DE952633C

DE952633C - Verfahren zur Herstellung von Hydrocortisontertiaer-butylacetat

Info

Publication number: DE952633C
Application number: DEM25751A
Authority: DE
Inventors: John Philip Conbere; Edward Franklin Rogers
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1954-01-27
Filing date: 1955-01-12
Publication date: 1956-11-22

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrocortisontertiär-butylacetat Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters des 4-Pregnen-r z ß, 17a, 2r-triol-3, 2o-dions (Hydrocortison; i7-Oxycorticosteron).
Das Hydrocortisonacetat hat sich als besonders wertvoll zur Behandlung rheumatischer - oder knochenarthritischer Gelenke erwiesen. So bewirken Injektionen von Suspensionen oder Lösungen von Hydrocortisonacetat in die Gelenkhöhlung eines rheumatischen Gelenks eine erhebliche Besserung des entzündeten Gelenks innerhalb 24 Stunden nach der intraarticularen Injektion. Diese Besserung äußert sich einerseits in einer Verminderung der Schwellung und Empfindlichkeit und andererseits in einer erhöhten Beweglichkeit. Die nach der Injektion von Hydrocortisonacetat feststellbare klinische Besserung wechselt bei rheumatoider Arthritis von Fall zu Fall, hält aber gewöhnlich 3 bis 21 Tage an, während die subjektive Besserung der Schmerzen und der Steifheit des Gelenks sogar noch länger andauern kann. Obwohl die Behandlung mit- Hydrocortisonacetat durch die erzielte Besserung der schmerzvollen Symptome rheumatischer Gelenke von großem Wert ist, bietet sie doch den Nachteil, daß sie in mehr oder weniger häufigen Abständen wiederholt werden muß.
Es wurde nun gefunden, daß das Hydrocortisontertiär-butylacetat, welches die Strukturformel besitzt, überraschende Eigenschaften aufweist, die ihm einen besonders großen Wert bei der Behandlung rheumatischer Gelenke verleihen. So wurde z. B. durch umfangreiche klinische Versuche festgestellt, daß die Injektion von Suspensionen, die dieses tertiär-Butylacetat enthalten, eine Besserung der Symptome herbeiführt, die il/2mal bis doppelt so stark ist wie die mit Hydrocortisonacetat erzielte Besserung. Weiterhin wirkt Hydrocortisontertiär-butylacetat bei der intraarticularen Verabfolgung 2- oder 3mal länger als Hydrocortisonacetat.
Der neue Hydrocortisonester kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von tertiärem Butylacetylchlorid mit Hydrocortison in Gegenwart einer Base dargestellt werden. Dies geschieht vorteilhaft, indem man tertiäres Butylacetylchlorid zu einer kalten Lösung von Hydrocortison in einem Gemisch aus Chloroform und Pyridin zusetzt, die Mischung in der .Kälte stehenläßt, bis die Umwandlung des Hydrocortisons in den Ester vollständig ist, sodann zu -der Reaktionsmischung Wasser hinzufügt und den Ester aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform auszieht. Nach dem Verdampfen der Chloroformlösung unter vermindertem Druck erhält man das Hydrocortisontertiär-butylacetat als Öl, welches durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol weiter gereinigt werden kann.
Präparate, die Suspensionen von Hydrocartisontertiär-butylacetat in pharmazeutischen Trägern enthalten, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Gegebenenfalls können diese Suspensionen außer dem tertiären Butylacetat auch noch andere Ester von Hydrocortison oder Hydrocortisonalkohol enthalten. So hat sich eine Suspehsion eines Gemisches des Acetats und des tertiären Butylacetats des Hydrocortisons als ein äußerst vorteilhaftes pharmazeutisches Präparat erwiesen, das bei der Behandlung rheumatischer Gelenke sehr wirksam ist. Solche Suspensionen bewirken unverzüglich die Behebung des Entzündungszustandes rheumatischer Gelenke und führen eine lang andauernde Linderung der Symptome herbei.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel Hydrocortison-tertiär-butylacetat Eine Lösung aus tertiär-Butylacetylchlorid in 85 ccm trockenem Chloroform wurde anteilweise zu einer eisgekühlten Lösung aus 5o g Hydrocortison in 25o ccm wasserfreiem Pyridin gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Dann wurde die Lösung in i5oo ccm Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch viermal mit je 5ö0 ccm Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser, d n mit verdünnter Salzsäure (bis alles Pyridin e@fernt war), wieder mit Wasser, mit 5°/oigem aßrigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Chloroformauszuges über Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck verdampft. Das als Rückstand erhaltende Öl wurde zum Kristallisieren gebracht und aus Äthanol umkristallisiert, wobei kristallines Hydrocortison-tertiär-butylacetat (F. = 168 bis i69°) erhalten wurde. Eine weitere Ausbeute erhält man durch Einengen des Filtrats. Der Stoff ist dimorph; seine andere Form schmilzt bei 229 bis 23o°.
Laj ö =+152°(c =_, CHC13) ; E i m372bei2 ma@=242 mli (Methanol).

Elementaranalyse für C27 H40 0s (46o,59)

berechnet . . . . . . . . C 70,q.19/0, H 8,75'9/&;

gefunden . . . . . .. . C 70,q.89/0, H 8,380/0.

Das in diesem Beispiel verwendete tertiär-Butylacetylchlorid wurde aus tertiär-Butylessigsäure, die anteilweise unter Kühlung zu Thionylchlorid zugesetzt wurde, hergestellt. Das erhalteneReaktionsgemisch wurde 9o Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei eine quantitative Ausbeute von tertiär-Butylacetylchlorid erhalten wurde (Kp. = 75°/i45 mm).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison-tertiär-butylacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrocortison in an sich bekannter Weise mit tertiär-Butylacetylchlorid in Gegenwart einer Base umsetzt.