KR100247555B1 - 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 키노데옥시콜릭 산을 출발물질로 사용하여 스테로이드계 의약품의 중간체로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24-올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서: R은 수소원자 또는 t-부틸디메틸실릴 그룹을 나타낸다.

Description

스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법
본 발명은 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 키노데옥시콜릭 산을 출발물질로 사용하여 스테로이드계 의약품의 중간체로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24-올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기 화학식에서: R은 수소원자 또는 t-부틸디메틸실릴 그룹을 나타낸다.
다음 화학식 10으로 표시되는 스쿠알아민은 상어의 위 조직으로부터 처음으로 추출된 수용성 양이온 스테로이드로서 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다[Moore et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 1993, 1354∼1358; 미국특허 제5,192,756호]. 또한 스쿠알아민은 NHE 억제제로서 중요한 역할을 하고 있어 부정맥, 심근경색, 협심증, 빈혈, 당뇨, 암, 전립선 비대증 등의 치료 및 예방에 관한 연구가 이루어 지고 있으며, 동맥경화, 뇌종양, 항바이러스제로서의 효과도 밝혀져 있다[국제특허공개 제96/40728호].
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24-올은 스쿠알아민 등의 독성이 적고, 광범위 항생효과와 효능이 탁월한 신규 스테로이드계 의약품 제조시에 중간체로서 유용하다.
이에 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24-올의 보다 개선된 제조방법을 연구하였고, 그 결과 상기 화학식 2로 표시되는 키노데옥시콜릭 산을 출발물질로 하고, C3 위치의 선택적인 키탈화 반응과 C24 위치에 이소프로필 그룹의 선택적인 도입 그리고 시스형 AB 고리를 트랜스형 AB 고리로의 변환과정을 수행함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 스테로이드계 의약품 제조에 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24-올의 제조방법을 제공하는데 그목적이 있다.
본 발명은
a) 다음 화학식 2로 표시되는 키노데옥시콜릭 산을 출발물질로하고 이를 에스테르화 및 C3와 C7 위치의 디키토화 반응을 수행하여 다음 화학식 3으로 표시되는 3,7-디키토 화합물을 제조하는 과정;
b) 상기 화학식 3으로 표시되는 3,7-디키토 화합물의 선택적인 C3 키탈화 반응에 의해 다음 화학식 4로 표시되는 키탈 화합물을 제조하는 과정;
c) 상기 화학식 4로 표시되는 키탈 화합물의 C24 위치에 선택적으로 이소프로필 그룹을 도입하여 다음 화학식 5로 표시되는 2급 알콜 화합물을 제조하는 과정;
d) 상기 화학식 5로 표시되는 2급 알콜 화합물의 C24 위치에 t-부틸디메틸실릴(-TBS) 보호그룹을 도입한 다음, 시스형 AB 고리를 트랜스형 AB 고리로 변환하여 다음 화학식 6으로 표시되는 트랜스 고리구조 화합물을 제조하는 과정; 그리고
e) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 C7-위치의 키토 그룹을 광학 입체 선택적 α-히드록시 그룹으로 환원한 후, 키탈 그룹을 제거하는 과정으로 구성되는 다음 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24-올의 제조방법을 그 특징으로 한다.
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 1
상기 화학식에서: R은 수소원자 또는 t-부틸디메틸실릴 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24-올의 제조과정별로 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 다음 화학식 2로 표시되는 키노데옥시콜릭 산을 출발물질로하여 이를 에스테르화 및 C3와 C7 위치의 디키토화 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 3,7-디키토 화합물을 제조한다.
상기 에스테르화 반응은 통상의 방법에 의하는 바, 화학식 2로 표시되는 키노데옥시콜릭 산의 카르복실 그룹을 메탄올과 진한 황산 촉매하에서 환류하여 메틸 에스테르 그룹으로 전환한다. 그리고, 피리디니움 클로로크로매이트에 의해 3,7-디히드록시 그룹을 산화하는 디키토화 반응을 수행한다. 상기 에스테르화 반응 및 디케토화 반응은 정량적으로 진행된다.
다음은 상기 화학식 3으로 표시되는 3,7-디키토 화합물의 선택적인 C3 키탈화 반응에 의해 다음 화학식 4로 표시되는 키탈 화합물을 제조하는 과정이다.
상기 화학식 3으로 표시되는 3,7-디키토 화합물의 경우, C3 및 C7 위치의 키토 그룹은 일반적인 키탈화 반응에 의해 키탈 그룹이 용이하게 도입될 수 있다. 일반적인 키탈화 반응은 에틸렌글리콜과 p-톨루엔술폰산 촉매하에서 수행되나, C3 또는 C7 위치에 대한 선택적인 키탈화 반응은 용이하지 않다. 그러나, 본 발명에서는 에틸렌글리콜과 p-톨루엔술폰산 촉매하에서의 키탈화 반응을 수행하는데 있어 반응용매로서 에테르를 선정하여 사용하므로써 온화한 반응조건 즉, 실온에서 6시간 교반하여도 C3 위치의 키토 그룹만이 선택적으로 키탈 그룹으로 보호된다. 본 발명에 따른 선택적인 C3 키탈화 반응은 95% 이상의 좋은 수율을 보인다.
다음은 상기 화학식 4로 표시되는 키탈 화합물의 C24 위치에 이소프로필 그룹을 도입하여 다음 화학식 5로 표시되는 2급 알콜 화합물을 제조하는 과정이다.
C24 위치에의 이소프로필 그룹 도입은 에스테르 그룹을 알데히드 그룹으로 변환한 후 그리냐드 반응(Grignard reaction)을 수행하므로써 가능하다. 다시말하면, 상기 화학식 4로 표시되는 키탈 화합물의 메틸 에스테르 그룹을 알데히드 그룹으로 변환하기 위해 리티움알루미늄하이드라이드로 환원하면 메틸 에스테르 그룹과 C7 위치의 키토 그룹이 7,24-디히드록시 그룹으로 변환되고, 7,24-디히드록시 그룹들을 다시 피리디니움 클로로크로매이트로 산화하여 C24 위치에 알데히드 그룹과 C7 위치에 키토 그룹을 동시에 도입한 후 그리냐드 반응을 수행하여 C24 위치의 알데히드 그룹에만 이소프로필 그룹을 선택적으로 도입한다. 이때, 그리냐드 반응은 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용하고, 그리냐드 시약으로는 이소프로필마그네슘 할라이드 예를들면 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 이소프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하고, 반응온도 -25 ∼ 0℃ 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다.
그리고나서, 생성된 상기 화학식 5로 표시되는 2급 알콜 화합물의 C24-히드록시 그룹은 t-부틸디메틸실릴(-TBS) 그룹으로 보호하고, 리티움 디이소프로필아마이드와 페닐셀레니움 할라이드(예를들면, 페닐셀레늄 클로라이드 또는 페닐셀레늄 브로마이드)로 처리하여 C6 위치에 페닐셀레나이드를 도입한 후 과산화수소에 의한 산화반응을 수행하여 C5-위치에 이중결합이 도입된 이논 화합물을 얻는다. 이때, 산화반응은 상온 내지 40℃ 온도범위내에서 진행시키는 것이 보다 바람직하다. 그리고, 이논 화합물은 백금 촉매하에 수소화 반응시켜 다음 화학식 6으로 표시되는 트랜스 고리구조를 갖는 화합물을 제조한다.
마지막 과정으로서, 트랜스 고리 구조를 갖는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 C7-위치의 키토 그룹은 K-셀렉트라이드로 처리하여 광학 입체 선택적 α-히드록시 그룹으로 환원시키고, 4N-염산으로 처리하여 보호 그룹인 키탈 그룹을 제거하여 본 발명이 목적으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 3-키토-5α-콜레스탄-24올을 제조한다.
상기 식에서: R은 수소원자 또는 t-부틸디메틸실릴 그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 각 제조과정에서 얻은 반응 생성물의 구조는 핵자기 공명분석, 질량분석, 적외선 분광분석 등으로 확인하였다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2ℓ 3구 반응기에 키노데옥시콜릭 산(화학식 2) 50g과 메탄올 1.5ℓ를 첨가하고 상온에서 촉매인 진한 황산 2㎖를 적가한 후 3시간 30분 동안 환류시켰다. 반응 완결 후 포화 탄산나트륨 용액 30㎖로 중화하고, 감압하에서 메탄올을 거의 제거하고 에틸아세테이트 1.2ℓ로 묽힌 후 물 100㎖로 두 번 수세한 후 포화 소금물 100㎖로 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네시움으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압농축하여 정제되지 않은 에스테르 화합물 51g을 얻었다.
1H-NMR(200MHz) : δ3.60(s, 3H), 3.52(m, H), 0.88(s, 3H), 0.85(s, 3H), 0.62(s, 3H)
질량분석: 388(M-H2O, 16.7%), 370(M-2H2O, 26.9%), 355(M-2H2O-CH3, 16.1%), 56.0(100%)
FR-IR(㎝-1) : 3346, 2943, 1739, 1667, 1450
실시예 2
상기 실시예 1에서 얻은 에스테르 화합물 25g과 메틸렌클로라이드 1ℓ를 2ℓ 반응기에 첨가하고 상온에서 교반하면서 피리디니움 클로로크로매이트 79.52g을 넣고 상온에서 두시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 에테르로 묽혀 여과기에서 실리카겔을 통해 여과한 후 여액을 감압 농축하여 정제되지 않은 3,7-디키토 화합물(화학식 3)을 얻었고, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 순수한 3,7-디키토 화합물(화학식 3) 25.19g을 얻었다.
1H-NMR(200MHz) : δ3.668(s, 3H), 3.9(dd, 2H), 1.308(s, 3H), 0.948(s,3H), 0.917(s, 3H), 0.069(s, 3H)
질량분석 : 402(M+1, 6.0%), 370(M+1-2O, 15.0%), 56(100%)
FR-IR(㎝-1) : 2953, 1711
실시예 3
2ℓ 반응기에 3,7-디키토 화화물(화학식 3) 50.72g과 에테르 1.4ℓ를 첨가하고 상온에서 교반하면서 p-톨루엔술폰산 1.21g과 에틸렌글리콜 70.19㎖를 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드 350㎖를 첨가하여 생성된 결정을 용해시키고, 에테르 300㎖를 더 첨가하였다. 포화 Na2CO330㎖로 수세하여 p-톨루엔술폰산(TsOH)을 제거 하고, 물 100㎖로 두 번 수세하고, 포화 소금물 50㎖로 수세 하였다. 유기층을 무수 황산마그네시움으로 건조 시킨 후 여과하고, 여액을 감압농축한 후 정제되지 않은 키탈 화합물(화학식 4) 57.07g을 얻었다.
1H-NMR(200MHz) : δ4.125(s, 4H), 4.089(s, 3H), 1.205(s, 3H), 0.919(s, 3H), 0.889(s, 3H), 0.636(s, 3H)
실시예 4
2ℓ 반응기에 정제되지 않은 키탈 화합물(화학식 4) 56.93g을 테트라히드로퓨란 100㎖에 녹인 후 에테르 500㎖를 첨가하고, 상온에서 교반하면서 0℃로 냉각시킨 후 리티움알루미니움하이드라드 9.47g을 천천히 넣고, 10분후 상온으로 승온시켜 2시간 교반하였다. 반응 완결 후 물 40㎖를 천천히 첨가하고, 흰색고체가 생성될 때까지 교반시킨 후 셀라이트를 사용하여 여과하고, 감압농축 후 에테르 400㎖에 용해시키고 물 50㎖, 포화 소금물 50㎖로 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네시움으로 건조 후 여과하였다. 그리고 여액을 감압농축하여 정제되지 않은 알콜 화합물 56.47g을 얻었다.
1H-NMR(200MHz) : δ3.877(s, 4H), 1.164(s, 3H), 0.910(s, 3H), 0.892(s, 3H), 0.623(s, 3H)
질량분석 : 420(M+1, 4.8%), 141(100%)
FR-IR(㎝-1) : 3430, 2942, 1667,1094
실시예 5
2ℓ 반응기에 상기 실시예 4에서 얻은 정제되지 않은 알콜 화합물 56.47g과 메틸렌클로라이드 1ℓ를 첨가하고, 상온에서 교반하면서 피리디니움 클로로크로매이트 110g을 넣고 1시간동안 교반하였다. 반응완결 후 에테르 1ℓ로 묽혀 실리카겔을 통해 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 정제되지 않은 알데히드 화합물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 순수한 알데히드 화합물 44.12g을 79% 수율로 얻었다.
1H-NMR(200MHz) : δ9.774(s, 1H), 3.926(S, 4H), 1.230(s, 3H), 0.946(s, 3H), 0.915(s, 3H), 0.667(s, 3H)
질량분석 : 416(M+1, 4.8%), 99(100%)
FR-IR(㎝-1) : 2958, 2741, 1710
실시예 6
500㎖ 반응기에 상기 실시예 5에서 얻은 알데히드 화합물 15.44g과 테트라히드로퓨란 300㎖를 첨가하고 -10℃로 냉각 후 이소프로필마그네시움 클로라이드 22.24㎖를 -10℃에서 일시에 적가하고 20분간 반응시켰다. 반응 완결 후 포화 암모니움클로라이드 용액 20㎖를 적가하고, 감압증류하여 테트라히드로퓨란을 거의 제거한 후 에테르 500㎖로 묽혀서 물 50㎖와 포화 소금물 50㎖로 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네시움으로 건조 후 여과하고, 여액을 감압농축하여 정제되지 않은 C24 위치에 이소프로필 그룹이 도입된 2급 알콜 화합물(화학식 5)을 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 하여 순수한 2급 알콜 화합물(화학식 5) 12.35g을 72% 수율로 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ0.62(s, 3H), 0.89(d,J=6.43Hz, 3H), 1.18(s, 3H), 2.35(t,J=10.78Hz, 1H), 2.81(q,J=6.15Hz, 1H), 3.87(s, 4H), 3.94(q,J=7.12, 14.31Hz, 1H)
질량분석 : 460(M+1, 13.6%), 99(100%)
FR-IR(㎝-1) : 3434, 2933, 1704, 1462, 1091
실시예 7
250㎖ 반응기에 디메틸포름아마이드 150㎖, 2급 알콜 화합물(화학식 5) 11.96g 및 이미다졸 4.95g을 상온에서 첨가하고 용해시킨 다음, 클로로테트라부틸디메틸실란 5.48g과 소량의 p-디메틸아미노피리딘을 넣고 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 완결후 에테르 600㎖로 묽힌 후 물 150㎖와 포화 소금물 40㎖로 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네시움으로 건조시켜 여과하고, 여액은 감압농축하였다. 정제되지 않은 실릴에테르 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 순수한 실릴에테르 화합물 12.10g을 81% 수율로 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ -0.01(d,J=1.95Hz, 6H), 0.63(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.66(q,J=2.32, 12.68Hz, 1H), 2.37(t,J=11.19Hz, 1H), 2.83(q,J=5.17, 12.11Hz, 1H), 3.35(m, 1H), 3.89(s, 4H)
질량분석 : 561(M+1-CH3, 3.7%), 99(100%)
FR-IR(㎝-1) : 2924, 1704, 1463
실시예 8
500㎖ 반응기에 디이소프로필 아민 5.07㎖와 테트라히드로퓨란 400㎖을 첨가하고 이 용액을 -78℃로 냉각한 후 2.5M 부틸리튬 용액 11.27㎖를 15분간 천천히 첨가하고 30분간 교반하였다. 이렇게 얻어진 리튬 디이소프로필아마이드 반응액을 상온까지 승온시켜서 30분간 더 교반하고 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 상기 실시예 7에서 얻은 실릴에테르 화합물 13.5g을 테트라히드로퓨란 50㎖에 용해시킨 용액을 1시간동안 천천히 첨가한 후 4시간 교반하고, 페닐셀레니움 브로마이드 5.4g을 테트라히드로퓨란 15㎖에 용해시킨 용액을 1시간동안 첨가하였다. 10분 후 반응을 완결하고 포화 암모니움 용액 5㎖를 첨가하고 에테르 800㎖로 묽힌 후 물 50㎖와 포화 소금물 50㎖로 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 여액은 감압농축하였다. 이렇게 얻어진 정제되지 않은 C6-페닐셀레나이드와 메틸렌클로라이드 150㎖를 250㎖ 반응기에 첨가하고 상온에서 30% 과산화수소 6.6㎖을 천천히 첨가하면서 반응온도를 28∼32℃를 유지시켰다. 과산화수소 용액을 모두 첨가한 후 25℃에서 10분간 더 교반하고 반응을 완결하였다. 반응 완결후 10% 탄산나트륨 용액 5㎖를 첨가하고 에테르 500㎖로 묽힌후 물 50㎖와 포화 소금물 50㎖로 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여액은 감압농축하여 얻어진 정제되지 않은 이논 화합물은 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 순수한 이논 화합물 8.2g을 61% 수율로 얻었다.
1H-NMR(500MHz) : δ5.64(d,J=1.8Hz, 1H), 3.94(m, 4H), 3.3(m, 1H) 2.64(dd,J=2.0, 15.1Hz, 1H), 0.86(s, 3H), 0.66(s, 3H), -0.01(s, 6H)
질량분석 : 515(M+1-3CH3-C, 34.8%), 99(100%)
FR-IR(㎝-1) : 2954, 2877, 1674, 1634, 1105
실시예 9
상기 실시예 8에서 얻은 이논 화합물 3.2g을 에틸아세테이트 50㎖에 용해 시킨 후 Pt를 촉매량 첨가하고 상온에서 3시간 수소화 시켜 반응을 완결하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 셀라이트하에서 여과하고 여액은 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 순수한 트랜스 고리구조를 갖는 화합물(화학식 6) 2.2g(수율75%)을 얻었다. 부산물로 C7-키토 그룹이 환원된 C7-β-히드록시 화합물 0.43g(수율19%)를 얻었다.
1H-NMR(500MHz) : δ5.64(d,J=1.82Hz, 1H), 3.90(m, 4H), 3.33(d,J=6Hz), 2.65(dd,J=14.8Hz, 1H)
질량분석 : 517(M+1-3CH3-C, 34.8%), 75(100%)
FR-IR(㎝-1) : 2952, 2876, 1711, 1469, 1252, 1105, 1061
실시예 10
250㎖ 반응기에 트랜스 고리구조를 갖는 화합물(화학식 6) 9.5g과 건조된 테트라히드로퓨란 150㎖을 첨가하고 상온에서 질소가스 존재하에 1-M K-셀렉트라이드 41.3㎖을 천천히 10분간 첨가하였다. 첨가가 끝난 후 30분간 더 교반하여 반응이 완결된 후 15% 과산화수소를 가스가 더 발생되지 않을 때까지 천천히 첨가한 후 포화 암모니움 용액 40㎖와 에테르 600㎖로 묽힌 후 물 50㎖와 포화 소금물 50㎖로 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻어진 정제되지 않은 C7-α-히드록시 화합물을 테트라히드로퓨란 100㎖에 용해시킨 용액에 4N-염산 용액 1㎖를 첨가하고 상온에서 5시간 교반하여 키탈 그룹을 제거하였다. 반응 완결후 반응액에 무수 탄산칼리 1g을 첨가하고 10분간 교반 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻어진 정제되지 않은 3-키토-5α-콜레스탄-24-올(화학식 1)을 얻었고, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 순수한 3-키토-5α-콜레스탄-24-올(화학식 1)을 5.6g(수율 64%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3) : δ3.83(s, 1H), 3.33(m, 1H), 2.37∼2.17(m, 3H), 2.14∼1.92(m, 4H), 1.90∼1.85(m, 1H), 1.69∼1.62(m, 3H), 1.61∼1.06(m, 17H), 0.97(s, 3H), 0.89(d,J=6.5Hz, 3H), 0.86(s, 9H), 0.82(d,J=6.7Hz, 3H), 0.72(d,J=0.67Hz, 3H), 0.65(s, 3H), 0.0(s, 6H)
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 3-키토-5α-콜레스탄-24-올의 제조방법은 다양한 구조를 가지는 신규 스테로이드계 의약품의 합성에 유용하다.

Claims (7)

  1. a) 다음 화학식 2로 표시되는 키노데옥시콜릭 산을 출발물질로하고 이를 에스테르화 및 C3와 C7 위치의 디키토화 반응을 수행하여 다음 화학식 3으로 표시되는 3,7-디키토 화합물을 제조하는 과정;
    b) 상기 화학식 3으로 표시되는 3,7-디키토 화합물의 선택적인 C3 키탈화 반응에 의해 다음 화학식 4로 표시되는 키탈 화합물을 제조하는 과정;
    c) 상기 화학식 4로 표시되는 키탈 화합물의 C24 위치에 선택적으로 이소프로필 그룹을 도입하여 다음 화학식 5로 표시되는 2급 알콜 화합물을 제조하는 과정;
    d) 상기 화학식 5로 표시되는 2급 알콜 화합물의 C24 위치에 t-부틸디메틸실릴(-TBS) 보호그룹을 도입한 다음, 시스형 AB 고리를 트랜스형 AB 고리로 변환하여 다음 화학식 6으로 표시되는 트랜스 고리구조 화합물을 제조하는 과정; 그리고
    e) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 C7-위치의 키토 그룹을 광학 입체 선택적 α-히드록시 그룹으로 환원한 후 키탈 그룹을 제거하는 과정
    으로 구성되는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 1
    상기 화학식에서: R은 수소원자 또는 t-부틸디메틸실릴 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 b) 키탈화 반응은 에테르 반응용매와 에틸렌글리콜과 p-톨루엔술폰산 촉매 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 c) C24 위치에의 선택적인 이소프로필 그룹 도입과정은 에스테르 그룹을 알데히드 그룹으로 변환하는 반응과 그리냐드 반응(Grignard reaction)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 그리냐드 반응은 테트라히드로퓨란 용매, 반응온도 -25 ∼ 0℃, 이소프로필마그네슘 할라이드 조건하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 d) 시스형 AB 고리를 트랜스형 AB 고리로 변환하는 반응은 C6 위치에 페닐셀레나이드 도입반응, 과산화수소에 의한 산화반응 및 백금 촉매하에서의 수소화 반응으로 구성되는 것을 특징으로 하는 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 페닐셀레나이드 도입반응에서는 페닐셀레늄 클로라이드 또는 페닐셀레늄 브로마이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 산화반응은 상온 내지 40℃ 온도범위내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 스테로이드계 의약품 중간체의 제조방법.
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