La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica e più in particolare riguarda un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico (d'ora in avanti indicato come composto A).
Il composto A, descritto per la prima volta dalla Società svizzera Savac AG, ad esempio nel brevetto inglese n. 1 472 050 trova impiego come intermedio nella sintesi del composto bis-(1,3-diidrossipropilammide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico, pure descritto nello stesso brevetto inglese sopra citato, che a sua volta trova impiego in diagnostica come mezzo di contrasto non-ionico per raggi X.
Per quanto di nostra conoscenza, la sintesi industriale del composto A rimane quella descritta nel suddetto brevetto inglese ed è costituita dai seguenti passaggi:
1. il prodotto di partenza, l'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (composto B), viene preparato per iodurazione dell'acido 5-ammino-isoftalico;
2. preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (composto C);
3. reazione del composto C con cloruro dell'acido L-2-acetossi-propionico (cloruro acetil-lattico) per dare il dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico (composto A).
La reazione del passaggio 3 è stata descritta nell'esempio 1 punto B del brevetto inglese sopra citato.
Tale reazione viene eseguita aggiungendo L-2-acetossi-propionil-cloruro ad una soluzione di dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico in dimetilacetammide a 3-5 DEG C.
Il rapporto in equivalenti tra dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (composto C) e 2-acetossi-propionil-cloruro è 1:2,5.
La lavorazione della miscela di reazione, descritta nell'esempio 1-B del brevetto inglese n. 1 472 050, prevede l'evaporazione della dimetilacetammide (d'ora in avanti indicata come DMA) e la sospensione del residuo oleoso in acqua e ghiaccio.
Si ottiene un precipitato grezzo (98% di resa) che viene purificato per sospensione in cloroformio.
La ripetizione nei nostri laboratori della reazione sopra descritta ha fornito il prodotto con una resa del 50% (in base al titolo HPLC del prodotto grezzo); la lavorazione della reazione ha evidenziato notevoli inconvenienti in quanto prevede la concentrazione del solvente sotto vuoto e questa operazione industriale richiede molte ore poiché la dimetilacetammide (DMA) è un solvente alto bollente (165 DEG C).
Effettuando la reazione come descritto nel brevetto inglese si ottiene quindi un prodotto grezzo che è costituito da una miscela 50:50 di prodotto di partenza e composto A e che contiene altre impurezze (fino al 10%) costituite principalmente da prodotti di idrolisi dei gruppi clorocarbonilici.
Pertanto la reazione è stata ripetuta a temperature superiori per tentare di portare la conversione a livelli più elevati ma anche in queste condizioni non è stato possibile completare la reazione.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che eseguendo la reazione in presenza di un acido di Lewis si ottiene il prodotto A desiderato con rese elevate e conversioni praticamente quantitative e nel contempo è possibile variare il solvente eliminando gli inconvenienti della lavorazione della miscela di reazione sopra citati.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione in un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico per reazione tra dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico e L-2-acetossi-propionil cloruro, il miglioramento costituito dall'operare in presenza di un acido di Lewis.
Con il termine acido di Lewis intendiamo di preferenza un sale di un metallo di transizione avente caratteristiche di acido di Lewis (si veda per una definizione J. March, Advanced Organic Chemistry, III Ed., pagg. 227-229); ed in particolare intendiamo i sali dei metalli che sono acidi di Lewis "hard" e "border line" (si veda il riferimento sopra citato pag. 229) con una preferenza per questi ultimi.
Esempi preferiti sono cloruro di zinco, cloruro di alluminio e cloruro stannoso.
L'uso di un acido di Lewis in una reazione in cui uno dei reagenti contiene un gruppo amminico, il composto C è il dicloruro dell'acido 5-ammino-isoftalicol è normalmente considerato un non-senso chimico in quanto è ben nota l'alta reattività degli acidi di Lewis con i gruppi amminici (si veda J. March, Advanced Organic Chemistry, III Ed. pag. 481).
È quindi sorprendente che la reazione tra il composto C ed il 2-acetossi-propionil-cloruro possa essere eseguita in presenza di un acido di Lewis fornendo con alte rese il prodotto di ammidazione desiderato.
Un aspetto rilevante dell'invenzione è costituito dal fatto che l'acido di Lewis può essere impiegato in quantità catalitiche comprese ad esempio tra 0,1 e 10% in moli rispetto al substrato.
Quantità superiori di acido di Lewis sono ugualmente efficaci ma inutili. Inoltre, nella reazione oggetto della presente invenzione, il rapporto molare tra composto C e 2-acetossi-propionil-cloruro può essere abbassato a 1:1,5 con evidenti vantaggi economici.
Come sopra detto, il solvente di reazione può essere diverso dalla DMA con vantaggi nella lavorazione della miscela di reazione. Adatti solventi sono cloruro di metilene, toluene, 1,2-dicloroetano.
In una forma preferita di attuazione, il processo oggetto dell'invenzione viene eseguito secondo le seguenti modalità operative.
Ad una miscela di composto C ed acido di Lewis in cloruro di metilene si aggiunge a temperatura ambiente il 2-acetossi-propionil-cloruro.
Si riscalda la miscela di reazione e si segue l'andamento della reazione. Raggiunto il grado di conversione desiderato (anche 100%) la miscela viene lavorata per eliminare l'acido di Lewis ed il solvente.
Il prodotto grezzo ottenuto è costituito da composto A con rese superiori al 90% e con una purezza sufficiente per poterlo usare nelle fasi successive del processo di preparazione della bis-(1,3-diidrossi-propionilammide) dell'acido L-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico, senza ulteriori purificazioni.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Ad una miscela di dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (25 g; 28,7 mmoli; titolo HPLC 92,3%) in cloruro di metilene (150 ml) mantenuta a 20 DEG C si aggiunge zinco cloruro (0,53 g; 3,87 mmoli) e si gocciola in circa 10 minuti L-2-acetossi-propionil-cloruro (8,75 g; 58,1 mmoli).
La miscela viene scaldata a riflusso per 12 ore. Si controlla la reazione per cromatografia su strato sottile (TLC) (gel di silice, eluente etere etilico:esano = 8:2).
Terminata la reazione, la miscela viene raffreddata a temperatura ambiente, e versata in acido cloridrico 2N (100 ml) e cloruro di metilene (100 ml).
Si separano le fasi e la fase organica viene lavata per 2 volte con acqua (100 ml), anidrificata con sodio solfato ed infine portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 26,2 g di prodotto grezzo che in base alllanalisi HPLC contengono dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossi-propilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico (24,9 g; 35,1 mmoli; resa 90,6%) p.f. 221-223 DEG C (toluene). Il prodotto grezzo è stato usato tal quale nelle fasi successive del processo secondo il brevetto inglese n. 1 472 050.
Esempio 2
Ad una miscela di dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (1,22 g; 2 mmoli; titolo HPLC 97,5%) in toluene (7,5 ml) mantenuta a 20 DEG C si aggiunge zinco cloruro (0,027 g; 0,2 mmoli) e si gocciola in circa 10 minuti L-2-acetossi-propionil-cloruro (0,45 g; 3 mmoli).
La miscela viene scaldata a riflusso per 24 ore. Si controlla la reazione per cromatografia su strato sottile (TLC) (gel di silice, eluente etere etilico:esano = 8:2).
Terminata la reazione, la miscela viene raffreddata a temperatura ambiente, e versata in acido cloridrico 2N (10 ml) e cloruro di metilene (10 ml).
Si separano le fasi e la fase organica viene lavata per 2 volte con acqua (10 ml), anidrificata con sodio solfato e portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 1,4 g di prodotto grezzo che in base all'analisi HPLC contengono dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossi-propilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico (1,28 g; 1,8 mmoli; resa 90,0%).
Esempio 3
Ad una miscela di dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (1,22 g; 2 mmoli; titolo HPLC 97,5%) in cloruro di metilene (7,5 ml) mantenuta a 20 DEG C si aggiunge cloruro stannoso (0,038 g; 0,2 mmoli) e si gocciola in circa 10 minuti L-2-acetossi-propionil-cloruro (0,45 g; 3 mmoli).
La miscela viene scaldata a riflusso per 3 ore. Si controlla la reazione per cromatografia su strato sottile (TLC) (gel di silice, eluente etere etilico:esano = 8:2).
Terminata la reazione, la miscela viene raffreddata a temperatura ambiente, e versata in acido cloridrico 2N (10 ml) e cloruro di metilene (10 ml).
Si separano le fasi e la fase organica viene lavata per 2 volte con acqua (10 ml), filtrata su celite, anidrificata con sodio solfato ed infine portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 1,4 g di prodotto grezzo che in base all'analisi HPLC contengono dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossi-propilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico (1,24 g; 1,75 mmoli; resa 87,5%).
Esempio 4
Ad una miscela di dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (1,22 g; 1,4 mmoli; titolo HPLC 97,5%) in cloruro di metilene (7,5 ml) mantenuta a 20 DEG C si aggiunge alluminio cloruro (0,027 g; 0,2 mmoli) e si gocciola in circa 10 minuti L-2-acetossi-propionil-cloruro (0,45 g; 3 mmoli).
La miscela viene scaldata a riflusso per 24 ore. Si controlla la reazione per cromatografia su strato sottile (TLC) (gel di silice, eluente etere etilico:esano = 8:2).
La miscela viene raffreddata a temperatura ambiente, e versata in acido cloridrico 2N (10 ml) e cloruro di metilene (10 ml).
Si separano le fasi e la fase organica viene lavata per 2 volte con acqua (10 ml), filtrata su celite, anidrificata con sodio solfato e portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 1,5 g di prodotto grezzo che in base all'analisi HPLC contengono dicloruro dell'acido L-5-(2-acetossi-propilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalico (0,74 g; 1,04 mmoli; resa 52%) e dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalico (0,58 g; 0,84 mmoli).