DE2166721A1 - Prostansaeurederivate und deren herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DR. JUR. Γ·!*! -CMi-A. WALTER BEIl
ALFRED iv-.'irv-r ?
DR. J1.1"' ν.1 ;.-...·i .. -!. VVOLfP
2166721 9, Dez. 1974
Unsere Nr. 19 574
Ec/tk
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Prostansäurederivate und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate der Formel ^ ^^^ COOR
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten
Phenylrest, Y den Rest 0 , H OH oder H OH und B den Rest
oder /\ darstellen, und die pharmakologisch zu-
(X
H OH H OH
lässigen Salze der Verbindungen, worin ist, und deren Herstellung.
ein Wasserstoffatom
Die bekannte Prostansäure hat die Formel:
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\ Y
Einige Derivate dexv Proetansäure sind als ProEtaglandiaie be«
fcarmt, z«B# Prostaglandia E2 (KJS2) £&t öer Ponoel
COOH
Prostaglandin
EO
EO
mit der Forael
COOH
OH
ttnd ProEtaglandin
rait der Foroel
CCOH
OH
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ORIGINAL
seichnen gestrichelte Linien tin Cyclopentonring Subctitucntcn
^n c^^^oafi^uration, d.h, unterhalb der Ebene des Cyclopentan
ringß# Idclr ausgesogene linien en Cyclopcntanring zeigen Subetituontcn In JS-Eonfiguratioii, d«ft. oberhalb der Ebene deo
Cyclopentaxirings, an.
Pie Hydroxyl-Seitcnkette an EoklcnetoffatOE 15 In den xorceln
II "biß IV Hegt in S( °£)-Konfiguration vor, Dieco Konfiguration vir& durch eine gestrichelte linie em rohlcnstoffatOE
15 viederge£;eb&nt vührend der Haßseretoif mit einer dick bubgesogenen Linie gebunden ist» Die umgekehrte KonTiguration
for Hydroa^l-Stitenkotte &c Kohlenstoffatoa 15 vird mit
K oder £pi (£) bceeichnet und gegebenenfalls tcit einer dick
auegezogenen Xinie ενχ Hydroxylgruppe und einer gestrichelten
Iiinie Euc VasBorstoff vieder^cgeben, aäzlich vic folgt
," %>
» I>as dea IUE9 (iorciel II) cnteprechcnde riocta-E OH ^
glondin, jedoch alt K oder Epi-Konficuration ex* Kohltnctoff
etoB 15 ρ vird cXe 15JQ-PGL2 beccichnet· £ur Stereochede der
Ix^oetaglandlne eel auf H&ture 212, ^B (1966) verwiesen·
Aer folgenden Beschreibung und den Ansprüchen werden diese
tbereinktinite hinsichtlich Formeln, Eaiucn taxi Synbolen der.
ProBtanßtlurederivato beachtet» Vird nachstehend auf die Verbindungen der ioraeln II bis IT Bezug genonaoen, auf die Syobole KiE2, 1"Qx2^i oier ^CT^ der die Kethylester dieser Terolndungen9 so 1st die 15~(S)«&onflgur&tion gemeintv vobel
genü£ ftllgeoeiner tbercinott rmung der Buchstabe *£B oder *oCv
Sa Kataen oder tyobol nicht trvUhnt vird« Bei allen anderen
Verbindungen vird dl« Konfiguration ac Kohlenstoffatom 15
bein Vorliegen der 15(R)-£onficuration «dt "15ßB beüeichnet»
XIe lloleküle der bekannten Prostaglandine beeitcen mehrere
JLsyBx&etrles&ntren und können in race&ischer (optisch Inaktiver)
form sowie in einer der beiden knantioaeren (optisch aktiven)
Formen, d*h· rechtsdrehend oder linkedrehend, vorliegen·
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Die vorstehenden Formeln II bis IV geben jeweils die optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die aus bestimmten
Säugetiergeweben erhalten wird, beispielsweise aus den Bläschendrüsen von Schafen, aus Schweinelunge oder menschlichem
Samenplasma; die Verbindungen können auch durch Reduktion von Carbonyl- und/oder Doppelbindungen eines so erhaltenen
Prostaglandins gebildet sein, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue und pharmakologisch
wertvolle Analoga von PGE-, PGP2Qi und PGF2ß sow^e
Verfahren zu deren Herstellung.
Sämtliche neuen Verbindungen der Formel V besitzen eine Hydroxylgruppe in 11-Stellung in ß-Konfiguration. In PGE2,
PGFp und PGFpß befindet sich die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom
11 in <Z- Konfiguration.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Formel V sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl, Octyl und isomere Formen davon. Beispiele für Cycloalkylreste
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl,
2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl,
Cyclohexyl, *J-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,
Cyclononyl und Cyclodecyl. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyl
äthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthyl)
und l-(2-Naphthylmethyl). Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis ^J Kohlenstoffatomen
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mm CC —
substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl,
o-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl,
m-Tolyl, o-Tolyl, p-Äthylphenyl, p-tert.-Butylphenyl,
2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.
Bio "bekannten l'rostaneäurederivato 5GE2, PGI2 CX » *SGI2ß· Äercn
Hcter und phariia.kolo£;isch cullißDlfie Salcc einfi äderet virkean in der 2.rjjeu£im£ vcrccliieaener biolo£iocfcer Röattionen
xaaä, eignen eich daher für pharaakolo£iBche 2i/ecket siehe c,B#
Ber-ßßtros: et al«» loc* cit· xind aorti^er Idtcraturnachweio.
Solche biologischen t'irkuasen oind c.B* die
i'miedrißung deo arteriellen Blutdrücke durch
gerne ε sen an nit Pentobarbitol-HatritiE anEsthe ti eierten und
talt Fcntolinium behandelten Hatten, Bit einführender Kanüle
in Aorta und rechte Herskauneri Blutdi-uckakrtivitlit, analog gemessen, von ^^jd <"Yerti-näua5en· üi* ßtinruliervms der platten
1-iuskulatur, nach£:ev-'Aecen beiBpieloweiee an Steifen von Meer—
echvreineben— Heins, Eaninchen-Duoäeniaa oder Colon von Wühl—
BÄusenj die Verstärkung andere» Sticmlantien der platten
Kuokulaturf die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen an
AntasonienuB 'der durch Epinephrin induzierten KobiliEicrunir
dtreior fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten KattenTettpolstcrn; die 3Jahlbierun& der
Kasensekretion durch PGEg-Verbinduneen, Jiachßeuieeen an Hunden, deren Sekretion iureh l'utter oder Hictaclc-Znfuoion ctivorden var; die Virkunc auf dr,B ZentralnervenByoteaf
von Spaeaon und Erleichterung deo Ätzens bei acthinatißchen 2uctanden; Vernindcrung der Haitunc der Blutpl&ttche;
nachßewieeen an der Haftung von Blut plättchen an Glas, und
die Inhibierung der durch phjBikallcche £inwirlrun£cnt c.E#
Verletzung der Arterien, *>dcr blochenieche i-in;>irkun£, c.B#
ADP, ATP, Serotonic, !Chronbin und Kollagen infiunlerten Blutet
plattchen-Ar^r©cation und Ihro!cbOBebIldunge Durch 1"0E2-YCrbindungen vird femer fiautwachßtum und Keratinlsierung gefördert, vie durch Applikation auf ßennente von embryonischer
Xlikcn- und Sattenhaut
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-G-
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Aufgrund ihrer hioiosiechcn Wirkungen clad die
Prostaglandine nützlich icur Üntercucliunc Verhinderung;, Bek&npfuns
odex» Erleichterung tahlreicher Krsnitheiten und unervünschter
pi^rBiolo^icjchcr Eust&ndc bei Vögeln und Säugetieren
einschließlich fctnscheji, landwirtschaftlichen 3<ut stieren,
Ilauctiercn und aoolo^icchen Arten, eovie !»aboratorlucxstieren
vie j'l&usen, 5iattcnt 2£ninchen und AfXen«
Bciopielsveise kSnnen die Terbindiuigcu, Insbesondere fiie ΡΰΞ»41*
Verbindungen bsi £tti£;otiercn einsctilicSlich Kensehen su& Blut«
absug aus der Käse vcrwencet voxdcn» £u die ε en Evock vcrden
eic Verbindungen in Dosen von etwa 1o/U£ bis etva 1o ng pro
tsl eines pbaraakologiGch geeigneten XlÜcEigen Srägere oder eis
AeroBol-Spray »ur topischen Anwendung eingersetst.
Tie PGE- und ^GJ1Q/ —Verbindungen ei£nen eich eur Behanclung
von Aßthca. Sieee Verbinaun^cn eind bci&pieleweisc ale Bron·
chiendil&toren oder als Inhibitoren von Keai&torcn vio ε#Β.
-Λ unfl. Hictanin, die aus durch einen Antigen-AntikUrpar-
aktivierten Bellen freigesetzt werden, brauchbar» Die
genannten Verbindungen be>rfaspfen Spannen und erleichtern das
Atnen bei BroncA&losthxsay Bronchitie, Broncniecta&ls» Ixüunonie
und Eniphyewrien, Für die genannten Svecke werden dio Verbindungen in verschiedenen Boolerungsforcen verabreicht, s*B,
oral in Form von !tabletten, Sapceln oder Flüßei£keitent rektal
In !"ons von Suppositorien, parenteral, subkutan oder i&traxnx&kul&rt vobei intr&venSse Verabreichung in Kotfullcn bc—
vortuet virdy durch JnhaHeruag In lOrn von Aeroeolen oder
ser&t&ubten Lbeun^en, oder durch Schnupfen in Form einen
Pulvere· ^Oßcn von etwa o,o1 biß 3 &£ pro kc K&rper^evlcht
vcrdcn 1 bie 4 X tlißücb gegeben, vobei die gcn&ue Henge
vom Alter, Gewicht und £uetand dec Patienten unfl der lUluliclccit und Art der Verabreichun£ abhänst» Pur den obigen £veck
diese Iroeta^lfindint dt £rfolg dt anderen Aethtsa-
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r ·; .·"· Γ* «7 O 1
I loc/zi
rdttcln, ε#Β» nit Syiapathociwetilai (leoprotercnol, Phenylc
phrin, Kphedrin etc)} Xanthir.-dcrivatcn (!theophyllin und
Aninophylltn) ι und Corticoetcroiücn (ACIH und XTüßaißOlonj
kombiniert verden, eiche daEU die cüäafritemieche latentechrift
e PGEg-VerbinCLunscn ßind ferner !bei Säugetieren einechlleßlich
Kenßchen eowie Tt>cstlianten Kut stieren vic Hunden und
ßchvsincn brauchbar sur Herabsetzung und ütcuerunc
Kögencaitcckretion, vonit fiie Bildung von Kagen
ren venrindert oder vensieden verden uad öie Heilung solcher,
bereite vorhandener Ceechvilre beschleunigt vcrden kann* Ittr
öieoen £veck voräcn die Verbindungen intravenös, tsublcutan oder
intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer InfusieruE-dosie
von etva oft /Ug bis etwa 5ooyuc pro kg Körpergewicht
pro Kinute, oder dt einer Gesastdosis pro (Tag durch Injection
©der Infusion von etvm of 1 biß "etwa 2o K^ pro kg RCrpcreevichtt
vobei die genaue Kenne trieäeruts von Alter, Gevicht
und Zustand Aes I&tienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhUngt»
Die PGE2-, TGP2^ - wad HSFgg-Yerbindungen Bind brauchbar cur
Inhibierung fler BlutplUttchen-Ai^p:öi;ationf siur Vcminderung
der Eaftnci£ung der I'lättchen und sur £e8eitigun£ oder Verhütung der Shrosbo&ebildung bei Säugetieren cinccb3LieSlich
Kenschen, Kaninchen und Hatten» Beispieleveiee sind die Verbindungen brauchbar sur Behandlung und Verhütung von 1-lyocard-Infarkten,
sur Behandlung und Verhütung poet*opcrativer ^hros>
boeen, sur Beschleunigung der Öffnung von Gefä£pfropfen nrxh
chirurßieiihen Eincriffen tuid eur Behandliua£ von Hronkheitc*
sustünden vie Atheroseleroee, Arterioscleroee, BlutGCiinnunf;
durch LipUde, cc vic gegen andere klinicche EuetUnöe, bei
denen die «umrunde liegende Itiologie tdLt einem Lipoid-Knßleichfevicht
oder Bit HyperlipidSaio »ueaGaaenhlinst· Itir die
BAD
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genannten Zwecke verden die Verbindungen cyeteiaiEcfc, £»B,
intravent/8, subkutan, intramuskulär und In I'ons steriler Icplantate Eur Dauerwirkung verabreicht« 2ur Aufnahme, inobecondere in Itetcituationen, vird die intravenöse Verabreichung
bevorzugt, y&xx verwendet Tonen von etwa 0,005 biß etwa 2o xcg
pro kg Körpergewicht pro £&£, vobei die genaue Menge auch hier
von Alter, Gewicht und Zustand dee Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt»
Die PuU2-I Pö?2c^ ~ 1^ 3PGI*2ß*'Vcrt^nilun£en Binä ferner bxauchba.-elo £usätse eu Blut, Blut^rodulrten, Blutcrcatz und anderen
Flüssigkeiten, die £ur künstlichen, außerkörperlichen Zir»i : Λ
kulierung und reriujsion lcollerter Körperteile, ß.B» Gliedern
und Organen, verwendet verden, die sich noch an SjsGxiAerl&rpev
befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet verden oder eich bereite aia Kürjtev des
Xcpfüngers befinden* Während dieser Zirkulationen neigen
ocgregierte Blutpl&ttchen sur Blockierung der Blutgefäße
und von Steilen der üirkulationnvorrichtung« blttee Blockierung
vird bei Anweacnhcit der obigen Verbindungen verdeden· FUr
den genannten Zweck verden die Verbindungen allxaShlich oder
In einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut,
dem Blut dee Spenders, dec perfundierten Körperteil, den
Empfänger oder beiden oder amtlichen in einer stetigen
Geeacttdoeie von etwa o,oo1 hie 1o mg pro Liter elrkullercnder
Flüssigkeit sugeefttzt· Me Verbindungen sind Insbesondere
brauchbar unter Verabreichung en Laboratorium tiere vie Kat en,
iiunde, Zaninchen, Affen und Batten but fentvieklung neuer
Methoden und Techniken eur Organ- und Clledertraneplantatlon·
KrE^-Verbindungen ßind äuDeret vlrkcaae ßtinulatoren der
glatten Kuekulatur, euch eind eie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Sticulatoren der glatten huekulatur,
bciepleleveifit von Ojytocin-iatteln vie Oxj-tocin und den verschiedenen Kutt«rkors&lkaloiden cincchlieElich ihren Itri-
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vo.ien und Analoga· ?GE^ bcispielovreioe let daher "brauchbar
anctelle von oder Eusaniten nit v/eni^cr alc don üblichen licngcn
dieser bekannten Sticulatoren, beiepielßwciee »ur £rlcichterun£
der Syctone von paralytische« Ileus oder nur I»ek&npfun£
oder Verhütung atonicchor literuß-Blutunc nach Fehlgeburt
oder £ntbindun£, oder sur Lrleichteruriß der Abstoßung der
Placenta, wie euch während des Wochenbetts» Tür die letzteren Zwecke v/ird die ?5E,,-Verbindun£ öurch intravenöse Infusion
direkt nach der iehl£eburt oder Entbindung in einer I'osie von
etwa o#o1 bie «twa 5oyuß· pro kg Körpergewicht pro Jlinutö verabreicht» bis der gewünschte ££fekt erhielt ist* nachfolgende
losen verden intravenös» subkutan oder intr&cuckultlr injisiert
oder während dee Wochenbetts in einer Kenge von oto1 bic 2
pro kg Ebrpercewicht pro Sag infundiert, vobci die genaue
Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand dec Patienten abhängt·
Die PO^p" vtä ^GFgn-Verbindungön eind ferner brauchbar als
hypotenclvc Mittel Eur Verxninderunc dee E3.utdrucks bei C&uce
tieren einschließlich iicnochen» Zu die cue Svcek erfolfft die
Verabreichunc durch intrevenBse Infuoion in einer Kenge von
etwa o,o1 bis etwa 5oyUg pro k£ K-ßrpergevicht pro !Minute»
oder in einer oder mehreren losen von etwa 25 bio 5oo/U£ pro
kg Körpergewicht pro 2ag#
Me X1GEgTf J-GA^- und TGFgo—VerbindunEen etoigern auch den
£lutflu£ in der Eiere von Säuretieren» wodurch Volumen und
Elektrolyt£ohalt dee Urine erhöht verden. lie Verbindungen
ein<3 daher brauchbar gegen Üierendiefunktion, incbocondcre
verbunden &it Blockierung der liierenbläechenschicht. Die
Verbindungen eignen eich beißpieleweiee eur trleichterung
und £ceeitigung von Cdezcen, die beispicl&vel&e aus lsacciven
Oberfl&chonverbrennungen resultieren, und aur Üchaiidlunc von
Schocke« Zu dieses; £vsck werden die Verbindungen vorsu£Eveice
eunächet intravenlSe injiziert in Icßen von 1o bic 1ooo
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pro k£ Körpergewicht, oder intravenös infunöiert In einer
Men£e von o§1 bie Zo/ag ρχ·ο leg Körpergewicht pro Minute9 biß
der £eviinßc2ite Effekt eraielt ißt· Anschließende Dosen werden
intravenös, intraEUckuliLr oder eubkutan injiziert odor infundiert, bei Anwendung von £oeen von O,©5 biß 2 iac pro k£ Körpergewicht pro Sag,
Lie 1-"0E2-, ^^oC imd ^!^-Verbindungen eind ieracr verwendbar anstelle von Ozytocin cur Einleitung der Vehen bei
tragenden weiblichen fieren vie Kühen, Schafen und Schweinen
Eovie bein Kenochen, bei oder nahe beim GeburtBzcltpunkt,
oder bei intrauterineti Tod des Fötus von etwa. 2o Uochen vor
dem Geburtszeltpunlct an* Zu diecen £vcck ver£en die Verbin«·'
düngen intr&venCs xsit einer Lodc von o,o1 bis 5o/U£ pro
k£ pro Körpergewicht pro Minute infundiert, biß oder nahezu
bis 2ur Beendigung der zweiten Vehenetufe, d.h. der AusctoCu
des Ittuß. I1Ie Terbinöungcn eind besondere dann brauchbar,
vcnn ein oder mehrere Wochen nach acu Ceburtszcitpunkt die
natürlichen Ve hen noch nicht eingeeet£t haben, oder 12 bis
6o Stunden nach dem Keißen der Keobren,' ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben»
tie KJFg ,^-», *Gy2ß- ym& KJE2-VerDin4unSen elnd ferner brauch»
bar cur Steuerung des E&pfiLngnlccyclus bei evulicrenden weiblichen Saugetieren wie AfXcn, Katten, Kaninchen, Hunden,
Ivindvieh und dßl. oowie beia Kenechen« Zu dieeea Zweck wird
belepieleweie· PGZ2 oder *'G?2oL eyßteElißch· An einer Γοείβ
von o9oo1 bis etwa 2o t=£ pro kg Korpergevlcht verabreicht,
rveckjalLfiig während defi Zeiträume, der etwa tsit dem Zeitpunkt
der Ovulailon beginnt und etwa cua Zeitpunkt der Kenneg oder
kurc cuvor endet* ferner wird die Ausetofiung eines übryo
oder Pb'tue durch ärmliche Verabreichung der Verbindung während
der ersten drei Konate der Xragseit oder der Schwangerschaft
verursacht* \
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Vie "bereite ervilhntt clnS öle j?GE,>-Yerfciiicun£en uirkßarac /aitaeonicten
der durch Epinephrin inäuEierten ftobilicierunc freier
retteUuren. Aus diesem. Grunfi lot dlo Verbindung in öcr experimentellen
Kedisin für Untex'suchungcn in vitro "unä in vivo
an Säugetieren einschließlich Kencchen briruchbar, die sun
Veretündnicf zur Yorbei^unc, Ei'loichterung tmd Heilune von
Kr&nldiciten xsit atnorraler LipoiilEObillnicnmg vuiü hohen GehxüLt
en freien Fettsäuren verhtnfiwi einfif «fcB#
, GefäBkrankheiten tmd EyperthyroiÖiBKUs»
Die erfindunKBßeEiUßen neuen PGE^-, 25GF2^ - unä
&r Foncel, T ' " verursachen fiie vorstehend für die
Verbindungen rc£«t HSF2-^ und J1G^e beßchriebsnen biologischen
Reaktionen· Jede dieser neuen Verbindungen ißt eosit ftir
die oben genannten Swecke brauchbar» vobci die Anwendung vie
ebenfalls vorstehend beschrieben erfolgen kann»
«. £GF« . . KF00 "und deren Ester und Sclce uind BtLctlich
in Behreren Kichtungen virkeasa, auch bei niedrigen ^oncnt
Beispielweise ist PGE„ äußeret t'irlcßara ulc Yacodepreocor und
rur !»ticulation der glatten Kuckulaturt ferner let fiieec
Verbindung ein virksaces Antilipolytleches Mittel· In cahl«
reichcn Anvendungefällen Beigen die bekamten ProetaclcniLino
auCerden eine eehr kurse Dauer der biologischen Virkunc» In
Cegeneats dauu sind die neuen Verbindungen der -formel V
■-*- ■ cpeslflecher in der Yerurßachung J'roDtatltnöin-arti^c
biologischer Reaktionen, ferner lot ihre Vilrinansedauer vcr-XUngert» Diese neuen Frostaglandln-Analo^a sind daher Uberraachenderveise für lxdnde'etenfi «inen der eben angegebenen
pharsakolosicchen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden,
Toretehend erv&hnten bekannten lroctaeloiidine, da Eieein
verschiedenes tmd entere β Wirkuncoepektruci de die bekannten
rroeta^l&ndine besitzen \mi daher virkungccpeElflecher ein ti,
d.h. veniger und geringere unerwünschte ilcboneffekte ds das
bekannte Prostaglandin bei Vervendung für denselben Eweck
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hervorrufen· Vecen der verlängerten V-ix-Jcuiiü olwd femer !selte
nere unö kleinere Geben der neuen Iroctaclcoiüin-Analoca erforderlich,
ms daß ^cviinschte LrcefcniB nu erzielen.
!»ic neuen Verbindungen der iorcel V <■ vcrden In
fbrn der freien Sü-uref In Pore ihrer Alkyleeter, &1e ^orsiate
oder Albauoatc odei* in *orn phcraiakolo^iech «uläßsiger Sclse
vei-vendci· Ale lister eignen eich Alkylestcr nit Allrylreeten
iait 1 bio e Xohlcnetoifetociön, β·£. den fiecten iiethyl, Äthyl,
Iropyl, Butyl, Pcntyl, Hcxyl, Heptyl, Octyl vtad doren leereren
rox-ccn· Vorsußcwoiee werden Hßter uit Älkylreeten Bit 1 biu
Hohlenatoffatosen verwendet, ine"becoiidei*c b^vorsu^t eind die
Kethyl— und Athylceter aufgrund der ©ptiE&lea Absorption
durch den tierischen Xtrper»
Für die vorliegenden 2vecke gocicneto, phercakologisch 2U-l&ccige
Selao sind solche cdt pharnakolocicch culliseigen
Hctalll^tionen, ait Aiesonivmi onen, Acinlxitionen oder qnatcrnären
Ataaonlunfcotioncn«
Besondere bevorat^.te Hotallkationcn sind die der
lithixiD, Katriun ttnS Kaliua, -unfi dor
«•B# Ka^neciun oaid Calciua, obgleich auch Kationen encercr
Ketollc, s»B« Al\inininr, Sinlc imd i-iccn, In Tra^e kosaaen»
3'harcakolonioch Eultiissi^G Acinkationcn leiten sich von primären,
cekundUren oder tertitiren Aisinen ab, Ücicpielo für ßeei£-
xxetc Acinc cindi Kethylamin, JJioethylaiiin, irioetbylajsin,
Äthyl eynln, Uibutylacin, Triieopropylanin, S-Kcthylhoxylaciin,
ieeyl&Ednj.^odecvlaciin, Allylatuin, Crotylnsln, Cyclopcntyl-»
ioain, Eicyclohexylmsin, Bens:ylfur.in, Iiibencyloain, o(?-Phonyl-Ethylanin,
ß-I^ecylllthylanin, AthylendfinTTil η, Ditlthylentrianinf
und UmIiehe aliphatische, cycloaliphatische xinfl turallphatieche
Asiine dt biß eu etwa 18 kclxlenetoffatozaen, eovie heterocyclisch· Amine, e«L·· I-iperidin, Hoi-pholin, Pyrrolidin, Iipcratin
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und niearik-allcylEubBtituierte I'crivctc davon, beißpiclmielc
1-He-thylpiperldin, 4-ÄthylEor):holin, I-Iccprcpylpyrroliöin,
2-Kothylpyrrolidin, 1 ,4-I>iii:et]jylplporaEin, 2-l-:ethylpiperiöIn
und d£l», ccvle Anine rait waeßerlCßlich dachenden odei* hydro
philen Gruppen, $:»£· Kono-, l?i- -und SxiUthanolaaln, ilthyl«
idLii, li-Lutylüthanolaniu, 2—Acino-i-butanol, 2—
2riD«-(hyöroxysiethyl)-2riinoxDeth£ui, Jl-lPhenylUthaixolaisln, K-(p-tert.-Ariylp2i«2ayl}--ilitbanoliii3lnf
Calactiiiain, K-Methylgluca
min, S-iietliylclwcoßESiin, Eplacdrin, !»äenylepbrin, tpinephrln,
Procain und
Bei spiele für geeignete phanra Vologlech euläscigo
AtEioniuEikationcn cind Setragethylaginon 1 vtrt,9
Bencyltri ' sjðylecnoniTaEi, Phenyltriß.thylermonixoa vxxü. d£l»
Wie bereite erv&hnt| verden die neuen
XUr verficlileüene Svecke cuf vcrcchiodcne Vieiee verabreicht,
E.B» intravenös, intraüuekulür, outlcutan, peroral, inti-avegi
nal, rektal, "buccal, cublin£:ual, tqicch und in ^ors steriler
Icplpntate cur üauervirkung»
Zur intravenösen Injektion oder Infusion vorden eterile
vässrlgc icotoniache Itcunren Dovorzugt. Vcgen dor erhöhten
VaBBerlüElicluc44t verwendet can hicrcu öle freie Eüure oder
sul^si^e Salse» Zux* cutkutanen oder intra-Injektion
kennen eterile Ltieun^en oder
dör Üliure, eines Saite β oder I Dt er β in vUcsrigen oder nlchtväcerlgen
Kediun hergestellt werden» !Tabletten, Kapseln und
£lügoi£e"}x&par&te vie Sirups, Elixiere und einfache Xticun^c
Kit den üblichen phntTtageutiechen 2!TÜ£crn verden zur oralen
oder cublincualen Verabreichung verwendet· Zur rektalen
oder vaginalen Verabreichung verden Suppocitox-len, Sacpoons,
BAD
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2766721
Ringe und Präparate, die Spraye oäur Schäume entwickeln, In
an eich bekannter Weise hergestellt· Zur Herstellung von
Icplar.tatcn vird eine cterile tablette oder SiüconkautBchuk-Kapsel oder d£l.t welche die kirko^ubötana enthält oder xüit
diener imprägniert ist, verwendet»
lie neuen Verbindungen der l'onsel V, worin ' -
R^ von Vasseretoff verachieden ist, ö*h. die Ester sit Alfcylrecten cit 1 ble 8 KohlcnetoffatcDen, Cycloalkylrestoa xAt
bis Io Koiilenstoif&tocen, Aralkylreeten nit 7 bie 12 EGhlen-
«toiiatonenf ihcnylrestcn oder dtirch ein tie drei Chloratoce
oder Alfcyljiäit 1 bis 4 KohlenctoXiatoiaen substituierten
PhenylrcBten werden &us den entsprechenden Säuren der
W
Vt VI laid VII in an eich bekannter Veiee hergeetellt· $
epieleveice kunneu die Alkyl-« Cycloalkyl·» und Arolkylcctor
durch CoE-ctsrung der Säuren xoit den entcprechenden Diasofcoklenwagtierc-toiX gebildet werden» Mit i^iaaoiaetiian verden
so bciepielevcioe die Kethyleeter erhalten· Analog erhlilt man
bei Verwendung von I'iazoäthan, DicEobutan, 1~Diasö-2-äthylhexant Xliaaoeyclohexan oder Phenyldiaeoiaethan die Äthyl-,
£utyl-t 2-AthylhC3tyl-t Cyclohexyl— tmd Bemcyleetor»
2ie Vereeterung cit ^iasokohlenvascerstoXiTen erfolgtf indem
jzan eine Xiisung dee DiaEokohlcnvarcerctoiic in eine» geeigneten inerten Lüeungeisittel» vortugeweiee 3ÜUthyltLthcr#
W
mit der Säure, tveckaäBig in gleichen oder tinec anderen, inerten Yerdunnungti&ittel, vcriaiccht» Kach beendeter Veresterung
vird das LUfiungeadttel atgedaiaijft vnd der Ester vird. gegebenenfalle in konventioneller Vciee gereinigt, vorsugeveiee durch
ChronatograpUieren« lver Kontakt der Säure EdLt dem DlasokchlenvaeBtaxtoif sollte nicht länger alc sur Beverketelligung der cc wünsch ton Veresterung erforderlich nein und vorfcugeweiee etwa 1 bis «tva 1o iünuten betragen, wo. uncrvünoch—
te KolekUlverauderungen su vermeiden« Diasokohliinva&serstoffe
509820/1065
begannt oder JcÖrmcn mich bekannten Methoden hergestellt
werden, eiehe s*B# Organic Reaction©, John. Viley & üons. Ine»,
Kew York, K.X., Ed» D, S. 3&S-394 (1954).
Eine weitere ifethoöe ssur Veresterung der Carboxylgruppen
der neuen PGr- oder 3?GE-arti£cn Verbindungen der Consol V
. bestellt in der Überi'ührunc der freien Säure in daß
Silbersalz, gefolgt von einer Umsetcung dieses Salssee xait eines
Alkyl^odid* Geeignete Alkyljodide eind e»B. Kethyl^ocid,
Ithyljcdid» Butyljodid, leobutyl^odid, t«rt,-Butyliodid, CyclopiOpylJoÖid,
Cyclopentyl^odid, Eensyl^odid, i'i.enilthyljodid
und dgl. I1Ie Silberealse verden in konventioneller Veiee
hergestellt, beispielsweise indea vinn die Säure in kalten
verdünnter: vEcsrigea Assccniak IbBt, ÜbersenÜscisefi Aiononiak
bei venaindertea Druck abdämpft und denn die BtÖchics^trioclie
an Silbernitrat zusetzt.
Uie Eoter nit ihenyl- xmd cubctituierten Phenylrcßten verdcn
erhalten, Indes rinn die Säure eun Schuts der Hydroxylgruppen
Bilylicrt, bciepielsweiee unter Ereeta j&der «-0}»-Gruppe durch
-O-Si-CCR-)·· Dabei korin euch die Gruppe -COOH in -COCwSi-.
(CH-). UBgcv&ndelt vcrden» Bei kureer Behandlung der eilylierten
Verbindung nit fceEeer wix-d der -CCO^i(CHj)--RcBt wieder
in eine Carboxylgruppe überführt* Kethoden sur £ilylierun£
sind en eich bekannt und werden nachstehend näher illustriert*
3>urch Behandlung der eilylierten Verbindung xait Oxalylehlorid
erhält man dae ßtlureclJLorid, welche β cit Phenol oacr dem subetituiei-ten
Phenol uc£e&etzt vird unter ^ilduns 6e& ßilylicrten
ihenyleetere. JJarin werden die ßilyl^i>uppen, &.L··
•O-Si-(CiI-)-, durch Behandlung »it verdünnter LELicKÜure in
Hydroxylgruppen surUckverwanöelt* j&er&rtice
ei&d cm eich bekannt·
Die neuen Sauren der £©rsiel V· werden in pharrna-
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Salsc überitibrt, indes: can c-it den geeignete:! ΐ·!οη£βη entsprechender anox'ßaniccher ©der orc&niccher
Baoen (cieho vorcteliond aufgeführte Beispiele) neutralieiert·
Datei JcSnnen verschiedene bekannte itethoden 2ur iiereteilung
von anorganischen, d«h» MetK&ll- oder AssaioaiuBßalcen, von
Ardn-SüiireaaditionsEalften vnd qnatemiircn AnnoniuEisalßßn Gn^e
vandt weröer»» iJic V#'ahl acr üeveiligen Methode hllngt cum Jfcil
von den lüßliciikeitoei^caBcbaften des enge strebten Saleec
Bei cjsjorgnnlochen Salsen espfiohlt es eich gewöhnlich^ flie?
Stiuro in Vacser £u lUeenv velches die etöchiozüetrischo
eines Hydi-o^ydst Carbonüts oder Bicarbonate entsprechend
des rm^ectretten Sale t-nthLlt* Beiepielsveice erhült c^an
bei Verwendxin^; von Katriiuahydroacyd 9 Eatrituncarbonat oder
KatriuBbicarbcnat eine LCBim£ dee BatritiasalEee dee Sroctan-BÜ\xrederivats·
Bein: Abdunoten des Vaeser» oder bein: £\isatc
eines cdi Vac sei' nicclibaren LC--aun£sraittols cüßigcr Polarität,
beicpiclcveice einec niedrigen Alkanols oder Alk&nonc,
vird die feete duor^axiicche Sal£ erhalten»
£ur fierctelluns tine ε Ardnsalcca vird die Säure in eines
nc-ten Li>BUü£Bxaitte'l jaüEiger oder niedriger Iolarit£t £eltiBt·
Beicyiele für orctenBinö Äthanol, Aceton und Xthylacetatt
XÜr letztere üUthyl&ther tmd Benzol, Klnöectens eine GtL-ChioaetriBChe
Kcnge des entsprechenden Amins vird dann' dieser
£ΰειΐη£ tu^ecetet, lalle des rocultierenie Sale nicht ausfallt9
P vird es gewöhnlich in Xester fjorx nach ftasftts cinoc Ei sch-
"baren LtJcungcsiittels niedriger PolÄritiit oder durch Einengen
erhalten« Ist das Ac.5η relativ iltichtig, eo können
leicht nureh AbdtinBtcn entiemt verden. lei veniger
Aminen wird vorcu£cveice die ctücaiocetricche Kex^e en£;o-
cdt ^uaterziären Atxoniuckstiocen verden trhaltcn,
nan die Säure cit der ettchiotietricchen Kenge des enteprechot»-
BAD ORfGiNAL 509820/ 1065
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den guaterziiiren iu^oniuEhydroxyaß in vü-CBriger lösung iniccht,
vorauf <J&3 Wnsecr eb^edunstet wird.
, in denen R
■Die neuen Verbindungen äcr ^onoel Y,
VasßDrcioff oficr Hetbyl ict, ö.h« die ircien Sütiren unö öie
Methyleeter ebenso vie ^G^-g» ^^^11114 1ΐίΓ2β lmd öere;a i
ester, lcünnen nach den' folienfien neuen Verfaiiren erhalten
werden» In diesen Vcrfaliren vird eines Äer folgenden Auegangspateriallen
verwendet J
COOK,
CÜÜK.
Vila
VIII
IZ
BAD
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In den Forueln Vila, VIII und IX stellt H2 Va&ceretol'f oder
die Methyl£ruppe und R- Vaceex-otolf oder den Acetylreot
Die ©fcicen AucgasiEßßaterialien der l'onaeln TlIa, VIII lind IX
Bind Eüstüehe Derivate der Prostane&ure. Sie Verbindungen
der fortsei VIII oind bekannt oder nach bekannten Kethoöon
herstellbar, oieho ß»B# VeinheiEier et al», tetrahedron
Letters, ίϊο* 59, 51G5 (196S); u.U. Youngken, Jr* (Heraueß.)
«i"ood-l:ru£e froii tue öoa", ^roc« Harine !Technology Society,
£# 511-314 (1SCv)* lie Verbindung der *orriel VIII, in der
R2 und β, VasBerßtoii cind, wird ale 15S-^GA2 bzv* 15(R)-^CA
oder IS-ipi-^öAg bezeichnet* Die weiteren Vcrbindunson, die
unter ^orcel VIII fallen, sind 15B~]?GA2-Acetat, 15ß-PGi2-Hethylcßter
und 15ß-?GA2-Acetat-nethyleBter*
Sie Verbindungen der -^oruel Vila sind neu, und Itethoden cu
ihrer Herstellung werden nachstehend beschrieben* Die Verbindung der ^ors^I VIIa, in der K2 und K- Vaceerstorf dar—
etellen, wird Bit 15ß-t^2 bzw* 15(K)-PGE2 oder 15-^Pi-PGE2
beieicbnet« Pie weiteren Ver-bindungen, die unter die Formel
VIIs fallen, einä 1 $ B-PCE2-15-A ce tat, 15B-PGE2-Me thyleoter
und
Die Verbindungen der formel IX eind bekannt, eiche ε*Β* die
britische Patentschrift 1 o97 5??· Heue Verfahren sur Hex^·
β teilung der Verbindungen der iOmel IX werden nachctehend
boschrieben· I>ie Verbindung der iOruiel IX, In der K2 und IU
Vaceeretoix durstellen, wird als i&L·^ bezeichnet und die wei-
BAD ORIGINAL
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icrcn Verbindungen, die water Pox-cel IX fallen, ßind PGAg-Acetat, 1-OAe-Ke thyleetor lind ICAp-Acetat-KethyleBter»
Sämtliche Verbindungen der ΪΌπεοΙη Vila, VIII und IX werden
durch Extraktion aus einen virbellosen Keerestler erhalten,
lie Verbindungen der Poracln VlIa und VIII, d»h» die 15&-
Verbinaun^en, werden aus Kolonien von Plcxaura hononalla
(Eeper) 1792, lorca ^ erhalten, die Verbinungen der ^orjael IX,
d.h. die 15(s) oder c£—Verbindiin&en, aus Kolonien von Plcxaura
(Deper), 1792, 7oxzoa S«
Forcen τοη Plexaxixa hozaasialla cind Glieder der Unterklassi
Octocorallia, Art Gorgon&ces., Unterart liolaxonie, laailie
Plexauridae, Gattung riexaura, siehe 2»B* Bayer, vTht Shallow-Vater ücdjbcor&llie. of the Vest Indian ke^ion", ^^rtixms
den Haag (1961). Eclonien dieser Plcxaura
cixid reichlich- vorhanden &v£ den Ojteanrif Ϊen in der Zone swiechen der Ebbe-linie bis etwa 25 i'aoen in die Xropiechen und
unS Bubtropißchen Kegionen der deutlichen Seile des Atlantischen Oeeane, τοη Bersuda biß au den Klippen von Brasilien,
einschließlich der östlichen EüBtenklippen τοη Florida, der
Karibischen Insel- und !Feotlanöklippen, imfl der Ineel- vnd
i'estlandklippen des CO]Lf6 von llexiko» lioee Kolonien sind
in EabltttB biicchartic oder Uhnlich kleinen BUunen, xaaä sie
können tos Fachmann leicht als Ilcxaura hoz&omalla
1792, ider.tifieiert werden· *
Die Kolonien dieser beiden £ onion von Ilexaura hoQOsualla laseen
eich leicht In eine äußere, borkenartige Rinde und in einen
inneren »ähen, proteinhaltigen Stamm bcw, ein proteinhalt ige β
Skelett »erlegen» Auch in Symbiose lebende Algen oder £ooxanthellen Bind in ten Kolonien vorhanden.« Von Veinheiiaer und
Kitarb*, loc#clt» vird das Vorkossnen d«r Verbindungen der
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VIII mit It9 und K- - VaEoerctoff, εογ/ie nit JR9 ·* Kethyl
** /ski der *: ^"
J.« « Acetyl In der Luft getrockneten fcinöe von i'lexaura
() beschrieben»
Pie Vahl der Kethode cur lcolierung oder Extraktion vird durch
cie ieveillge Verbindung dor formel VJIa, VIII oder IX besticct
Optimale Ausbeuten au Diester der *orc:el VIII oder IX erhiilt
Ban, Indem man die geooiaten oder grob zerschnittenen frischen
Kolonien innerhall) einer Stunde odor vorzugsweise noch früher
nach Entfernung von den Klippen einfriert· fcei geringen längen
erfolgt dae Bin frieren Bw©ckm&ßig9 inöen can die Kolonien
oder Stücke davon nit fee tee Kohlendioxyd An Berührung bringt·
Für größere Kengen sind anäere geeignete Cefrierciethoäen bekannt· He eingefrorenen Kolonien oder Stücke davon sollten
gefroren gehalten werden, vorßugaveiBe unterhalb etwa *·3ο°09
bis die Extraktion erfolgt»
Die Hauptkosponente von frischer KLexaura hO2or4illa (£sper)9
1792, JOrxsa Ii ißt der 15ß«-rGA2»Acetat-methylesterf d*h» die
Verbindung der Fornol VIII9 in der K« ci^© ϊ-iethylgruppe und
E- eine Acetylgruppe ist» In relativ geringeren Kengen liegen
der Hydroxysethylcster» daß Acetat und die Hydroxyeliure der
I'orcel VIII sowie die ISB-FGl^^Verblndungen der ibrael YIIa
vor· Von letBteren let der i^^-PC^^^cetat-siethyleBter an
reichlichsten vorhanden» He Eauptlionporonto von l'lcxaura
hoconalla (Espor)9 1722, Forna 8 let H^-Acctat-ncthylcBter,
d.h. die Verbindung der Formel IX9 in der E« eine Kettiylgruppe
und K- eine Acetylgruppe ist» In relativ geringeren Kengen
liegen der Eydroxyßcthylecter, das Acetat, und die iiydroxyaUure der Forocl ZX eowic die ICEg-TörbinäunEcn cntcprechend
Fornel TIIa9 jedoch »it 15(s)-2onii£urationf vor»
Vird der Acetat-cethylceter einer Verbindung der Formel VIIa9
VIII oder IX ale Auegcngcinatorial gevtinecht9 so becteht eine
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Kethoäe öai-in, daß nan die eingefrorenen, ß
Kolonien von KLexaura hojsoicalXa oder Stücke davon derart
vermählt, daß die größte X'imenBion etwa 5 eh beträgt, vorauf die ieilchen mit einea der üblichen organischen
vorzugeweioo von E&ßiger bis hoher Polarität,
Juit Xichlormethan oder Kethanol, «wecloaiißig 15 bis 3o
Kinuten lang in einem hochtourigen Kiccher extrahiert verdon» Ide gewUnnchtcn Verbindiuoßen werden auo den Extrakt
durch i-inengen und Chrors&to^raphieren des reBultierenden
Rückstände isoliert· Auf diese Veicc werden bei der Extraktion von- 15oo β einsefrorencn Kolonien oder Koloniectückchcn von 71eraura hoooa&lla (£sper)9 1792f Poraa ii
oit Oichlonaethan etwa 24 e ISß-I'ßAg
etwa 1 £ 15S-JGA2-JIethyleßter und etwa 1 g 2
erhalten» Analog erhült can aus Plexaura homomalla, (Ksper)t
1792t rorxaa S relativ groBe Fien^en des
Ktinccht jaan den IS^Hydroxy-siethyleBter der iorseln
VIII oder IX (R^ ·· diethyl, Ε« * Vaseerstofi") als
3saterlal9 so besteht eine geeignete Methode sur leoliexvxlz darin« daß can die eingefrorenen Kolonien oder Kolonieetückchen von Plexaora hosonalla wie oben beschrieben
verkleinert und dann die i^sulticrenien !Teilchen alt
eine-» niedrigen Alkanol, voreugewelse ethanol oder Äthanol, bei 25°C eehrere Sage lang behandelt· Das Lbaun^e-Bittel wird dann abgöda&pft und der HUcketanö wird chrocatographiert, wobei can weeentüch größere K&ngen des
Hydroxy-siethyleetere, verglichen salt der Acetat-nathyleBtervexbindun£9 erhalt« let die Kontakteeit «wiechen den
leilcilen und dera Alkanol we B ent lieh kurzer, so erhält man
siit dem Alkanol die verschiedenen Verbindungen der iorneln
VlIa, VIII oder IX in gleichen Kennen und Kengenrtrhiiltniceen wie &it Dichloraethau· Eine weiter* Methode eur £eretelluug dieser 15-Hydroxy-isetbyleßtor wird nachstehend
5 0 9 3 2 0/1065 BÄD original
beschrieben·
Vcrden die Verbindungen 15C-KiA2, 15S-KJE2 öfter 2
€l1b AusEangeinaterl&lien gevilnscht, co erfolgt ihre Herstellung
aus öen ectcprechenden Kethylestern und 15-Acetat-iaethyleßtern,
die vie vorstehend beschrieben durch Extraktion erhalten wurden. Lino geeignete hethoäe £ur Entfernung dor Aeetylgruppe
aus con Acetat-Eothylestera der Porjaeln Vila, TlXI und IX
bCBtc-ht darin, daß xaon den Acetat-nothylestor in I»Ösung in
einem niedrigen Alkanol, vorcu^eveiee Kethnnol, mit einer
starken Säure, s»B» lerchlorcüva-e, et wc 15 Stunden lftag bei
25°C niaclit, Eine geeignete Kethooe «ur Entfernung der Kethylgx-uppe aus don Hethylestera der rorEeln YIIa9 VIII und IX
besteht in der ensynaticchen Hydrolyse, siehe DOS 1 937 912*
Eine weitere liethode eur l^rctellung von
oder KxA2'aus Plexauru hononalla besteht darin, daß
die Kolonien oder Koloniebtücke vorsiUßevßise bei einer Seeper&tur unterhalb etwa -2o°C einfriert und dann die Kolonien
oder Koloniestuckchen auftauen und eioh auf eine !enperatur
von 2ο bie 3o°C erwärmen l&Ct« llie getauten Kolonien werden
dann xsindeetene 24 Stunden 1εη£ bei 2o bie 2o°C gehalten·
Kach dieser Behandlung liegt praktisch keine Verbindungen VIIa,
VIII und IX tdt B2 «* diethyl und K5 - Acetyl zachr vor, hingegen sind die KauptproduL'te die Verbindungen der Porceln
VIIa, VIII und IX, in denen K2 und £« 'Wasserstoff ist,
wobei geringere Kengen der Verbindungen cdt B2 - KothyI
und K« « Wasserstoff oder nit K2 · Vaosex'stoXf und K· ■» Acetyl
vorliegen* Viederum werden die Verbindungen der iorceln VIIa
und VIIlVus Kolonien von ilexaura hoaoualla (Ecper), 1792,
forisa K, die Verbindungen der iorael IX hingegen aus 7-olonien
von Hexaura hOHOtmlla (iepcr), 1792, Iorna S erhalten.
bevorsugtes Verfahren but Herstellung der irc-ien
vom Ijp der Verbinduuren IuA2 und PCK2 besteht darin,
BAD ORIG/NAL
509820/106B
Kolonien oder Kolonie et Uckchen von Plex&uro. hoEiocalla verkleinert # vorcugeveise auf eine 2eilcnengriiöe nit größter Dimension von etwa 5 caa, vorauf inan dae GeinlBch bei einer 2eape->
ratur von Ho biß 5o°C sdadeetena 24 Stunden lang in JUmtalct
rdt Viaeeer hält· Xäb GecdBch wird diüjn filtriert, "und das
Filtrat vird jsit cinew goeigneten# wit Vaoeor nicht Biseh-
iiiccdttel, e.21» Ätl^ylacötat, es:triiiiiert. ler feste
sid viro dJcnfallß alt eineis geeigneten
s»B* Kethcnol extrahiert« Hc beiäan Extrakte werden
enßt V&&. der ^eeo^to Eücliotand vird chroc&tographiert, vobci
ran die Vertinaungen der * orgeln YIIa imd VIII covie IX er*
hält, vobci die H&uptfcOBiponento in jede» Fall aus der Verbindung ait H2 i3*1^ ^5 * Vaeeoyiitoif besteht.
>,e vurdc insvflschen gcfunden9 dcC geringe Viongen der
Terfoinütuoßen von PCA^ und 15JE-JjSl2 eowie ibrcjf
tinö Acetot-cGthylectomr etmnfalle euc Plexaura hosoxn&lla
(Boper)t 1Έ2, Forcsi ?. vnd S erhalten verden» Γ-ieco
Vertindunsen verden sucaiaroain jcit den TGA^^-axtiEen Verbindungen
extrahiert und begleiten diese Über die sählrelchen Ucvandlungßßtuien» Beispielsweise ergibt ^»C-trsne-KiAg «ntiiöltendee
xOkp bei den Reaktionen geuli£ de» nachstehenden
ein ßftisiech cue ^GE^ und ^^C
Sollen für pharB&kologicchfe £vecke die ilauptprodukte gec&6
vorliegender irXindung in von 5f6«trane-Yerbin<5un£en freier
Fons dargeßtellt werden, ©o können-diese S
dungcn entweder vorn Ausga&gcsateri&l oder von IroAukt
Bondert verden· In jedem lall einä verschiedene Kethoden rur
Abtrcnnuilß su|;Uii£lich# tine Kethode besteht in der Verwendung
einet alt Üilber ge&ütti£ten lonenauctauccherharses (vergleiche
2.*A.# Lsucen mX el·, J.Htc.Oil Chemfet ε« £oc· 419 568 (i9C4)t
eiche auch folgende 2TlIpax£<te 5 und 6)* Ges21£ einer vcitcrcn
l.cthode wirft bcvorcu£t «in CkUeckeilber(lX)«>Acets.t*Adukt der
5,6-cio-Yerbindung gebildet« fiao in polare LSnun£ccittel ex-
BAD ORIGINAL
509820/1065
trahiert werden kann.
Nach den erwähnten Arbeitsweisen und den Verfahren der nachstehenden Beispiele werden die 5,6-trans-PG„-(und
-15ß-PGp)-Verbindungen in andere Verbindungen entsprechender
Reihen überführt, z.B. 5,6-trans-PGAo in 5»6-trans-PGE2,
5,6-trans-15ß-PGA2-Acetat-methylester in 5»6-trans- -Acetat-methylester und dgl.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln VIII und IX gehören zu den PGA-Verbindungen. Erfindungsgemäß werden diese in
die entsprechenden PGE-Verbindungen überführt. Die dabei
eintretenden chemischen Umsetzungen sind im Schema A wiedergegeben.
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Schema Λ
(Oxidation)
(Reduktion) Xl
COOR2
XIi
I(Hydrolyse)
COOR2 Xl It
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ORIGINAL INSPECTED
In Schena A bedeutet K. Wasserstoff, Kethy1 oder aen hcot
-IiI-(A).,, worin A einen Alkylreot Edt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Aralkylreet ait 7 biB 12 Kohlcno toff atomen, einen I'fcenylrept
oder einen durch 1 oder 2 HuoratOEC y Chloratome oder Alfcylroiite
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Eubetituierten Ihenyl—
rest bezeichnet, C ßtßllt H-' \g oder Ö^^ÖK oar,
vorin Rr WasDCrstoff, einen Acetylrcst oder den Eest -Si-(A),
bescichnet falle A^ Vaoeeretoff oder Kethyl iett und H« ^iA
Heat -Si-(A), Ist, falle R* ebenfalle auß -Sl-(A)5 "besteht*
K* bedeutet V/aseeretoff oder Itethyl und B ^S ς^ oder ^ S v
X im Scheiaa A lacfaßt ßoait die
i; der iorceln VIII und IX, die aus Plexaura hoaomalla erhalten
werden, tsovie Yerbindtingen der £"orsiel
C00?M
4 Xa
vorin ft, die obige Bedeutung besitst und Z H
Xn forrsel XI des Cchedae A bezeichnet O^/v- die Bindung dee
Epoxy-Saueretoffß an den Ring in ΰ(· oder Ü-EoiUi
In tan PorBelü XII und XIII de? Scheme A beaeicanet
die Sindung &er Üydroacylgruppe an den I?in£ inö6- odsr ß-llonfi-
Eß sei beachtet, daß in Schema A die Verbindungen cer Foroeln
ill utic XIIl vior etereolsozsere Yorbinduns&gruppen vsa£oG0t*\9
BAD ORIGINAL
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li die Verbindungen silt der 11 oL9 15(5)-2.onfi£uration von
2 (Fortsei II), Verbindungen salt der Konfiguration von
11 Ät15B-HiE2 (roanel 71Ia)1 die aue Plexaura hcsosalla (S
1792, Foroa K ei*halten werden, und covoh.1 die 15(S)- und
15(ft)-Verbindun£en ßdt der 11£-Konfi£uration c-er neuen, eriinäungegcisUSen Verbindungen der Cornel V mit ϊ ·· St d.h»
i1ß-32GE2 «nfi 11ßf15ß-K?E2# Soll Äa>Q Produkt der Formel XII
oder XIII die 15(S)*Kcniiguration beeitßon, d#h. I1GE2 oder
11B-PGK2 e«int so Ruß das AUB£CJigcnat*ri&l der formel X die
15(S)-Konfi£tiration aufwc-ioon, d,h· G collte g^"^ sein«
Strebt x&an die Berstellung einer 15S-Verbindung·» der iOrnel
XII oder XIlI an, s,B* 15E-ICE2 oder 11ßf15C-PGB2, so
sollte das AusgangBcaterial der Fornel X die 15(R)- oder
Vie bereits be©chriebent verden- Auggancgrjvterialien der
Fornel IX, vorin S2 Vacseretolf oder Kethyl und It- Vas
ist^ und die 15-(S)-Xon£i£uration aufweisen, aus Flcxaura
honomalla (£ep*r) 1792, Forca S, erhalten· Die gleichen Verbindungen verdea auch gebildet, venn isan die entsprechenden
15 (R)-(C)-VeWindungen mit einem Uydrocarbyl- oder Hydrocarbyl
eulfonyl-clilorid oder -brosdd, vorzugsweise einem niedrigen
Alkyleulfonylchlorid cder —broaiid, insbeeondere iiethanoulfosjlcblorid oder »brostid, oder einen üensol- oder substituierten Bensolsulfonylchlorid oder -brodd, s*B, p-IoluolculTo-Bjlchlorld9 uueetet* Diese Itoeetftting erfolgt in Gegenwart
eines tertiären Amins, s«B« !Crliithylamin, welches in mindestens d«r sur Absorption des Chlorwasserstoffe oder BrozivasserstoxX ausreichenden Kenge vorhanden 1st, bsi niedriger
!temperatur, vorsucsweise swischen -15 bis +150C* Die Anwesenheit eines inerten flüssigen YeraÜnnungemittelB, &»B,
tetrahydrofuran, 1st hilfreich, um das Keaktionogeisisch
beweglich und homogen eu halten» Bel O0C lot bei Verwendung
von Methnneulf onylchlorld eine Heaktlonsselt von Jo bis 6o
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Jünuten gevühnlich. ausreichend, Das PiNOaukt virä hydrolysiert
unter Bildung eines Gendechs der 15(S)-(0O und 15 (^-Hydroxyverbindungen»
Üießo veröen nach bekannten Methoden getrennt ,
das 1*>(S)-Irodulct wird in bekannter Weise gereinigt,
raUfiic durch Chrosatographieren an Silikagel» Idee© Reaktion
wird auch sur Umwandlung von 15(S)-Aus£an£nniaterialicn
der iorcel IX, bei denen K^ Vaßeeretoif oder Kethyl und H,
Wasseretorf ist, zn den entsprechenden 15(R)-Verbindungen ange«
wandt* In 4e^ea ^aIl vird ein Gexsiech aus 15(K)»I"rodukt und
15(S)-Aucßange©aterial erhalten, dessen Komponenten vie
oben beschrieben getrennt werden 2εΰηηοη*
Ein veitereβ Verfahren sur Umwandlung einer 15ß-H}-Yerbindung
in eine HJ-Yerbindung besteht in der überführung in ein Gesdsch
aus H! 15-^onaiat- und 15&-K* IS
Abtrennung des PG-15-Foraiats und dessen Hydrolyse jsur gewünschten
PS«-Yerb±ndung (eiehe J*E, Pike «t e.l,t J.Org
34, 3552 dses) )·
!•as Gewisch aus öl— und B-15-Pomiaten vird hergestellt, indem
»an die 15ß-Verbinduag, «#B9 15B-JGE2, 156-HiA2 odor 15C
in suit einen AlkaüoetaUfomLat gepufferter Ac-oieencliure
bei Io bis 5o°C h<, biß eine wesentliche Kenge der 15£-
Verbindung, Ε·Β# 15C-I-GE2-15-3formiat, in das PG-15-5orsiiat
Überführt wurde* l*a& so erlmltene Gemiech aus fu-15-lOrsiat
und 15B-^G-15-Formiat wird dann in bekannter Weis« getrennt,
ε#1>» durch Chro!sato£raphieren«
PG-i5-?orni&t kann dann unter Bildung der gewünschten
?G-15-KydroxyYerbinduig hydrolysiert werden» l^ae 15C-IG-15-lorciat
ergibt die entsprechende 15B-HJ-IS-Hydroxyyerbindung,
die sur weiteren Isomerisierung im Kreislauf surttokjxefllhrt
vird.
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£as Verfahren ist ferner brauchbar smr tacwaBdlung einer PG-Verbindung
in eine IJß-PG-Yerbindung, vobei ein Genisch aus
PG-15-iOrsiat- und 15B-PG-Ip-Foiraiatverbin&ungen hergeete3.lt
vird, dann verdea diese getrennt und hydrolysiert unter üildun£
der entepreehenden PG-1 S-Bydroacy- und 15ß-*PG-15-iiyaro3cy-Verbindungen,
In diesen Fall wird die PG-Verbindung eur weiteren
Isomerisierung cur 15ß~7erbindung im Kreislauf in das
Verfahren rücligeiührt· Die Umwandlung des Ausgangsz&ateriols '
der Fonael X sum Epoxyd ZX gör^iö Schema A erfolgt» indem
man die Verbindung X mit einen Eeageng unmet st, welches bekannt
ißt für die Spoiyaierung eines ^,ß-ungeeUttisten
Kotons, und welches mit isolierten Kohlenstoff/KohlGnstoff-
nicht reagiert (siehe 2.B9 Steroid Enactions,
· Carl D^erasei, liolden-Bay Inc,f 1963» S. 595)·
besonders bevorcuet werden wäearigca W'asueretof f peroxyd/ oder
organische tertiüre Eydropero^yde, siehe s«E, Orgenic
Peroxides, A9V* lobol&ky et al.t Interscience Itiblißtiorc,
Η,ϊ,, 1954· iür den genannton Sveck wird dae ieroxyd oder
Hydroperoxid in einer Kenge von Blindesten» 1 Äquivalent pro
Hol Verbindung der ror&el X in Gegenwart einer ctarkea Base9
B.B» eines Alkaliestallhydroxyds, Alkaliiaetallalkozyde oder
eines quaternären Amoniughydroxyds oingeoetst. Verwendbar
eind beispielsweise lithiumhydroxid, liatriuaiiydroxid,
Kaüucihydroxid, Xithiunäthoxid| Lithiu&octyloxld,
jflethoxid, llagnesiuaiBopropoxiäg Bencylt risse thy lac
hydroxid, Set raü. tliylacnoniuEhydr oxid, Butyl trice thylassoniuia»
hydroxJLü, ButyldiäthylphenylaEcioniurahydroxid, fcünoyläthyl-
, Benayldiaethyloctadecylaisaonium-BensyldodecyldiiaethylaiaaoniUEihydroxid,
Üecyldiiwthylpbonylaanoniu2äiydroxid#
siehe s«E# £id£wick, Organic ·
CheRietry of Uitrogen, 5. Aufl. überarbeitet von Killer und
ßpringall, Oxford, 1S66, S. 116-127.
Pas Verhältnis von 0V- au S-ipoxyd hängt von vier Faktoren
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ab: lev. epoxyclierenüen Kittel, der Bcse, dem Yfcrdünnun£ßcittel
und öer -Ät-ripcratur· üßBEerctofiperoxyd wird in den allgemein
eusäu£lichen Koncentrationen angewandt, beicpieleweiß© in
Konzentrationen von 5 tic 9o£, obgleich poriges to'aßaeretofr—
peroxyd besoßdöra geeignet ist. Wird das ^Epoxyd als Produkt
angestrebt, eo bevorzugt »san tert.-Butyl-hydrojBeroxiä als
Lpoxydlciruncßiaittel, Beispiele iür andere organische tertiäre
Hydruperoxydey üie iiir den genannten Zweck bräuchbar sind,
eind tert.-Pentylhydropcroxyd, Decahydronaphthylhydroperoaqrd,
oC9 ^A-riaethylbeniiylhydroperoxyd und Iji-liiphenyläthylhydropcroxyd.
?ie Baεβ liegt in Mengen von o,1 bic 3to, vorzugeweise
«tva o,1 biß o#5 Iq.uivalonten Base pro KoI AuBgange—
jaaterial der formel Z. vort wenn Ii* Hetliyl und Be Acetyl ict·
Vorsu^cwoicd verwendet nan etwa 1,5 biß 2,5 äquivalente Baee
pro Hol Ausgang«wterlal der xorsiel TIXX oder ZX9 worin ^2
und Κ« b'aaser-ctofi* sind* 1st das ^-Epoxyd dae göwünschto
Produkt, so verwendet taan als Basen bövorsugt Xithiusihydroagrd 9
Lithium- oder Kagncsius&lkoxyde xoit 1 bis 3 llolilenetoffatoiaen
odor Bensyltriaethylar τποr\ 1,tmhydroxya % vobei diö ÜtULua- und
besonders bevorsu£t werden«
SweckaaEig wird in der Epoxydierungcstufe ein inertes
Verdünnun^caittel ein^esetst, welches ein bewegliches und hoao—
genes KeattionBgecdsch liefert, beispielsweise «in niedriges
Alkanol, £ioxan, Setraliydrofuran, Diuiethozyüthan, Dir3ethyl«
eulloxyd oder l;iEiethyleulfon, Soll bevorzugt das ^-Bpoxyd
gebildet werden, so ei^-nen eich insbesondere üctrahydroiuran
oder das weniger polare Dimethoxy&than als Verdünnungeaittel· ,
Is allgemeinen werden iieaktionateaperaturen von «·6ο bis O0C,
insbesondere unterhalb -1o°C, bovorau£t# Bei niedi*i£eren !Εβϋχ*-
raturen unterhalb —3o°C wird becondere die Bildung dee ^C-Epoayde,
vor der Bildung von ß-£poxyd, beüllnetlgt· Bei —2o°C
ist die Epoxydierunc gewöhnlich in 3 bis 6 Stunden beendet«
Weiterhin bevorzugt vird die Reaktion in Iuertga&atmoophüre,
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z.B. in Stickstoff, Helium oder dgl., durchgeführt. Sobald
die Umsetzung beendet ist, was durch die Abwesenheit von Ausgangsmaterial im Dünnschichtenchromatogramm sichtbar
wird (3 % Aceton in Dichlormethan), wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, und das Epoxyd wird in bekannter Weise
isoliert, z.B. durch Abdunsten des Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten, mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat.
Diese Umwandlung der Verbindungen X in Verbindungen der Formel XI ergibt gewöhnlich ein Gemisch aus oC- und ß-Epoxyden
der Formel IX,'beide entweder in 15(R)- oder 15(S)-Konfiguration, je nach der Konfiguration am Kohlenstoffatom
15 des Ausgangsmaterials der Formel X. Obgleich diese Gemische in die einzelnen cC~ und ß-Isomeren zerlegt werden
können, beispielsweise durch Chromatographieren, empfiehlt es sich gewöhnlich, das Gemisch der (K- und ß-Epoxyde der
Formel XI in ein entsprechendes Gemisch aus 11 OC- und llß-Hydroxyverbindungen
der Formel XII zu überführen. Letzteres kann dann leicht in die 11Λ- und llß-Verbindungen zerlegt
werden, beispielsweise durch Chromatographieren am Silikagel.
Bei der Umwandlung der Epoxyde XI in Alkohole XII ergibt ein OC-Epoxyd die 1 lot-Hydroxy !verbindung, ein ß-Epoxyd
hingegen die llß-Hydroxylverbindung. Das Verhältnis von OC-zu
ß-Epoxyden im Produkt XI xinä damit das Verhältnis der
llcX- und llß-Alkohole in Produkt XII hängt weitgehend von
der Art des Rests R1- im Ausgangsmaterial X ab. Es sei wiederholt,
daß G J1'' NQR oder H \jR sein kann, mit R5 = Wasserstoff,
Acetyl oder -Si-(A)5. Sowohl bei R- wie bei S-■Konfiguration
wird, falls R5 Wasserstoff ist, mehr ß-Epoxyd
der Formel XI gebildet, als bei R,- = Acetyl, und weiterhin
wird mehr ß-Epoxyd der Formel XI gebildet, wenn R1. Acetyl ist als im Fall
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R5 = -Si-(A)5. Wenn G in Formel X H OH ist, so liefert
die bevorzugte Epoxydierung mit basischem Wasserstoffperoxyd etwa gleiche Mengen an OC- und ß-Epoxyden. Ist G
in Formel X jedoch /Snnnnu , so erhält man etwa 3 Teile
H ULr UO η— .^
oC-Epoxyd und 1 Teil ß-Epoxyd^ und wenn6 ''V_ ό.
η U—öl—νΟπ,/,
ist, so werden etwa 4 Teile OC-Epoxyd und 1 Teil ß-Epoxyd
gebildet, jeweils unter Anwendung des gleichen Epoxydierungsmittels. Ist G in Formel X /Vn , so erhält man etwa 1 Teil
ti Un
OC-Epoxyd und 3 Teile ß-Epoxyd bei Anwendung von basischem Wasserstoffperoxyd. Ist G jedoch * Y- „. ,„„ , , so
Π U~bl~HH J
werden etwa 6 Teile OC-Epoxyd und 4 Teile "*
ß-Epoxyd bei Anwendung des gleichen Epoxydxerungsmittels gebildet.
Sämtliche neuen Verbindungen der Formel V besitzen eine
Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration zum Cyclopentanring.
Einige Verbindungen der Formel V, d.h. solche mit Y=O,
Il
fallen unter die Formel XII (siehe Schema A). Die restlichen Verbindungen der Formel V werden wie nachstehend
beschrieben aus Verbindungen der Formel XII hergestellt, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 in ß-Konfiguration
vorliegt. Wird also eine Verbindung der Formel V als Endprodukt für pharmakologische Zwecke beschrieben,
so empfiehlt sich die Wahl eines entsprechenden Ausgangsmaterials der Formel X, welches bei der Umwandlung von X
in XI die maximale Menge an ß-Epoxyd liefert. Es handelt sich dabei um die Verbindungen der Formel X, in welchen
G H''N)H '
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\/ie "bereite erwähnt, umfassen ale Aus£an£ßEaterialien der
5~orrcel X nicht nur öle Verbindunßen der Xorcel VIII land IX,
die &ue Plexaui-a Jicmoisalla erhalten -werden, eendem auch,
die wilylv6rbi7iiua.;;en der lor&el Xa, Biese Silylverbindusgen
voröen durch filylierunf: von PCA2, 15E-IGA^ oder deren Methyleitern
erhalten· Me Cilylierunden eriol^en in aa ßich
bölrcumtox' VqIsQ9 ciefce s*B» iiercet "iilylaticn of Organic
CospoundBfl t Piorco Chciaical Co«t Tvoclcaord, Ill# (1SCB).
Die Hydroxylgruppe in 1p-StolliH3£ von PGA2, 15B-IOA2 oder
deren Kethyleetem vird nach an eich bekannten Verfahren
■unter Verwendung von a-usroichcnden l-'en^en de β ßilyüerungs-
«iittclE in einen -O-Si-(A)--Re3t überfuhrt» lie ii
isdttel cind "bekannt oder können in bekannter Veiee hergestellt
vQx-den, siehe s,B» >ostf "Silicones and Other Orga
Silicon Coßpovindßw, Koinhold I^blishins Corp», Hey York,
»·ϊ· (154-3). Bei ICA2 und 15C-PGA2 wird Eit UberBchUor>i£era
EilylleriaißBsittel »nd verlüngörter iicairtionsseit auch die
Carboxylgruppe in einen Hest der -^orEiel -COO-Sl-(A)^ tlbsrfUhrt·
Bie Carboxylgx'uppe von ^GA2 oder 15S-J5GA2 kann nach
Belieben unter Bildung der Gruppe -CuD-Si-(A)- verectert
verden, da diese Eetergxupp© b-si der leolienuiß des Epoacyde
der tercel XI wieder sur Carboxyl^ruppe ua^ewandelt vird.
3>ie vcrscalcdeüen Reste A in ύ,ζτ Oruppe -Si-(A), können gleich
oder vc-rechiedea sein. Beiepieleveise kaom der Rect -Si-(A)-ein
iriaiethyleilyl-t MEethylphenylsilyl- oder Kethylphcnylbcnzyleilylrest
eeiu*
nan den Kest -Si-(A)3 as Kohlenstoffatom 15 io üposyd der
Porael XI beibehalten, beispielsweise awecko Btericehcr
iitcuerung in einer ifolgereaktion, Büß bei der Isolierung dee
Lpoxyde die Änveßenheit von Säure vermieden und der Kontakt
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dt Vaoßcr ciinirual gehalten werden, fallo das vliecrige GerJLecli
nicht in der Kälte gehalten vir&, d*h. bei Seicperaturcn
unterlialb 1o°C»
He liEivandluiig des ipoxydc XI in fiie Hydroxylverbindung XII
Schessa A erfolgt durch Keduktion Bit Chroia(Il)-Sali5en,
. Bit Chron(ll)-chlorid oder ChroiE(Il)-acotat. Solche
Salse werden in bekannter Vseice hergestellt, eiche £»B«
Inorganic Syntheses, VIII, 125 (19β£); ibid,, VI, 144 (19£ο)ί
ibid. Ill, 148 (195o); ibid* 1, 122 (1939)j «nd dortiger
Xiteraturnachweiß· tie Reduktion erfolgt nach bekannten Verfahren Eur induktion von Bpoaqrden °<,B-un£e3S.tti£ter Ketone
rait Chroai(II )-eal£en, siehe ß»£# CoIe et aal., J* Org, Chcct
19, 151 (1S54) und lieher et al·» ilelv· Chejn, Acta 42, 1J2
(1S5S)· Bei oic-sen heaktionen empfiehlt eich die Abwesenheit
von XiUf t und starken Säuren· Soll an i'ohlcnst off atom 15 ein
-$i-(A)^-Kset beibehalten verdon, eo empfiehlt ßich ein
neutrales KeakticnssexiiBch» tine beeondere bevorsugte Kethode
besteht darin, deS Chroc:(II)-iö3i in Gegenwart dee
fcpoxyds dex ^orsel XI zu erseugon, beiepielsveise indem iian
dae £poaqrd fait einen Chz'os(lII)-eals, s.E„ dec Chlorid»
und xaetallisch&m Zink in Gegenwart von £s£i£säuro El seht,
He Verbindung der ^orcol 2'.II vird aiie den üeaktionsgeaieuh ■'">
bekannteifwfeiee isoliert, wobei der Kontakt xait Säure und
Vacijcr, insbesondere warcea WaDßer s^ir.isal gehalten werden
duS, falle die Gruppe -Si-(A)^ an lohlenetoffatoa 15 beibehalten
werden soll»
Überraschenderweise erwies eich auch a^alganicrtes Altuninium
öle Keduktionciuittcl anstolle von Chrom(ll)-salsen but Eeduktion
der Üpoxyde ΪΪ unter Bildung der Hydroxylverbindunsen
XII brauchbar» Von diesem HeagenB war die Erauchbarkeit in
Keaktionen dieser Art bichcr nicht
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AualgaxaierteD Alutainius: -wird nach "bekannten Kothoden hergo-CtClIt9
heiepieloweise indeia r^n AluminiuEDetall in Korn
von Folien, dünnen Blechen, Spünen oder Kb'raehen Kit einem
tiuecksilfcfer(ll)~Bal2» β·Β· KcrcuriChlorid φ swecksößig in
Gegenwart einer zur XCeung des Queckeilberealzes ausreichenden
Vaecerxsenge, in Berührung "bringt» Vorsugsveise sollte die
Oberfläche dee Α1\ιττΛniticaetrails oxydfrei sein· lies erreicht
jsan leicht durch physikalische i<ntferoung der Üblichen
OaydBchieht, 1>eiepieleweiße durch Abreiben oder Abkratzen,
oder chemisch, £*B« durch Zt en ait wässriger Katriunhydroxyd-Itsung»
iivüc die AliusiniusioiTorfltiche nuß amalgard.ert verden,
Jias affialgRTT.icrte Aluminium sollte frisch zubereitet nnd bis
ßur Verwendung in Abveoenlrieit τοη luft und feuchtigkeit gehalten eein.
Die reduktive Öffnung des tpoxydrings bei den Verbindungen der
Formel XI erfolgt, indem nan das Epozyd mit dem a rax lgaslert en
AlxaniniuB in Gegen%fart eines hydroxylgruppenhaltigen lüjsungo-EdttelD
in Berührung bringtt vobei eine sur Ersielung eines
beweglichen und homogenen Keaktionegealscha auereichcnde
Kenge eines inerten organiochen ilüecigen Verdünnungccittelo
TTorliegt· Unter den Hydroxyl^ruppen-haltigen Ibeun^eiaitteln
vird Vaseer besondere bevorsu^t, obgleich auch niedrige Älkanole
vie s*B« Methanol oder Äthanol brauchbar sind*
BeiBpicle für inerte organische flüssige Verdünnungsmittel
üind die unter 2iorzBalbeuin£^ngen flüssigen i.tber vie
Diethylether, Tetrahydroiuran, iicethoxyüthan, Diglyse (^iloethyläther
des Bi&thylenslycolö) und dgl* Üietrahydroiuran vird
besondere bevorzugt» Arbeitet nan nit einem oit Vasser nicht
riechbaren flüoBigen Verdürmungcoaittel, eo enpfiehlt tich
insbeeondere ein Geoisch aus Vaseer und iiothanol oder Äthanol,
da die beiden letzteren Luaunganittel auch die Eildung des
gewünschten homogenen üeaktlonagenischs fördern. So erhält
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/-ather !Kim E#B» büi Verwendung eineß Go:rJ.öch£ cue 1-Iäthyl und V/aceer
eilt £cnügenäen Hennen Kethanol ein hojEO
tie reduktive ih.iii£,li£i"r:.un£ erfordert swei VacccrctoXiatonie pro
1x1 Lpoxyd. Acülcaniertes Aluniuiur: reagiert leicht sit
E&sßer und l^ngea&Cir dt anderen HydroxyIgruppen-haltisen
Losiin£Eoittaln unter bildung von f asserßtcJEX* LIn AtcnU^ixivalcnt
AluEiniuis erfordert SI Koli*quivalcnte des hydroxylgruppen«
haltigen Lüsungsnittele unter Bildung von 5 Atomäquivolenten
* Daher boaUti^t ein lriolßq.id.valcnt Epoxyä 2/3
Aluminiuni tinä 2 Koläq.iiivsJLcnt9 dee hyaroxylgruppeniialtigcn
ICßim^esittelD· Uie i-ntvlcfclun£ von Vaeser—
etoffgas vird vährena ßer induktiven RingöfJCnung beobachtet·
Ss ist nicht "bekannt, oh die reduktive Cffnung aurch Vacserßtofiatoae
oöer nolelrularcn WaöfcöretoXf verursacht vird.
i.in Seil des Wasserεtcf!gases entweicht jedenfalls aus den
i· Vorsuccweieo xauß oaher ein Überschuß an
Alusiniun und Lfcsua&sisittel von ineboscndcx*o
Siinäe&t&22£ 1 AtOBtLqUivalent Altscdntur: und 5
des hydroxyl^ruppenVialtigen XbsungEiaittelß pro
eingesetst verden· ΐ& dao kpoxyd in Ver£leich eua
giicrteii Aluisiniuc und euc LUeim^csiittel relativ teuer
let» worden maxi sale Ausbeuten g& hydroxylverbindung der
ioriael II vcrcugeweiec durch Yervenflung vecentlich größerer
tborccLÜBce &n acAljraxdLcrtec Aluniniur und LUEUn&aKittel
eicher^eotcllt, e.E. durch Verweiiäunc von bio sun «ehnfßchen
Betraf; 4er theoretischen Kenge oder nehr«
lie reduktive i-.ingCffnung erfolgt, inden can eine Löeun^ ßes
ipoxydo in den orga .icchen VeruUniiur.genittel üit dem
Eierten Aluminium uno des hydroxylgruppeuhalticen
vci-cdscht· I;a die Keaktion exothena ist, ecpfiehlt eich gcwohnlich
ein AbkUhlea der Lüsung auf niedrige Temperaturen,
c.l;. -2o bio O0C,ehe a&alcarderteß Aluniniun und
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L$8UU£ccittel r/ugegeben veräen» £axm vird d&B keaktionsgeiv;ockcüßi£
durch Kühlung vcn aixßen "bei 2o biß Jo0C
gehalten» i'ieee l^afcr.ahiren eind botoziderE £weCi:E.ä£i£, venn
Vaeser &1b hydroxylgruppenhaltikes lüsun£s:sittel eingesetzt
wird. Ülhere Kea3:tionctemperatures, sind anv/endiiar, jedoch
nicht t>DVoruu£tt wexin eine hohe Ausbeute en irodulrten der
XII angestrebt vlrd# Während der Umcetaunc wird vorgexrUhrt»
da aa3 heaktionsgeisißch hinsichtlich der
und dem asalgacierten Aluniniua heterogen lot·
Atis bisher ungeklUrten Gründen werden bessere Ausbeuten erzielt
und kürzere i..eaktioxiasfeiten excUglieht» vexm. nur ein
Teil dee &sal£iinii<irten Aluniniuas eu i^egixm der Reaktion
«u^esetct und weitere lortionen während der Umsetzung, bei—
epielcweißc in Intervallen Ton jeweils 1 Stunde9 jsu^e^eben
verden, verglichen nit dem Reaktionsablauf bei 2usato der
GcB£*;ntsenge an nrnlgnriertea Alur.lnlua zu I>egina. der Uauettung.
£6üicnete Ketno&e besteht darin, daB isan et^a 1/3 des
Aluadniums eu Beginn, etwa 1/3 nach 1 Stunde
und daß letzte drittel nach einer sveiten Stunde zusetzt.
2)er BeaVticnsverlauf vird »veciaaäßig verfolgt, indeia xcan
kleine Portionen der Lösung absieht und die An- oder Abwesenheit
von AüsgangGEiaterial durch ItlnnechichtenchroiaatograiJhie
ermittelt. Bei Verbindungen der ^orjaeln XI und XII, bei
denen Ii^ fcethyl und G ß ·* ^ocOCH- Aö*· besteht ein geeifcaetee
SystcE but liinnschichtenchronatographie auo Atfeylocetat-Cyclohexan-X-eeicsilure
(4o/6o/2), vocdt das ÄUB£en£SEiaterial
der ^onael XI einen Ii*-Vert von ο,64 und. die beiden irodukt·
der Porael XII Fvf-Verte vcn of25 (^C) b?:v# of2o (ΊΊ öC) ergeben,
iberraechcnCiCrveice vurde jCernex* gefunden, da£ die oben bo-Bchriebene
reduktive Cffnung des fcpoxydrings noch glatter verlüuft,
falle can die Ausgangevcrbindung ^er ^orcel XIt in der
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κ« Wasserstoff ist* durch ein tpoxyd der
ersetzt, in der G und U-^~ gie obige Bedeutung be sit äsen und
K^ ein Kation eines Alkali- oder ürdalkalimetails oder eine
quatorruire Aiasonius^ruppe darstellt·
&ie Epoxyverbindung der iorael XI vird also alt einen
Hydroxyd oder Oxyd des lithiuEs, KatriuEB, EaliuES, liagne-
Calciuxss, Bariums oder Strontiums behandelt, ehe die
äset sung Eit de» Aluainiuiaamalc^n erfolgt* teilweise können
auch Quatem&re Amoniunbaaen eur Neutralisation eingesetzt
vorder., beispielsweise Bensyltriiaethylasaaoniuzahydxoxyd«
2>ie Baoe vird in äquivalenter Kcnce s:ur ßäure eingesetst,
so daß Ko durch das entsprechende Ketall oder das quatemlire
Aumoniuokation ersetzt vird# Anstelle der Hydrolytic oder Oxyco
kann rnn auch die Hydride, Carbonate, Bicarbonate oder
Alkoxyde, s«£, Xithiushydrid, Kaliumcarbonat, iiatriuisbicarbo—
' nat, Kaj^neeiusmethylat oder d£l» einsetzen, die ebenfalls die
entsprechenden Salsa der For&el XIa reit der freien Säure der
iorncl XI bilden» Ferner kann Dan ein in der £poxjuierun^s»
stufe gebildetes Ketallsals oder quaternäres AmnoniunsiilE
der xornoj XIe. bei der Keduktion nit Aluri ηiupacalgan einsetscn.
X^as Salse XIa sollte la Kediun aus organischen Ver-(
Alkanol und Vaeser oder organischem Ver—
und Wasser, welches bei der induktion vexv^ndet
vird, luslich sein« Unter Vexvendung der oben erwähntem
verläuft 6ic Reduktion glatt ohne Bildung unlöslicher
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e, die eic Reaktion et&ron. Each Reduktion oaer
Hydrolyse vcrdea die Kationen Bg In cn eich "bekannter Weiee
durch. VasBoretoff ersetat, bciepielirweißo durch Ansäuern und
J-xtral-rtion der Säure in eine organische Phase.
Hydroxylverbincluneen der Formel 211 werden aus den keü
gersicch durch Filtration isoliert, eweckD&ßig naca 2usatz
von K&snßßiuEsulfat ale Filterhilfsiaittel, sowie nach Äbäuasten
der organiBchen VerdtinnungeEittol» Die irofiiücte XII vordon
dann ecgeboneniÄlls ewecke Sntfemung der Reste -Si-(A),
von EohlenetoXfaton 15 hydrolysiort, dann vird das Produkt
der -^orsiel XIII^aIIe ervünscnt, in an eich bekannter VcisG
in ßie.llot und llß-Verbindungen zerlegt, - ε·^· dlirch
Chrociatögi'aphiercn an
Vcrtindungen der Formel ill eind siiatlicli P^E-artig und
ecetat-tnetbylcEter, PCi)2 ^icd PC-Eg-Eictliylecter Bit -0-Si-(A)-ac
C-15t die entsprechenden 1££-YerbindtiH£©2i und die den obigen
jPz'Odukten enteprechenden Ver-bindungcn, bei denen die
Hydroxylgruppe am Kohlt ns toXfatoci 11 in £-?.onfi^ttfation vorliegt.
Vie bereits erwähnt, führt die Xiawonölixng der Verbindungen
X in Verbindungen ΣΙ und XII gevDhnlich zu cinea Gemisch, aua
I'&E-artiGcn Produkten XII, ir^Ieia die Hydroxylgruppe an
XohlcnotoifatoE 11 toilvoico in ö4· und teilweice in ß-Konfiguratioji
vorliegt. PUr cao Cciiiccli gibt es sichrere Alternativen· Falle εη Kohlsneioifaton 15 ein fceet -0-Sl-(A)^ vorliegt, kann dieser leicht durch Hydrolyse abgespalten verden^
vobei »an eine Hydroxj'lgruppe erhält» Die et Hydrolyse kenn
nach bokaiuaten Verfahren cur i'is\iiUidlun^ von SilylUthem in
Alkohole durchgeführt vordon, eiche s#B* Pierce, loc»cit·,
incbcß. ß# 447· £in GeidLcch aus taccer und eur Ersielunc eines
homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Menge eines mit
Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels stellt ein geeignetes Reaktionsmedium dar. Durch Zusatz einer katalytischen
Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse benötigte
Zeit hängt z.T. von der Hydrolysentemperatur ab. Mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol reichen bei 25°C mehrere
Stunden gewöhnlich zur Hydrolyse aus. Bei 0°C hingegen sind mehrere Tage erforderlich. Auch ein Rest -OCOCH, am Kohlenstoffatom
15 kann leicht durch säurekatalysierte Alkoholyse in eine Hydroxylgruppe überführt werden, beispielsweise wie
oben beschrieben zur Entfernung der Acetylgruppe aus Ausgangsmaterialien der Formeln VIII und IX vom PGA-Typ. Beide
Umwandlungen dieser Art sind in Schema A aufgeführt, d.h. unter der Reaktion XII nach XIII. Vor oder nach derartigen
Umwandlungen können die Gemische aus Verbindungen der Formeln XII oder XIII, die die lloC-und llß-Isomeren enthalten
in bekannter Weise getrennt werden, zweckmäßig durch Chromatographieren an Silikagel.
Von den Verbindungen der Formel XIII fallen diejenigen, bei welchen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 ß-Konfiguration
besitzt, unter die neuen Verbindungen der Formel V. Die neuen Verbindungen werden für die oben beschriebenen
pharmakologischen Zwecke eingesetzt, wobei die Säuren ferner zur Herstellung pharmakologisch brauchbarer Ester und
Salze dienen können. Verbindungen der Formel XIII hingegen, deren Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11cC-Konfiguration
H C
Produkte PGE2 und PGE2~Methy!ester.
Produkte PGE2 und PGE2~Methy!ester.
besitzt und bei denen B .f \TI ist, sind die bekannten
π Un
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Wird von den Verbindungen der Formeln XII und XIII eine Verbindung mit <x- oder ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom
als Zwischenprodukt oder für pharmakologische Zwecke gewünscht, so kann man das andere Isomere leicht unter Bildung
von weiterem PGA-artigem Ausgangsmaterial der Formel X dehydratisieren, das dann gemäß Schema A eingesetzt werden
kann und weitere Mengen des gewünschten Isomeren liefert.
Diese Dehydratisierungen erfolgen nach bekannten Verfahren zur Dehydratisierung von PGE-Verbindungen unter Bildung
von PGA-Verbindungen, siehe z.B. Pike et al., Proc. Nobel
Symposium II Stockholm (I966), Interscience Publishers, New York, S. 162 (I967) sowie britische Patentschrift
1 O97 533. Es handelt sich um saure Dehydratisierungen, und
Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, werden zu diesem Zweck bevorzugt. Auch verdünnte
wäßrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittels^wie
z.B. Tetrahydrofuran, sind für diese sauren Dehydratisierungen brauchbar, obgleich die letzteren Reagentien
partielle Hydrolyse der Methylester der Formeln XII oder XIII unter Bildung der Carbonsäuren bewirken können.
Auch ein Rest -Si-(A), am Kohlenstoffatom 15 wird während derartigen
sauren Dehydratisierungen entfernt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In den Beispielen wurden die Ultraviolettspektren mit einem Cary-Spektrophotometer, Modell 15, aufgenommen.
Das Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der Säule
erreicht hatte.
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Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem
A-IX bestand aus Äthylacetat-Essigsäure-2,2,4-Trimethylpentan-Wasser
(90:20:50:100), nach M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).
A. PGA2-IO,11-Epoxyd-methylester.
0,3 ml 30 ?iges wäßriges Wasserstoffperoxyd und 0,5 ml Inwäßriges
Natriumhydroxyd werden zu einer Lösung von 229 mg PGAjj-Methylester in 10 ml Isopropylalkohol bei 00C zugesetzt.
Nach 2 1/2 Stunden bei 0°C werden 10 ml Wasser und 1 ml ln-Salzsäure zugegeben, und der Isopropylalkohol wird bei
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird nacheinander mit Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei mit 800 ml 20 - 70 % Äthylacetat in Skellysolve B unter Auffangen
von 25 ml-Praktionen eluiert wird. Die Fraktionen 5 bis 10 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 136 mg
eines Gemischs aus den oC~ und ß-10,ll-Epoxyden des PGApmethylesters.
B. PGE2-Methylester und llß-PGE2-Methylester.
Die vorstehend erhaltenen I36 mg Epoxyde werdenjin einem
Gemisch aus 3 ml Essigsäure und 1 ml Wasser gelöst und in Argon-Atmosphäre bei 0°C mit H^O mg in Argon-Atmosphäre
frisch zubereitetem Chrom(II)-acetat (siehe Inorganic Syntheses, 8, 125) versetzt. Das Gemisch wird bei 5°C unter
Argon 18 Stunden lang gerührt, dann wird Eis zugesetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander
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mit Wasser, In-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird an 20 g Silikagel chromatographiert, wobei mit 600 ml 20 - 100 % Äthylacetat in Skellysolve B unter Auffangen
von 20 ml-Fraktionen eluiert wird. BLe Fraktionen 19 bis 22 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 27 mg llß-PGEp-Methylester,
die Fraktionen 24 bis 27 werden ebenfalls vereinigt und ergeben 5 mg des PGE2-Methylesters.
PGE2 und HB-PGE2.
0,35 ml 30 £iges wäßriges Wasserstoffperoxyd werden zu
einer Lösung von 200 mg PGAp in 5 ml Methanol zugesetzt, dann wird das Gemisch auf -20°C abgekühlt und unter Rühren
mit 0,75 ml ln-wäßriger Natriumhydroxydlosung langsam versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei -20°C wird 1 ml In-SaIzsäure
zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ä'thylacetat gelöst und
die resultierende Lösung wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natrxumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
50 g granuliertes Aluminiummetall werden zu einer Lösung von 50 g Quecksilber(II)-chlorid in 2 1 Wasser zugegeben. Das
Gemisch wird gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoffgas heftig wird (etwa 30 Sekunden). Dann wird die Hauptmenge
der wäßrigen Lösung abdekantiert, der Rest wird durch
rasches Filtrieren entfernt. Das amalgamierte Aluminium
wird noch schnell nacheinander 2 χ mit je 200 ml Methanol und 2 χ mit je 200 ml wasserfreiem Diäthylather gewaschen,
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dann wird es bis zur Verwendung mit wasserfreiem Diäthyläther bedeckt.
Das vorstehend als Rückstand erhaltene Gemisch der OL- und ß-10,ll-Epoxyde von PGAp wird in 2,5 ml Diäthyläther gelöst
und mit 0,25 ml Methanol und 0,03 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird auf -100C abgekühlt, und dann wird das
gemäß obiger Vorschrift hergestellte amalgamierte Aluminium zugesetzt. Unter Rühren und äußerer Kühlung wird das Gemisch
bei 25°C gehalten, und nach 1 Stunde wird nochmals Aluminiumamalgam zugesetzt. Nach beendeter Reduktion werden
dem Reaktionsgemisch Äthylacetat und ln-Salzsäure zugesetzt
™ und das Gemisch wird in einem Scheidetrichter getrennt. Die Äthylacetatschicht wird nacheinander mit ln-Salzsäure,
Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und ergibt PGEp und llß-PGEp im Verhältnis
1:2.
15B-PGE2 und llß,15ß-PGE2·
|| Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 15ß-PGAp in
15ß-PGE2 und llß~,15ß-PGE2 überführt, wobei die beiden Verbindungen
im Verhältnis 1:1 erhalten werden.
PGE2 und llß-PGE2.
1 ml Hexamethyldisilazan und 0,2 ml Trimethylchlorsxlan werden unter Rühren zu einer Lösung von 250 mg PGAp in
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4 ml Tetrahydrofuran bei O0C unter Stickstoffatmosphäre
zugegeben. Das Gemisch wird dann 15 Stunden lang bei 5 C gehalten, danach bei vermindertem Druck eingedampft. Dann
wird Toluol zugesetzt und 2 χ abgedampft. Der Rückstand wird in 6 ml Methanol gelöst und die Lösung wird auf -200C
abgekühlt, dann erfolgt Zusatz von 0,25 ml 30 iigem wäßrigem
Wasserstoffperoxyd. Danach werden unter Rühren 0,9 ml In-Natriumhydroxydlösung
bei -200C zugetropft. Nach 2 Stunden bei -20°C werden unter Rühren noch weitere 0,3 ml Natriumhydroxydlösung
zugegeben, und nach 1 Stunde bei -10 bis -200C erfolgt Zusatz von weiteren 0,1 ml der Natriumhydroxydlösung.
Dann werden 1,5 ml ln-Salzsäure zugegeben und das
Gemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird
nacheinander mit ln-Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Diäthyläther
gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,5 ml Methanol und 0,1 ml Wasser zugegeben. Dann wird im Verlauf von 3 Stunden
bei 25°C Aluminiumamalgam, hergestellt aus 0,5 g metallischem Aluminium gemäß Beispiel 2, zugesetzt. Sodann werden
Äthylacetat und 3n-Salzsäure zugegeben, dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und nacheinander mit ln-Salzsäure
und Natrxumchlorxdlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
an 50 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert,
wobei zunächst mit 400 ml 50 bis 100 % Äthylacetat in Skellysolve B und dann mit 100 ml 5 2 Methanol in Äthylacetat
unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 9 und 10 werden vereinigt und eingedampft
und ergeben 18 mg llß-PGEp. Die Fraktionen 17 bis 25 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 39 mg PGEp.
Das erhaltene llß-PGEp hat eine optische Drehung (OCjn von
-22° (c = 0,9035 in Chloroform), eine IR-Absorption bei
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3380, 2920, 2850, 2650, 2135, 1710, 1460, 1435, l4O5, 1315,
1280, 1225, 1160, IO75, 1035 und 975 cm"1, NMR-Spitzen bei
0,88 (Triplett); 1,37; 2,31I (Multiple«); 4,16; 4,37; 5,18;
5,37 und 5,71 <f sowie einen Rf-Wert von 0,31 (Dünnschichtchromatographie
über Silikagel im Lösungsmxttelsystera A-IX). Im Vergleich dazu liegt der Rf-Wert von PGEp bei
0,28. llß-PGE2 wirkt als blutdrucksenkendes Mittel bei Säugetieren,
wobei seine Wirksamkeit der von PGE2 überlegen ist. Die Stimulierung der glatten Muskulatur durch llß-PGE2 ist
wesentlich geringer, nämlich nur der zehnte bis zwanzigste Teil, als die durch PGE2, so daß die Gefahr unerwünschter
P Nebenwirkungen (Magen- und Darmkrämpfe) bei llß-PGEp wesentlich
verringert ist.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des PGAp durch PGA2~Acetat und gegebenenfalls unter
Auslassen der Silylierung, so erhält man die entsprechenden PGE2-15-Acetat- und llß-PGE2-15-Acetat-verbindungen.
PGE2 und llß-PGE2.
a) Silylierung: Ein Gemisch aus 0,68 g PGA3, 4 ml Tetrahydrofuran
und 1 ml Trimethylchlorsxlanlosung (5 ί in Hexamethyldisilazan)
wird unter Stickstoff 2 Stunden lang bei etwa 25°C gerührt. Dann wird das Tetrahydrofuran bei vermindertem
Druck entfernt, wobei man zur Erleichterung 10 ml Benzol zusetzt.
b) Oxydierung: Eine auf -400C gekühlte Lösung des obigen
silylierten Materials in 15 ml Isopropylalkohol wird mit 1,2 ml 30 Jtigem wäßrigen Wasserstoffperoxyd vermischt, darn
werden 1,5 ml 3n-wäßrige Lithiumhydroxydlösung zugetropft.
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Dann läßt man das Gemisch sich auf etwa -30°C erwärmen. .
Die REaktion wird fortgesetzt, bis das PGA- verbraucht ist,
wie durch Dünnschichtenchromatographie unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Ä-IX (Hamberg and Samuelsson, J.
Biol. Chem. 2*11, 257 (1966))'ersichtlich. Bei -300C beträgt
die Reaktionszeit etwa 3 bis ^ Stunden. Nach beendeter Umsetzung
werden 5 ml ln-Salzsäure zugegeben und das Gemisch
wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit 0,5 n-Salzsäure und dann
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Epoxyd
erhält.
c) Reduktion und Hydrolyse: Eine Lösung des obigen Epoxyds in 20 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol wird mit 1I ml
einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verrührt und auf 15°C abgekühlt. Dann wird das Gemisch unter kräftigem
Rühren portionsweise mit Aluminiumamalgam versetzt, welches aus 1 g Aluminiumpulver hergestellt wurde (siehe
Beispiel 2). Nach 45-minütigem Rühren bei etwa 25°C wird die Probe durch Dünnschichtenchromatographie auf ihren Gehalt
an PGE2 und Epoxyd analysiert. Gegebenenfalls wird die Umsetzung fortgesetzt. Sobald kein Epoxyd mehr vorhanden
ist, wird die überstehende Suspension vom Aluminium abdekantiert, welches noch mit Äthylacetat gewaschen wird. Die
abdekantierte Flüssigkeit und Waschlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in etwa 15 bis
20 ml Äthylacetat aufgenommen und das Gemisch wird mit 20 ml ln-Salzsäure geschüttelt. Nach Phasentrennung wird die organische
Phase mit 0,5n-Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft,
wobei man 0,837 g eines öligen Rückstands erhält.
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d) Trennung: Eine Lösung des obigen Rückstands in wenig 20 tigern Äthylacetat/Skellysolve B wird auf eine Chromatographiersäule
mit 65 g mit Säure gewaschenem Silikagel (z.B. Mallinckrodt Silicar CC-*!) aufgegeben. Die Eluierung erfolgt
mit von 20 auf 100 % Äthylacetatanteil ansteigendem Skellysolve B. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund des
Dünnschichtenchromatogramms die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt. Man erhält in getrennten
Fraktionen 0,5 g PGEp und 0,05 g HS-PGE2.
Man kann das in Stufe c) erhaltene ölige Produkt auch mit Äthylacetat-Cyclohexan (1:1) verreiben, auf etwa 100C abkühlen
und animpfen, wobei man etwa 0,4 g kristallines PGE~ erhält. Die Mutterlauge wird dann einer Silikagel-Chromatographie
unterworfen, wobei man in gesonderten Fraktionen etwa 0,1 g PGE2 und 0,05 g HB-PGE2 erhält.
PGE2 und llß-PGE2.
a) Silylierung: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden 0,68 g PGA2 silyliert, dann wird das Reaktionsgemisch
eingeengt.
b) Oxydation: Eine auf -40°C abgekühlte Lösung des silylierten
Materials in 3,0 ml Isopropylalkohol wird mit
0,84 ml t-Butylhydroperoxyd vermischt, dann erfolgt Zusatz von 0,352 g Lithiumhydroxyd-monohydrat. Die Reaktion wird
bei -40 bis -200C während 5 Stunden fortgesetzt, dann wird
der pH-Wert des Gemischs durch Zusatz von Kohlendioxyd auf etwa 8,0 eingestellt.
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c) Reduktion und Hydrolyse: Das obige Gemisch wird mit 20 ml
Tetrahydrofuran verdünnt und auf 15°C abgekühlt. Dann wird unter kräftigem Rühren portionsweise Aluminiumamalgam zugesetzt,
welches aus 1 g Aluminiumpulver gemäß Beispiel 2 hergestellt worden war. Nach 45-minütigem Rühren bei etwa
25°C wird eine Probe dünnschichtenchromatographisch auf PGEp und Epoxyd analysiert. Gegebenenfalls wird die Umsetzung
fortgesetzt. Sobald kein Epoxyd mehr vorliegt, wird die überstehende Suspension von Aluminium abdekantiert, das
noch mit Äthylacetat gewaschen wird. Die abdekantierte Flüssigkeit und Waschlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt,
der Rückstand wird in etwa 15 bis 20 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 20 ml ln-Salzsäure geschüttelt. Die
organische Phase wird abgetrennt und mit 0,5n-Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet
und eingeengt, wobei man 0,837 g eines öligen Rückstands erhält.
d) Trennung: Eine Lösung dieses Rückstands in wenig 20 % Äthylacetat und Skellysolve B wird' auf eine Chromatographiersäule
mit 65 g mit Säure gewaschenem Silikagel (z.B.
Mallinckrodt Silicar CC-4) aufgegeben. Die Fraktionierung
erfolgt durch Eluieren mit Äthylacetat-Skellysolve-Gemischen mit von 20 auf 100 % steigendem Anteil an Äthylacetat. Diejenigen
Fraktionen, die gemäß Dünnschichtchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt.
Man erhält dabei in gesonderten Fraktionen 0,5 g PGE2 und 0,05 g
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Claims (4)
1. Prostansäurederivate der Formel
COOR1
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest, Y den Rest 0 , H OH oder H
und B den Rest H OH oder . jf \>H darstellen, und
die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen,
worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der Y 0 und BH OH
If
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch
3, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) PGA2 silyliert unter
Bildung des PGA2~15-Si-(A),-Äthers, worin A eine Alkylgruppe
mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe
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mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alyklreste
mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, (b) den PGAp-15-Si-(A),-Äther oxydiert unter
Bildung eines Gemischs aus den entsprechenden CC- und
ß-10,ll-Epoxyden, (c) das Epoxydgemisch unter Verwendung
von amalgamiertem Aluminium in einem hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittel oder einem Chrom(II)-salz reduziert, (d) das Reduktionsprodukt unter Bildung eines Gemischs aus
PGE2 und llß-PGE2 hydrolysiert und (e) das llß-PGE2 vom
PGE2 abtrennt.
Für: The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Dr. H.1J. Wolff Rechtsanwalt
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Legal Events
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