WO1990012787A1 - Enantiomerenreine in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidin-propansäuren und deren ester, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Enantiomerenreine in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidin-propansäuren und deren ester, deren herstellung und verwendung Download PDF

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Wilhelm Fleischhacker
Christian R. Noe
Romana HIESSBÖCK
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Wilhelm Fleischhacker
Noe Christian R
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones

Definitions

  • the patent relates to enantiomerically pure 5-oxo-2-pyrrolidinopropanoic acids alkylated in position 1 and their esters, their preparation and use.
  • Pyrrolidine derivatives are essential structural components of a number of pharmacologically active substances, particularly of the indication type of nootropics (cf. USP 4,452,990, EP 0136073, USP 4,145,347).
  • the subject patent relates to new enantiomerically pure 5-oxo-2-pyrrolidinopropanoic acids alkylated in position 1 and their esters of the general formula
  • R 1 substituted or unsubstituted aryl, preferably substituted or unsubstituted phenyl
  • R 2 H, a carboxyl group or its pharmaceutically acceptable metal or amine salt or an ester group
  • R 3 H, a pharmaceutically acceptable metal or amine cation or an unsubstituted alkyl or an alkyl which is preferably substituted by an aryl radical.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the new enantiomerically pure 5-oxo-2-pyrrolidinopropanoic acids alkylated in position I and their esters of the general formula I, or their Use as active pharmaceutical ingredients, preferably in the indication area of nootropics. Due to the alkyl substitution in position 1, these compounds suggest a change in physiological behavior compared to previously known active substances, particularly with regard to their metabolism.
  • the compounds of the formula I are prepared by using an enantiomerically pure pyroglutamic acid ester (D- or L-enantiomer) of the general formula
  • R 1 has the same meaning as in the general formula I and R 4 denotes an alkyl radical, preferably lower alkyl, with an agent which selectively reduces the ester group, preferably sodium borohydride, for the compound of the general formula
  • R 1 has the same meaning as in the general formula I, in a catalytic hydrogenation, preferably using metal catalysts, obtained by ring opening.
  • the starting product can be represented as follows:
  • the R enantiomer can be prepared from the antipode of the starting material by the same method.
  • Example 2 The R enantiomer can be prepared from the antipode of the starting material by the same method.
  • the R enantiomer can be prepared from the antipode of the starting material by the same method.
  • Example 3 The R enantiomer can be prepared from the antipode of the starting material by the same method.
  • Mp melts from about 130 * C with decarboxylation
  • the R enantiomer can be prepared from the antipode of the starting material by the same method.
  • the R enantiomer can be prepared from the antipode of the starting material by the same method.
  • the R enantiomer can be prepared from the antipode of the starting material by the same method.

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Abstract

Die Patentschrift betrifft enantiomerenreine, in Position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel (I), worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet, worin R2 = H, eine Carboxygruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminsalz oder eine Estergruppe bedeutet und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen aus enantiomerenreinen Pyroglutaminsäureestern und deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe.

Description

ENANTIOMERENREINE IN POSITION 1 ALKYLIERTE 5-OXO-2- PYRROLIDIN-PROPANSÄUREN UND DEREN ESTER, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
Die Patentschrift betrifft enantiomerenreine in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester, deren Herstellung und Verwendung.
Pyrrolidinderivate sind wesentliche Strukturbestandteile einer Reihe von pharmakologisch wirksamen Substanzen, besonders vom Indikationstyp der Nootropica ( vgl. USP 4,452,990, EP 0136073, USP 4,145,347 ). Die gegenständliche Patentschrift betrifft neue enantiomerenreine in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin R1 = substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituertes Phenyl bedeutet, worin R2 = H, eine Carboxylgruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminsalz oder eine Estergruppe bedeutet und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen enantiomerenreinen, in Position l alkylierten 5-Oxo-2-pyrrolidinpropansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I, beziehungsweise deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Nootropica. Aufgrund der Alkylsubstitution in Position 1 lassen diese Verbindungen ein im Vergleich zu bisher bekannten Wirkstoffen verändertes physiologisches Verhalten, insbesonders bezüglich ihres Metabolismus erwarten.
Die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I erfolgt, indem man einen enantiomerenreinen Pyroglutaminsäureester ( D- oder L-Enantiomer ) der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher R1 dieselbe Bedeutung hat, wie in der allgemeinen Formel I und R4 einen Alkylrest, vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet, mit einem selektiv die Estergruppe reduzierenden Agens, vorzugsweise Natriumborhydrid, zur Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0002
mit X = OH, worin R1 dieselbe Bedeutung hat, wie in der allgemeinen Formel I, reduziert und diese Verbindung der allgemeinen Formel III nach einer entprechenden für eine Alkylierung geeigneten Aktivierung, vorzugsweise mit X = O-Tosyl, Cl, Br oder J mit einer C-H-aciden Komponente, vorzugsweise einem Malonester zur Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin R2 eine Esterfunktion bedeutet und worin R3 ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise mit einem Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
In einer Verfahrensvariante wird die Verbindung der Formel III mit X = OH aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
in welcher R1 die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I, in einer katalytischen Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Metallkatalysatoren, durch Ringöffnung erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 eine Carboxylgruppe und deren pharmazeutisch akzeptables Metalloder Aminkation bedeutet und worin R3 = H und ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet, lassen sich durch milde Verseifung oder vorzugsweise durch hydrierende Abspaltung der Arylmethylsubstituenten aus den entsprechenden Diestern der allgemeinen Formel herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 = H und worin R3 = H, eine pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise mit einem Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet, lassen sich entweder durch Alkoxydecarbonylierung der Diester der allgemeinen Formel I oder durch Decarboxylierung der Dicarbonsauren der allgemeinen Formel I herstellen.
Beispiel 1:
(S)-2-[[Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandisäurediethylester
2g Acetal IV (R=Phenyl) werden durch Hydrierung in Methanol unter Verwendung von Pd/C als Katalysator zu 1.6g Alkohol III (X=OH, R1=Phenyl) ringgeöffnet. Dieser kann durch Umsetzung mit 2.2g p- Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin in einer Ausbeute von 2.4g in das Tosylat III (X=OTos, R1=Phenyl) übergeführt werden. Die Alkylierung des mit NaH deprotonierten Malonsäurediethylesters erfolgt in Gegenwart von Natriumiodid unter Rückfluß in absolutem THF, wobei ein etwa 9facher Überschuß an deprotoniertem Malonsäurediethylester während einer Reaktionszeit von drei Tagen portionsweise zugesetzt wird. Nach chromatographischer Reinigung auf Kieselgel (Elution mit Diethylether) lassen sich 1.85g der Verbindung I (R1=Phenyl, R2=Ethoxycarbonyl, R3=Ethyl) als schwach gelb gefärbtes Öl isolieren.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermaßen dargestellt werden:
L-Pyroglutaminsäuremethylester wird mit NaBH4 zum Alkohol reduziert (S.Saijo, M. Wada, J. Himizu u. A. Ishida, Chem. Pharm. Bull. 28, 1449 (1980)), dieser wird mit Benzaldehyd zum Acetal IV (R=Phenyl) acetalisiert (J. Thottäthil, J. Moniot, R. Mueller, M. Wong u. T. Kissick, J. Org. Chem. 51, 3140 (1986)).
MS: 347 (M+)
1H-NMR (90 MHz, CDCI3, TMS) : δ (ppm) = 7.3 (S,5H); 5.05, 3.95
(AB-System,2H,J=15Hz), 4.35-4.0 (q,q,2H,2H), 3.6-3.2 (m,2H), 2.6-
1 4 (m,6H), 1.4-1.0 (t,t,3H,3H)
= +21° (Ethylacetat)
Figure imgf000007_0001
Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden. Beispiel 2:
(S)-2-[[5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandisäuredibenzylester
Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren lassen sich, ausgehend von 2.4g Tosylat III (X=OTos, R1=Phenyl), wiederum in Gegenwart von Natriumiodid und unter Verwednung eines etwa 9- fachen Überschusses an deprotoniertem Malonsäuredibenzylester, 2.6g der Verbindung I (R1=Phenyl, R2=(Phenylmethyl)oxycarbonyl, R3=Phenylmethyl), die nach chromatographischer Reinigung auf Kieselgel (Elution mit Diethylether) als gelbes Öl anfällt, darstellen.
In Abwandlung zur Herstellung des Alkohols III (X=OH, R1=Phenyl) durch - wie in Beispiel 1 beschrieben - katalytische Hydrierung, kann dieser auch aus dem L-Pyroglutaminsäureester II (Rl=Phenyl, R4=Methyl; nach U. Burkard, I. Walther u. F. Effenberger, Liebigs Ann. Chem., 1030 (1986)) durch Reduktion mit NaBH4 in Ethanol gewonnen werden. Ausgehend von 2g des betreffenden Esters II erhält man 1.3g des Alkohols III.
MS: 471 (M+)
1H-NMR (90 MHz, CDCl3, TMS): δ (ppm) = 7.4-7.2 (s,s,15H), 5.2-5.0
(s,s,2H,2H), 4.9, 3.9 (AB-System,2H,J=15Hz), 3.5-3.3 (m,2H), 2.6-
1.3 (m,6H)
= +20° (Ethylacetat)
Figure imgf000008_0001
Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsraaterials das R-Enantiomer hergestellt werden. Beispiel 3:
(S)-2-[[5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propandisäure
2g der Verbindung I (R1=Phenyl, R2=(Phenylmethyl)oxycarbonyl, R3=Phenylmethyl) werden in THF bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von Pd/C als Katalysator hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und Einengen des Lösungsmittels bleibt lg der Verbindung I (R1=Phenyl, R2=Carboxyl, R3=H) als weißer Schaum zurück.
Fp: schmilzt ab etwa 130*C unter Decarboxylierung
1H-NMR (80 MHz, dg-DMSO) : δ (ppm) = 10-14 (breit,2 OH), 7.35
(s,5H), 4.8, 4.15 (AB-System,2H,J=15Hz), 3.6-3.2 (m,2H), 2.6-1.5
(m,6H)
Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.
Beispiel 4:
(S) -2-[ [5-Oxo-1-(phenylmethyl ) -2-pyrrolidinyl]methyl] -propansäύreethylester lg der Verbindung I ( R1=Phenyl , R2=Ethoxycarbonyl, R3=Ethyl) wird in DMSO in Gegenwart von LiCl und H2O 7h unter Rückfluß erhitzt . Aus der Reaktionsmischung können Spuren der Ausgangsverbindung durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit Diethylether) entfernt werden. 0. 6g der Verbindung I (Rl=Phenyl , R2=H, R3=Ethyl) sind als gelbes Ö1 isolierbar.
MS: 275 (M+)
1H-NMR (90 MHz, CDCI3, TMS) : δ (PPm) = 7.25 (s,5H), 4.9, 4.0 (AB- System,2H,J=15Hz), 4.3-3.9 (q,2H), 3.7-3.3 (m,1H), 2.5-1.4 (m,8H), 1.35 1 05 (t 3H) = +17.9° (Ethylacetat)
Figure imgf000010_0001
Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.
Beispiel 5:
(S)-2-[(5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]-propansäure lg der Verbindung I (R1=Phenyl, R2=Carboxyl, R3=H) wird in einem offenen Kolben, der in ein 200°C heißes Silikonbad eingetaucht wird, so lange gerührt, bis keine CO2-Entwicklung mehr zu erkennen ist. Es bleiben 0.5g der Verbindung I (R1=Phenyl, R2=R3=H) als Öl zurück. 1 H-NMR (90 MHz, dg-DMSO, TMS): δ (ppm) = 10-14 (breit, 1 OH), 7.3 (s,5H), 4.7, 4.1 (AB-System,2H,J=15Hz), 3.6-3.3 (m,1H), 2.4-1.3 (m,8H)
Nach dem gleichen Verfahren kann aus dem Antipoden des Ausgangsmaterials das R-Enantiomer hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Enantiomerenreine, in Position 1 alkylierte 5-Oxo-2- pyrrolidin-propansäuren und deren Ester der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet, worin R2 = H, eine Carboxylgruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminsalz oder eine Estergruppe bedeutet und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
2. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R2 eine Esterfunktion bedeutet und worin R3 ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
3. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R2 eine Carboxylgruppe und deren pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet und worin R3 = H oder ein pharmazeutisch akzeptables Metalloder Aminkation bedeutet.
4. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R2 = H und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen enantiomerenreinen Pyroglutaminsäureester der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0002
in welcher R1 dieselbe Bedeutung hat, wie in der allgemeinen Formel I und R4 einen Alkylrest, vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet, mit einem selektiv die Estergruppe reduzierenden Agens, vorzugsweise Natriumborhydrid, zur Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
mit X = OH, worin R1 dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I, reduziert und diese Verbindung der allgemeinen Formel III nach einer entprechenden für eine Alkylierung geeigneten Aktivierung, vorzugsweise mit X = O-Tosyl, Cl, Br oder J mit einer C-H-aciden Komponente, vorzugsweise einem Malonester zur Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin R2 eine Esterfunktion bedeutet und worin R3 ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet und dieses gegebenenfalls weiter verseift und/oder decarboxyliert oder alkoxydecarbonyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 eine Carboxylgruppe oder deren pharmazeutisch akzeptables Metalloder Aminkation bedeutet und worin R3 = H oder ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen durch milde Verseifung oder vorzugsweise durch hydrierende Abspaltung der Arylmethylsubstituenten aus den entsprechenden Diestern der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 = H und worin R3 = H, ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder ein unsubstituiertes Alkyl oder ein vorzugsweise durch einen Arylrest substituiertes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen entweder durch Alkoxydecarbonylierung der Diester der allgemeinen Formel I oder durch Decarboxylierung der Dicarbonsauren der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Nootropica.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]- propandisäure und das (R)-Enantiomer.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]- propandisäuredimethylester und das (R)-Enantiomer.
11. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-1-(phen-lmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]- propandisäurediethylester und das (R)-Enantiomer.
12. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]- propandisäuredi(phenylmethyl) ester und das (R)-Enantiomer.
13. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinpropansäure und das (R) -Enantiomer.
14. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-2-[[5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]methyl]- ester und das (R) -Enantiomer.
15. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen (S)-5-Oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinpropansäureethylester und das (R)-Enantiomer.
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