,75 g (58,1 mmól) L-2-acetoxi-propionol-kloridot csepegtetünk kb. 10 perc alatt. A kapott keveréket 12 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakció lefutását vékonyrégteg-kromatográfíával követjük (TLC; szilikagél, etil-éter/hexán = 8/2). A reakció végén a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml 2 n sósavba és 100 ml metilén-kloridba öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 26,2 g nyers terméket nyerünk, amely az elvégzett HPLC analízis szerint L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot tartalmaz, ennek mennyisége 24,9 g, 35,1 mmól, 90,6%-os kihozatal. Op. 221-223 ’C (toluol). A nyers terméket a következő lépésben az 1 472 050 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint alkalmazzuk.

2. példa

0,027 g (0,2 mmól) cink-kloridot adagolunk 1,22 g (2 mmól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridhoz (97,5% HPLC-vel) 7,5 ml toluolban 20 ’C hőmérsékleten, majd a kapott keverékhez cseppenként 10 perc alatt 0,45 g (3 mmól) L-5-(2-acetoxi-propionil-kloridot adunk. A kapott keveréket 24 órán át visszafolyatás közben melegítjük, a reakció, lefutását vékonyrétegkromatográfiával követjük (TLC, szilikagél, etiléter/hexán = 8/2). A reakció végén a keveréket szobahőmérsékleten lehűtjük és 10 ml 2 n sósavban és 10 ml metilén-kloridba öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 1,4 g nyers terméket kapunk, amely a HPLC analízis szerint L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot tartalmaz, ennek mennyisége 1,28 g, 1,8 mmól, kihozatal 90%.

3. példa

0,038 g (0,2 mmól) sztanno-kloridot adagolunk 1,22 g (2 mmól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridhoz (97,5% HPLC-vel) 7,5 ml metilén-kloridban 20 ’C hőmérsékleten, majd a kapott keverékhez 0,45 g (3 mmól) L-2-acetoxi-propionil-kloridot csepegtetünk 10 perc alatt. A kapott keveréket 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük (TLC, szilikagél, etil-éter/hexán = 8/2). A reakció végén a keveréket szobahőmérsékleten hűtjük, 10 ml 2 n sósavban és 10 ml metilén-kloridba öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, celliten szűrjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 1,4 g nyers terméket nyerünk, amely a HPLC analízis szerint L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot tartalmaz, ennek mennyisége 1,24 g, 1,75 mmól, kihozatal 87,5%.

4. példa

0,027 g (0,2 mmól) alumínium-kloridot adagolunk 1,22 g (1,4 mmól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridhoz (97,5% HPLC-vel) 7,5 ml metilén-kloridban 20 ’C hőmérsékleten, majd a kapott keverékhez 10 perc alatt 0,45 g (3 mmól) L-2-acetoxi-propionil-kloridot csepegtetünk. A kapott keveréket 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük, a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával követjük (TLC, szilikagél, etiléter/hexán = 8/2). A reakció végén a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml 2 n sósavba és 10 ml metilén-kloridba öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, celliten szűrjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 1,5 g nyers terméket nyerünk, amely az elvégzett HPLC analízis szerint L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot tartalmaz, ennek mennyisége 0,74 g (1,04 mmól) kihozatal 53%, továbbá tartalmaz még 0,58 g (0,84 mmól) 5amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot is.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6trijód-izoftálsav-diklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk L-2-acetoxi-propionil-kloriddal.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a Lewis-savat katalitikus mennyiségben alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként „bordér line” típusú savat alkalmazunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként cinkkloridot, alumínium-kloridot vagy ón(II)-kloridot alkalmazunk.