DE2319017A1

DE2319017A1 - Prostaglandine der eins-reihe

Info

Publication number: DE2319017A1
Application number: DE2319017A
Authority: DE
Inventors: Elias James Corey; Thomas Ken Schaaf
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-04-17
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1973-10-31
Also published as: AT336809B; SE7609048L; AR204713A1; CH578497A5; AR197135A1; ES413786A1; FR2183711B1; AU470252B2; GB1424415A; ZA732385B; JPS4914446A; PL103097B1; FR2275453B1; GB1424417A; DE2319017B2; PL196152A1; CA999579A; PL99374B1; IE37496B1; GB1424414A

Description

RECHTSANWÄLTE ' .

Unsere Nummer 18 61-5

Pfizer Inc., New York, ifew York, V.St.A.

Prostaglandine der "Eins"-Reihe'

Die Erfindung betrifft die Synthese von Prostaglandinen der "Eins"-Reihe. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur katalytisehen Reduktion, durch welches die Herstellung der genannten Prostaglandine erheblich erleichtert wird. Die pharmazeutische Verwendung von Prostaglandinen der "liins"-Reihe in der Geburtenkontrolle, der Bronchodilatatioii und der Blutdruckregulierung ist allgemein bekannte

Die kürzlich erfolgte Synthese von Prostaglandin E.. in seiner optisch aktiven Form durch E.J. Corey und Mitarbeiter (J.Amer.Chem.Soc. 92, 2586 (1970) einschließlich der darin genannten, auf andere Synthesen bezogenen Literaturstellen) stellt einen bemerkenswerten Fortschritt dar. Dieser Syntheseablauf ist im allgemeinen durch stereo-regulierte Reaktionen

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1 ^f) 1 7

mit hohen Ausbeuten charakterisiertο Die selektive !Reduktion des 11,15-bis-Tetrahydropyranylätliers von Prostaglandin ^₂-welche einen wesentlichen Schritt'der Corey-Synthese darstellt, macht dabei jedoch eine Ausnahme, weil dieser Schritt gegenüber den Reaktionsbedingungen außergewöhnlich empfindlich und infolgedessen nicht in eine Produktion in größerem Kaßstab übertragbar ist. Die hier beschriebene verbesserte Synthese erlaubt es, diesen schwierigen Schritt zu überwinden, so daß die Synthese der Prostaglandine der "Eins "-Reihe insgesamt erheblich verbessert wird.-

Gegenstand der Erfindung ist in der Synthese der Prostaglandine der "Eins"-Reihe die Verbesserung der Verfahrensstufe, die in der katalytischen Hydrierung einer ungesättigten Verbindung der Formel

CH₂OCH₂C₆H₅

0OR,

zu einer gesättigten Verbindung der Formel

CCOR,

II

besteht, wobei

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R eine schützende organische Gruppe bedeutet, die gegenüber der Hydrierung und einer basischen Hydrolyse beständig, dagegen unter mild-sauren hydrolytischen Bedingungen leicht entfernbar ist,

R. eine schützende Hydrocarbylcarbonyl-Gruppe ist, die unter den Bedingungen der Hydrierung und.gegenüber einer sauren Hydrolyse beständig, unter milden basischen Hydrolysebedingungen jedoch leicht entfernbar ist und

R₀ eine schützende Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, • die ebenfalls bei der Hydrierung und einer sauren Hydrolyse beständig, dagegen durch milde basische Hydrolyse leicht entfernbar ist_o

Die Erfindung bezieht sich ferner auf das Verfahren, bei welchem die genannte ungesättigte Verbindung durch Umsetzung von (4-Carboxy-n-butyl)triphenylphosphoniumbromid mit einer Verbindung der Formel

OH

III

hergestellt wird, so daß man eine Oxycarbonsäure der Formel

GOOH

IV

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"f-

erhält; diese Oxycarbonsäure, in v/elcher R eine schützende organische Gruppe darstellt, die bei der Hydrierung und einer basischen Hydrolyse beständig, dagegen durch eine milde saure Hydrolyse leicht entfernbar ist, wird an der Hydroxylgruppe acyliert und an der Carboxylgruppe verestert.

Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren,, bei welchem die gewonnene gesättigte Verbindung zu einem Aldehyd der Formel

OR₁

.COGR,

^CHO

oxydiert wird, welches anschließend mit Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat zu einer Verbindung der !Formel

ι 1

GOOR,

VI

umgesetzt wird; diese Verbindung wird dann zu einer Verbindung der Formel

COOR,

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231

reduziert, wobei

R eine schütz^ende organische Gruppe ist, die bei der Hydrierung und "bei einer basischen Hydrolyse beständig, bei einer milden sauren Hydrolyse dagegen leicht entfernbar ist,

R₁ eine schlitzende Carbnnylknhlenwasserstnffgruppe darstellt, die bei der Hydrierung und einer sauren Hydrolyse beständig, bei einer milden basischen Hydrolyse jedoch leicht entfernbar ist und

Rp eine schützende Kohlenwasser&toffgruppe darstellt, die wiederum bei der Hydrierung und einer sauren Hydrolyse beständig, dagegen bei einer milden basischen Hydrolyse leicht entfernbar ist.

Die Verbindungen I bis X stellen darüberhinaus neue Klassen von v-ertvolleii Zwischenprodukten dar_o

Vorzugsweise betrifft das erfindungsgemäße Verfahren den

Pail, daß I durch die Pormel 0

OUOH₅

Ia

CH₂OCH₂G₆H₅

dargestellt werden kann, wobei

R-z Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder Dimethyltert.-butylsilyl bedeutet und

R. und R₅ jeweils Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Tolyl, Biphenyl, Jüluorenyl oder α- oder

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ß-Itfaphthyl· darstellen.

Insbesondere soll es sich^ um den 7-[2ß-Benzyloxvmethyl-3a:-(tetrahydr opyran-2-yl oxy) -5 α-ac e t oxjr-cycl op ent-1 a-yl ]-ci s-5-heptencarbonsäuremethylester handeln.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens kann II durch die !Formel

COORr

Ha

GH₂OH

dargestellt werden, in welcher ι

JtU, R4 und Rj- wiederum die bei der vorstehenden Formel Ia angegebene Bedeutung haben;

vorzugsweise soll es sich um 7-[2ß-Hydroxymethyl-3a-(tetrahydropyran-2~yloxy)-5a-acetox3'--cyclopent-1a-yljheptancarbonsäuremethylester handeln.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfüiirungsform kann- in dem beschriebenen Verfahren III -durch die Formel lila.

ΙΙΙε

dargestellt werden, in welcher

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H- Tetrahydro yrrinyl, Tetrahydrofuran;.⁷·! oder I)iraot>yl-tert.-butylsilyl "bedeutet.

Insbesondere soll es sich um λα -Hemiacetal des 2-[2ß-Benzylo^y-Fiethyl-3a-(tetraIi3^rdropyran-2-yloxy)-5a-hydroxy-cyclopent-1a-yl]acetaldehyd handeln.

In einem v/eiteren "bevorzugten Pail kann IV durch die Formel

,COOH

IVa

GH₂OCH₂C₆H₅

dargestellt v/erden, in welcher

E-, Tetrahydropyranyl, Te trahydr of uranyl oder Dimethyltert.-butylsilyl bedeutet.

Vorzugsweise soll es sich um 7-[2ß-ßenzyloxymethyl-3atetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxy-cyclopent-1a-yl]-cis-5-heptencarbonsäure handeln.

In einem τ/eiteren bevorzugten Fall kann V durch die Formel

It

COOS,

CHO

dargestellt werden, in welcher

Va

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R-, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder Dimethyltert.-butylsilyl bedeutet und

R. und Rp- jeweils Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 'bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Tolyl, Biphenyl, Fluorenyl oder a- oder ß-Naphthyl darstellen.

Insbesondere soll es sich uin den 7-[2ß-Formyl-;5a-tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-acetoxycyclopent-1a-yl]heptancarbonsäuremethylester handeln»

In einem weiteren bevorzugten Fall kann YI durch die Formel 0

GOOR_n

YIa

dargestellt v/erden, in welcher R^., R. und-

wieder die

vorstehend bei der Formel Ya angegebene Bedeutung haben. Vorzugsweise soll es sich um den 9a~Acetoxy-11a--(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-trans-13-prostencarbonsäuremethylester handeln.

In einem weiteren bevorzugten Fall kann X durch die Formel

COOR_r

Xa

OH

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dargestellt werden, in welcher

R, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuran;^! oder Dimethyl-" tert.-"butylsilyl "bedeutet und

R. und R[- wieder die vorstehend "bei der Formel Ta angegebene Bedeutung haben. Vorzugsweise soll es sich um den 9a-Acetoxy-11a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-trans-13-prostencarbonsäuremethylester handeln.

Die erfindungsgemäße Verbesserung der Synthese der Prostaglandine der "Eins"—Reihe läßt sich am "besten mit Hilfe eines 3?oraelschemas darstellen, in welchem die hauptsächlich interessierende, erfinderische Stufe "bei I und II zu erkennen ist. Die Ve rf ahrens schritte, die zu dieser Hauptstufe "bzw. diesem Haupt schritt führen, sind "bei VII "bis IX und III "bis IVb gezeigte Die Verfahrensschritte, die von dem Hauptschritt aus zu den Prostaglandine]! der "Eins"-Reihe fähren, erkennt man "bei V und VI und Zi bis XVIII.

verschiedene Schritte der verbesserten Synthese werden neue Verbindungen verwendet«, So sind beispielsweise alle für die Schritte I bis VI sowie III bis IVb benutzten Verbindungen neu.

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Neue Svnthese für PGE₁ und FGF_1a * 2313017

VII

CH₂OCH₂C₆H^

VIII

III

CH₂OCH₂C₆H^ OH

COOH

OH OR₁

RO CH₂OCH₂C₆H^

IVb

.COOR.

CH₂OCH₂

OR₁

RO CH₅OH

II ■

C00R_r

OR₁

RO CHO

,COOR₂

OR₁

VI

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OR₁

XII

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COOR₂

OH

OH XIII

OH

COOH

OB

00Rr

OH XV

OR

COOH

XVI OR

In den Formeln haben H, R₁ und R₂ die im vorstehenden Text angegebene Bedeutung.

IVIII

OH

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Eine große Zahl der schützenden Gruppen für Alkohole und Carbonsäuren, die in der vorstehend beschriebenen Synthese verwendet werden, sind dem Fachmann bekannt. Vergleiche hierzu; beispielsweise: CD. Dierassi, ed., "Steroid Reaktions: An Outline for Organic Chemists", Holden-Day, San Francisco, 1963, S. 1-89; L.F. Fieser und M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1968; L.F-Fieser und M.Fieser, "Reagents for Organic Synthesis, Volume II", Wiley-Inters ence, New York, 1969. Schützende Gruppen für Alkohole, die gegenüber einer Hydrierung und einer basischen Hydrolyse beständig, jedoch durch eine milde saure Hydrolyse leicht entfernbar sind, sind beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl und Dimethylisopropylsilyl. In entsprechender Weise sind schützende Hydrocarbyl-carbonylgruppen für Alkohole, die bei der Hydrierung und einer sauren Hydrolyse beständig, dagegen bei einer milden basischen Hydrolyse leicht entfernbar sind, Reste wie Acyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenylacyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Acylteil, Phenylcarbonyl, Tolylcarbonyl, Biphenylcarbonyl und Fluorenylcarbonyl.

Zu den schützenden Hydrocarbyl- bzw. Kohlenwasserstoffgruppen für Carbonsäuren, die bei der Hydrierung und bei einer sauren Hydrolyse beständig, dagegen durch eine milde basische Hydrolyse leicht entfernbar sind, gehören Reste wie Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Tolyl, Biphenyl und Fluorenyl. Dem Fachmann dürften außerdem weitere äquivalente blockierende Gruppen bekannt sein.

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Die Ausgangsverbindung für das erfiiidungsgemäße Verfahren (YII) kann in bekannter v/eise [Corey, et alv J-. Amer. Chem_o 3oc. 92, 1490 (1971)] durch Jodolactonisierung eines bekannten (+)-Amphetaminsalzes hergestellt werden» VII wird anschließend in VIII umgewandelt, welches dann zu IX dejodiert wird.

Zur Herstellung von III, d.h. der ersten neuen Verbindung in dem weiter vorn angegebenen Schema der Synthese, wird das iltherlacton IX in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid oderLithiumtritert.-butoxyhydrid in einem inerten Lösungsmittel -wie Hexan vermischt. Das iieaktionsgemisch wird abgeschreckt, mit Äther verdünnt, mit Hatriumkaliumtartrat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu dem Hemiacetal III eingeengt»

Das Hemiacetal III wird mit der Ylid-Lösung, die aus (4-Carboxy-n-butyl)triphenylphosphoniumbromid und Hatriummethylsulfinylmethid in Dirnethylsulfoxid hergestellt worden ist, vermischt. Die so gewonnene basische Lösung wird mit Äthylacetat: Äther extrahiert, angesäuert, weiter extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das rohe gelbe Öl wird durch Ghromatographieren zu der Säure IV gereinigt.

Die Säure IV wird in wasserfreiem Äther mit einem ätherischen Diazoalkan wie Diazomethan oder einem aromatischen Diazokohlenwa.sserstoff titriert, worauf die entstandene ätherische Lösung in Base und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu dem Hydroxyester IVb eingeengt wird.

Der Oxyester IVb in Pyridin wird entweder mit Essigsäureanhydrid oder einem anderen Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechiοrid vereinigt. Die entstandene ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und zu dem Carbohydroxyester I eingeengt.

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-H-

Der Carbohydroxyester I wird in Gegenwart eines Protonen liefernden Materiales in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel katalytisch reduziert, beispielsweise mit Palladium auf Kohle in Äthanol!Essigsäure unter einer Wasserstoffatmosphäre.. Die Mischung wird filtriert und zu dem Alkohol II eingeengte

Der Alkohol II wird mit einem Oxidationsmittel, z.B. einer Lösung, die man durch Umsetzung von Pyridin in üethylenchlorid mit Chromtrioxid gewonnen hat und in welcher ein Chromtrioxid-Pyridin-Komplex vorliegt^oder Dicyclohexylcarbodilmid,- Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoraceta/t oder Dimethylsulfoxid und U-Chlorbernsteinsäureimid sowie anschließend mit Triäthylamin in einem unter- den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel vereinigt „ Die entstandene Suspension wird mit Natriumbisulfat-Monohydrat und Magnesiumsulfat gerührt, anschließend filtriert, gewaschen und zu dem Aldehyd V eingeengt_o

Das Aldehyd V wird mit einer Suspension von Eiatriumhydrid in Mineralöl in Dimethoxyäthan oder n-Butyllithium in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, welchem Dirnethyl-2-oxoheptylphosphonat zugesetzt worden ist, vereinigt,. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gerührt und mit Säure versetzt,, Das halbfeste Produkt ¥/ird filtriert und konzentriert; anschließend kann es durch Chromatographieren zu dem Enon YI gereinigt werden» Das Enon VI kann zu der Mischung der Epimeren X reduziert werden, und zwar beispielsweise mit Zinkbcrhydrid oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Die Verbindung X kann in die neue Verbindung der Formel

OH

COOH

RO

XIX

OH

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■umgewandelt werden, in welcher R eine schützende organische Gruppe bedeutet, die bei der Hydrierung und bei einer basischen Hydrolyse beständig, dagegen durch eine milde saure Hydrolyse leicht entfernbar ist; die Umwandlung erfolgt durch Behandlung mit einer Base und wässrigem Tetrahydrofuran in einem Lösungsmittel wie Methanol. Das gewünschte Produkt kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.

In einer bevorzugten Form entspricht diese Verbindung der ]?ormel

OH

,COOH

in welcher R-, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuran^! oder Dime thyl-tert.-butyl silyl bedeutet. Vorzugsweise handelt es sich um 9a-15a-Dihydroxy-11a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-prostencarbonsäure.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann der Garbohydroxyester I in einem beliebigen reaktionsinerten Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetallkatalysators suspendiert und mit Wasserstoff bei entsprechender Temperatur und entsprechendem Druck umgesetzt werden, bis die Reduktion eintritt,, Anschließend kann der gewünschte Alkohol II in üblicher Weise isoliert v/erden, indem man den Katalysator entfernt und das Produkt von dem Lösungsmittelmedium abtrennt.

Im vorliegenden Zusammenhang wird mit dem Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittelmedium" ein beliebiges Medium bezeichnet, welches ein Lösungsmittel oder ein brauchbares Suspensionsmittel

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für den Reaktionsteilnehmer ist und welches weiterhin unter, den Hydrierungsbedingungen beständig ist und weder die Wirksamkeit des Katalysators nachträglich beeinflußt noch mit dem Reaktionsteilnehmer oder dem Produkt reagiert» Polare organische Lösungsmittel sind ganz allgemein brauchbar; dazu gehören niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Butanol usw., zyklische und geradkettige wasserlösliche Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykolmonomethyläther, 2-Äthoxyäthanol, niedere Alkancarbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, wässrige Medien, die die vorstehend genannten Lösungsmittel enthalten, verdünnte wässrige Chlorwasserstoffsäure usw. Es handelt sich also um die Lösungsmittel, die üblicherweise bei bekannten Hydrierungsmethoden angewandt werden; sie sind nicht kritisch. Die Verwendung bevorzugter Lösungsmittel ist in den noch folgenden Beispielen angegeben.

Die Temperatur hat für das erfindungsgemäße Verfahren keine größere Bedeutung als sie bei anderen bekannten Hydrierungen hat. So kann der bevorzugte Temperaturbereich von etwa O bis etwa 60 G reichen; innerhalb dieses Bereiches ist eine Temperatur zwischen etwa 10 und 5O⁰O am günstigsten;, am besten arbeitet man bei Raumtemperatur. Bei Temperaturen unter 0 C läuft die Reaktion außerordentlich langsam ab, während es bei Temperaturen über etwa 60 C gegebenenfalls zu einer Zersetzung des Ausgangsmateriales kommen kann. \7ie zu erwarten, ist die Reaktionsgeschwindigkeit umso höher, je höher die Temperatur ist.

Bei den Edelmetallkatalysatoren, die erfindungsgemäß verwendet werden, kann es sich um Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium oder Ruthenium handeln, die entweder als solche oder auf einem Trägermaterial verwendet werden können; man kann auch mit den bekannten katalytischen Verbindungen dieser Metalle, z.B. deren Oxiden, Chloriden usw. arbeiten, Beispiele für geeignete Katalysator-Trägermaterialien sind Kohle, Kieselsäure und Bariumsulfat. Die Katalysatoren können vorher hergestellt oder in situ durch Präreduktion eines geeigneten Salzes der kataly-

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tischen Verbindung hergestellt werden» Beispiele für besonders geeignete Katalysatoren sind 5?«iges P; .lladium-auf-Kohle, 5?biges Platin-auf-Kohle, 5/^iges Rhodium-auf-Kohle, Platinchlorid, Palladiumclilorid, Platinoxid und Rutheniumoxido Materialien v:ie die letztgenannten, in welchen das Metall in einer gebundenen, nicht elementaren Form vorliegt, erfordern im allgemeinen eine Präreduktion, bevor die Hydrierung stattfinden kann. Dies kann in einfs-cher Weise erreicht werden, indem man den Katalysator-Vorläufer in dem Hydrierungsmedium suspendiert, denselben hydriert, ds.s Unterlagematerial zufügt und die Hydrierung fortsetzt. Andererseits ist es auch möglich, alle Komponenten ---¹Uf einraal zuzusetzen und dann mit der Hydrierung zu beginnen. "Die erstgenfiimte Arbeitsweise hat den Vorteil, daß der Experimentator getrennt die v7asserstoff menge bestimmen kann, die während der Katalysator-Präreduktion und während der eigentlichen Hydrierungsphase absorbiert wird. Das Ausmaß der Hydrierung läßt sich so besser kontrollieren.

Der bei der Hydrierung angewandte Druck ist- nicht kritisch und hängt in erster linie von der verwendeten Apparatur ab. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen Atmosphärendruck und bis zu 141 kg/cm . Eine Hydrierung bei Atmosphärendruck führt man bekanntlich im allgemeinen in einer Vorrichtung durch, bei welcher ein-Vorratsbehälter mit einer abgemessenen Menge Wasserstoff mit einem Manometer verbunden ist, damit die Volumenmenge Wasserstoff, die verbraucht wird, gemessen werden kann. Es ist auch möglich, eine Flasche mit Magnesiumzitrat und eine mechanische Schüttelvorrichtung mit einem kalibrierten Druckanzeiger oder einen Hochdruck-Rühr- oder Schüttelautoklav zu verwenden.

Bei den anderen beschriebenen Reaktionsstufen, z.B. der Oxidation eines Alkoholes zu einem Aldehyd, sind die Reaktionsbedingungen ebenfalls nicht kritisch, so daß dem Fachmann viele verschiedene Methoden und Möglichkeiten zur Wahl stehen» Die

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Erfindung ist nicht auf die s£>eziellen Bedingungen "beschränkt, die in den folgenden Beispielen genannt sind.

Die übrigen Verbindungen, die bei der erfindungsgemäßen Synthese der Prostaglandine der "Eins"-Reihe verwendet werden, sind nicht neu. Einzelheiten bezüglich der übrigen Teile der Synthese sind von Corey und seinen Mitarbeitern veröffentlicht worden (J. Amer. Ghem. Soc. 91, 535 (1969)) und können kurz wie folgt zusammengefaßt werden:

Durch Hydrolyse der Mischung der Epimeren X mit Essigsäure: Wasser und anschließende Reinigung durch Säulenchromatographie erhält man die Diole XI (zuerst eluiert) und XII (zuletzt eluiert). Das Diol XII kann mit wässrigem methanolischem Natriumhydroxid in PGJ¹.. (XIII) umgewandelt werden.

Das Diol XII wird mit Dihydropyran in Methylenchlorid pyraniliert, so daß man den Bis-tetrahydropyranyläther XIY erhält. Durch Behandlung von XIY mit wässrigem methanolischem Natriumhydroxid erhält man den Alkohol XY₀ Durch Oxidation des Alkoholes XY mit Jones-Reagenz und anschließende Hydrolyse des entstandenen Ketons XYI gewinnt man PG-E-(XVII). Zur Gewinnung von PG-A^ (XVIII), wird XVII mit 97/^iger Ameisensäure 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur behandelt (Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 90, 3245 (196B)).

Sollen Derivate der Prostaglandine der "Eins"-Reihe hergestellt werden, die in 15-Stellung eine niedere Alkylgruppe tragen, so kann man diese gewinnen, indem man eine Alkyllithiumverbindung, z.B. Methyllithium, zu dem Enon YI in Äther tropfenweise bei -78⁰C zusetzte Nach dem Abbrechen der Reaktion wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, mit wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt; man erhält so ein Alkylprostaglandin-Zwischenprodukt, welches in 15-Stellung" eine niedere Alkylgruppe trägt, z.B. das 15-Methylderivat von X₀ Der Rest der Synthese des 15-Alkylderi-

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vates des Prostaglandine ö.er "Eins"-Reihe wird in der bereits beschriebenen '..'eise durchgeführt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der örfindung.

Beispiel 1

Zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von 5,82 g (150 mMol) des bekannten Jodalkoholes in 15 ml Methylenchlorid, wurden 1,71 ml (18,7 πΤϊοΐ) Dihydropyran und 27 mg (0,15 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegebene Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigtem ITatriumbicarbonat (5ml) und gesättigter Salzlösung (5ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; man erhielt auf diese V/ei se die schwach gelbe, ölige 2-L2ß-Benzylox2Tnethyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxy-4ß-D°dcyclopent-1a~yljessigsäure in Form des /tt-Lactons in einer Henge von 6,76 g (95,5 $ige Ausbeute). Die NMR-, IR- und IJassenspektren entsprachen der angenommenen Struktur.

Spektren;

IR (CHCl_x):

1780 cm"" Lacton-carbonyl

(CDCl₅):

7,33 S Singlett 5H aromatisch

4,52 6 Singlett 2HL 0-CH₂-O-

5,22-4,08 8 Multiplett 4H CH-O & CH-I

3,62 8 Quartett 2H -CH₂-O-BZ J = 6 cps J = 3 cps

3,04-2s48 6 Multiplett 6H -CH₂-C=O &

-CH₂-O

1,80-1,30 6 Multiplett 5H restliche

Protonen

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Beispiel 2

Sine Lösung aus 6,76 g (14,3 Mol) des rohen, gemäß Beispiel 1 hergestellten Jodäthers, 5»22 ml (17,9 ioMol)Tri-n-butylzinnhydrid und 71,5 ml Benzol wurde "bei 5O⁰G unter Stickstoff 1,0 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und kräftig mit gesättigter ITatriumbicarbonatlösung (3 x) gewaschen. Fach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde eingeengt, so daß man ein bi-phasisches Öl erhielt. Das öl vrurde durch Chromatographieren gereinigt ₉ wobei man zuerst eine 1:1-Mischung von Benzol:Äther und dann Äther als Eluierungsmittel verwendete» Macli der Entfernung von Zinn-Nebenprodukten mit hohem R„ konnte das gewünschte 2-[2ß-Benzyloxyinethyl-3a-(tetrahydropyran-2-ylo:xy)-5a-hydroxycyclopent-1a-yl]essigsäure-^-lacton in einer Menge von 3,40 g (68,7$ige Ausbeute) eluiert werden. Die Struktur des Öles konnte durch seine IR-, HMR- und Massenspektren bestätigt werden,

Spektren;

IR (OHCl,):

NMR

1780 cm'

-1

Lacton-carbonyl

7,33 B Singlett 4,49 S Singlett 3,99-5,13 8 Multiplett 3,41 8 Quartett

J = 6 cps

J = 2 cps

1,98-2,99 ß Multiplett 1,26-72 6 Multiplett

5H aromatisch 2H 0-CH₂-O-3H -CH-O

2H

6H JH

-CH₂-O-BZ

-CH₂-O &

0 -CH₂C-

restliche Protonen

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Beispiel 3

Zu einer auf -78⁰O abgekühlten lösung des Chromatograph!erten Atherlactonsj welches gemäß Beispiel 2 hergestellt worden ist, in 7858 ml Toluol wurden unter Rühren 13,4 ml (1oj8 mMol) einer 0,805m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan tropfenweise gegeben. Die Lösung wurde in der Kälte unter Stickstoff 1,0 Stunden gerührt, worauf die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung beendet wurde. Die mit Methanol versetzte Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 79 ml Äther verdünnt, mit 50?$igem Uatriumkalium_ tartrat (3 x) und gesättigter Salzlösung (1 x) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; man erhielt so das rohe, farblose_s ölige.· 2-[2ß-Benzyloxymethyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxy-cyclopent-1a-yl!acetaldehyd-^ -Hemiacetal in einer Menge von 3,15 g (92,0^ige Ausbeute), Das IR-, HIiR- und Massenspektrum des Öles stimmte jeweils mit der angenommenen Struktur überein.

Spektren:

IH (CHOI,): kein Carbonyl

ITHR (CDCl₃):

7,31 S Singlett 5H aromatisch

5,32-5	,75	8 breites	S Multiplett	= 9 cps	1H	OH
		Singlett	Quartett	= 4 cps	2H	0CH₂-O
4,50 8	Singlett	J =	6 MuI tipi et ts	2H	O-CH-0
4,45-4	,98	J =		2H	-CH₂O-BZ
3,44 S	,40

	16H	restliche Protonen
1,20-4

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4,96 g (11,2 mMol) (4-Carboxy-n-butyl)-

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triphenylphosphoniumbromid in 8,85 ml Dimethyl sulf oxid wurden tropfenweise 9,73 ml (21,2 mMol) einer 2,¹ISm-LOsUHg von Natriummethyl sulf inylinethid in Dimethyl sulf oxid gegeben. Zu .der entstanden roten Ylid-Lösung wurde tropfenweise im Verlauf von 1,0 Stunden eine Lösung von 1,57 g (4,50 mMol) des rohen Hemiacetals von Beispiel 3 in 13,7 ml Dimethyl sulf oxid gegeben,, Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt und dann. in Eiswasser gegossen. Die "basische wässrige Lösung wurde mit einer 2:1-Mischung von Äthylacetat:Äther (2 mal 60 ml) extrahiert, darin mit Äthylacetat "bedeckt und mit 1,On-ChIorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die wässrige Schicht γ/urde weiter mit Äthylacetat extrahiert; die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem viskosen gelben öl eingeengt. Das rohe Cl wurde durch Chromatographieren über 30 g Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Eluiereii von Verunreinigungen mit hohem E«-Wert konnte die gewünschte 7-[2ß-Benzyloxy-methyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxycyclopent-1a-yl]-cis-5-heptencarbonsäure in einer Menge von 1,75 g (90,O^ige Ausbeute) gewonnen werden.

Spektren;

IE

mm

5,82 /U Säure

7,30 S Singlett

6,44-7,00 S breites Singlett

5,28-5,58 S Multiplett

4,62-4,79 8 breites Singlett

4,51 S Singlett
3,23-4,38 S Multiplett 1,22-2,53 S Multipletts 16H

Carbonyl

5H aromatisch

2H 2H

1Ή 2H 8H

-OH olefinisch

-O-CH-0

-CH₂-O &

CH-O restliche Protonen

309844/1138

Optische Drehung:

[a)l³ = +15,1° (C 9,94, HGCl₃).

Beispiel 5

Eine lösung von 1,75 g (4,06 mMol) der gemäß Beispiel.4 hergestellten, chroniatographierten Säure in 17,5 ml wasserfreiem ilther wurde bei Raumtemperatur mit einer ätherischen Diazomethan-Lösung titriert, bis die gelbe Farbe 5 Minuten bestehen blieboDarauf wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise. Zugabe von Eisessig entfernt. Die ätherische Lösung wurde anschließend mit gesättigtem Uatriumbicarbonat (i x) und gesättigter Salzlösung (1 x) gewaschen^ über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt» Man erhielt so den schwach gelben, öligen 7-[2ß-Benzyloxymet-hyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxycyclopent-1oc-yl]-cis-5-heptencarbonsäuremethylester in einer Menge von 1,80 g (99,O$ige Ausbeute).

Spektren;

IR (CHCl₅):

5,77/u

Estercarbonyl

MSR (ODOl,):

aromatisch olefinisch

7,31 6 Singlett 5H 5,62-5,30 S Multiplett 2H

4,81-4,63 S breites Singlett

4,53 8 Singlett
3,66 S Singlett
4,42-3,67 S Multiplett 9H -CH₂-O & -CH-O

2,55-1,36 ß Multipletts12H restliche

Protonen

1H -0-CH-0 2H 0-CH₂-O 3H -0-

309844/1138

Beispiel 6

Eine Mischung aus 1,58 g (3,54 mMol) des rohen, gemäß Beispiel Y hergestellten Oxyesters, 5,0 ml Pyridin und 0*736 (7,78 mMol) Essigsäureanhydrid wurde über !Facht unter Stickstoff bei 50⁰G gerührt. Die Mischung wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 75 ml Äther verdünnt. Die ätherische Lösung wurde einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Kupfersulfatlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt auf diese Weise den farblosen öligen 7-[2ß-Benzyloxymethyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-acetoxycyclopent-1 cc-yl ]-cis-5-heptencarbonsäuremethylester in einer Menge von 1,61 g (93,5^ige Ausbeute).

Spektren;

IR (QHCl,):

HMR

1750 cm Estercarbonyle	Singlett	5H	aromatisch
■ 7,30 S	,23 S Multiplett	2H	olefinisch
5,51-5	,91 S Multiplett	1H	-CH-O-Ac
5,22-4	Singlett	2H
4,52 S	Singlett	3H	-0-CH₃
3,63 S	,20 S Multiplett	8H	-O-CH- & -0-
4,67-3	Singlett	3H	0 ti
2,06 S			-CCH₃

2,55-1,22 6 Multiplett5i6H restliche Protonen Beispiel 7

Eine heterogene Mischung aus 1,53 g (3,14 mMol) des rohen, gemäß Beispiel 6 hergestellten Acetoxyesters, 305 mg 5$igem Palladium-auf-Kohle und 15,3 ml einer 20:1-Mischung von absolutem

309844/1138

~ 25 -

j-thanol:Eisessig wurde "bei Raumtemperatur in einer V/asserctöffa/bmosphäre 48 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die iiiscliung durch Celite 545 filtriert; das Piltrat wurde eingeengt. Man erhielt auf diese V/eise den farblosen öligen 7-[2ß-HydroxyBiethyl-3a-tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-acetoxycyclopent-ioc-yllheptancarbonsäuremethylester in einer Menge von 1,10 g (Ausbeute': 87,5$).

Spektren:

IR (CHOI,):

1750 cm~ Estercarbonyle

IHR

5,23-4,92 S Multiplett 1H -CH-OAc

4,83-4,46 B !,!ultiplett 1H -O-CH-0

3,65 B Singlett 3H -0-CH₅

4,32-3,18 S Multiplett 7H -0-OH & -U-CH₂-

3,06-2,70 S breites

Singlett 1H -OH

2,04 S Singlett 3H 0

It

-CCH₅

2,58-1,00 6 Multipletts 2OH restliche

Protonen

Beispiel 8

Eine lösung aus 3,37 ml (41, 7 mMol) Pyridin in 50 ml Methylenchlorid, die auf 10 bis 15°C abgekühlt worden war und welche mechanisch gerührt wurde, wurde unter Stickstoff portionsweise im Verlauf von 30 Minuten mit 1,89 g (18,9 mMol) Chromtrioxid versetzt. Man ließ die dunkelburgunderfarbige lösung Raumtemperatur annehmen und kühlte sie danach auf O⁰C ab. Zu der kalten Losung wurde eine Lösung von 0,947 g (2,37 mMol) des rohen, gemäß Beispiel 7 hergestellten Alkoholes in 7,0 ml Methylenchlorid gegeben, wobei sich augenblicklich ein dichter schwarzer

309844/1138

~ 26 -

Niederschlag bildete. Die Suspension wurde in der Kälte 15 Hinuten lang gerührt und danach mit 7,21 g (52,2 mMol) feingemahlenem Matriuinbisulfat-I.Tonohydrat versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden 6,25 g (52,2 raliol·) wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Nach weiterem 5-minütigem Rühren wurde die drnkle Suspension durch ein Celite-Bett filtriert, dann mit Methylenchl'orid gewaschen und durch Rotationsverdampfung eingeengt (Bad weniger als 1O⁰C); man erhielt so den rohen, dunkelbraunen, öligen 7-[2ß-]?ormyl-3a-(tetrah2''dropyran-2-yloxy)-5a-acetoxycyclopent-ia-yljheptancarbonsäuremethylester, der ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 110 mg (2,61 mMol) eine:· 57,Obigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 20 ml Dimethoxyäthan wurden 580 mg (2,61 mMol) Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde unter Stickstoff gerührt', wobei sich gleichzeitig ein dichter weißer niederschlag bildete. Diese Suspension wurde dann mit einer lösung von 0,947 g (2,37 mMol) des rohen, gemäß Beispiel 8 hergestellten Aldehyds in 4 ml Dirnethoxyäthan versetzt. Die danach vorliegende, leicht trübe, braune Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,0 Stunden unter Stickstoff gerührt» Das Reaktions— •gemisch wurde dann mit Eisessig versetzt und auf einen pH-Wert von etwa 7 gebracht; anschließend wurde durch Rotationsverdampfung eingeengt. Die auf diese V/else gewonnene braune halbfeste Substanz wurde mit Benzol aufgeschlämmt, filtriert und durch Rotationsverdampfung eingeengt; man erhielt so das Rohprodukt in einer Menge von 1,27 g. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über eine Silikagelkolonne (Baker Reagent "Analyzed" 60-200 Mesh bzw. 576 bis 6400 Maschen/cm ) gereinigt, wobei zuerst Methylenchlorid und dann eine 1:!-Mischung von Methylenchlorid:Äthylacetat zum Eluieren verwendet wurde. Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen konnte das ölige Produkt, nämlich der 9a-Acetoxy-11a-(tetrahydropyran-2-

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yloxy)-15-oxo-trans-13-prostencarbonsäuremethylester in einer Menge von 0,970 mg (83,0^ige Ausbeute) aufgefangen werden.

Spektren;

IR (CHOI,):

1740 cn" Bster-carbonyle

1670 und 1640 cm" Enon-carbonyl

HiΉ (₃).

6,97-5,93 S !lultiplett 2H \ /

5,25-4,95 B Kultiplett 1H -CH-OAc 4,44-4,70 8 MuItipiett 1H -0-CH-O 3,66 8 Singlett 3H -0-CH₃ 4,32-3,18 S Multiplett 5H -OCH- &

2,06 8 Singlett 3H J

2,88-0,70 8 Multipletts 32 H restliche

Protonen

Beispiel 10

Eine Lösung aus 1,07 g (2,17 mMol) des gemäß Beispiel 9 hergestellten Enons in 6,5 ml Birnethoxyäthan wurde tropfenweise mit 2,17 ml (1,08 mMol) einer 0,5molaren Zn(BH.)₂-Lösung in Dirnethoxyäthan versetzt. Nach weiterem dreistündigen Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbitartrat-Lösung bis zum Aufhören der Gasentwicklung beendet. Die mit der wässrigen Lösung versetzte, heterogene Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt; man erhielt auf diese V/eise den 9 α-Ac et oxy-11a-

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2313017

(tetrahydro-pyran-2~yloxy)-^-hydroxy-trans-13-prostencarbonsäuremethylester als viskoses farbloses öl in- einer Menge von 1,07 g (1OO$ige Ausbeute).

Spektren:

IR

1740 cm" Estercarboiiyle

HMR (CDCl^):

^D H

5,48-5,75 S Multiplett 2H

■5,02-5,32 S Multiplett TH CH-OAc 4,53-4,83 S Multiplett 1H O-CH-0 3,70 S Singlett 3H -0-CH₃ 3,27-4,31 S Multiplett 5H -O-CH- & -0-CH₂-

0 2,06 SSinglett 3H _»_CH

0,68-2,84 S Multipletts 34H restliche

Protonen

Das Produkt dieses Beispieles kann in der in Beispiel 14 beschriebenen Weise behandelt werden; man erhält dann die 9a-15cc-Dihydroxy-11a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-prostencarbonsäure.

Beispiel 11

Eine lösung aus 1,07 g (2,16 mlvlol) des rohen THP-Athers von Beispiel 10 in 10,7 ml einer 65:35-Mischung von Essigsäure: Wasser, wurde bei 40- 2⁰C unter Stickstoff 2,5 Stunden gerührt, Das Reaktionsgemisch wurde anschließend eingeengt; auf diese Weise erhielt man eine Mischung der rohen epimeren Diole in 'Form eines schwach gelben Öles in einer Menge von 1,0 g. Das ölige Rohprodukt wurde~ durch Chromatographieren über eine Silikagelkolonne (5 g Baker "Analyzed" 60-200 Mesh - 576 bis

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6400 Maschen pro cm -) gereinigt, wobei eine 4:1-Mischung von j} tlier: Cyclohexan als Eluierungsmittel verwendet wurde (30 ml-Fraktionen) . Nach Entfernung der Verunreinigungen mit höheren ä-.-Y/er ten (Fraktionen 1 "bis 12) konnte man durch Einengen der Fraktionen 13 "bis 69 den unerwünschten 9ct-Acetoxy-11 α, 15ß-dihydroxy-trans-13-prostencarbonsäuremethylester in Form eines viskosen farblosen Öles in einer Menge von 0,21 g (24,5/5ige Ausheute) abtrennen. Beim Eluiereii der Kolonne mit Äthylacetat erhielt man nach Einengung der Fraktionen 70 bis den gevrönschten 9 α-Ac et oxy-1 1α, 15a-dihydroxy-trans-13-prostencarbonsäuremethylester ebenfalls in Form eines viskosen farblosen Öles und in einer Menge von 0,277 g

Gp^ektren:

IR

1620 cm

Estercarbonyle trans-Doppelbindung

970 cm

Π:\ (CDGl^):

5,72-5,49 B Multiplett 2H

5,33-5,00 8 Multiplett 1H 4,32-3,66 6 Multiplett 4H 3,66 S Singlett 3H • 2,05 ß Singlett 3HO

-OCCH₅ 2,87-0,68 S Multipletts 27H restliche Protonen

-GH-OAc -CHOH

2,05 S Singlett

3H

0
-OGCH

H₅

₅ 2,87-0,68 S Multipletts 27 H restliche Protonen

Beispiel 12

Eine Mischung aus 60 mg (0,15 mMol) des gemäß Beispiel

309844/1138

hergestellten Diols, 0,45 ml (0,45 mMol) 1,0n wässrigem. Natriumhydroxid, 0,45"ml Tetrahydrofuran und 0,45 ml absolutem Methanol γ/urde unter stickstoff bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung v/urde anschließend durch Zugabe von 0_?45 ml 1,On wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert; der pH-Wert der angesäuerten Lösung lag bei etwa. 5. Die angesäuerte Lösung wurde mit ilthylacetat extrahiert (4x2 ml). Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat- getrocknet und eingeengt. Man erhielt so weißes festes Prostaglandin 5V in einer Menge von 55 mg (Ausbeute: 105 $). Durch Umkristallisieren der festen Substanz aus iithylacetatrCyclohexan erhielt man weiße Mikrokristalle, deren Schmelzpunkt sowohl allein als auch in Mischung mit authentischem PGF₁ bei 98 bis 100,5°C lag.

I (X

Beispiel 13

Eine Mischung aus 0,210 g (0,51.0 mMol) des. chromatographierten Diols von Beispiel 11, 0,14 ml (1,53 miJol) Dihydropyraii, 4,2 ml . Methylenchlorid sowie einem p-Toluolsulfonsäure-Konohydrat-Kristall wurde bei Räumtemperatür unter Stickstoff 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend, mit Äther verdünnt, mit gesättigter wässriger Katriumbicarbonatlösung gewaschen, über· wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; man erhielt auf diese Weise den 9α-Acetoxy-11a,15a-bis-(•tetrahydropyran-2-ylox7/)-trans-13-prostencarboii;säuremeth,>^rlester in Form eines Öles in einer Kenge von 0,320 g (105/^ige Ausbeute).

Spektren: . ■

IR

1725 cm Estercarbonyle

970 cm trans-Doppelbindung

NIiE (CDCl₅):

5,74-5,32 S Multiplett 2H

30 9844/1138

5,32-4,88 8 MuItipiett 4,88-4,52 δ Multiplett 4,30-3,20 B Multiplott 3,67 B Singlett 2,04 e Singlett

2,83-0,78 S Multipletts 35H

1H	-CHOAc
2H .	O-CH-0
1OH	-0-CH₂- & 0-CH-
3H	-OCH₅
3H	O

	-OCCII,

restliche Protonen'

Beispiel 14

Bine homogene Lösung aus 0,253 g (0,436 mMol) rohem Ms-THP-" Ester von Beispiel 13, 1,3 ml (.1,30 mMol) 1,On wässriger Katriumhydroxidlösung, 1,3 ml Methanol und 1,3 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff ü"ber Ifacht gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 1,30 ml (1,30 mMol) 1,On wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung abgebrochen. Danach wurde das Realrbionsgemisch mit Äthylacetat verdünnte Die organische Schicht wurde 'über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen öligen Produkt eingeengt. Das Rohprodukt wurde über eine Silikagelkolonne (Baker "Analyzed" 60-200 Mesh - 576 !-is 6400 Kaschen/cm -) chromatographiert und auf diese V/eise gereinigt, wobei man zuerst zum Eluieren Chloroform verwendete, um Verunreinigungen mit hohemR--Wert zu entfernen. Beim Eluieren mit Äthylacetat erhielt man dann die 9a-Hydroxy-11a, 15a~bis~(tetrahydropyran-2-yloxy-trans-i3-prostencarbonsäure in lOrm eines farblosen Öles in einer Menge von 0,194 g (84,8 tfo Ausbeute). Die IMR- und IR-Spektren des chromatogEaphierten Produktes waren mit denen der bekannten Verbindung deckungsgleich.

Beispiel 15

Zu einer unter Stickstoff auf - 15 bis - 20 C abgekühlten Lösung von 0,194 g ( 0,371 mMol ) der chromatographierten Säure

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Ton Beispiel 14 in 4,0 ml Aceton wurden tropfenweise 0,1.65 ml (0,408 mMol) Jones Reagenz gegeben. Das Reaktlonsgemisch wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt und dann mit 0,194 ml Isopropa-.nol versetzt» Danach wurde das Re alct ions gemisch in der Kälte weitere 5 Minuten gerührt und anschließend mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; auf diese Weise erhielt man die farblose ölige 9-0xq-11a,15a~bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-prostencarbonsäur.e in einer Menge von 0,171 g (88,3$ige Ausbeute).

Beispiel 16

Eine homogene Lösung aus 0,171 g (0,328 mMol) des rohen THP-Äthers von Beispiel 15 in 2 ml einer 65:35-Mischung von Essigsäure :Y/asser wurde unter Stickstoff bei 40-2 C 5 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zunächst durch Rotationsverdampfung und anschließend unter Verwendung einer Ölpumpe eingeengt. Das rohe ölige Produkt wurde durch- Chromatographieren über eine Silikagel-Kolonne (Mallinckrodt CC-4) gereinigt. Zum Eluieren von Verunreinigungen mit hohem R~-?/ert wurde Chloroform verwendet. Beim Eluieren mit Äthylacetat erhielt man das weiße feste PG-E- in einer Menge von 84 mg (72,5$ige Ausbeute). Die feste weiße Substanz zeigte beim Vermischen mit einer zuvor hergestellten Probe von PGE* bei 113*5 bis 114 C keine Schmelzpunktdepression. · '

.Soll PGA. hergestellt werden, so wird das PGE- mit 97$iger Ameisensäure 2 1/2 Stunden lang behandelt. Das danach vorliegende Gemisch wird mit Eiswasser verdünnt und die wässrige Mischung wi-rd dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der danach vorliegende Extrakt wird über ITa₂SO. getrocknet und eingeengt (Aspiratordruck)Ca. 40-50,0). Das danach vorliegende rohe Öl wurde über saures -Silikagel chromatographiert, wobei Mischungen aus Chloroform und Methanol als Eluierungsmittel verwendet wurden«,

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Beispiel 17

Die Beispiele 1 bis 16 wurden wiederholt, wobei jeweils eine entsprechende Menge Dirnethylisopropylsilylchlorid anstelle des in den Beispielen 1 und 12 genannten Dihydropyrans eingesetzt, Diazooctan anstelle des Diazomethane von Beispiel 5 und Octancarbonsäureanhydrid anstelle des Essigsäureanhydrids von Beispiel 6 eingesetzt wurde.

Beispiel 18

Die Beispiele 1 bis 16 wurden wiederholt_s jedoch wurde Dihydrofuran anstelle des in Beispiel 1 und Beispiel 12 genannten Dihydropyrans verwendet, die gemäß Beispiel 4 hergestellte Säure mit 'Dicyclohexylcarbοdiimid und 9-HydroxyfluQren und nicht wie in Beispiel 5 mit Diazomethan umgesetzt und in Beispiel 6 g-iT-Uorencarbonsäurechlorid anstelle von Essigsäureanhydrid eingesetzt.

4 υ s α at %

4-/11

Claims

Pate nt. ans ρ r ü c h e.

1. Verbindungen der Formel I

OR₁

RO--"

COORr

in welcher

R eine bei der Hydrierung und einer basischen Hydrolyse beständige, dagegen dueh eine milde saure Hydrolyse leicht entfernbare schützende organische Gruppe,

R. eine bei der Hydrierung und bei einer sauren Hydrolyse beständige, dagegen durch ©ine milde basische Hydrolyse leicht entfernbare schützende Hyärocarbylcarbonylgruppe und

R₂ eine bei dar Hydrierung und bei einer sauren Hydrolyse beständige, dagegen durch ©ine milde basische Hydrolyse leicht entfernbare schützende Hydrocarbylgruppe bedeuten.

2. Verbindungen der Formel I^f

in welcher

SetrafayiropyEmojlp !E©tr®bjär©fmraßjl oder.Dimethyl«

tertc-=tetyleilyl bedeutet nnä ■ .'

R, und R₅ jweils Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Pbi nylalkyl mit Ms zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Tolyl, Biphenyl, Pluorenyl oder <* - oder ß-Naphthyl darstellen.

7-(2ß-Ben.zylozymethyl-3tx-(tetrahyäropyran-2-yloxy)-5ocacetoxycyclopent-1a-yl)-cis-5-heptencarbonsäuremethylester.

4. "Verbindungen der Formel II

RO"

'GH₂OH

GOORr

II

in welcher R, R^ und Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5. Verbindungen der Formel II¹

,0 ?C^R4

.GOOR₁:

GH₂OH

in welcher R~, R. und R₅ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

6. 7-(2ß-Hydroxymethyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-acetoxycyclopent-1a-yl)-heptancarbonsäuremethylester.

30984Α/Ί138

·■» 36 ·»

7. Verbindungen, der Formel III

.OH

III

RO*"

OH₂OGH₂O₆H₅-

in welcher

R eine bei der Hydrierung und bei einer basischen Hydrolyse beständige, dagegen durch eine milde saure Hydrolyse leicht entfernbare schützende organische Gruppe ist.

8. Verbindungen der Formel III¹

III¹

IM)

in welcher IU die. im Anspruch 2 Angegebene Bedeutung hat.

•β ' -

2-(2ß-Benzyloxymethyl-3a~(tetrahydropyran-2-yloxy)-5oc-hydroxycyclopent-1a-yl)acetaldehyä-^-Hemiacetal.

10. Verbindungen der Formel IV

OH

RO'

CH₂OCH₂C₆Hp

^COOH

IV

30 9844/11

in welcher R die im Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat. 11. Verbindungen der Formel

OH

'COOH

IT«

in welcher R* die im Aaspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

12. 7- (2ß-Benzyloxymethyl-3<x-t etrahydropyran-2-yloxy )-5a-faydroxycyclopent-1a-yl)-cis-5""heptencarl3onsäure.

13. Verbindungen der Formel V

OR,

.COOR,

RO'

CHO

in welcher R, R^ und R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

H. Verbindungen der Formel Y^f

Il

OCR,

.COOR_r

γι

CHO

in welcher R₅, deutung haben.

und R₁- die im Anspruch 2 angegebene Be-309844/1138

15. 7-(2ß-J^Iormyl-5a-tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-acetoxycyclopent-1a-yl)heptencarbpnsäuremethylester.

16. Verbindungen der Formel YI

OR,

RO

It

,COOR,

in welcher R, R₁ und Rp die im AaspiTUch. 1 angegebene Bedeutung haben.

17. Vertiindungen der Formel YI^r

0 OCR₄

^R3°

!l

309-844/1

in welcher IU, R. und Rp- die im Anspruch. 2 angegebene Bedeutung haben.

18. 9oc-Aeetoxy-11a-(tetrahyäropyran-2-yloxy )-15-oxo-trans-13-prostencarbonsäuremethylester.

19. Verbindungen der Pormel X

RO*

in welcher R, ϊ deutung haben.

,COOR,

OH
und R₉ die im Anspruch 1 angegebene Be-

20. Verbindungen der !Formel

.00ORr

in welcher R^, deutung haben.

und

die im Anspruch 2 angegebene Be

21. 9oc-Acetoxy-11a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-15-hydroxy-trans-13-prostencarbonsäuremethylester.

309844/1138

« 40 -

22. Verbindungen äer Pormel XIX

OH

σοοΗ

XIX

RO'

OH

in welcher R die. im Anspruch. 1 angegebene Bedeutung hat.

23. Verbindungen der lOrmel XIX¹

OH

GOOH

XIX«

OH
in welcher R^ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat,

24. 9<x, 15a-33ihydrosy-11a-(tetrahydropyran-2-ylo2y )-trans-13-prostenearbonsäure.

3?ür · Pfizer Inc.,

New York, H. Y., T. St. A.

Dr.Hafcsbfir.Beil

Rechtsanwalt

309844/1138