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Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-tertiär-butylessigsäureestem
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester der tertiär-Butylessigsäure
mit Retrocortin und eng damit verwandten Verbindungen, die sich besonders zur Behandlung
von rheumatischen und osteoarthritischen Gelenken.eignen. Die neuen Retrocortin-tertiär-butylessigsäureester
besitzen die Aktivität des Cortisons, unterscheiden sich jedoch von Cortison und
Hydrocortison dadurch, daß sie nicht zur Ansammlung von Natrium oder Wasser im Körper
führen. Bei der Verabfolgung in die Gelenke hinein weisen diese Verbindungen eine
länger anhaltende Wirksamkeit auf als die für derartige Verabfolgung gewöhnlich
verwendeten Cortisonderivate.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Retrocortin-tertiär-butylessigsäureester
lassen sich chemisch durch die allgemeine Formel
darstellen, in welcher R eine Keto- oder Hydroxylgruppe und Y Wasserstoff oder ein
Halogenatom bedeuten. Die Erfindung liefert einen Beitrag zur Herstellung von tertiär-Butylessigsäureestern
von 1,4-Pregnadienen, den aktivsten Steroidestern. Diese Verbindungen zeichnen sich
durch große Beständigkeit und eine ungewöhnlich lange physiologische Aktivität aus,
die ihrer geringen Löslichkeit zugeschrieben wird.
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Diese neuen Retrocortin-21-tertiär-butylessigsäureester lassen sich
herstellen, indem man tertiär-Butylacetylchlorid in Gegenwart einer Base mit der
entsprechenden, eine freie 21-ständige Alkoholgruppe enthaltenden Retrocortinverbindung
in an sich bekannter Weise umsetzt. Dies erfolgt zweckmäßig durch Zusatz des tertiär-Butylacetylchlorids
zu einer kalten Lösung der die freie Alkoholgruppe enthaltenden Retrocortinverbindung
in einem Gemisch von Chloroform und Pyridin, worauf man die Mischung in der Kälte
stehen läßt, bis die Umwandlung der die freie Alkoholgruppe enthaltenden Retrocortinverbindung
zurn Ester vollständig ist. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch setzt man Wasser
zu und extrahiert das Produkt aus der Mischung mit Chloroform. Nach dem Abdampfen
des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man den Retrocortin-21-tertiär-butylessigsäureester
in Form eines Öles, welches aus Äthanol kristallisiert und durch Umkristallisieren
aus dieser Lösung weiter gereinigt werden kann.
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Zu den bei dein erfindungsgemäßen Verfahren gewöhnlich als Ausgangsstoffe
verwendeten, eine freie 21-ständige Alkoholgruppe enthaltenden Retrocortinverbindungen
gehören 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion (Retröcortin), 1,4-Pregnadien-Ilß,
17,a,21-triol-3,20-dion (Hydroretrocortin), 9a-Halogen-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trione
(9-Halogenretrocortinverbindungen), wie 9-Chlorretrocortin oder 9-Fluorretrocortin,
sowie 9-Halogenhydroretrocortinverbindungen, wie 9-Chlorhydroretrocortin, oder 9-Fluorhydroretrocortin.
Setzt man diese Ausgangsstoffe mit tertiär-Butylacetylchlorid in Gegenwärt einer
Base um, so erhält man die 21-tertiär-Butylessigsäureester der Retrocortinverbindungen.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren her stellbaren Retrocortin-21-tertiär-butylacetatverbindungen
können als pharmazeutische Präparate Verwendung finden, z.B. in Form von Suspensionen
in geeigneten pharmazeutischen Trägern, welche
oberflächenaktive
Stoffe, Suspendierungsmittel usw. und gegebenenfalls außer dem tertiär-Butylacetat
noch andere Ester des Retrocortins und damit verwandte Verbindungen enthalten. Solche
Suspensionen bewirken eine schnelle Behebung von Entzündungen rheumatischer Gelenke
und eine anhaltende Linderung der Symptome.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen
wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel 1
Eine Lösung
von etwa 20Teilen tertiär-Butylacetylchlorid in 85Teilen trockenem Chloroform wird
portionsweise zu einer kalten Lösung von 50Teilen Retrocortin in 250Teilen wasserfreiem
Pyridin zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird etwa 15 Stunden bei
0 bis 5' C stehengelassen und dann in 1500 Teile Wasser gegossen.
Das wäßrige Gemisch wird mit 4 Anteilen von je etwa 500 Teilen Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroforinschichten werden mit Wasser, verdünnter wäßriger
Salzsäure, wieder mit Wasser, 50/()iger wäßriger Natriumbiearbonatlösung und nochmals
mit Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Chloroform im
Vakuum abgedampft, wobei ein Öl hinterbleibt.
Dieses Öl wird mit Alkohol verrührt, bis es kristallisiert, und dann aus
Äthanol umkristallisiert, wobei man praktisch reines Retrocortin-21-tertiär-butylacetat
erhält; F. 253 bis 257' C.
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Das bei diesem Verfahren verwendete tertiär-Butylacetylchlorid wird
hergestellt, indem man tertiär-Butylessigsäure portionsweise unter Kühlen zu Thionylchlorid
zusetzt. Das Gemisch wird dann etwa 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt
und schließlich im Vakuum destilliert, wobei man tertiär-Butylacetylchlorid erhält.
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Das als Ausgangsstoff in dem obigen Beispiel verwendete 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
(Retrocortin) kann aus Pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat durch Bromierung
und Bromwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen 2-Brompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,
weitere Bromierung zu 4-Brom-l-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat und Bromwasserstoffabspaltung
zu 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat sowieVerseifung der 21-ständigen
Acetoxygruppe hergestellt werden. Es schmilzt bei 207 bis 214'
C.
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Beispiel 2 Eine Lösung, von etwa 10 Teilen tertiär-Butylacetylchlorid
'in' 45 Teilen trockenem Chloroform wird portionsweise zu einer kalten Lösung von
25 Teilen Hydroretrocortin in 125 Teilen wasserfreiem Pyridin zugesetzt.
Die so erhaltene Lösung wird etwa 15 Stunden bei 0 bis 5' C
stehengelassen und dann in 750 Teile Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch
wird viermal mit je 250 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten
werden mit Wasser, verdünnter wäßriger Salzsäure, wieder mit Wasser, 5%iger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft, wobei
ein Öl hinterbleibt. Dieses 01 wird mit Alkohol verrührt, bis es kristallisiert,
und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man praktisch reines Hydroretrocortin-21-tertiärbutylacetat
erhält; F. 266 bis 273' C.
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Das als Ausgangsstoff in dem obigen Beispiel verwendete Hydroretrocortin
wird aus Retrocortin mittels Semicarbazidhydrochlorid in Retrocortin-3,20-bissemicarbazon,
dieses mittels Natriumborhydrid in I-lydroretrocortin-3,20-bis-semicarbazon und
dieses in Hydroretrocortin übergeführt.
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Beispiel 3
Eine Lösung von etwa 4 Teilen tertiär-Butylacetylchlorid
in 17 Teilen trockenem Chloroform wird portionsweise zu einer kalten Lösung
von 10 Teilen 9-Fluorhydroretrocortin in 50 Teilen wasserfreiem Pyridin
zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird etwa 15 Stunden bei 0 bis
5' C stehengelassen und dann in 300 Teile Wasser gegossen. Das wäßrige
Gemischwird mit 4 Anteilen von je 100 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformschichten werden mit Wasser, verdünnter wäßriger Salzsäure, wieder mit
Wasser, 50/()iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen.
Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im
Vakuum abgedampft, wobei ein Öl hinterbleibt, welches mit Alkohol verrührt
wird, bis es kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man praktisch
reines 9-Fluorhydroretrocortin-21-tertiär-butylacetat. Beispiel 4 Eine Lösung von
etwa 4 Teilen tertiär-Butylacetylchlorid in 17 Teilen trockenem Chloroform
wird portionsweise zu einer kalten Lösung von 10 Teilen 9-Fluorretrocortin
in 50 Teilen wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird
etwa 15 Stunden bei 0 bis 5' C stehengelassen und dann in
300 Teile Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit 4 Anteilen von
je 100 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroforinschichten
werden mit Wasser, verdünnter wäßriger Salzsäure, wieder mit Wasser, 5%iger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Der
Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Alkohol 9-Fluorretrocortin-21-tertiär-butylacetat.
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Das im Beispiel 4 als Ausgangsstoff verwendete 9-Fluor-retrocortin(9a-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion)
und das im Beispiel 3 als Ausgangsstoff verwendete 9-Fluorhydroretrocortin
(9a-Fluor-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion) lassen sich nach dem gleichen
Verfahren herstellen, wie es oben für die Herstellung von Retrocortin und Hydroretrocortin
beschrieben ist, wobei man jedoch als Ausgangsstoff an Stelle des 3,11,20-Triketo-17a-Oxy-21-acetoxypregnans
9a-Fluor-pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat verwendet.