PL99374B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu heksanokarboksylowego-1 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu heksanokarboksylowego-1 o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe czterowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa lub dwu- metylo-III-rzed.butylosililowa, a R4 i R5 oznaczaja rodnik* alkilowe o 1-8 atomach wegla, rodniki fenyloalkilo- weo 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, rodniki fenylowe, tolilowe, dwufenylowe, fluorenylowe lub a-albo j3-naftylowe, stosowanych jako produkt wyjsciowy w syntezie prostaglandyn szeregu „jeden", których uzywa sie do regulowania plodnosci, do rozszerzania oskrzeli i do regulowania cisnienia krwi.Znany jest sposób wytwarzania prostaglandyny Ei w postaci optycznie czynnej [EJ. Corey i inni, J. Amer.- Chem.Soc. 92, 2586 (1970)]. Synteze te cechuja kolejne reakcje przebiegajace ogólnie biorac z wysoka wydajnos¬ cia i z mozliwoscia regulowania skrecalnosci optycznej produktów. Jednakze jeden z zasadniczych etapów tej syntezy, a mianowicie selektywna redukcja eteru 11,15-bis-czterowodoropiranylowego prostaglandyny Eza Jest bardzo wrazliwa na warunki, w których jest prowadzona, nie przebiega w sposób pewny, totez nie moze byc skutecznie prowadzona na skale przemyslowa.Sposób wedlug wynalazku umozliwia unikniecia wspomnianego wyzej niepewnego etapu procesu, a tym samym znacznie ulatwia synteze prostaglandyn szeregu „jeden", dotyczac jednego z etapów syntezy prostaglan¬ dyn szeregu „jeden", a mianowicie katalitycznego uwodorniania nienasyconych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe ochronna, odporna na proces uwodornienia i na hydrolize w srodowisku zasado¬ wym, natomiast dajaca sie latwo usuwac droga hydrolizy w srodowisku o umiarkowanej kwasowosci, taka jak grupa czterowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa lub dwumetylo-IIIrzed.butylosililowa, a R4 i R5 ozna¬ czaja rodniki tworzace grupy ochronne takie jak rodniki alkilowe o 1 -8 atomach wegla, rodniki fenyloalkilowe zawierajace 1 — 3 atomów wegla w rodniku alkilowym, rodniki fenylowe, tolilowe, dwufenylowe, fluorenylowe lub a- albo 0-naftylowe, przy czym grupy ochronne zawierajace te rodniki jak i utworzone z nich grupy weglowo- dorokarbonylowe sa odporne na proces uwodorniania i na hydrolize w srodowisku kwasnym, natomiast daja sie latwo usuwac na drodze hydrolizy w srodowisku lagodnie zasadowym. Przez uwodornienie tych zwiazków otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, przy czym2 99374 szczególnie korzystnie stosuje sie ester metylowy kwasu 6-[20-benzyloksymetylo-3 a-/czterowodoropiranyloksy- 2/-5 a-acetoksycyklopentylo-la]- -cis-heksenokarboksylowego-1, przez którego katalityczne uwodornienie otrzy¬ muje sie ester metylowy kwasu 6-[20-hydroksymetylo-3a -/czterowodoropiranyloksy-2/-5a- acetoksycykiopenty¬ lo-la]-heksanokarboksylowegó-1.Do ochrony grup alkoholowych i karboksylowych w procesie wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 2, sluzacego jako produkt wyjsciowy do syntezy prostaglandyn a takze w dalszej syntezie prostaglandyn z,tego zwiazku mozna stosowac wiele znanych grup, podanych np. w takich publikacjach jak CD. Dierassi „Steroid Reactions: An Outline for Organie Chemist", Holden-Day, San Francisko, 1963, str. 1-89, L.F.Fieser and M.Fieser, „Reagentsfor Organie Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1968, L.F.Fieserand M.Fieser, „Reagents for Organie Synthesis" tom II, Wiley-Interscience, New York, 1969.Jako grupy ochraniajace grupy alkoholowe, odporne na uwodornienie i zasadowa hydrolize, a dajace sie latwo usuwac za pomoca lagodnej hydrolizy kwasnej, stosuje sie zwlaszcza grupy czterowodoropiranylowe i czterowodorofuranylowe.Jako grupy weglowodorokarbonylowe ochraniajace grupy alkoholowe, dajace sie latwo usuwac droga lagodnej hydrolizy zasadowej natomiast odporne na uwodornianie i hydrolize kwasna, stosuje sie grupy alkanoi- lowe o,2—9 atomach wegla, fenyloalkanoilowe zawierajace do 4 atomnw wegla w grupie alkanoilowej, grupy fenylokarbonylowe, tolilokarbonylowe, dwufenylokarbonylowe lub fluorofenylokarbonylowe. Jako grupy ochra¬ niajace grupy karboksylowe, odporne na uwodornienie i na hydrolize kwasna a latwo dajace sie usuwac na drodze lagodnej hydrolizy zasadowej, stosuje sie zwlaszcza rodniki alkilowe o 1—8 atomach wegla, rodniki fenyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, rodniki fenylowe, tolilowe, dwufenylowe lub fluoro- fenylowe. Znawca latwo ustali szereg innych, równowaznych grup ochronnych nadajacych sie do stosowania w sposobie wedlug wynalazku.Przebieg reakcji ilustrujacej sposób wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie. Wyjsciowy ester o wzo¬ rze 1 wytwarza sie z hydroksyestru o wzorze 3.Hydroksyester o wzorze 3 w pirydynie poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym, bezwodnikiem inne¬ go kwasu karboksylowego lub z chlorkiem kwasu karboksylowego. Otrzymany eterowy roztwór przemywa sie, suszy i zateza, wytwarzajac ester o wzorze 1.Ester o wzorze 1 redukuje sie katalitycznie w obecnosci zwiazku bedacego zródlem protonów w rozpu¬ szczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, np. stosujac katalizator palladowy osadzony na weglu i prowadzac reakcje w mieszaninie etanol:kwas octowy w atmosferze wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie i zateza, otrzy¬ mujac alkohol o wzorze 2.Redukujac zwiazek o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku, sporzadza sie zawiesine tego zwiazku w roz¬ puszczalniku objetnym dla przebiegu reakcji w obecnosci katalizatora z metalu szlachetnego i dziala wodorem w odpowiedniej temperaturze i pod stosownym cisnieniem, az do zakonczenia procesu redukcji, po czym zwiazek o,wzorze 2 wydziela sie w znany sposób przez oddzielenie katalizatora i odparowanie rozpuszczalnika. Okreslenie „rozpuszczalnik obojetny dla przebiegu reakcji" oznacza dowolny znany rozpuszczalnik, który nie ulega reakcji w waruhkach procesu uwodorniania i nie wplywa na skutecznosc dzialania katalizatora. Ogólnie biorac, nadaja sie do tego celu rozpuszczalniki polarne, na przyklad nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol lub butanol itp. cykliczne lub prostolancuchowe etery rozpuszczalne w wodzie, takie jak dioksan, czterowodorofuran, eter mety¬ lowy glikolu dwuetylowego lub 2-etoksyetanol, nizsze kwasy alkanokarboksylowe, takie jak kwas octowy lub propionowy, wodne roztwory wymienionych wyzej rozpuszczalników, a takze wodny roztwór kwasu solnego itp.Temperatura nie ma decydujacego znaczenia dla przebiegu uwodorniania zwiazków o wzorze 1, na przy¬ klad stosuje sie temperature 0-60°C, korzystnie 10-50°C, a zwlaszcza temperature pokojowa. W temperaturze nizszej od 0°C reakcja przebiega zbyt wolno, zas w temperaturze powyzej 60°C moze rozpoczynac sie rozklad produktów wyjsciowych. Oczywiscie wzrost temperatury powoduje zwiekszenie predkosci reakcji.Jako katalizatory stosuje sie katalizatory z metali szlachetnych, takich jak platyna, pallad, ren, rod lub ruten, na nosniku lub bez nosnika, jak równiez znane katalizatory w postaci tlenków, chlorków itp. Jako nosniki stosuje sie np. wegiel, krzemionke lub siarczan baru. Katalizatory mozna wytwarzac wczesniej lub w srodowisku reakcyjnym przez redukcje odpowiedniej soli metalu, stanowiacego katalizator. Korzystnie stosuje sie takie katalizatory jak 5% pallad na weglu, 5% platyne na weglu, 5% rod na weglu, chlorek platyny lub palladu albo tlenek platyny lub rutenu. Katalizatory takie jak np. wymienione tlenki, w których metal nie wystepuje w posta¬ ci elementarnej, lecz w postaci zwiazanej, trzeba przed reakcja uwodorniania poddawac wstepnej redukcji. W tym celu prekursor katalizatora miesza sie z rozpuszczalnikiem stanowiacym srodowisko uwodornienia, poddaje uwo¬ dornieniu, nastepnie do mieszaniny dodaje produkt wyjsciowy i kontynuuje sie uwodornianie. Mozna tez wszystkie skladniki mieszac razem bezposrednio, ale korzystniej jest uwodornianie zwiazku katalitycznego pro-99374 3 wadzic wstepnie przed wlasciwym procesem uwodornienia, gdyz w ten sposób mozna dokladniej ustalic ilosc wchlonietego wodoru i regulowac proces uwodorniania.Cisnienie podczas procesu uwodorniania równiez nie ma decydujacego wplywu na przebieg procesu i zwy¬ kle dostosowuje sie je do budowy urzadzenia, w którym prowadzi sie proces. Korzystnie, stosuje sie cisnienie od atmosferycznego do 140 atm. Proces uwodorniania pod cisnieniem atmosferycznym prowadzi sie zwykle w urza¬ dzeniu, w którym odmierza sie objetosc zuzytego wodoru, albo stosuje sie butle z cytrynianem magnezu i me¬ chaniczne mieszadlo z wycechowanym manometrem lub tez autoklaw wysokocisnieniowy z mieszadlem.• Przyklad I. Wytwarzanie substancji wyjsciowej o wzorze 1 1,58 g (3,54 milimola) surowego 6-[2j8-benzyloksymetylo-3a -czterowodoropiranyloksy-2/-5a- hydroksycyklopentylo- la] J -cds-heksen-4-karboksy- nu-1 metylu miesza sie z 5,0 ml pirydyny i 0,736 ml (7,78 milimola) bezwodnika kwasu octowego w atmosferze azotu w temperaturze 50°C w ciagu nocy, po czym mieszanine chlodzi do temperatury pokojowej i rozciencza 75 ml eteru. Roztwór eterowy plucze sie woda i nastepnie 3 porcjami nasyconego roztworu siarczanu miedzio¬ wego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac 1,61 g(93,5% wydajnosci teore¬ tycznej) estru metylowego kwasu 6-[20-benzyloksymetylo-3a- /czterowodoropiranyloksy-2/-5a -acetoksycyklo- pentylo-1 a ]-cis-hekseno-4-karboksylowego-1 w postaci bezbarwnego oleju.Analiza widmowa: ir(CHCl3) : 1750 cm"1, grupy karbonylowe estru nmr(CDCl3): 7,30 5singlet 5H aromatyczne ,51-5,23 5 multiplet 2Holefinowe ,22-4,91 5 multiplet lH-CH-O-Ac 4.5 2 5 singlet 2H 0 -CH2-O- 3,63 5 singlet 3H-0-CH3 4,67 - 3,20 5 multiplety 8H -C-CH- oraz -0-CH2- 2.06 5 singlet 3H-C/0/CH3 2,55 - 1,22 5 multiplety 16 H pozostale protony Przyklad II. Heterogeniczna mieszanine 1,53 g (3,14 milimola) surowego estru otrzymanego w spo¬ sób opisany w przykladzie I, 305 mg 5% palladu na weglu i 15,3 ml mieszaniny bezwodnego etanolu z lodowa¬ tym kwasem Octowym miesza sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym w atmosferze wodoru wciagu 48 godzin, po czym przesacza przez celit 545 i przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 1,10 g (87,5% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu 6-[2/J-hydroksymetylo-3a- -/czterowodoropiranyloksy- 2/-5a -acetoksycyklopentylo-la] -heksanokarboksylowego-1 w postaci bezbarwnego oleju.Analiza widmowa: ir(CHCl3): 1750 cm"1, karbonylowe grupy estrowe nmr(CDCl3): ,23 - 4,92 5 multiplet lH-CH-OAc 4,83- 4,46 5 multiplet 1H -O-CH-0 3,65 5 singlet 3H-0-CH3 4,34 - 3,18 5 multiplety 7H -O-CH oraz -0-CH2- 3,06- 2,70 5 szeroki singlet 1H -CH 2,04 5 singlet 3H-C/OCH3 2,58 - 1,00 6 multiplety 20H pozostale protony Przyklad III. Postepujacjak w przykladach I i,II i stosujac jako substancje wyjsciowa ester metylowy kwasu 6-[20-benzyloksymetylo-3a -/dwumetylo-IIIrzed. butylosililoksy/-5a- hydroksycyklopetnylo-la] -cis-hek- seno-4-karboksylowego-l wytwarza sie ester metylowy kwasu 6-[20-benzyloksymetylo-3a- -/dwumetylo-IIIrzed. butylosililoksy/-5a -acetoksycyklopentylo-la]- -cis-heksanokarboksylowego-1.Przyklad IV. Postepujacjak w przykladach.I i II i stosujac jako substancje wyjsciowa ester metylowy kwasu 6-[20-benzyloksymetylo-3a- /czterowodorofuranyloksy-2/-5a- -hydroksycyklopentylo-la]- -cis-hekseno-4- karboksylowego-1 wytwarza sie ester metylowy kwasu 6-[20-benzyloksymetylo-3a -/czterowodorofuranyloksy- 2/-5a- acetoksycyklopentylo-la]- -cis-heksenokarboksylowego-1. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu heksanokarboksylowego-1, o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe czterowodoropiranylowa lub czterowodorofttranylowa, a R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1-8 atomach wegla, rodniki fenyloalkilowe o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, rodniki fenylo- we, tolilowe, dwufenylowe lub fluorenylowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, uwodornia sie w obecnosci katalizatora i zródla protonów w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika.4 99374
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze celem wytworzenia estru metylowego kwasu 6-[20-hydroksymetylo-3a -/czterowodoropiranyloksy-2/-5a- acetoksycyklopentylo-la] -heksanokarboksylowegu- 1 reakcje poddaje sie ester metylowy kwasu 6-[2j3-benzyloksymetylo-3a -/czterowodoropiranyloksy-2/-5a- aceto¬ ksycyklopentylo- la] -cis-hekseno-4-karboksylowego-1.
3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu heksanokarboksylowego-1, o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe czterowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa lub dwumetylo-III-rzed.-butylo- sililowa, a R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1-8 atomach wegla, rodniki fenylowe o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, rodniki fenylowe, tolilowe, dwufenylowe, fluorenylowe lub a- albo 0-naftylowe, z,tym, ze jezeli R3 oznacza grupe czterowodoropiranylowa lub czterowodorofuranylowa, to R4 i R5 oznaczaja grupy a- albo 0-naftylowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, uwodornia sie w obecnosci katalizatora i zródla protonów w srodowisku obojetnego rozpu¬ szczalnika. o o AM ¦ " OH 0CR< 0CR4 ^O'^—^CHt0CHlC6H, R,0^^CHz0CH2C6H, R/)J—^CH,0H Mór 3 Wzórz Wzór 2 Schemat Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl PL