BE1009532A3 - Procede de preparation du dichlorure d'acide l-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique. - Google Patents

Procede de preparation du dichlorure d'acide l-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique. Download PDF

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BE1009532A3 BE9301148A BE9301148A BE1009532A3 BE 1009532 A3 BE1009532 A3 BE 1009532A3 BE 9301148 A BE9301148 A BE 9301148A BE 9301148 A BE9301148 A BE 9301148A BE 1009532 A3 BE1009532 A3 BE 1009532A3
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Abstract

Il est décrit une amélioration apportée à un procédé de préparation de dichlorure d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique par réaction de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-isophtalique avec du chlorure de L-2-acétoxypropionyle, qui consiste à effectuer la réaction en présence d'un acide de Lewis.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procedé de preparation du dichlorure d'acide L-5-(2-   acetoxy-propionylamin. o)-2,   4,   6-triiodo-isophtalicue   
La   présente invention,   concerne un procédé de préparation d'un produit intermédiaire de la synthèse organique et, plus   précisément,   un procédé de préparation de dichlorure d'acide L-5- < 2- 
 EMI1.1 
 aceto : cypropionylamino)-2, 4. ô-trliodo-isophtalique (désigne ci-après par"compose A"). 



  Le compose A, décrit pour la première fois par la   societe   suisse Savac AG, par exemple dans le brevet britannique n'1 472 050, peut être utilisé comme produit intermédiaire dans la synthèse du compose bis- (1,   3-dihydroxypropylamlde)   d'acide L-5- (2-   hydroxypropionylamino)-2,   4, 6-trlicdo-isophtalique, Lequel est également décrit dans le même brevet britannique   précité   et peut être utilise à son tour dans le diagnostic comme substance non ionique de contraste auxrayonsX. 



   A notre connaissance, la synthèse industrielle du compose A est toujours celle qui est décrite dans le brevet   britannique précité   et comprend les étapes suivantes : 1. préparation de la substance de départ, à savoir 
 EMI1.2 
 l'acide 5-amino-2, 4, ó-tr1iodo-isophtalique (compose 
B), par iodation d'acide 5-amino-isophtalique ; 2. préparation de dichlorure d'acide   5-amino-2.   4, 6- triiodo-isophtalique (composé C) ; 3. mise en réaction du composé C avec du chlorure d'acide   L-2-acetoxypropionique (acide acétyllactique   

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 pour donner le dichlorure d'acide L-5- (2-   acétoxypropionylamino) -2,   4,   ô-triiodo-isophtalique   (compose A). 



   La réaction de   l'étape 3 a été   décrite dans l'exemple
1, section B du brevet britannique précité. 



   Cette réaction est conduite par l'addition de chlorure de   L-2-acetoxypropionyle   à une solution de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4,   6-triiodo-isophtalique   dans du diméthylacétamide à 3-5*C. 



   Le rapport d'équivalents entre le dichlorure d'acide
5-amino-2, 4,   6-triiodo-isophtalique   (composé C) et le chlorure de   2-acétoxypropionyle   est de 1 : 2, 5. Le traitement ultérieur du melange réactionnel, décrit dans l'exemple 1-3 du brevet britannique n. 1 472 050, comprend l'évaporation du   diméthylacétamide   (désigné ci- après par DNA) et la mise en suspension du résidu huileux dans de l'eau et de la glace. 



   On obtient un précipité brut (98% de rendement), qui est purifié par suspension dans du chloroforme. 



   La répétition de la réaction décrite ci-dessus dans nos laboratoires a donné le produit avec un rendement de 50% (sur la base du titre par HPLC du produit brut) ; le traitement ultérieur du produit de la réaction a fait apparaître des inconvénients notables, en ce sens qu'il prévoit la concentration par évaporation du solvant sous vide et qu'une telle opération à l'échelle industrielle nécessite plusieurs heures, car le diméthylacétamide (DMA) est un solvant de point d'ébullition élevé   (165'C).   



   Ainsi, lorsque la réaction est conduite de la façon décrite dans le brevet britannique, on obtient un produit brut qui se compose d'un mélange 50 : 50 de substance de départ et de composé A, ainsi que d'autres impuretés (jusqu'à 10%) constituées principalement par des produits d'hydrolyse des groupements chlorocarbonyle. 



    ¯tI..   

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   La réaction a donc été   répétée   à des températures plus élevées, afin de porter le degré de transformation a des niveaux plus élevés, mais même dans ces conditions, il n'a pas été possible de rendre complète la reaction. 



   Or, il a   eté   découvert avec surprise qu'en conduisant la réaction en présence d'un acide de Lewis, on obtient le produit A désiré avec de hauts rendement et un degré de transformation pratiquement quantitatif et qu'en même temps, il est possible de changer de solvant, de façon à éliminer les inconvénients susmentionnés dans le traitement ultérieur du mélange réactionnel. 



   La présente invention a donc pour objet, dans un   procedé   de préparation de dichlorure d'acide L-5- (2-   acetoxypropionylamino)-2, 4, 6-triiodo-isophtalique   par reaction de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodo- isophtalique avec du chlorure de L-2-acétoxypropionyle, l'amélioration consistant à opérer en présence d'un acide de Lewis. 



   Par le   terme"acide   de Lewis", on entend un sel d'un metal de transition ayant les caractéristiques des acides de Lewis (cf. J. March, Advanced Organic Chemistry, III éd., pages 227-229 pour une définition) et, en particulier, on entend des sels de métaux qui sont des acides de   Lewis"durs"et"limites"   (cf. le document cité ci-dessus à la page   229),   une préférence étant donnée à ces derniers. 



   Des exemples préférés en sont le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium et le chlorure stanneux. 



   L'utilisation d'un acide de Lewis dans une réaction dans laquelle l'un des partenaires reactionnels contient un groupement amino (le composé C est un dichlorure d'acide 5-amino-isophtalique) est normalement considérée comme un non-sens chimique, du fait que la réactivité élevée des acides de Lewis vis-à-vis des groupements 
 EMI3.1 
 zu 

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 amino est bien connue (cf. J. March, Advanced Organic
Chemistry, III éd., page 481). 



   Il est donc surprenant que la réaction entre le composé C et le chlorure de 2-acetoxypropionyle puisse être conduite en présence d'un acide de Lewis, pour donner le produit d'amidation désiré avec de hauts rendements. 



   Un aspect intéressant de l'invention réside dans le fait que l'acide de Lewis peut être utilise dans des quantités catalytiques, comprises par exemple entre 0,1 et 10% en moles par rapport au substrat. Des quantités plus grandes d'acide de Lewis sont également efficaces, mais inutiles. 



   En outre, dans la réaction faisant l'objet de la présente invention, le rapport molaire entre le composé
C et le chlorure de 2-acétylpropionyle peut être abaissé à 1 : 1,5, ce qui offre des avantages économiques évidents. 



   Comme indiqué   précédemment,   le solvant de la réaction peut être autre que le DMA, ce qui entraine des avantages dans le traitement ultérieur du mélange réactionnel. Le chlorure de méthylène, le toluène et le
1, 2-dichloroéthane sont des solvants appropriés. 



   Dans une forme de réalisation préférée, le procédé faisant l'objet de l'invention est exécuté dans les conditions opératoires suivantes. 



   Du chlorure de 2-acetoxypropionyle est   ajoutés, à   la température ambiante, à un mélange de composé C et d'acide de Lewis dans du chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est chauffé et le développement de la reaction est surveillé. Une fois que le degré de transformation désiré a été atteint (même de 100%), le mélange est traité afin d'éliminer l'acide de Lewis et le solvant. 



   Le produit brut résultant est constitué par le composé A avec des rendements supérieurs à 90% et avec 

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 une pureté suffisante pour qu'il puisse être utilisé dans les étapes suivantes du procédé de préparation de   bisCl, 3-dihydroxypropionylamide)   d'acide L-5- (2-hydroxypropionylamino)-2, 4,   6-triiodo-isophtalique   sans autre purification. 



   Les exemples suivants sont donnés afin de mieux illustrer la   presente   invention, sans la limiter. 



  Exemple 1
Du chlorure de zinc (0, 53   g ;   3, 87 mmoles) a été ajouté à un melange de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4,   6-   triiodo-isophtalique (25 g ; 28,7   mm les ;   titre de HPLC 92, 3%) dans du chlorure de méthylène (150 ml) maintenu à   20. C,   et du chlorure de L-2-acétoxypropionyle (8, 75 g ; 58,1 mmoles) y a été ajouté goutte à goutte en 10 mn environ. 



   Le mélange a été maintenu au reflux pendant 12 h. La réaction a été surveillée par chromatographie sur couche 
 EMI5.1 
 mince (CCM) (gel de silice ; éluant, éthyléther : hexane = zu 
A la fin de la réaction, le mélange a été refroidi à la temperature ambiante et verse dans de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml). 



   Les phases ont été séparées et la phase organique a   eté   lavée deux fois à l'eau (100 ml), séchée sur du sulfate de sodium et enfin évaporée sous vide à siccité. 



   26,2 g de produit brut'qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide   L-5- (2-   acétoxypropionylamino)-2, 4,   6-triiodo-isophtalique   (24, 9 g ; 35,1 mmoles ; rendement 90,6%), ont été obtenus, p. f. 



    221-223'C (toluène).   Le produit brut a été utilisé directement dans les étapes suivantes du procédé selon le brevet britannique   n* 1   472 050. 



    @   

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   Exemple 2  
Du chlorure de zinc (0, 027 g ; 0, 2   mmnle)   a été ajouté à un mélange de dichlorure   d'acide 5-amino-2,   4,6- triiodo-isophtalique (1, 22 g ; 2   mmoles   ; titre par HPLC
97,   5%)   dans du toluene (7, 5 ml) maintenu à 20*C, et du chlorure de L-2-acétoxypropionyle (0, 54 g ; 3 mmoles) a été ajouté goutte a goutte en 10 mn environ. 



   Le mélange a été maintenu au reflux pendant 24 h. La réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince   (CCM)   (gel de silice ; éluant,   éthyléther : hexane =     8 : 2).   



   A la fin de la réaction, le mélange a été refroidi à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique 2N (10 ml) et du chlorure de méthylène (10 ml). 



   Les phases ont   eté   séparées et la phase organique a été lavée deux fois à l'eau (10 ml), séchée sur sulfate de sodium et   evaporée   sous vide à siccité. 



   1, 4 g de produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide L-5- (2-   acétoxypropionylamino)-2,   4, 6-triiodo-isophtalique (1,28 g ; 1,8 mmole ; rendement 90,0%), a été obtenu. 



  Exemple 3
Du chlorure stanneux (0,038 g ; 0,2 mmole) a été ajouté à un mélange de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4,6-   triiodo-isophtalique (1,   22 g ; 2 mmoles ; titre par HPLC 97,5%) dans du chlorure de méthylène (7, 5 ml), maintenu à   20*C,   et du chlorure   de'L-2-acétoxypropionyle   (0,45 g ; 3 mmoles) y a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 10 mn environ. 



   Le mélange a été maintenu au reflux pendant 3 h. La réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince (CCX) (gel de silice ; éluant,   ethylether   : hexane = 8 : 2). 



   A la fin de la réaction, le mélange a été refroidi à la température ambiante et versé dans de l'acide 

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 chlorhydrique 2N (10 ml) et du chlorure de méthylène (10 ml). 



   Les phases ont   eté   séparées et la phase organique a été lavée deux fois à l'eau (10   ml),   filtrée sur de la
Celite, séchée sur sulfate de sodium et enfin évaporée sous vide à siccité. 



   1,4 g de produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide L-5- (2-   acétoxypropionylamino)-2. 4, 6-triiodo-isophtalique (1.   24 g ; 1,75 mmole ; rendement 87,   5%),   a été obtenu. 



    Exemple 4  
Du chlorure d'aluminium (0,027 g ; 0,2 mmole) a été ajouté à un mélange de bichlorure d'acide 5-amino-2, 4,6triiodo-isophtalique (1, 22 g ; 1, 4   mmole   ; titre de HPLC 97,   5%)   dans du chlorure de méthylène   (7,   5 ml) maintenu à 20*C, et du chlorure de L-2-acétoxypropionyle (0, 45 g ; 3 mmoles) y a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 10 mn environ. 



   Le melange a été maintenu au reflux pendant 12 h. La reaction a ete surveillée par chromatographie en couche mince   (CCM)   (gel de silice ; éluant,   èthyléther : hexane =   8 : 2). 



   Le mélange a été refroidi à la température ambiante et verse dans de l'acide chlorhydrique 2N (10 ml) et du chlorure de méthylène (10 ml). 



   Les phases ont été   separees.   La phase organique a été lavée deux fois à l'eau (10 ml), filtrée sur de la   Celite,   séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide à siccité. 1,5 g de produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide L-   5- (2-acetoxypropionylamino)-2, 4, 6-triiodo-isophtalique   (0, 74   g ;   1,04   mmnle ;   rendement 52%) et du dichlorure d'acide 5-amino-2, 4,   6-triiodo-isophtalique   (0,58 g : 0,84 mmole) a été obtenu.

Claims (4)

  1. REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation de dichlorure d'acide L-5- (2-acétoxypropionylamino) -2, 4,6-triiodo-isophtalique par réaction de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique avec du chlorure de L-2-acétoxypropionyle, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un acide de Lewis.
  2. 2.-Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est utilisé en quantités catalytiques.
  3. 3.-Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérise en ce que l'acide de Lewis est un acide "limite".
  4. 4.-Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi dans le groupe constitué par le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium et le chlorure stanneux.
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