DE2145125A1

DE2145125A1 - Prostansaurederivate und deren Her stellung

Info

Publication number: DE2145125A1
Application number: DE19712145125
Authority: DE
Inventors: Gordon Leonard Pike John Edward Schneider William Paul White David Raymond Kalamazoo Mich Bundy (V St A )
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-09-11
Filing date: 1971-09-09
Publication date: 1972-04-06
Also published as: DE2166721A1; SE7411566L; DE2166720A1; CH572468A5; FR2106463A1; SE391714B; NL7112462A; FR2279730B1; FR2279730A1; FR2106463B1

Description

«ECHTSANWXLTE . O Con 1Q71

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl -⁰' ^3Βμ> .

ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLPP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

4» PXANKFURTAM MAIN-HOCHST

Unsere Ur. 17 328

The Upjohn Company
Xalamazoo, Mich·, Y.St.A.

Prostansäurederivate und deren Herstellung

I)ie vorliegende Erfindung betrifft neue Prostansäurederiv.ate, neue Verfahren zu ihrer Herstellung und die bei dieeen Verfahren auftretenden Zwischenprodukte. Die Erfindung betrifft ferner neue Methoden zur Herstellung bekannter Verbindungen und bei diesen Verfahren auftretende, neue Zwischenprodukte.

Die Erfindung betrifft allgemein Derivate der Prostansäure, die folgende Struktur besitzt

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Einige Derivate der Proetansäure sind als Prostaglandine be

kannt, z.B. Prostaglandin Ep

^der formel

Prostaglandin

xind Proetaglandin »_2fl, (PG?_2ß) mit der »ormel

In den obigen foraeln I bis IT und in folgenden Foxaeln be*

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zeichnen gestricnelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in oC-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentan ringe. .Dick ausgezogene Linien am Cyclopentanring zeigen Subetituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings, an.

Die Hydroxyl-Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 in den i'ormeln II bis IY liegt in S(et)-Konfiguration vor. Liese Konfiguration wird durch eine gestrichelte Linie am Kohlenstoffatom 15 wiedergegeben, während der Wasserstoff mit einer dick ausgezogenen Linie gebunden ist. Die umgekehrte Konfiguration der Hydroxy1-Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 wird mit R oder Epi (ß) bezeichnet und gegebenenfalls mit einer dick ausgezogenen Linie zur hydroxylgruppe und einer gestrichelten Linie zum Wasserstoff wiedergegeben, nämlich wie folgt . Das dem PGE₉ (Formel Il) entsprechende Prosta-

H ' OH

glandin, Jedoch mit R oder Epi-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15, wird ale 15B-PGEp bezeichnet. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.

In der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen werden diese Übereinkünfte hinsichtlich Formeln, Namen und Symbolen der Prostansäurederirate beachtet. Wird nachstehend auf die Verbindungen der Formeln II bis IV Bezug genommen, auf die Symbole KrE₂, PGF₂O^ ^{oder PGI}'2ß ^{oder die Ke} "H¹J¹⁶Bt er dieser Verbindungen, so ist die 15-(S)-Konfiguration gemeint, wobei gemäß allgemeiner Übereinstimmung der Buchstabe "S" oder "^" im Namen oder Symbol nicht erwähnt wird. Bei allen anderen Verbindungen wird die Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 beim Vorliegen der 15(R)-Konfiguration mit "15ß^M bezeichnet.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere AsymmetrieZentren und können in racemischer (optisch inaktiver) ycria sowis in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. rechtsdrehend oder linksdrehend, vorliegen.

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Die vorstehenden i'ormeln II bis IV geben jeweils die optisch aktive i'orm des Prostaglandine wieder, die aus bestimmten Säugetiergeweben erhalten wird, beispielsweise aus den Bläschendrüsen von Schafen, aus Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma; die Verbindungen können auch durch xteduKtion von Carbonyl- und/oder Doppelbindungen eines so ernaltenen Prostaglandine gebildet sein, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von PGEp, PGF₂^₁ und PGi' _ß, deren Acetaten und Methylestern, sowie den 15ß-Epimeren dieser Verbindungen. Die Lrfindung betrifft ferner neue, bei diesen Verfahren auftretende Zwischenprodukte, neue Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte und bestimmte neue und pharmakologisch wertvolle Analoga von PGE₂, PGi₂ r* ^ym^^L ^^2Q'

Die neuen und pharmakologisch brauchbaren PGEp-, PGJPp₀I - und PG?2fl~-^^nal°S^a gemäß vorliegender Erfindung besitzen die Formeln:

VI

VII

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in denen R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylreet oder einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Unter die Formeln fallen ferner die pharmakologisch zulässigen Salze, bei denen R₁ Wasserstoff ist. In den Formeln V und VlI bedeutet X „. χ ^ oder ^ *. In ^ormel V ist B „'' ^.jj oder u^""qU· ^{in der} formel YI bezeichnet /—+s die Bindung an den King in <X - oder ß-Konfiguration.

e neuen Verbindungen der Formel V und VI besitzen eine Hydroxylgruppe in 11-Stellung in ß-Konfiguration. In PGE₂, ?^Qi2d{ ^^{11 PGF}2ß ^^{114 in den Vert)indun}een der i'ormel VII befindet sich die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 in OC-Konfiguration.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Konlenstoffatomen in den Formeln V, VI und VII sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Keptyl, Octyl und isomere Formen davon. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Mmethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-ü'riäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-I)imethylcyclopentyl, 3-Pentylcyc.lopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,id-JJimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl, iieispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(i-liaphthyläthyl) und 1-(2-i <aphthylmethyl). Beispiele für durch 1 bis 3 S«kie* Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl, m-Chlorpnenyl, o-Ciilorphenyl, 2,4-Dicnlorphenyl, 2,4,6-'fricnlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-'i'olyl,

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p-Äthylpnenyl, p-tert.-Butylpiienyl, 2,5-Dinietjaylphenyl, 4 Chlor-2-metnylphenyl und ^,4-i»icnIor-3-metnylphenyl.

Die bekannten Prostansäureaerivate PGEv,, i"^,« § ister und pnarmakologisch zulässige Salze sina äuüerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer neaktionen und eignen sicn daher für pharmakologische Zwecke, siehe z..d. Bergstrom et al,, loc. cit. und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen *irkungen sind z.B. die systematische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGrB^ und PGP^a» gemessen an mit Pentobarbital-Natrium anastnetxsierten und mit Psntolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta una rechte nerskammer; Blutdruckaküivi-cät, analog gemessen, von PGFp₀/ -Verbindungen, die Stimulierung der platten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von ϊ-ieer-ECiiweinchen-lleum, Kanincnen-Duoaenum oaer Colon von ¹AUnI-mäusen; die Verstärkung anderer Stimulant!en der glatten Muskulatur, die antilipqlytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen (Jlycerinabgabe aus isolierten Kattenfettpolstern; die InhiMerung der ha..?ensekretion duren PGEp-Ve^i^^^ge¹¹? nachgewiesen an uunden, deren Sekretion durch i'utter oder iiistacin-Infusion stimuliert v/orden war; die wirkung auf das Zentralnervensystem, Bekämpfung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; Verminderung der Haftung der Blutplättchen,

nacngewiesen an der ttaftung von Blutplättchen an ü-las, und die inhiDierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten 31utpläitcnen-Asgregation und l'hrombosebildung. üureh Ptii:₂-Verbindungen wix-d lerner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, v/ie durch Applikation auf Segmente von enbryonischer Küken- und Hattenhaut geseirt.

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Aufgrund ihrer biologischen *irjcun^en sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laooratoriumstieren wie Kausen, Hatten, Kaninchen und Aifen.

Beispielsweise können aie Verbindungen, insbesondere die ^ Verbindungen bei Säugetieren einsculießlich i.enscnen zum Blutabzug aus der Nase Terwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in l»osen von etwa 1o/Ug bis etwa 1o mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen "Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

uie i^>fJL·- und PGi¹Qi -Verbindungen eignen sicn zur Behandlung von Asthma, liiese Verbindungen sind beispielsweise als Broncniendilatoren oder ala Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, brauchbar. JJie genannten Verbindungen bekämpfen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysemen, iür die genannten Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicnt, z.B. oral in ϊοπη von l'abletten, Kapseln oder flüssigkeiten, rektal in i'orm von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalierung in iorrn von Aerosolen oder zerstäubten Lösungen, oder aurch Schnupfen in iorm eines Pulvers. Dosen von etwa o,o1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis 4 x täglich gegeben, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der häufigkeit "und Art der Verabreichung alhan^t. FUr den otigei. Zweck küi-i.tu disse .Prostaglandine mit Erfolg mit anderen Asthma-

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mitteln, e.B. mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin etc); Xanthin-derivaten (Theophyllin und AminophyHin); und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden, siehe dazu die südafrikanische Patentschrift 681 o55.

Die PGEp-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutζtieren wie Hunden und Schweintn brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermäßiger Mageneafteekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereite vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann, iür diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1/Ug bis etwa 5oo/ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE₂-, PG?2 . - und PGF_2ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thromboabbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Hatten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, aur Behandlung und Verhütung poet-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheiirszuetänden wie Atherosclerose, Arterioscleroae, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit riyperlipidämie zusammenhängt, ifür die

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genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur Aui'nanme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGÜp-f ¹^pOt ~ ¹^"^{1 i}*^Gi<2ß""^Verl:>ind"^{ungen sind ferner} brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur 'transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. I'ür den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o_foo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauenbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, üunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGrEg-Verbindungen Bind äußeret wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch Bind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise τοη Qxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Deri-

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vaten und Analoga. PG-Ep beispielsweise ist daher brauenbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symjkome von paralytische» Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PG-tp-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5o/Ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE_?- und PGFpo-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 5o/Ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro lag.

Die PGE₂-, PGl₂- und PGf_2ß-Verbindungen steigern auch den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die Verbindungen sind daher brauchbar gegen Nierendisfunktion, insbesondere verbunden mit Blockierung der JNierenbläschenschicht. Die Verbindungen eignen sich beispielsweise zur Erleichterung und Beseitigung von udemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungeu resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise «unächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis 1ooo/ug

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pro kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von o_t1 bis 2o>ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, bei Anwendung von Dosen von o,o5 bis 2 mg pro kg gewicht pro Tag.

Die PGE₂-, PGF₂(X. ~ ^und !^^-Verbindungen ^{sind ferner} verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen 'i'ieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem l'od des Fötus von etwa 2o kochen vor dem GeburtsZeitpunkt an. Zu diesem Zweck weraen die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von o,o1 bis 5o/Ug pro kg pro Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nanezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des iötue. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem GeburtsZeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 6o Stunden nach den Heißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben.

Die ?&*2(X "» ^⁶¹ZB" ^*^{1 I>GE}2"^{Vertindimsen Bind ferner} brauchbar zur Steuerung des Empfängniseyelus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wi· Affen, Hatten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl. sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGEp oder Wo« ⁸Υ⁸^^βπι1-^{5011 in} einer Dosis von o,oo1 bis etwa 2ο mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder iötue durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

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Wie "bereits erwähnt, sind die PGE^-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren, Aus diesem Grund ist die Verbindung in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung unci nohem Gehalt an freien Fettsäuren verbanden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die erfindungsgemäßen neuen PGEp-» -^Fp₀₁ - '^an^^L PGPp_ß-Analoga der Formeln V, VI und VII verursachen die vorstehend für die Verbindungen PGSp, PGFp. und PGFp_ß beschriebenen biologischen Reaktionen. Jede dieser neuen Verbindungen i.st somit für die oben genannten Zwecke brauchbar, wobei die Anwendung wie ebenfalls vorstehend beschrieben erfolgen kann.

, ^PG-Fpß ^un(* deren, Ester und Salze sind sämtlich in mehreren .Richtungen wirksam, auch bei niedrigen ^osen, Beispielsweise ist PGE₂ äußerst wirksam als Vasodepressor und zur Stimulation der glatten Muskulatur, ferner ist diese Verbindung ein wirksames Antilipolytisches Kittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu aind die neuen Verbindungen der Formeln V_r VI und VII spezifischer in der Verursachung Prostaglandin-artiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre Wirkungsdauer verlängert. Diese neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck

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hervorrufen. Wegen der verlängerten Wirkung sind ferner seltenere und kleinere Gaben der neuen Prostaglandin-Analoga erforderlich, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Die neuen Verbindungen der i'ormeln V, VI und VlI werden in Form der freien Säure, in i'orm ihrer Alkylester, als ^'ormiate oder Alkanoate oder in i'orm pnannakologisch zulässiger Salze verwendet. Als äster eignen sich Alkylester mit Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. den Resten iuethyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomeren Formen. Vorzugsweise werden Ester mit Alkylresten mit 1 bis Kohlenetoffatomen verwendet, insbesondere bevorzugt sind die Methyl- und Äthylestei* aufgrund der optimalen Absorption durch den tierischen Körper.

Für die vorliegenden Zwecke geeignete, pharmakologisch zulässige Salze sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, mit Ammoniumionen, Aminkationen oder quaternär en Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle _t z.B. Lithium, Natrium und Kaiiun, und der erdalkalimetalle, z.ii. Kagneeium und Calcium, pbgleich auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Jüsen, in Frage kommen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind: Methylamin, Dirnethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylaniin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin,«£-Phenyläthylamiü, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperaein

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und niedrig-alkylsubstituierte Derivate davon, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Mmethylpiperazin, 2-i'letnylpiperidin und dgl., sowie Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z.ä. ίΊοηο-, Ui- und 'jjriäthanolamin, Ätnyldiäthanolamin, w-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, z-Ainino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-k-methyi-i-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminometnan, JM-tnenylatnanolamin, Im-(p-tert.-Amylphenyi)-<^athanolamin, Galactamin, w-i4etnylglucamin, K-Methylglucoeamin, iphedrin, Pnenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

W Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumlcationen sind i'etramethylammonium, Tetraäthylammonium, BenzyltriftMieiüe thylaamonium, Phenyltriäthylammonium und dgl.

Wie bereits erwähnt, werden die neuen Prostaglandin-Analoga für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, peroral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, tqisch und in ^AOrm steriler Implantate zur Dauerwirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichlceit verwendet man hierzu die freie Säure oder pharmakologiech zulässige Salze. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigem oder nichtwässrigem Medium hergestellt werden. Tabletten, kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen oder eublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien, Tampoone,

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Ringe und Präparate, die Sprays oder ücnäume entwickeln, in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur herstellung von Implantaten wird eine sterile Tablette oder Üiliconkautscnuk-Kapsel oder dgl., welche die «irVsJtubstanz entnält oder mit dieser imprägniert ist, verwendet.

Die neuen Verbindungen der i'ormeln V, Vl und VII, in denen K. von Wasserstoff versenieder, ist, d.h. die ister mit Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylresten mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylresten mit 7 bis 12 Konlenstoifatoraen, ir'nenylresten oder durch ein bis drei Chloratome oder Alkyimit 1 bis 4 Konlenstoffatoraen substituierten Phenylresten werden aus den entsprecnenden Säuren der ^x'ormeln V, VI und VII in an sicn bekannter weise hergestellt. Beispielsweise können die Alkyl-, Cycloalkyl- una Aralkylester durch Umsetzung der Säuren mit dem entsprechenden Uiazokonlenwasserstoff gebildet werden. Kit -"iazometnan weraen so beispielsweise die ketnylester erhalten. Analog erhält man bei Verwendung von Diazoäthan, iJiazobutan, i-Uiazo-id-ätiiylhexan, l>iazocyclohexan oder Pheny!diazomethan die Ätnyl-, -, 2-Äthylhexyl-, Cyclonexyl- und Benzylester.

Uie Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des iJiazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Uiäthylather, mit der Säure, zweckmäßig im gleichen oder einem anderen, inerten Verdünnungsmittel, vermischt. Uacn beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur Bewerkstelligung der gewünschten Vereiterung erforderlich sein und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1o Minuten betragen, um unerwünschte MoleklilTeränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe

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sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic reactions, «j ohri Vriley & Sons, Inc., New York, H.Y., bd. 8, S. 3o9-394 (1954).

Eine weitere hethode zur Veresterung der Carboxylgruppen der neuen PGF- oder PGi-.-artigen Verbindungen der ^onceln V, Vl und VII besteht in der Lberfünrung der freien Säure in das Silbersalz, gefolgt von einer Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkyljodjd. Geeignete Alkyljodide sind z.ü. kethyljodid, Äthyljodid, -Butyljodid, Isobutyljoaid, tert.-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthylj auid und dgl. iüe öilbersalze werden in konventioneller Weise hergestellt, beispielsweise indem man die bäure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Aii.moniak bei vermindertem Druck abdampft und dann die stöchiometrincne Nenre an Silbernitrat zusetzt.

Die Leter mix r.ier^yl- und substituierten i-nenylrecsten werden erhalten, indem man die Säure zum Schutz der hydroxylgruppen silyliert, beispielsweise unter Lrsatz jeder -On-Grufpe durch -u-bi-(Gh,),. Dabei kann aucn die Gruppe -GuOh in -Ci υ-Si-(CH,), umgewandelt werden. Bei kurzer Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser wird der -GuO-Si(Gu,),-uest wieder in eine Carboxylgruppe überführt. Methoden zur Silylierung Bind an sich begannt und werden nachstehend näher illustriert. Durch Behandlung der silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid erhält man das bäurechlorid, welches mit Phenol oder den substituierten Phenol umgesetzt wird unter -Bildung des siJylierten Phenylesxei's. L'ann werden aie biiylgruppen, z.a. -U-Si-(CH,) ^, durch. Behandlung mit verdünnter j^ssi;rsäure in Jiydroxylgruppen icurückverwanaelt. derartige Umwandlungen sind an sicn berannt.

Die neuen Säuren der ■'•orineln V, VI und VlI werden in pharma-

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kologisch zulässige Salze überfünrt, indem man mit den geeigneten Kengen entsprechender anorganischer oder organischer Basen (siehe Torstehend aufgeführte Beispiele) neutralisiert. Dabei können verschiedene bekannte fcethoden zur Herstellung von anorganischen, d.h. fcetjfiall- oder Ammoniumsalzen, von Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen angewandt werden, liie foanl der jeweiligen Methode hängt zum Teil von den Löslicniceitseigenscnaiten des angestrebten balzes ab. Bei anorganischen balzen empfiehlt es sich gewöhnlich, die Säure in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische foenge eines ttydroxyds, Carbonats oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Beispielsweise ernält man bei Verwendung von Matriumhydroxyd, natriumcarbonat oder üatriumbicarbonat eine Lösung des üatriumsaizes des Prostansäurederivats. Beim Abdunsten dea Wassers oder beim zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder Alkanons, wird das feste anorganische Salz eraalten.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erst«*sind Äthanol, Aceton und Älhylacetat, für letztere -Uiäthyläther und Benzol. Mindestens eine stöchiometrische Menge des entsprechenden Amins wird dann dieser Lösung zugeeetzt. Falle das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester """orm nach Zusatz eines mischbaren Lösungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so können Überschüsse leicht durch Abdunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen wird vorzugsweise die stöchiometrische Menge angewandt.

Salze mit quaternären Ammoniumkationen werden erhalten, indem man die Säure mit der stöchiometrischen Menge des enteprechen-

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den quaternären Ammoniunhydroxyas in wässriger Lösung mischt, worauf das Wasser abgedunstet wird.

Die neuen Verbindungen der Formeln V, Vl und VlI, in denen r^ Wasserstoff oder KethyI ist, d.h. die freien Säuren und die Kethylester ebenso wie ^Gh,. _t MJP„^ und t^Fpo und deren Methylester, können nach den folgenden neuen Verfahren erhalten werden. In diesen Verfahren wird eines der folgenden Ausgangsmaterialien verwendet:

COÜR,

VIIa

COOR₂

VIII

COOH,

II

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In den i'ormeln Vila, viii ur,a iX stellt rt,_; Viasserstoif oder α ie 3

ale he thy !gruppe und K.. *asaerstoi'l" Tider den Acetylrest

Ü3 sei beachtet, dal: die Verbindungen der -Formel» VIIa auch unter die -formel VIl fallen. Eo.nit sind einige Verbindungen der ofdgen i'ormel ViI sovo.'.i als ^wiscnenpi*odukte wie auch i'ur pharraakologische Zwecke rrauchbar.

Die obigen Ausgunp:smateriaiien der .formein Vila, Viii und IX nind san.tlich.e Derivate der ki.-ostanaaure. Die Verbindungen der iornel VIII oind bexa:ix..x oder nach be Kannten Ke ti .oaen .!einstellbar, siehe z.L. »r?inheiiner et al., Tetrahedron Lottere, <o. ^V, 51 tis-- O9t^vj); H.V/. Youngken, Jr. (Heraus^. ) "Food-Druifs fi'Oir. the öea" _f Proc. kariiie Tv.c-nr. Io%y Lucioty, b. i11-314 (i^6y). j.ie Verbindung der iorinel Viii, in der K₀ und i\^ Wasserstoff sina, wird al3 15^-lGAp bi:w. 15(H)-rGA^ oder 1^i-i.pi-I'BA₂ bezeichnet. Die weiteren Verbindungen, die unter ^orinel VIII fallen, aind 1 ^B-PGA₂-ACetat, ^^ü-tSk^- Methyieater und i^ß-PGA-.-Acetat-methyleater.

Die Verbindungen der icrwel Vila sind neu, und Methoden zu ihrer herstellung werden nachstehend beschrieben. Die Verbindung der ^x'ormei VlIa, in der K₂ und R, Wasaerstoff darstellen, wird mit 15ß-PGE_o bzw. 15(H)-PGE₀ oder 15-EpI-PGL₉

C. C. C-

bezeicnnet. Die weiteren Verbindungen, die unter die Fontel VIIa fallen, sind 15ß-PGE₂-15-icetat, 15ß-PGE₂-Methyleater und 1?£-l·ΊΪ -Acetat-methyleeter.

Iu.e Vor : r.ivOigen der -ormel Il sind bekannt, siehe z.B. die britic?r€ -atentschrif * 1 c-7 b"'*. -eue Verfahren zur Her-7 veil" er Vei'rindur -jt ier : ^rr.e^ IX werden nachstehend t'isch: i<ben. Die Verbindung ~~~ -- .el IX, in der R^. und K_x Waseerr. ti If darstelle*., wix'i 's ^v / _r. bezeichnet und die wei-

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- 2ο -

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teren Verbindungen, die unter Formel IX. fallen, sina ^ Acetat, PGAp-I'iethylester und PGA^-Acetat-methylester.

Sämtliche Verbindungen der Formeln VIIa, VIII und IX werden durch Extraktion aus einem wirbellosen, heerestier erhalten. Die Verbindungen der Formeln VlIa und Viii, d.h. aie 15ß-Verbindungen, v,^rerden aus Kolonien von Plexaura homoinalla (Esper) 1792, l'Orma R erhalten, die Verbindungen der f'ormel lX, d.h. die 15(S) Gder (λ-Verbindungen, aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 179-2, Forma S*

Mese Formen von Plexaura homomalla sind G-lieder der ünteridasse Octocorailia, Art Goi-gonacea, Unterart Holaxonia, Familie

" Plexauridae, Gattung Plexaura, siehe z.B.. Bayer, "Ü!he Shallow-Water Occfctcorallia of the West Indian Region", Martinus Ni j hoff, den Haag (1961). Kolonien dieser Plexaura iiomomalla-üOrmen sind reichlich vorhanden auf den Ozeanriffen in der Zone zwischen der Lbbelinie bis etwa 25 Faden in die tropischen und und subtropiscnen uegionen der westlichen Teile des Atlantiachen Ozeans, von Bermuda bis zu den Klippen von .Brasilien, einschließlich der östlichen Küstenklippen von .Florida, der Karibiscnen Insel- und Festlandklippen, und der Insel- und Festlandklippen des Golfs von Kexiko. Uiese Kolonien sind im "Habitus buschartig oder ähnlich kleinen Bäumen, und -sie können vom Fachmann leicht als Plexaura homomalla (Esper), 1792, identifiziert werden. Me Formen K und S werden nach der in Präparat 1 beschriebenen hethode unterschieden.

Me Kolonien dieser beiden Formen von Plexaura homomalla lassen sich leicht in eine äußere, borkenartige Kinde und in einen inneren zähen, proteinhaltigen Stamm bew. ein proteinhaltiges Skelett zerlegen. Auch in Symbiose lebende Algen oder Zooxantnellen sind in den Kolonien vornanden. Von Veinheimer und hitarb., loc.cit. wird das Vorkommen der Verbindungen der

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Formel VIII mit κ_ο und R,, ■ Wasserstoff, sowie mit A₀ « Piethyl

^ά /βλ der ^c

und K., » Acetyl in der LuIt getrockneten Kinde von Plexaura homomalla (taper) T^e schrieben*

Die Wahl der Methode zur Isolierung oder Extraktion wird durch aie jeweilige Verbindung der ü'ormel VlIa, VIII oder IX bestimmt, Optimale Ausbeuten a» Diester der ^ormel VIII oder IX erhält man, indem man die gesamten oder grob zerschnittenen frischen Kolonien innerhalb einer Stunde oder vorzugsweise noch früher nach entfernung von den Klippen einfriert, Bei geringen fcengen erfolgt das einfrieren zweckmäßig, indem man die Kolonien oder Stücke davon mit festem K.ohlendioxyd in Berührung bringt. Fiir größere Mengen sind andere geeignete Gefriermethoden bekannt. Jjie eingefrorenen Kolonien oder Stücke davon sollten gefroren gehalten werden, vorzugsweise untex'halb etwa -2o C, bis die i-xtraktion erfolgt.

Die Hauptkomponsnte von frischer Plexaura homomalla (Esper), 1792, Forma R ist der ISß-PGAg-Acetat-methylester, d.h. die Verbindung der Formel VIII, in der H₂ eine Methylgruppe und R.» eine Acetylgruppe ist. In relativ geringeren Mengen liegen der ilydroxymethylester, das Acetat und die Hydroxy saure der Formel VIII sowie die 15ß-PGE₂-Verbindungen der -bormel VIIa vor. Von letzteren ist der 15ß-PßE₂-Acetat-methylester am reicnlicbsten vorhanden. Die Hauptkomponente von Plexaura homomalla (Eeper), 1792, Porna S ist PGAg-Acetat-methyleeter, d.h. aie Verbindung der Formel II, in der R₂ eine Methylgruppe und h, eine Acetylgruppe ist. In relativ geringeren Mengen liegen der Hydroxymethylester, daB Acetat, und die Hydroxyeäure der Formel II sowie die PGEg-Verbindungen entsprechend Formel VIIa,, jedoch mit 15(S)-Konfiguration, vor.

Wird der Acetat-methylester einer Verbindung der Formel VIIa, VIII oder IX alo Ausgangsmaterial gewünscht, so besteht eine

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-22- 2U5125

geeignete Methode darin, daß man die eingefrorenen, gesamter. Kolonien von Plexaura r^omomalla oder Stücke davon aerart vermählt, daß die größte Dimension etwa tj die beträgt, worauf die Teilchen mit- einem der üblichen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise von mäßiger bis hoher Polarität, z.B. mit l»ichlormethan oder Methanol, zweckmäßig 1:7 bis Minuten lang in einem hochtourigen Mischer extrahiert werden. Die gewünschten Verbindungen werden aus dem .Extrakt durch .Einengen und Chromatographieren des resultierenden Rückstands isoliert. Auf diese Weise werden bei der Extraktion von 15oo g eingefrorenen Kolonien oder Koloniestückchen von Plexaura nomomalla (Esper), 1792, i'orma it mit jJichlormethan etwa 24 g ^ß-PGA^-Acetat-hethylester, etwa 1 g 15ß-PG-A₂-Methylester und etwa 1 g 15Ii erhalten. Analog ernält man aus Plexaura homomaila (jüsper), 1792, iorma £> relativ große Mengen des PGA₂-Acetat-methyI-esters.

Wünscht man den ib-Hydroxy-methylester der Formeln VIIa, VIII oder IX (K₂ » Metnyl, R, » Wasserstoff) als Ausgangsmaterial, so besteht eine geeignete Methode zur Isolierung darin, daß man die eingefrorenen Kolonien oder Koloniestückchen von Plexaura homomaila wie oben beschrieben zerkleinert und dann die resultierenden Teilchen mit eine-m niedrigen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei 25°G mehrere Tage lang behandelt. Das Lösungs- w mittel wird dann abgedampft und der Rückstand wird chromatographiert, wobei man wesentlich größere Mengen des Hydroxy-methylesters, verglichen mit der Acetat-methyleeterverbindung, erhält. Ist die Kontaktzeit zwischen den Teilchen und dem Alkanol wesentlich kürzer, so erhält man mit dem Alkanol die verschiedenen Verbindungen der Formeln VIIa, VIII oder IX in gleichen Mengen und Mengenverhältnissen wie mit Dichlormethan, Eine weitere Methode zur stellung dieser 15-Hydroxy-methylester wird nachstehend

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beschrieben.

Werden die Verbindungen 15B-PGA₂, 15B-PGE₂ ^{oder PGA}2 als Ausgangsmaterialien gewünscht, so erfolgt ihre Herstellung aus den entsprechenden Methylestern und 15-Acetat-methylestern, die wie Torstehend beschrieben durch Lxtra.-tion erhalten wurden, üine geeignete Methode zur Entfernung der Acetylgruppe aus den Acetat-methylestern der Formeln VIIa, VIII und IX besteht darin, daß man den Acetat-metnylester in Lösung in einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Methanol, mit einer starken Säure, z.ß. Perchlorsäure, etwa 15 Stunden lang bei 25°ü mischt. £ine geeignete Methode zur Entfernung der frethylgruppe aus den Methylestern aer Fonueln vlia, VIII und IX besteht in der enzymatischen Hydrolyse, siehe DÜS 1 957 912,

.tine weitere Methode zur !Darstellung von 15B_{2 2} oder PGAp aus Plexaura homomalla bestent darin, daß man die Kolonien oder Koloniestücke vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb etwa -2o°C einfriert una dann die Kolonien oder koloniestückchen auftauen und sich auf eine i'emperatur von 2o bis 3° C erwärmen läßt. Die getauten Kolonien werden dann mindestens 24 Stunden lang bei 2o bis 3o°C gehalten. Nach dieser Behandlung liegt praktisch keine Verbindungen Vlia, VIII und IX mit tU ^β Kethy 1 und R~ » Acetyl mehr vor, hingegen sind die Hauptprodukte die Verbindungen der Formeln VIIa, VIII und IX, in denen R₂ und R, wasserstoff ist, wobei geringere Mengen der Verbindungen mit R₂ ■ Methyl und K, ■ Wasserstoff oder mit R₂ = Wasserstoff und R, ■ Acetyl vorliegen. Wiederum werden die Verbindungen der Formeln VIIa und VIII aus Kolonien von Plexaura homomalla (£sper), 1792, Forma ii, die Verbindungen der Formel IX hingegen aus Kolonien von Plexaura homomalla (Lsper), 1792, Forma S erhalten.

tin bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der freien Säuren vom Typ "der Verbindungen PGA₂ und PGU₂ besteht darin, daß

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man Kolonien oder Koloniesxückchen von Plexaura homomalla zerkleinert, vorzugsweise auf eine Teilchengröße mit größter Dimension von etwa 5 mm, worauf man das Gemisch bei einer Temperatur von 2o bis 3o°C mindestens 24 Stunden lang in Kontakt mit Wasser hält. Das Gemisch wird dann filtriert, und das j?^%iltrat wird mit einem geeigneten, mit Wasser nicnt mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, extrahiert. Der feste Rückstand wird ebenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol extrahiert. Die beiden extrakte werden eingeengt und der gesamte Rückstand wird chromatograpniert, wobei man die Verbindungen der iormeln VIIa und VIII sowie IX erhält, wobei die hauptkomponente in jedem Pail aus der Ver- ^ bindung mit R_? und K., » Wasserstoff besteht.

i,s wurde inzwischen gefunden, daß geringe iuengen der b,6-t,rans-Verbindungen von PGA₂ und 15ß-PGA₂ sowie ihre* Methylesterner und Acetat-metnylesterjaf ebenfalls aus Plexaura homomalla (Esper), 1ΈΕ, Forma K und S erhalten werden. Diese 5,6-trans-Verbindungen werden zusanmen mit den PGA₂-artigen Verbindungen extrahiert und begleiten diese über die zahlreichen Umwandlungsstufen. Beispielsweise ergibt 5»6-trans-PGA₂ enthaltendes PGAp bei den Reaktionen gemäß dem nachstehenden Schema E ein Gemisch aus PGB₂ und 5,6-trans-PGEp·

Sollen für pharmakologische Zwecke die Hauptprodukte gemäß w vorliegender Erfindung in von 5,6-trans-Verbindungen freier Form dargestellt werden, so können diese 5,6-trans-Verbindungen entweder vom Ausgangsmaterial oder vom Produkt abgesondert werden. In jedem Fall sind verschiedene Methoden zur Abtrennung zugänglich. Eine Methode besteht in der Verwendung eines mit Silber gesättigten lonenaustauschernarzes (vergleiche E.A. Emken et al., J.Am.Oil Chemists' Soc. 41, 388 (1964), siehe auch l'olgende Präparate 5 und 6). Gemäß einer weiteren Methode wird bevorzugt ein Quecksilber(II)-Acetat-Adukt der 5,6-cis-Verbindung gebildet, das in polare Lösungsmittel ex-

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trahiert werden kann ( siehe Präparat 7).

Nach den erwähnten Arbeitsweisen und den Verfahrender nachste-

-VerBinaiingea

henden Beispiele werden die 5,6-trans-PG₂ (*md -15ß-PG₂)-in andere Verbindungen entsprechender Reihen überführt, z.B. 5,6-trans-PGA₂ in 5,6-trane-PGE₂, 5,6-trans-15ß-I*A₂-Acetat-. methylester in 5,6-trans-15ß-PGE_2ft# -Acetat-aethylester und dgl.

Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der Formeln VlIm, VIII und U AuBgangsmaterialien zur herstellung von PGE₂, PCrF₂^ ^uad PGP_2ß, deren Kethylestern sowie von neuen Verbindunger der i'ormeln V und YI und einigen neuen Verbindungen der iormel VII.

Die Ausgangsmaterxallen der i'ormeln VIII und IX gehören zu den PGA-Verbindungen. Erfindungsgemäß werden diese zunächst in die entsprechenden PGE-Verbindungen überführt. Die dabei eintretenden chemischen Umsetzungen sind im Schema A wiedergegeben.

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Schema Λ

2Η5Ί25

COOR₄

(Oxidation)

Xl

(Reduktion)

XII

(Hydrolyse)

COORe

XIII

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- 27 - ■ .;

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In Schema A bedeutet K. Wasserstoff, Methyl oder den Kest -Si-(A),, worin A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1 oder Z Fluoratome, Ghloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen substituierten Phenyl- rest bezeichnet. G stellt _H-''\_{{ oder H}^ÖR_C ^dar' worin Kc Wasserstoff, einen Acetylrest oder den Kest -Si-(A)-, bezeichnet falls K. Wasserstoff oder Methyl ist, und K₅ ein Rest -Si-(A), ist, falls R₁ ebenfalls aus -Si-(A), besteht. R₂ bedeutet Wasserstoff oder Methyl und B „,' ^u oder y ^ QH

Formel X im Schema A umfaßt aomit die Ausgangsmaterialien der Formeln VIII und IX, die aus Plexaura numomalla erhalten werden, sowie Verbindungen der ü'ormel

GOOR.

Xa

worin Ä. die obige Bedeutung besitzt und Z H O-Si-(A)^ oder _H^\_eS1-(jL) darstellt.

In Forael XI des Schemas A bezeichnet 0^- die Bindung des Epoxy-Sauerstoffs an den Ring in Pk - oder ß-Konfiguration. In den Formeln XII und XIII des Schemas A bezeichnet «-*-» die Bindung der Hydroxylgruppe an den King in^(- oder ß-Konfiguration.

sei beachtet, daß in Schema A die Verbindungen der Formeln XII und XlIl vier stereoisomere Verbinaungsgruppen umfassen,

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nämlich die Verbindungen mit der 11 Ot,15(S)-Konfiguration von PGE^ (Formel Ii), Verbxndungen mit der Konfiguration von 11 Ol,15ß-PGEp (Formel VlIa), die aus Plexaura homomalla (isper) 1792, Forma R erhalten werden, und sowohl die 15(S)- und 15(R)-Verbindungen mit der 11ß-Konfiguration der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel V mit Y « „, d.h. 11ß-£GE₂ und 11ß,15B-PGE₂. Soll das Produkt der Formel XII Oder XIII die 15(S)-Konfiguration besitzen, d.h. PGE₂ oder 11B-PGEp sein, so muß das Ausgangsmaterial der formel X die

15(S)-Konfiguration aufweisen, d.h. G sollte ^r^^-a sein.

5 Strebt man die Herstellung einer 15ß-Verbindungen der Formel XII oder XIIl an, z.B. 15B-PGE₂ oder 11ß,15B-PGE₂, so sollte das Ausgangsmaterial der Formel X die 15(R)- oder 15-Epi-Konfiguration aufweisen, d.h. G = h'" OR *

Wie bereits beschrieben, werden Ausgangsmaterialien der Formel IX, worin R₂ Wasserstoff oder Methyl und R, Wasserstoff ist, und die 15-(S)-Konfiguration aufweisen, aus Plexaura homomalla (Esper) 1792, Forma S, erhalten. Die gleicnen Verbindungen werden auch gebildet, wenn man die entsprechenden 15(R)-(ß)-Verbindungen mit einem Hydrocarbyl- oder Hydrocarbylsulfonyl-chlorid oder -bromid, vorzugsweise einem niedrigen Alkylsulfonylchlorid oder -bromid, insbesondere Methansulfonylchlorid oder -bromid, oder einem Benzol- oder substituierten Benzolsulfonylchlorid oder -bromid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, umeetat. Dieee Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines tertiären Amine, «.B. Triäthylamin, welches in mindestens der zur Absorption des Chlorwasserstoffs oder Bromwasserstoff ausreichenden Menge vorhanden ist, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise zwischen -15 bis +15 C. Die Anwesenheit eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, ist hilfreich, um das Keaktionsgemisch beweglich und homogen zu halten. Bei O⁰C ist bei Verwendung von Methansulfonylchlorid eine Reaktionszeit von J>o bis

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Minuten gewöhnlich ausreichend. Das Produkt wird hydrolysiert unter Bildung eines Gemische der 15(S)-(<Ä) und 15(H)-Hydroxy-Verbindungen. Diese werden nach bekannten Methoden getrennt, und das 15(S)-Produkt wird in bekannter Weise gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren an Silikagel. Diese Keaktion wird auch zur Umwandlung von 15(S)-Ausgangsmaterialien der formel IX, bei denen Hp Viasserstoff oder Methyl und H, Wasserstoff ist, zu den entsprechenden 15(H)-Verbindungen angewandt. In jedem Fall wird ein Gemisch aus 15(H)-Pfodukt und 15(S)-Ausgangsmaterial erhalten, dessen Komponenten wie oben beschrieben getrennt werden können»·

&in weiteres Verfahren zur Umwandlung einer 15ß~I*G-Verbindung in eine PG-Verbindung besteht in der überführung in ein Gemisch aus PG IS-Pormiat- und 15ß-PG 15-i'ormiat-Verbindungen, Abtrennung des PG-15-i'ormiats und dessen Hydrolyse zur gewünschten PG-Verbindung (siehe J.13. Pike et al., J.Urg.Ghem. 34, 3552 (1969) ).

Das Gemisch aus *(- und ß-15-i'ormiaten wird hergestellt, indem man die 15ß-Verbindung, z.B. 15ß-PGE₂, 15ß-PGA₂ oder 15ß-PG?₂ in mit einem Alkalinetallformiat gepufferter Ameisensäure bei 1o bis 5o°C hält, bis eine wesentliche Menge der 15ß-Verbindung, z.B. 15ß-P<Hß₂-15-formiat, in das PG-15-i'ormiat überführt wurde. Das so erhaltene Gemisch aus PG-15-i'ormiat und 15ß-PG-15-Pormiat wird dann in bekannter Weise getrennt, z.B. durch Chromatographieren·.

Das PG-15-JB^lormiat kann dann unter Bildung der gewünschten PG-15-Hydroxyverbindung hydrolysiert werden. Das 15ß-tG-15-Formiat ergibt die entsprechende 15ß-PG-15-Hydroxyverbindung, die zur weiteren Isomerisierung im Kreislauf zurückgeführt wird.

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- 5ο - . ί

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Das Verfahren ist ferner brauchbar zur Umwandlung einer PG-Verbindung in eine 15ß-PG-Verbindung, wobei ein Gemisch aus PG-15-Formiat- und 15B-PG-15-Formlatverbindungen hergestellt .wird, dann werden diese getrennt und hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden PG-15-Hydroxy- und 15ß-FG-15-Hydroxyverbindungen. In diesem Fall wird die JfG-Verbindung zur weiteren Isomerisierung zur 15ß-Vsx-bindung im Kreislauf in das Verfahren rtickgeführt. Die Umwandlung des Ausgangsmaterials der Formel X zum Epoxyd XI gemäß Schema A erfolgt, indem man die Verbindung X mit einem Reagens umsetzt, welches bekannt ist für die Epoxidierung eines ÖC,ß-ungesättigten Ketone, und welches mit isolierten Konlenstoff/Kohlenstoff-

) " Doppelbindungen nicht reagiert (siehe z.B. Steroid neactions, Heraueg. Carl Djerassi, holden-Day Inc., 1963, S. 593). Besonders bevorzugt werden wäesrigef Wasserstoffperoxy^ oder organische tertiäre Hydroperoxyde, siehe z.B. Organic Peroxides, A.V. Tobolsky et al., Interscience Publishers, N.Y., 1954. Für den genannten Zweck wird das Peroxyd oder Hydroperoxyd in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Mol Verbindung der Formel X in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide* Alkalimetallalkoxyds oder eines quaternären Ammoniumhydroxyds eingesetzt. Verwendbar sind beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumäthoxid, Lithiumoctyloxid, Magnesiummethoxid, Magnesium!»opropoxid, Benzyitrimethylammonium-

w hydroxid, Tetraäthylamiaoniumhydroxid, Butyltrimefhylammoniumhydroxid, Butyldiäthylphenylammoniujahydroxid, Benzyläthyldime thy laamoniumhydr oxid, Benzyldiinethyloctadecylammoniumhydr&xid, Benzyldodecyldimethylaiemoniumhydroxid, Decyldimethylphenylammoniumhydroxid, siehe z.B. Sidgwick, Organic Chemistry of Nitrogen, 3. Aufl. überarbeitet von Mller und Springall, Oxford, 1966, S. 116-12?.

Das Verhältnis von Ot- zu ß-Epoxyd hängt von vier Faktoren

ab: Dem epoxydierenden Kittel, der Base, dem Verdünnungsmittel und der Temperatur. Wasserstoffperoxyd wird in den allgemein zugänglichen Konzentrationen angewandt, beispielsweise in Konzentrationen von 3 bis 9ο/ό, obgleich 3o%iges Wasserstoffperoxyd besonders geeignet ist. Wird das fc(-i;poxyd als Produkt angestrebt, so bevorzugt man tert.-Butyl-hydroperoxid als Epoxydierungsmittel, Beispiele für andere organische tertiäre Hydroperoxyde, die für den genannten Zweck brauchbar sind, sind tert.-Pentylhydroperoxyd, jje cahydr onapnthylhydroperoxyd, C,O(-l)imethylbenzylhydroperoxyd und 1,1-Diphenyläthylhydroperoxyd. Die Base liegt in Mengen von o,1 bis 3,o, vorsugsweise etwa o,1 bis o,5 Äquivalenten Base pro KoI Ausgangsmaterial der Formel X vor, wenn R. Methyl und 3,- Acetyl ist. Vorzugsweise verwendet man etwa 1,5 bis 2,5 Äquivalente Base pro WoI Ausgangsmaterial der -"-onuel VIII oder IX, worin K^ und R., Wasserstoff sind. Ist das Ot-Epoxyd das gewünschte Produkt, so verwendet man als Basen bevorzugt lithiumhydroxyd, Lithium- oder Inagnesiumalkoxyde mit 1 bis ti Kohlenstoffatomen oder Benzyltrimethylanimoniumhydroxyd, wobei die Lithium- und Magnesiumverbindungen besonders bevorzugt werden.

Zweckmäßig wird in der Epoxydierungsstufe ein inertes flüssiges Verdünnungsmittel eingesetzt, welches ein bewegliches und homogenes Keaktionsgemisch liefert, beispielsweise ein niedriges Alkanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylsulfon. Soll bevorzugt das tf-kpoxyd gebildet werden, so eignen sich insbesondere Tetrahydrofuran oder das weniger polare Dirnethoxyäthan als Verdünnungsmittel. Im allgemeinen werden Keaktionstemperaturen von -6o bia O C, insbesondere unternalb -1o°C, bevorzugt. Bei niedrigeren Temperaturen unterhalb -3o°G wird besonders die üildung des ^(~ jäpoxyds, vor der -Bildung von ß-üpoxyd, begünstigt. Bei -2o C ist die tpoxydaerung gewöhnlich in 3 bis 6 Stunden beendet. Weiterhin bevorzugt wird die .Reaktion in Inertgasatmosphäre,

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z.B. in Stickstoff, Helium oder dgl., durchgeführt« Sobald die Umsetzung beendet ist, was durcn die Abwesenheit von Ausgang smat er ial im Dünnschichtenchromatogramm sichtbar wird (3/'J Aceton in Diehlormethan), wird das lieaktionsgemisch neutralisiert und das üpoxyd wird in bekannter Weise isoliert, z.B. durch Abdunsten des Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten, mit V/asser nicht mischbaren Lösungemittel, z.B. Äthylacetat,

Diese Umwandlung der Verbindungen X in Verbindungen der Formel XI ergibt gewöhnlich ein Gemisch aus 0(- und ß-Spoxyden der ormel IX, beide entweder in 1500- oder 15(S)-Konfiguration, je nach der Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 des Ausgangsmaterials der *ormel X. Obgleich diese Gemische in die einzelnen Ä- und ß-lsomeren zerlegt werden können, beispielsweise durch Chromatographieren, empfiehlt es sich gewöhnlich, das Gemisch der OC- und ß-Epoxyde der formel XI in ein entsprechendes Gemisch aus 1±*L - und Ilß-tiydroxyverbindungen der *'ormel XlI zu überführen. Letzteres Kann dann leicht in die Verbindungen Ii und Hb zerlegt werden, beispielsweise durch Chromatographieren an Silikagel.

Bei der Umwandlung der Bpoxyde XI in Alkohole XiI ergibt ein W-Epoxyd die ££0( -Hydroxylverbindung, ein ß-Epoxyd hingegen die ^.iß-Hyaroxylverbindung. Das Verhältnis von ^<- zu ß-Epoxyden im Produkt XI und damit das Verhältnis der Alkohole 4.4.OL und iiß in Produkt XII hängt weitgehend von der Art des Kests R₁- im Ausgangsmaterial X ab. Es sei wiederholt, daß G „/' ^ oder [Jf^ Nq_ä sein kann, mit R₅ * Wasserstoff, Acetyl -*

5
oder -Si-(A),. towohl bei K-wie bei S-Konfiguration wird, falls Rc Wasserstoff ist, mehr ß-£poxyd der Formel Xl gebildet als bei E^ = Acetyl, und weiterhin wird mehr ß-ipoxyd der Formel XI gebildet, wenn K₁ Acetyl ist als im Pail Κ_ς » -Si-(A),. Wenn G in Formel X „/ ^q^ ist, so liefert die bevorzugte

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Epoxydierung mit basischem Wasserstoffperoxya etwa gleiche hengen an Wr- und ß-Epoxyden. 1st G in formel X jedoch , so erhält man etwa 3 Teile Of-Äpoxyd und 1 Teil

ß-Epoxyd, und wenn G _}J* U-Si-(GK ) ^is1;* ^{so werden} 4 Teile Ot-Epoxyd und 1 Teil ß-Epoxyd gebildet, jeweils unter Anwendung dee gleichen Epoxydierungsmittels. Ist G in Formel X π **0H^{f 8O βΓη}^* ¹^¹¹ etwa 1 Teil ö(-Epoxyd und 3 Teile ß-xipoxyd bei Anwendung von basischem Wasserstoffperoxyd.

Ist G jedoch ^ Nj-Si-(CH ) ^{f so werden e}"t^{wa 6} Teile o(-Epoxyd und 4 Teile ß-üpoxyd bei Anwendung des gleichen kpoxydierungsmittels gebildet.

Sämtliche neuen Verbindungen der Formeln V .und YI besitzen eine Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration zum Gyclopentanring. Einige Verbindungen der Formel V, d.h. solche mit Y ■ „ , fallen unter die Formel XII (siehe Schema A). Die restlichen Verbindungen der ^'ormel V und sämtliche Verbindungen der Formel VI werden wie nachstehend beschrieben aus Verbindungen der -formel XII hergestellt, in denen die hydroxylgruppe am Konlenstoffatom 11 in ß-Konfiguration vorliegt. *ird also eine Verbindung der Formel Y oder VI als Endprodukt für pharmakclogische Zwecke beschrieben, so empfiehlt sich die Wahl einea entsprechenden Ausgangsmaterials der ^ormel X, welches oeo. der umwandlung von X in Xi die maximale henge an ß-Epoxyd liefert. Es handelt sich dabei um die Verbindungen der formel X, in welchen G h*'*^qh oder yf ^%%\>h

Wird andererseits ein Prostansäureprodukt mit der natürlichen Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 geniäis der konfiguration Hd angestrebt, z.B. PGE^, PGP₂ oder irü-iV,. so wählt man mit Vorteil ein Ausgangsmaterial der Formel X, welches während der Umwandlung von X nach XI die größere Kenge an O^-Epoxyd liefert. Dies ist der Fall bei Verbindungen X, in denen G _t/'\_GüCH oder h'" ^Q-Si-(A)

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ist, oder den entsprecnenaen 1*>-(S)-Verbindungen.

Wie bereits erwähnt, umfassen die Ausgangsmaterialien der I'orinel X nicht nur die Verbindungen der Formel VIII und IX, die aus Plexaura homomalla erhalten werden, sondern auch die SiIy!verbindungen der Formel Xa, Mese Silylverbindungen werden durch Silylierung von PGA₂, 15ß-PGA„ oder deren Methylestern erhalten. Uie Silylierungen erfolgen in an sich bekannter Weise, siene z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Äockfora, 111, Oi>6b). Me Hydroxylgruppe in 15-Stellung von PuA^, 156-P¹JAp oder deren Methylestern wird nacn an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von ausreichenden mengen des Silylierungsmittels in einen -0-Si-(A)~-itest überführt. Die SilylierungB-mittel sind bekannt oder können in bekannter Weise Hergestellt werden, siehe z.B. Post, "Silicones ana other organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp,₅ I*ew ϊογκ, N. Y. (194-y)· Bei PGA₉ und 15B-PGA₉ wird mit überschüssigem Silylierungsmittel und verlängerter ReaKtionszeit auch die Carboxylgruppe in einen Rest der ^ormel -CüO-öi-(A)- überfuhrt. Me Carboxylgruppe von PGA₂ oder 15ß-PüA.. kann nach. Belieben unter Bildung der Gruppe -GoO-Si-(A)- verestert werden, da diese Estergruppe bei der Isolierung des Lpoxyds der i'ormel XI wieder zur Carboxylgruppe umgewandelt wird.

Me verschiedenen Reste A in der Gruppe -Si-(A), können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann der Rest -Si-(A)-ein Trimethylsilyl-, Mmethylphenylsilyl- oder Methylphenylbenzylsilylrest sein.

Will man den Rest -Si-(A), am Kohlenstoffatom 1p im £poxya der Formel XI beibehalten, beispielsweise zwecks sterischer Steuerung in einer Folgereaktion, muß bei der Isolierung des Epoxyds die Anwesenheit von Säure vermieden und der Kontakt

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mit Wasser minimal gehalten werden, falls das wässrige Gemisch nicht in der Kälte gehalten wird, d.h. bei Temperaturen unterhalb 1o°C.

Die Umwandlung des üpoxyds XI in aie Hydroxylverbindung XII gemäß Schema A erfolgt durch Reduktion mit Chrom(II)-Salzen, z.B. mit Chrom(Il)-chlorid oder GhromCllJ-acetat. tJolcne Salze werden in bekannter Weise hergestellt, siehe z.B. Inorganic Syntheses, VIII, 12b (1966); ibid., VI, 144 <jy6o); ibid. 111, 148 (195°); ibid. 1, 122 (1939); und aortiger Literaturnachweis. Die Keüuktion erfolgt nacn bekannten Verfahren zur Reduktion von i^poxyden o<*b-un%esättigter Ketone mit Chrom(ll)-salzen, siehe z.B. CoIe et al^, J. Urg. ühem. 19, 131 (1954) uiia Neher et al., HeIv. Chem. Acta 42, 132 (195'J). Bei diesen Keaktionen empfiehlt sicn die Abwesenheit von Luft und starken Säuren. Soll am Kohlenstoffatom 15 ein -Si-^A),-Rest beibehalten werden, so empfiehlt sich ein neutrales rteaktionsgeirisch. Mne besonders bevorzugte Methode besteht darin, daü Chrom(ll)-ion in Gegenwart aes iipoxyds der formel XI zu erzeugen, beispielsweise indem man das i/poxyd mit einem Chrom(III)-salz, z.B. dem Chlorid, und metallischem Zink in uegenwait von Essigsäure miscnt. iJie Verbindung der ^ormel XlI wird aus dem Keaktionsgemisch »*» bekannteij^feise isoliert, wobei der Kontakt mit Säure und. Wasser, insbesondere warmem Wasser minimal rehalten werden muß, falls die Gruppe -Si-(A), am Kohlenstoffatom 15 beibehalten werden soll.

Überraschenderweise erwies sich auch amalgamiertes Aluminium als Keduktionsmittel anstelle von Chrom(Ii)-salzen zur Keduktion der Lpoxyde Xl unter Bildung der Hydroxyverbindungen XII brauenbar. Von diesem Keagens war die Brauchbarkeit in Keaktionen dieser Art bisher nicht bekannt.

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Analgamiertes Aluminium wird nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise indem man Aluminiummetall in Form von Folien, dünnen Blechen, Spänen oder Körnchen mit einem QueckBilber(Il)-salz, z.B. Mercurichlorid, zweckmäßig in Gegenwart einer zur Xiüsung des Quecksilbersalzes ausreichenden Vassermenge, in Berührung bringt. Vorzugsweise sollte die Oberfläche des Aluminiummetrails oxydfrei sein. Dies erreicht man leicht durch physikalische -entfernung der üblichen üxydechicht, beispielsweise durch Abreiben oder Abkratzen, oder chemisch, z.B. durch Äti>en mit wässriger Natriumhyüroxydlösung. Nur die Aluminiumoberflache muß amalgamiert werden. Jjas amalgamierte Aluminium sollte frisch zubereitet und eis ) zur Verwendung in Abwesenneit von Luft und Feuchtigkeit gehalten sein.

Die reduktive öffnung des Epoxydrings bei den Verbindungen der Formel XI erfolgt, indem man das Epoxyd mit dem amalgamierten Aluminium in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels in Berührung bringt, wobei eine zur Lrzielung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemische ausreichende i<:enge eines inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittels vorliegt. Unter dea Hydroxylgruppen-haltigen Lösungsmitteln wird Wasser besonders bevorzugt, obgleich auch niedrige ^Älkanole wie z.B. Methanol oder Äthanol brauchbar sind.

™ Beispiele fur inerte organische flüssige Verdickungsmittel sind die unter Kormalbedingungen flüssigen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Diglyme (iJimethyläther des Diäthylenglycols) und dgl. Tetrahydrofuran wird besonders bevorzugt. Arbeitet man mit einen mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Verdünnungsmittel, so empfiehlt sich insbesondere ein Gemisch aus Wasser und Methanol oder Äthanol, da die beiden letzteren Lösungsmittel auch die Bildung des gewünschten homogenen Reaktionsgemische fördern. So erhält

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/-äther

man z.B. bei Verwendung eines G-emischs aus Diätnyl und Wasser mit genügenden Mengen Methanol ein homogenes Heaktionsgemisch.

Die reduktive Eingöffnung erfordert zwei Wasserstoffatome pro Mol Lpoxyd. Amalgamiertes Aluminium reagiert leicht mit Wasser und langsamer mit anderen Hydroxylgruppen-haltigen Lösungsmitteln unter ^ildung von Wasserstoff. Lin Atomäquivalent Aluminium erfordert 3 holäquivalente des hydroxylgruppenhaltigen -Lösungsmittels ixnter .Bildung von 3 Atomäquivalenten Wasserstoff, iiaher benöxigt ein holäquivalcnt üpoxyd 2/5 Atomäquivalente Aluminium und 2 holäquivalente des hyaroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels. Die Entwicklung von Wasserstoffgas wird während der reduktiven kingöffnung beobacntet. i/S ist nicht bekannt, ob die reduktive öffnung durch Wasserstoff atome oder molekularen Wasserstoff verursacht wird. Ein ieil des Wasserstoffgases entweicht jedenfalls au3 dem ileaktionsgemisch. Vorzugsweise muß daher ein Überschuß an amalgamiertem Aluminium und Lösungsmittel von insbesondere mindestens 1 Atomäouivalent Aluminium und 5 Moläquivalenten des hydroxylgruppennaltigen Lösungsmittels pro Mo!äquivalent iipoxyd eingesetzt werden, lia das J^poxyd im Vergleich zum amalgainierten Aluminium und zum Lösungsmittel relativ teuer ist, werden maximale Ausbeuten an .Hydroxylverbindung der formel II vorzugsweise durch Verwendung wesentlich größerer Überschüsse an amalgamiertem Aluminium und Lösungsmittel sichergestellt, z.B. durch Verwendung von bis zum zennfachen Betrag der theoretischen henge oder mehr.

Die reduktive Kingöffnung erfolgt, indem man eine Lösung des Epoxydß in dem organischen Verdünnungsmittel mit dem amalgamieren Aluminium und dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel vermischt. Ua die Reaktion exotherm ist, empfiehlt sich gewöhnlich ein Abkühlen der Lösung auf niedrige Temperaturen, z.B. -?.ο bis ü G, ehe amalgamiertas Aluminium und

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lösungsmittel zugegeben werden, bann wird das keaktionsgemisch zweckmäßig durch Kühlung von außen bei 2o bis 3o°ü gehalten. Diese Maßnahmen sind besonders zweckmäßig, wenn Wasser ale hydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel eingesetzt wird. Höhere Reaktionstemperaturen sind anwendbar, jedoch nicht bevorzugt, wenn eine hohe Ausbeute an Produkten der Formel XII angestrebt wird. Während der umsetzung v/ird vorzugsweise gerührt, da daSReaktionsgemiscn hinsichtlich der Lösxmg und dem amalgamierten Aluminium heterogen ist.

Aus bisher ungeklärten Gründen werden bessere Ausbeuten erzielt und kürzere Keaictionszeiten ermöglicht, wenn nur ein Teil des amalgamierten Aluminiums zu Beginn der reaktion zugesetzt und weitere Portionen während der Umsetzung, beispielsweise in Intervallen von jeweils 1 Stunde, zugegeben werden, verglichen mit dem Reaktionsablauf bei zusatz der Gesamtmenge an amalgamiertem Aluminium zu Begirai der Umsetzung, Mne geeignete Methode besteht darin, daß man etwa 1/3 des amalgamierten Aluminiums zu Beginn, etwa 1/3 nach 1 Stunde und das letzte Drittel nach einer zweiten Stunde zusetzt. Der iieaktionsverlauf wird zweckmäßig verfolgt, indem man kleine Portionen der Lösung abzieht und die An- oder Abwesenheit von Ausgangsmaterial durch Dünnschichtenchromatographie ermittelt. Bei Verbindungen der Formeln XI und XlI, bei denen K₂ Methyl und G „/' ^)noCH ^⁸^» besteht ein geeignetes System zur IXinnschichtenchromatographie aus Äthylacetat-Cyclohexan-Üssigsäure (4o/6o/2), womit das ^-usgangsmaterial der *'ormel XI einen R--Wert von 0,64 und die beiden Produkte der Formel XII R_f-Werte von o,25 (üß) bzw. o,2o (-tlOC) ergeben.

Überraschenderweise wurde fei-ner gebunden, daß die eben beschriebene reduktive Öffnung des Epoxydrings noch glatter verläuft, falle man die Ausgangeverbindung der Formel II, in der

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R_n "Wasserstoff ist, durch ein Lpoxya der i'ormel

XIa

ersetzt, in der G und O-*~ die obige Bedeutung "besitzen und Rg ein Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.

Lie ^poxyverbindung der i'ormel XI wird also mit einem Hydroxyd oder Oxyd' des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums, Bariums oder Strontiums behandelt, ehe die Umsetzung mit dem Aluminiumamalgan erfolgt. Teilweise können aucn q-aaternäre Ammoniumbasen zur Neutralisation eingesetzt werden, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Lie Base wird in äquivalenter Menge zur Säure eingesetzt, so daö H₂ durch das entsprechende Metall oder das quaternäre Aflimoniumkation ersetzt wird. Anstelle der nydroxyde oder Oxyde lcann man auch die Hydride, Carbonate, Bicarbonate oder Alkoxyde, z.B. Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat_f Magnesiumuethylat oder dgl. einsetzen, die ebenfalls die entsprechenden Salse der Formel XIa mit der freien Säure der i'ormel XI bilden. Ferner kann man ein in der Epoxydierungestufe gebildetes hetailealz oder quaternäres Ammoniumsala der formel XIa bei der Reduktion mit Aluminiumamalgan einsetzen. Bas Salz XIa sollte in medium aus organischem Verdünnungsmittel, AlKanol -und Viasser oder organischem Verdünnungsmittel und Wasser, welches bei der Reduktion verwendet wird, löslich sein, unter Verwendung der oben erwähnten Salze verläuft die Reduktion glatt ohne Bildung unlöslicher

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• ··

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Aluminiumsalze, die die Reaktion stören... jNlacfr Reduktion oder hydrolyse werden die Kationen K^ in an sicr. bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt, beispielsweise durch Ansäuern und iixtraiction der Säure in eine organische Pnase.

iriydroxylverbindungen der Formel ill werden aus dem Reaktione gemisch durch Filtration isoliert, zv/eckmäßig nach Zusatz von Magnesiumsulfat als Filternilfsroittel, sowie nach ADdunsten aer organischen Verdünnungsmittel. Die Produkte XIi werden dann gegebenenfalls zwecks Entfernung der Reste -Si-S₁A)-. vom kohlenstoffatom 15 hydrolysiert» dann wird das Produkt der formel XIIl falls erwünscht in an sicn bekannter Weise in die Verbindungen ii(O( ) und ίί(£) zerlegt, z.ß. durch . Ghromatograpnieren an Silikagel.

Die Verbindungen der formel XlI sind sämtlich PüÜ-artig und umfassen Wip, PGEp-15-acetat, PGiig-methylester, PGE₂-I5-aee-uat-methylester, PGIi₂ und PGEp-niethylester mit -U-Si-(A)-, am C— 1b, die entsprechenden 15ß-Verbindungen und die der. ooigen Produkten entsprechenden Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe am jvonlenstoffatom 11 in ß-Koniiguration vorliegt.

Wie bereits erwähnt, führt die Umwandlung der Verbindungen I in Verbindungen XI und XiI gewöhnlich zu einem Gemisch aus PGi-artigen Produkten XIl, injiem die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 teilweise inO(- und teilweise in ii-Konfiguration vorliegt, i'ür das Gemisch gibt es mehrere Alternativen, i'alls am Koülensroffatom 15 ein rtest -U-Si-(A)., vorliegt, kann dieser leicht durcn Hydrolyse abgespalten werden, wobei man eine Hydroxylgruppe erhält. Diese Hydrolyse kann nacn "bekannten Verfanren zur Umwandlung von Silyläthern in Alkohole durchgeführt werden, siei:e z.B. Pierce, loc.cit., ins bes. H. 447. Mn Geniiscn aus Wasser und zur erzielung eines

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nomogenen Reaktionsgemischs ausreichenden ^enge eines mit Wasser mischbaren organischen Yerciünnungsraittels stellt ein geeignetes Keaktionsmediua dar. Durch Zusatz einer katalytiscnen kenge einer organischen oder anorganiscnen Säure wird die Hydrolyse bescnleunigt. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt a.T. von der Hydrolysentemperatur ab. Mit einen GemiGch aus Wasser αηα Methanol reichen bei 25 C mehrere Stunden gewöhnlicn zur Hydrolyse aus. Bei Ü C hingegen sind mehrere 'lage erforderlich. Auch ein Kest -OGoCh, am Kohlenstoff atom 15 kann leicht durcn eäure-katalysierte Aikoholyse in eine iiydroxyljiruppe überführt werden, beispielsweise wie oben beschrieben zur Entfernung der Acetylgruppe «0* Ausgangsmaterialien der -b'ormeln VIII und IX vom PGA-Tyρ_r Beide Umwandlungen dieser Art sind in Schema A aufgeführt, d.h. unter der KeaKtion XII nach XIII. Vor oder nach derartigen Umwandlungen können die Gemische aus Verbindungen der -^ormeln XIl oder XIIl, die die Isomeren 44& und Üii enthalten, in bekannter Weise getrennt werden, zweckmäßig durch Chromatographieren an

Von den Verbindungen der formel XlII fallen ale jenigen, bei welchen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 ω-Konfiguration besitzt, untex' die neuen Verbindungen der ^ormel V,· während die Verbindungen mit der Hydroxylgruppe am nonlenstoffatom 11 in flt-Konfiguration, bei denen B h/'^of ^iat» unter die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gemäß üonnel VII fallen. Beide Gruppen von neuen Verbindungen werden für die oben bescnriebenen pharmakaloglsehen Zwecke eingesetzt, wobei 'Mn oiiitrea ferner zur he rs to llung pnarina^olorisch brauchbarer v-sC-ir und Salze dienen können, Verbindungen der i'ornel XIlI r. ir. eft!:., deren hydroxylgruppe am Kc l--nsco ffa torn 11 θ(-ΚοηΓί-•uMDion be.iilzt und bei denen ti ..f ^λ,, iat, sind ate r-f-'k-iriHtön i'rodukte PGE, und PGA^-Hfitriyles tar mit beka/.r·. t.er phurmakologischer btauchbarkei t,

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Wird von den Verbindungen der Formeln XIi und XIiI eine Verbindung mit C^- oder ß-K.onfiguration am Kohlenstoffatom 11 als Zwiscnenprodukt oder für pharmakologische Zwecke gewünscht, so kann man das andere Isomere leicht unter Bildung von weiterem JVGA-artigem Ausgangsmaterial der ^orrael X denydratisieren, das dann gemäß Schema A eingesetzt werden kaiin und weitere Kengen des gewünschten Isomeren liefert. Diese Dehydratisierungen erfolgen nach bekannten Verfahren zur Dehydratisierung von PGE-Verbindungen unter Bildung von PGA-Verbindun^en, siehe z.B. Pike et al., Proc. Wobei Symposium il, Stockholm (I9bb), Interscience !rublisners, New York, b. 162 (1967) sowie britische Patentscnrift 1 o97 553. Es naüeit .sich ™ um saure Jjehydratisierungen, und Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, werden zu diesem Zweck bevorzugt. Auch verdünnte wässrige Lösungen von hineralsäuren, z.B. Salzsäure, insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittels wie z_eB. Tetrahydrofuran sind für diese sauren l)ehydratisierungen brauenbar, obgleicn die letzteren Keagentien partielle Hydrolyse der Methylester der ^'orrneln XiI oder XIII unter bildung der Carbonsäuren bewirken können. Auch ein xiest -Si-(A)-, am Kohlenstoffatom 15 wird während derartigen sauren Jjehydratisierungen entfernt.

fe Lie Verbindiingen der Formeln XIl und XlII können als Gemische oder getrennt in andere brauchbare Verbindungen oder Verbindungagemische überführt werden, indem man diese PGE-artigen Verbindungen durch Reduktion der ringständigen Garbonylgruppe am Konlenstoffatom 9 unter Bildung einer o(- oder li-Hydroxylpruppe in jrOrJi'-artige Produkte umwandelt. Solche Umwandlungen 3ind in Senema B illuntriert,

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Schema B

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U,-SilylierunpO

XII

XIV

(Reduktion) COOR₄

XV

(Hydrolyse oder
Alkoholyse)

COOR₂

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In Schema B ist Jt- Wasserstoff, rfethyl oder der Rest -Si-K₀ bedeutet Wasserstoff oder Methyl, K„ bedeutet Wasserstoff oder den Rest -Si-(AU und G ist _u*' V₁₁. oder _a* *

y ti ^-"-κ ti M"-fz mit K^ « Wasserstoff oder -Si-(A)₅, falls K. und &₂ Wasserstoff sind, während R₁. Wasserstoff, Acetyl oder -Si-(A)-, sein kann, wenn K_ und K. Methyl sind und -Si-(A)^, wenn K. -Si-(A).* ist, unter der Maßgabe, daß, wenn R,- den Rest -Si-(A)-, darstellt, auch R.. -Sl-(A), ist. Ferner bedeutet B in formel XVI £ ' Uli oder . * \pst und *>s bezeicnnet die Bindung an den Cyclopentanring in D(- oder ß-Stellung.

wie Uae Ausgangsmaterial der formel XII wird/In Schema A gezeigt erhalten. Die Verbindungen der ^ormel XIlI gemäß Schema A werden von der irormel XII mit umfaßt. Wie bereits beschrieben, werden 15ß-iGE₂, 15ß-PGE₂-Acetat, 15ß-^GE₂-Methylester und 15ß-PGE2-"N^e"fcⁿyl^ester-acetat aus Pleiaura homomalla (Esper), 1791» Forma R erhalten. All diese Verbindungen werden von JTormel III umfaßt. Die Extraktion dieser -^orm von Plexaura homomalla stellt daner eine weitere Möglichkeit zur Bereitstellung dieser Ausgangsmaterialien dar.

Gemäß Schema B kann das Ausgangsmaterial der ^ormel XlI ein Gemisch aus Verbindungen verschiedener Konfiguration am Kohlenstoffatom 11 sein, oder das Ausgangsmaterial kann bezüglich dem Kohlenstoffatom 11 ster«ochemiseh rein eein, ;je nachdem, ob vorgängig eine Trennung der 4&t - und 44ß-Isomeren stattgefunden hat (siehe die Diskussion von Schema A).

Umwandlung des PGk-artigen AusgangsmaterialsXII unter Bildung des PGi-artigen Produkts XVI umfaßt die reduktion einer ringständigen Carboxylgruppe unter Bildung einer Hydroxylgruppe Dieses Verfahren ist für einige Verbindungen der formel XII bekannt, d.h. für Verbindungen mit OC-Konfiguration am Kohlenstoffatom 11 und S-Kcnfiguration am Kohlenstoffatom

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Für die anderen Verbindungen der Formel XIi ist diese Umsetzung neu, und sie ergibt neue Produkte der ^ormein JiV und XVI.

Die Carbonylreduktion wird nach, an sich bekannten Methoden durchgeführt, siehe z.B. Pike et al., J. Urg., Chem. 34, 3552 (1969). >üan verwendet ein beliebiges bekanntes .Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, welches Ester- oder Säuregruppen sowie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduziert. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium-, Lithium- und Zinkborhydride, Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkoxy-borhydrid^ z.B. Natrium-trimethoxyborhydrid und !»iisobutylaluminiumhydrid. Uas «atrium-, Kalium- und Zink-borhydrid, insbesondere letzteres,* werden für diese Reduktion bevorzugt„jLberraschend erwies sich das amalgamierte Aluminiummetall, welches zur Umwandlung der Jkpoxyde XI in wydroxylverbindungen der Pormel XII brauchbar ist, auch geeignet zur Reduktion der Garbonylgruppe<^sur Hydroxygruppe> von PGJs-artigen Verbindungen/unter Bildung der PGF-Verbindungen. Man arbeitet entweder mit den Püi-Salzen oder Estern, beispielsweise den Hydroxylverbindungen der Formel XII, hergestellt aus den Epoxyden der ^ormel XI, mit oder ohne Isolierung des Zwischenprodukte. I>ie Epoxyde der Cornel XI können auch einer kombinierten Jüpoxyd-Reduktion und Carbonylra^iction praktisch gleichseitig unterworfen werden, indem man bei höheren Temperaturen, beispielsweise .40 bis So⁰C, arbeitet. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an 11-Hydroxy-Yerbindun* gen wird jedoch die stufenweise Reduktion bevorzugt. Zur Reduktion geeignete Lösungsmittel sind dieselben, die auch zur iipoxyd-Reduktion geeignet sind. Zur Reduktion der Carbonylgruppe werden jedoch etwas hone re i'emperaturen oder längere Reaktionszeiten benötigt. Beispielsweise braucht man bei 25°C etwa 4 bis 24 Stunden, bei höheren Temperatüren, z.B. 5o bis 60⁰C, genügen 1 bis 2 Stunden.

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Diese Carbonylreduktion liefert gewöhnlich ein Gemisch von PÜKX - und PGFß-artigen Verbindungen, d.h. Verbindungen mit Ciw-Konfiguration sowie mit ß-iionfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9. Dieses Gemisch aus OC- und B-xsomeren wird nach an sich bekannten Methoden getrennt, z.3. durcn Chromatographieren an Silikagel, siehe z.ß. Piice et al., loc. cit. Besteht das Ausgangsroaterial der ^orroel XIl aus einem Gemisch aus 110t- und 11ß-Iscaeren, so ergibt diese ileduktion gewönnlich vier Isomere, ü.h. axe 90^,11cA-_f 90t_f11ß-t 9ß_f110f ■ und 9ß,11ß-Verbindungen. Diese Verbindungen werden durch Silikagel-Uhromatographie getrennt.

" Hinsichtlich der Umwandlungen der Verbindungen XII in Verbindungen XlV gemäß Schema B sei bemerkt, daß die Parameter für XlI derart sind, daß sämtliche Verbindungen XII von der i'ormel XIV umfaßt werden. Mit anderen Worten, die umwandlung von XII nach XxV ist eine öegebenenfalls-üaßnahiue im Verfahren von XII nach XV. Während der Keduiction der Verbindungen XIV nach XV ist das Verhältnis von. gebildeten 9ov-^tiy^<iroxy~ ^wa^^L 9ß~ Hydroxyverbindungen anders, wenn k„ in XIV Wasserstoff ist, als wenn R~ -Si-(A), ist. Beispielsweise ergibt die Verbindung der i'ormel XIV, in der K. Wasserstoff darstellt und

^G * H^ \ü ¹^^{14 it}7^CW" ^Hü 1 <*-&· 1101 -üydroxy, bei der Ke-

duktion mit Natriumborhydrid 42 Teile der entsprechenden 9oc-Hydroxyverbindung der ^ormel XV und 58 Teile der 9ß-nydroxy-▼erbindung. Hingegen liefert die Verbindung der formel XIV, in der R^ Wasserstoff darstellt und G - ^F 0-Si-(CH ) ^¹⁴ R„Q**j » (CH-)--Si-O , bei der Reduktion mit Natriumborhydrid 85 Teile der entsprechenden 90(-tiyuroxyverbindung der Formel XV und 15 Teile der 9ß-Hydroxyverbindung. Ähnliche Untex'schiede werden bei den anderen Isomeren der i'ormel XIV beobachtet, wenn auch nicht notwendig in gleicher itichtung. Ob R₇ in ^ormel XIY Wasserstoff oder -Si-tA), sein soll, hängt somit von der speziellen Formel des gewünschten C-9-

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2H5125

lBomeren der tformel XV und dem Einfluß der Silylierung auf das Isomerenverhältnis ab. I¹Ur 3edes Ausgangsmaterial der i'ormel XiV kann der Sachverhalt leicht durch Reduktion mit und ohne Silylierun^ in kleinem Kaßstab ermittelt werden. Ist eine Silylierung vor der Cax'bonylreduktion angezeigt, so wird hauptsächlich aus wirtschaftlichen Gründen der nest mit A « Methyl bevorzugt, d.h. R₇ ist (CH.,) .-Si-.

Diese Umwandlung von XIl nach XiV bei Verbindungen mit R₇ = -Si-(A), erfolgt wie anhand von Schema A bei der Umwandlung von Hydroxylgruppen am Kohlenstoffatom 15 in -U-Si-(A),-Keste beschrieben. Ist K^ in den Verbindungen XIl !wasserstoff, so wird «ti auch die Carboxylgruppe teilweise_ oder gesamthaft bei längerer Silylierung oder überschüssigem Silylierungsmittel in den Kest -CUU-Si-(A), überführt. Me Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindungen XII unter Bildung einer -CUO-Si-(A),-Gruppe bei der Umwandlung der Verbind \uigen XIl in XIV ist fakultativ. Ist G in formel XIV -_ή/ ^oder _Η^^ so werden auch diese Hydroxylgruppen durch die üilylierung in -u-Si-(A),-rteate überführt.

Werden bei der Isolierung der Reduktionsprodukte der ^x'ormel XY die vorhandenen -Si-(A),-Gruppen nicht entfernt, so kann dieser Vorgang wie anhand der Produkte der Formel XII gemäß Schema A erfolgen. Auch wenn G in Formel XV _H S UCUCH oder jj *OCOCH ^ie*· ^{ß0 βΓ£ο1}6"*· ^die Entfernung der Acetylgruppe durch Alkoholyse wie anhand der Umwandlung der 15-Acetoxyverbindungen in 15-Hyaroxyverbindungen vorstehend beschrieben. Diese Reaktionen sind in Schema E skizziert.

Ist Rp in iormel XVI eine Methylgruppe und strebt man die Verbindung mit ^₂ ^β Wasserstoff an, so wird der Lethylester in an sich be.-.aanter Weise verseift, siehe z.B. Just et al., J. Am. ehem. Soc. 91, 5371 (1969). Bei dieser Verseifung

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wird auch ein Acetatrest am Kohlenstoffatom 15 in eine Hydroxylgruppe überführt.

I;Ie Formel XTI umfaßt die bekannten Verbindungen PGF₂^ , ^ß und deren Kethylester. Ferner umfa0t die Formel JCVl die neuen Verbindungen 156-KJF₂Oi » I^ß-Ki-Fpfj ^xma deren itetnylester. sowohl die netzen wie die alten Verbindungen sind 110i -hydroxyverbindungen. Unter die Formel XVI fallen ferner die entsprechenden neuen 112-Hydroxyverbindungen, die nicht von Formel V umfaßt werden und die für die oben besenriebenen pharmakologisehen Zwecke als solche brauchbar sind oder in Salze und lister überführt werden können.

Besitzt eine Verbindung dieser -formel XVI iür die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 die Jt- oder Epi-Konfiguration, wohingegen die entsprechende Verbindung mit S-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 gewünscht wird, oder hat diese Verbindung S-Konfiguration, während man das Produkt mit R-.oder EpiKonfiguration am Kohlenstoffatom 15 braucnt, so können die angestrebten Produkte gemäß Schema G hergestellt werden. In Schema C besitzen R₂, &., K„, B und r>J die oben angegebene Bedeutung.

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- 49 Schema C

(Silylierung)

COOR₄

I '(Reduktion) I (Hydrolyse) "

COOR₂

H-

XVl

XVII

XVIII

XIX XX

*0H

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- 5ο -

Gemä£ Schema C wird von einem bestimmten C-15-Isomer einer Verbindung der ^£ormel XVI ausgegangen, d.h. der Verbindung mit 15(S)- oder ISCiO-Konfiguration. 3ie Hydroxylgruppe aiii Rohlen-r stoffatom 15 wird zu einer Ketogruppe oxydiert (XVII). Dann, gegebenenfalls nach Silylierung der Hydroxylgruppen an C-9 und C-11 (XVIIl) wird die üarbonylgruppe am C-15 zu einer setamdären Hydroxylgruppe rück-reduziert. Diese Uectuktion ergibt zwei C-15-Hydroxy-Isomere, wovon eines die S-Konfigitration, aas andere die R- oder Epi-Koniiguration aufweist. Nach Entfernung etwa vorhandener Silylgruppen werden aie Isomeren XlX und JtX getrennt, imines der Isomeren ist mit dem . Ausgangsmaterial XVI identisch, das andere st exit das gewünecnte Produkt dar. Das mit dem Ausgangsmaterial identische Isomer wird im Kreislauf zurückgeführt und erzeugt neue Kengen des gewünschten Isomeren. Dieses Keaktionsschema wurde bereits zur Umwandlung von PGIi¹ ^. in Ibß-PGF.·-^ angewandt, siehe Pike et al., J. ürg. Chem., 34, 3552 (1^IJ69).

I»as Ausgangsmaterial der Jrormel XVI gemäß Schema Ü (erhalten nach Schema B) kann eine einzige Verbindung, ein Gemisch aus zwei Verbindungen, mit (X- und mit ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom 9, oder ein Gemisch aus vier Verbindungen, d.n. 90(,110C. 9«,11ß, 9ß_f11(X und 9ß,11ß, sein.

Zur Oxydation von XVI nach XVII können beliebige Oxydationsmittel verwendet werden, die Allylalkohole zu einem Of,ß-ungesättigten Keton oder Aldehyd oxydieren. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxyd oder Nickelperoxyd (vergleiche i'ieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John «iley cc Sons, Inc., New York, N.Y., 19&7, S. 215, 637 und 731). Ferner kann die Oxydation in Gegenwart der 15-nydroxyprostaglandin-dehydrogenase aus Schweinelunge durchgeführt werden (vergleiche Arkiv for Kern! 25, 293 (1966) ). Die genannten Keagentien

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werden nach bekannten Methoden eingesetzt, siehe z.B. d. Biol. Chew. 259, 4o97 (1964).

hinsiciitlich der Umwandlung von XVIl nach XVIII gemäß Schema C wird man bemerken, daß die Parameter für XVIII derart sind, daß sämtliche Verbindungen der Formel XVII von der formel XVlII umfaßt werden, ii.h. mit anderen Worten, daß die umwandlung von XVIl nach XVIIl eine fakultative Verfahrensstufe im Verfahren von XVlI nach XIX und XX darstellt. Bei der lieduktion von XVIIl nach ΧΙβ una XX erhält man nämlich ein verschiedenes Verhältnis von XIX zu XX, wenn H₇ in einem Fall Wasserstoff, im anderen FaIl -Si-(A)., ist. Beispielsweise ergibt die Reduktion einer Verbindung des 9CXf11Ol-Isomeren der Formel XVlII, worin R. und K„ beide Wasserstoff sind, mit Zinkborhydrid ein Gemisch aus 43 Teilen XIX (it- oder Ispi-Konfiguration) und 57 l'eilen XX (S-Konfiguration). Ist hingegen Ii₇ in der Verbindung XVlII -Si-(A),, so erhält man mit dem gleichen reduktionsmittel 27 Teile XIX und 73 Teile XX. Ähnliche Unterschiede werden bei anderen Isomeren der Formel XVIII beobachtet, obgleich nicht notwendig in gleicher Richtung verlaufend, üb it„ in formel XVIIl Wasserstoff oder -Si-(A)₅ sein soll, hängt somit vom jeweils gewünschten C-15-lsomer und dem Einfluß der £>ilylierung auf das Isomerenverhältnis ab. Für jedes beliebige Ausgangsmaterial der ^xormel XVlI wird letzteres leicht durch Keduktionen mit und ohne Silylierungsmittel in kleinem Maßstab ermittelt. Ist eine Sllylierung vor der Carbonylreduktion angezeigt, so ist, insbesondere aus wirtschaftlichen Gründen, A la Silylres't Methyl, d.h. R₇ ist (CH₅J₅-Si-.

Diese Silylierungen werden wie anhand von schema A und Schema B besenrieben durchgeführt.

l»ie tvecLuktion der Carbonylgruppe von XVIII unter bildung der Verbindung XIX erfolgt wie anhand der Umwandlung der PGL-

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«artigen Verbindungen XIV zu SQM-artigen Verttinating.eHL XV beschrieben. Wie "bei diesen Aecmirfcionen werden auch liier¹ iiatxiiim-

Kalium-und Zinkborhyärid» insbesondere letzteres _p als iteduktionsmittel bevorzugt.

Werden bei der Isolierung des Reduktionsprodwktes etwa vor—

/Res-te
handene -Si-(A), nicht entfernt, so erfolgt deren Abspaltung wie bei den Verbindungen der ^ormel XII beschrieben (siehe Schema A, Stufe XII nach XlIl).

Die Produkte der ü'ormeln XIjl und XX werden nach bekannten Methoden getrerait, beispielsweise durch Silikagel-Chromato- W graphie, siehe z.ü. Pike et al., J. urg. Chem. 34, 5552 (1969)

Wird eines der Isomeren oder Isomerengeinische der ^o XIX oder XX weder zur pharmakologischen Verwendung noch zur Umwandlung in i.ster oder pharmakologisch zulässige Salze bestimmt, so wird das Isomer oder Isomerengemisch als Ausgangsmaterial der iormel XVI im Kreislauf in das Verfahren gemäß Schema C rückgeführt, wodurch man zusätzliche Mengen des erwünschten Isomeren erhält.

l»ie Produkte der Formeln XIX und XX mit ß-Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 werden von i'ormel V umfaßt. .Die Produkte der ^ormel XIX mit 0(-Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 fallen unter die ^ormel VI. Die Zwischenprodukte der formel XVII werden von der Formel VII umfaßt. Sänrcliche der genannten Verbindungen sind daher für die den Produkten der JTormeln V, VI und VII zugeschriebenen pharmakologischeη Zwecke brauchbar. Aus den Produkten gemäß Schema C können ferner andere ±;ster und pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen V, VI und VlI hergestellt werden.

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Zwei Ausfünrungsforaen dee erfindungsgemaßen Verfahrens werden besonders bevorzugt. I>ie eine Ausführungsform liefert einen zusätzlichen Weg zur Herstellung von PG^jw , ausgehend -rom I^B-HzA^-Acetat-sethylester, ^der && reichlichsten vorkommenden Komponente von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Forma K. Die andere- -^usführungsform liefert eine bevorzugte Möglichkeit zur Herstellung von PGE₂ ausgehend von PGAp. Letzteres wird leielrt eriialten, indem man Kolonien oder Kolonie Stückchen von Plexaura homomaila (Esper), 1792, .Forma S bei einer Temperatur bis zu 5o°C solange mit 'wasser in Berührung hält, bis das Produkt praktisch frei ist von PGAp-15-Acetat-methyl— ester*

Die erstgenannte Ausführungsform wird in Schema D, die zweitgenannte in Schema E wiedergegeben«

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Schema 1»

15ß-PGA₂-Aeetat-methylester

^, (Oxydation) 15ß-PGA2-Acetat-methylester-Oi- und ß-1ο_f11-epoxyde

J (iteduktion) 15B-PGB₂- und 11ß,l5ß-PGls₂-15-Acetat-niethylester

J, (l'reiunmg) 15»ß—tuKp—15-Acetat-inetnylester

* 15ß-PGl;₂-11-Si-(A)₅-Äther-15-acetat-metnylester

I (Reduktion, Hydrolyse) - und 15ß-PG^_2ß-15-Acetat-methylester

I (i'x'ennung) -^-Acetat-methylester

J (Verseifung) !5ß-P
I 15

₂
(Oxydation)

I (Silylierung) -9,11 -lii-S- ( A ) ,-äther

j (ueduktion. Hydrolyse) 15ß-^Gi_2Äund

(Trennung)

15B-PGF₂₀^

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Sc:.eiaa ϊ.

PGA,

(Silylierung)

-Si-(A )-,-Ätner

(uxydation)

5-di-(A),-Äther-oC- und i3-1o,11-epoxyde

(Reduktion, Hydrolyse)

und 11ßr.

(Trennung)

PGE,

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sämtliche in Schema £> und Ji erwähnten .Reaktionen und iteagentien zu deren durchführung sind vorstehend sowohl azlgemein wie speziell beschrieben und im folgenden Text durch .Beispiele erläutert, üei den .Reaktionen gemäß Scheiua U und E ist der Kest -öi-(A)^vorzugsweise Si-(Oa^)^. JJie Silylierung von

(Schema I)) oder RxAp (Schema ü) kann beliebig

unter bildung des -3i-(A)^-Ester-ilthers oder nur des Äthers durchgeführt werden.

In den folgenden Präparaten und Beispielen wurden die Ultraviolettspektren mit einem Cary-Spekrrophotometer, iuoaell 15 aufgenommen.

Das Auffangen der chromatographischen kluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront/ den .Boden der Säule erreicht hatte.

Das bei der Bünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Ätnylacetat-liSsigsäure-2,2,4-l'rimethylpentan-Wasser (9o:2o:5o:1oo), nach M. namberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chein. 241, 257 (1966).

Präparat 1

Zur Unterscheidung von Plexaura homomalla (lisper), 1792, iorma R von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Forma S wird eine Dünnschichtencnromatographie verwendet, iüine Probe von etwa cm Länge wird eingesammelt und in ein kleines Reagenzrohr verbracht, gegebenenfalls zusammen mit wenig Wasser, um sicherzustellen, daß die Probe feucht bleibt, liann wird die Probe 6 bis 24 Stunden lang im geschlossenen Gefäß gehalten. Danach wird etwa 1 ml Methanol zugesetzt, und die Probe wird entweder 2 Stunden lang bei ca. 25°C geschüttelt oder 16 bis 24 Std,

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lang bei etwa 1o°C stehen gelassen, jsine Probe der flüssigkeit (I0-21 Λ) wird auf eine Chromatographierplatte aufgetropit. Vorzugsweise verwendet man eine mit einem fluoreszierenden Mittel behandelte Silikagelplatte, z.B. die "Uniplate Silica Gel Öl·'" (Analtecn. Inc., Newark, Del.). Als Standard werden i'lecken von PGA₂ und 15B-KrAp appliziert. Die Platte wird im System A-IX (Hamberg and Samuelsson, J. ßiol. Chem. 241, 257 (1965) ) entwickelt. Schließlich werden die i'lecken mit einem Vanillin-Phosphor säur e-Spray (.tecAleer, Arch. Biochem. ü. Biophys. 66, ILO (1957) ) sichtbar gemacht. Dann erfolgt Vergleich des unbekannten I'lecks mit den beiden Heaugsflecken, und die Identität der Koralle wird bestimmt (forma £> entspricht PGA,,, Forma R entspricht 156)

Präparat 2

₂ aus Plexaura homomalla (Esper), 1792, Jj'orma S.

Auf Kufen der Hordküste von Jamaika gesammelte Kolonien von Plexaura homomalla (tsper), 1792, i'orma S wurden unter Kontakt mit festem Kohlendioxyd innerhalb 1 Stunde nach Entfernung aus dem Gewässer eingefroren. Die gefrorenen Kolonien werden in festes Kohlendioxyd enthaltenden Isolierkästen (!Temperatur unterhalb etwa -2o°C) aufbewahrt, bis sie aufgetaut werden können. Dann werden die eingefrorenen Kolonien (7oo g) in einem Waring-Mischer fein vermählen und mit 15oo ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird etwa 2o Stunden lang unter Rühren bei 25⁰C gehalten, dann durch eine Schicht von Diatomeenerde filtriert, das i'iltrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 2 bis 3 angesäuert. Das angesäuerte JPiltrat wird 4 x mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, filtriert, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei

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vermindertem Druck eingedampft, wobei man 11g eines ö±i;ren Rückstands erhält.

"Der feste rückstand auf der Filterschichx wird 2 Stunden lang in Methanol (eine zur Bedeckung des Rückstands ausreichende Menge) bei 25°C gerührt, dann wird das Gemiscn filtriert und das I'iltrat wird eingedampft, wobei 14 g eines öligen .Rückstands erhalten werden.

Die beiden Rückstände werden vereinigt und an 15oo g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit β 1 eines Gemische mit von 25 auf 655fr ansteigendem Anteil an Äthylacetat in ^kellysolve B, dann mit 8 1 eines Gemische mit von 65 auf 1ooj6 ansteigendem Anteil Äthylacetat in Skellysolve B und schließlich mit 5 1 eines Gemischs aus 2$ Methanol in Äthylacetat unter Auffangen von 5ooial-j!raktionen eluiert wird (Skellysolve B ist ein Gemisch aus isomeren Hexanen). Die Fraktionen 8 bis 12 werden vereinigt und eingedampft, wobei man eine geringe Menge PGAp erhält, das eine Spur des PGAp-Methy!esters enthält. Die Fraktionen 15 bis 18 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft, wobei 9,54 g erhalten werden. Die Fraktionen 35 bis 4o ergeben o,414 g

Präparat 3

15ß-PGA₂ aus Plexaura homomalla (lisper), 1792, Jrorma R.

An den Klippen der Südostküste von !Florida nahe Miami gesammelte Kolonien von Plexaura homomalla (i.sper), 17-2, Forma R werden in Stücke von mehreren cm Länge zerschlagen. Die Stücke werden durch Kontakt mit festem Kohlendioxyd innerhalb 1 Std. nach Entfernung aus den Gewässern eingefroren. Die gefrorenen

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Stücke werden in isolierten .behältern, aie iestes Konieiidioxyd enthalten (i'emperatur unterhalb etwa -2o 0) bis zum Auftauen aufbewahrt. Dann werden 6oo g dieser Stückchen mit 15oo ml Wasser verrciscnt, das Gemisch wird unter Kühren 23 btd. lang bei 25°(-ί gehalten. i>ann wird das Gemisch durch eine i'ilxerscnicht aus JJiatomeenerde filtriert, das i'iltrat v/ird mit konzentrierter Salzsäure auf pn ▼«« etwa 2 bis 3 angesäuert. Anschließend wird das Filtrat 4 x mit ithylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, filtriert, mit gesättigter Natriumchloridlösung cewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 9,2 g eines cligen Rückstands erhält. Der ieste Kückstand auf der ü'ilterscnicht wird 1!5 stunden lang in Methanol (eine zur .Bedeckung des Kückstands ausreichende henge) bei 25°G gerührt, dann wird das ü-er^isch filtriert una das i'iltrat wird eingeengt. Per rückstand wird in Ätnylacetat gelöst und die Lösung wird nacheinander mit 3n-Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewasc-ien, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eincedanpft, wobei 5,ö3 g eines öligen lüiekstands erhalten werden.

i<ie beiden rückstände werden dann vereinigt und an 1 kg mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit jeweils 3 1 25>, 35^, 45#, 55',ί und 65/6 Ithylacetat in üicellysoive B unter Auffangen von 5ooml-j;raktionen eluiert wird. Die Fraktionen 18 bis 22 werden vereinigt und ergeben beim !.indampfen 5,54 g 15ß-PGA₂, die Fraktionen 15-17 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 1,37 g 15ß-PGA₂-hethylester.

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Präparat 4

P&A₂-Yerbindungen aus Plexaura homomalla (Jisper), 1792, i'orma S.

Gei'rorene Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, iorma S (sieiie Präparat 2) werden von nand in Stückchen von mehreren cm Lange zerbrochen. Die Stücke (5oo g) werden dann mit Methanol bedeckt und das Gemisch wird 5 Std. lang bei 25 C gehalten, dann in einem Warir*Mischer zerkleinert, danach wird filtriert und das Filtrat wird "bei vermindertem Brück eingedampft. Oer Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird nacheinander mit 1n-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Brück eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 2 kg mit Säurejgewaschenem Silikagel, welches mit ükellysolve B (Gemisch aus isomeren Hexanen) naß gepackt ist, chromatographiert, wotoei mit 24 ml Skellysolve B mit von 25 auf I0056 ansteigendem Anteil an Äthylacetat eluiert wird. Die Fraktionen, die gemäß liünnschichtenchroiriatographie mit dem System A-IX PGA₂-Acetat-methylester, PGAp-Acetat, PGA₂-Kethylester und PGA₂ enthalten, werden gesondert vereinigt und eingedampft, wofcei man die Detreffenden Verbindungen erhält.

Präparat 5

15ß-PGA₂-Ver"bindungen aus Plexaura homomalla (Esper), 1792, I'orma K.

Auf den itiffen der Südostküste von Florida nahe Miami gesammelte Kolonien von Plexaura homoraalla (Jasper), 1792, iorina Ii werden in Stücke von mehreren cm Länge zerschlagen. JJie Stücke werden durch Kontakt mit festem Kohlendioxyd innerhalb-1 Std.

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nach -^ntfernung aas den Gewässern eingefroren. Me gefrorenen Stücke werden in isolierten Behältern, die festes itohlendioxyd enthalten (^temperatur unterhalb etwa -2o°C) bis zur Extraktion aufbewahrt, Dann werden die Stücke auf kleine £eilehengrößen vermählen (Mitte und Merrill-Mahlwerk, größte Dimension durchschnittlich etwa 5 mm). Die teilchen (15oo g) werden dann mit einem hochtourigen Rührer mit 1B_f9 1 Methylencnlorid 2o Minuten lang bei etwa 25°C Außentemperatur gerührt. Has Gemisch wird dann durch eine Filtersehicht aus Diatomeenerde filtriert, das Filtrat wird bei 3o°C und vermindertem -^ruck auf etwa 2 1 eingeengt. Pie zurückbleibende !Flüssigkeit wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei 3ο⁰C und vermindertem Druck eingedampft.

Der ölige Rückstand (6o g) wird an 3 kg Silikagel chromatographiert, welches mit Skellysolve jö benetzt ist, wobei nacheinander mit 4 1 ^kellyeolve B ansteigend auf 4 1 2ojt Athylacetat in Skellysolve B, 27 1 2oj6, 18 1 5ο* und 8 1 75* Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird unter Auffangen von oooml-Fraktionen. Die Fraktionen 39 bis 6o werden vereinigt und eingedampft,· wobei man 24,3 g 1Sß-HJAp-Acetat-methylester erhält. Zwischen den Fraktionen 6o und 74 werden diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnechichtenchromatogramm 15B-PGA₂-Acetat enthalten, vereinigt, sie ergeben beim Eindampfen die genannte Verbindung. Die Fraktionen 74 bia 76 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 1,o3 g de· 15ß-PGA₂-Methylestere. Die Fraktionen 83 bis 91 werden ebenfalle vereinigt und eingedampft und ergeben 1,o8 g 15B-^E₂-15-Acetat-methylester. Spätere Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm den 15ß-HxE₂-Methylester enthalten, werden vereinigt und eingedampft und ergeben dabei die genannte Verbindung.

Die Auffindung der jeweiligen Verbindungen im Dünnschichtenchromatogramm erfolgt in bekannter Weise, beispielsweise in-

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dem man Flecken der extraktFraktionen auf einer Silikagel-Platte neben Flecken der authentischen Verbindungen anbringt, die Platte mit dem System A-IX entwickelt und beobachtet, welche Flecken der Extraktfraktionen genau den Flecken der authentischen Verbindungen entsprechen.

Wiederholt man die Arbeitsweise von Präparat 5_f jedoch unier Ersatz der Kolonien von Plexaux-a homomalla (Bspei·)» 1792, Forma ti durcn Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Forma S, so erhält man die entsprechenden Verbindungen mit 15(S)-Konfiguration, nämlich P&A^-Acetat-methylester, PGAp-Acetat, PGA^-Kethylester, PGE₂-I5-Acetat-methylester und PGL₂-Methylester.

Präparat 6

PGA₂ und 5,6-trans-PGA₂·

Es wird mit einer Säule gearbeitet, die ein miu Silber gesättigtes lonenaustauscherharz enthält. Vorzugsweise wird ein Ionenaustauscherharz mit Maero-Netzstruktur verwendet, z.B. ein sulfoniertes Styrol-Divinvlbenzol-Mischpolymer mit einer

2
Oberfläche von 4o bis 5o m pro Gramm, einer Porosität von 3o bis 4o°/ und einer gesamten Austauschkapazität von 4,5*·5,ο miiq/g des trockenen Harzes, z.B. das Harz ••Amberlyst 15", Hersteller Kohm 4 Haas Go., Philadelphia. Las Harz in Säureform wird in die Säule gepackt, mit warmem Wasser gewaschen und in die Silberform überführt, inaem man eine 1o#ige Silbernitratlüsung durch die Säule führt, bis die austretende Lösung einen pH-"Wert von 3,5 bis 4, ο zeigt. Dann wird die Säule mit Wasser gewaschen, um öilberionen zu entfernen, schließlich wird mit denaturiertem Ätnanol ('i'ype 3A) gewaschen. Sodann wird die Säule mit einer äthanolischen Lösung eines Gemischs von PGA₂ und 5,b-xrans-PGA^, a.h. der Fraktionen 15-16 gemäß

mau/im

Präparat 2, besenickt. Die Eluiei-ung mit 3A-Alkohol ergibt jTraktionen, die entsprechend ihrem Gehalt an 5_f b-trans-PGA,, (wird rasehe^eluiert) oder KrAp vereinigt werden. l»ie Probe auf 5,6-trane-PGAp oder PGA₂ im £luat erfolgt zweckmäßig durch Dünnschichtencnromatographie unter Verwendung von mit Silbernitrat behandelten Silikagel-Platteu (z.B. Analtechn. uniplates, die in gesättigte äthanoliscne öilbernitratlösung eingetaucht und getrocknet werden waren), wobei mit dem system A-Ιλ entwickelt wird, tier K_f-Wert von PGA₂ beträgt o,45, der K~-wert von 5,6-trans-PGA₂ o,5o. Vereinigte 'Fraktionen werden konzentriert, zwischen faetnyienchlorid und wenig Wasser verteilt, über .Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man die 'fite!verbindungen erhält.

Bestiaaung

Zur quantitativen V«»>i»iiiMg des 5,6-trans-KxA₂-Genalts von Gemischen aus PGAp und 5f6-trans-PGAp wird mit einer Kombination aus Dünnechichtenchromatographie und Spektrometrie gearbeitet« Mit Silikagel imprägnierte ßahnen aus Glas-hikrofasern (z.B. ΙΪΚ), herst. Gelman Instrument Co., Ann Arbor, Michigan) werden mit Silbernitrat imprägniert, wobei man eine 5/»ige äthanolisehe Silbernitratlösung anwendet und trocknet. Flecken von 1oo bis 2oo#ug aes PGAp-Gemischs werden darauf appliziert und im Lösungsmittelsystem aus 2_t2,4-Trimethylpentan*Äthylacetat:l;s8igsäure:¥asBer (1oos35i8:1o,' obere Phase) entwickelt. Dann wird das Blatt getrocknet und mit Rhodanin 66 (Applied Science Co., State College, Pa.) besprüht und unter Ultraviolettlicht begutachtet. Die die eis- und trans-Produkte(li- von PGA₂ « o,fa; Ä- von 5,6-^aHS-PGA₂ ■ o,7) enthaltenden Bereiche werden markiert, dann ausgeschnitten und mit 1,o ml Methanol und o,1 ml 455^iger Kaliumhydroxydlösung eluiert. ^ach 1/2-stündiger Inkubation bei 4o C werden die Lösungen zentrifugiert und spektrophotometrisch bei 273 mn analysiert·

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Mach der Arbeitsweise von Präparat 6 wird auch 5,t>-trans-15i> PGA₂ vom 15B-PGA₂ getrennt.

Präparat 7

und b,6-trans-PGEp.

Nach der Arbeitsweise von Präparat 6 v/ird PGiIp vom 5,6-trans-PGE₂ wie folgt getrennt: Die Säule wird mit einer Lösung eines Gemische aus PGE₂ und 5,6-trans-PGEp beschickt. Die iluierung mit 3A-Alkohol ergibt Fraktionen, die entsprechend ihrem Ge- W halt an 5,6-trans-PGE₂ (rascher eluierend) ©der PGE₂ veiänigt werden. Der 'lest auf 5,6-trans-PGE„ oder PGE₂ erfolgt durch Dünnschichtenchromatographie, wie anhand der PGA₂~artigen Verbindungen beschrieben. Der R_f-Wert von PGJu₂ beträgt o-, 13, der R_f-Wert von 5,6-trans-PGE₂ ο,17. Vereinigte Fraktionen werden eingeengt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man die i'itelverbindungen erhält.

Präparat 8

PGAg-IS-Acetat-methylester, Trennung vom 5,b-trans-PGA2-15-Acetat-methyleeter,

Ein Gemisch aus PGAp-^-Acetat-methylester und ^,c-trans-PGA₂-I5-Acetat-methylester (11,ο g, &5:15) wird in 415 ml einer Lösung in Methanol-Wasser-i.ssigsäure (95:5:o,4) und 6,1 g Wuecksilber (ll)-Acetat gelöst, die Lösung wird 3o iünuten lang bei etwa 25°C stehen gelassen. Dann werden 25o ml Wasser zugegeben und da3 Gemisch wird 2 χ mit 7oo ml Skellysolve B extrahiert. Die Skellysolve-Phase wird mit 1oo ml 6ojbigem

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Methanol gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (4,35 g) mit hohem Gehalt an 5,ö-trans-PGA₂-15-Acetatmethylester eingeengt. Die wässrig-methanolische Phase wird mit 32 ml 6n-Salzsäure angesäuert und das Gemisch wird 2 χ mit je 7oo ml Skellysolve B extrahiert. Juie organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem ül (5_f53 g) eingeengt. Dieses letztgenannte Material wird nocnmals der obigen Bearbeitung unterworfen, wobei man 35o ml des Gemischs aus Methanol, Wasser und iissigsäure und 4,6 g Quecksilber (ll)-Acetat verwendet. Beim Aufarbeiten der wässrig-methanoliachen Phase ernält man eine Fraktion (3_t92 g) der ^xitelverbindung, die nur eine geringe Menge der 5,6-trans-PGA-Verbindung aufweist.

Nach der Arbeitsweise von Präparat 8 wird ferner 5_f6-trans-15ß-PGA₂-15-Acetat-methylester vom 15B-PGA₂-I5-Aeetat-methylester getrennt.

«ach der Arbeitsweise der folgenden Beispiele werden die oben beschriebenen 5,6-trans-PG₂- und 5,ö-trans-lpü-PG -'/erbindungen cen gleichen Umwandlungen wie die PG₂- und 15^-PG₂-Verbindungen, die nachstehend illustriert werden, unterworfen.

Beispiel 1

15B-PGA₂-Methylester

liine Lösung von 5o Tropfen 7o?feiger wässriger Per,chlorsäure in 5o Tropfen Vasaer wird zu einer Lösung von 2,ο g Acetat-methylester in 1oo ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang bei 25⁰C gerührt und dann mit 8o al Wasser verdünnt. Dann entfernt man das Methanol bei verminderter Druck und der wässrige ttückstand wird mit Äthylacetat extra-

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hiert. Der Extrakt wird nacneinander mit Wasser und gesättig ter Natriumchloridlösung gewasciien, über wasserfreiem Imxr sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 2oo g Silikagel chromatographiert, wobei man mit 2,5 1 eines Lösungsmittels mit von 2o auf 7ο>ό ansteigendem Ätiiylacetat— gehalt in Skellysolve B ((remisch aus isomeren Hexanen) unter Aulfangen von 1oo ml-iraktionen eluiert. Die Fraktionen 15 bis 19 werden vereinigt una ergeben 727 mg 15ß-i?GÄ₂-i-Jet.nyiester.

. Beispiel 2

PGA₉-iaethylester.

C.

Line Losung von 25o mg 15ß-PGAp-Methylester in 2o ml wasserfreien Tetrahydrofurans wird in Stickstoff auf O⁰G abgekünlt iiann werden 1,5 ml l'ributylamin zugegeben, und dem Gemisch wird unter itühren bei 0 C 1 ml Jnethansulfonylehlarid sugetropft. Dann wird noch 3o Minuten lang bei O⁰C gerührt, danach werden 1o ml Wasser zugesetzt, man läßt das Gemisch sich auf 25 C erwärmen und rührt 1 Stunde lang, las ietrahydrofuran wird bei vermindertem Druck abgedampft vma der wässrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, lter Extrakt wird nacheinander mit In-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 3o g Silikagel chromatographiert, wobei mit 6oo ml eines

Lösungsmittel· mit von 2o auf 7o^ ansteigendem Äthylacetatgehalt in Skellysolve B unter Auffangen von 25ml-l?raktionen eluiert wird. Die Fraktionen 14 bis 16 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 5ö mg PGAp-Methylester erhält. Die Fraktionen 12 und 13 werden ebenfalls vereinigt und ergeben 49 mg des Ausgangsmaterials

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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird i"erner ^ ester in ein Gemisch aus 15ß-PGA₂-Methylester und PGA₂-MethyI-ester überführt, die beiden Verbindungen werden wie in Beispiel 2 beschrieben getrennt.

Beispiel 3

-I5-tformiat und 15ß-?üA₂-15-Formiat

Eine Lösung von 5o mg Natriumcarbonat in 7_t5 ml Wasserfreier Ameisensäure wird zu ο,25 g PGA₂ zugesetzt, dann wird das Gemisch unter Stickstoff bei 25 C 2 Stunden lang gerührt. Das Keaictionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, dann wird nochmals bei verhindertem Druck eingedampft. Der Kückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel (z.B. Mallinckrodt SiIicar CC-4) chromatopraphiert untei* Lluieren mit 2t>-75^c/° Äthylacetat-Skellysolve B. Diejenigen Fraktionen, die gemäß DunnschientenchrQmatogramm das entsprechende 15-i'ormiat frei von dessen Isomer sowie von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und bei vermindertem I>ruck eingedampft, wobei man die ^itelTerbindungen erhält.

Beispiel 4

PGA₅ und 15Ö-PGA .

1oo mg PGA₂-15-iOrmiat (siehe Beispiel 3) werden in einem Gemisch aus 1o ml Methanol und 2,5 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlöeung gelöst, die Lösung wird unter Stickstoff bei 25°C 2 1/2 Stunden lang gerührt. Dann werden 5 ml Wasser und 2 ml 1n-Salzsäure zugesetzt und die Lösung wird

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- 68 - ■. :

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eingeengt. Der wässrige itfickstanä .vird auf pH 2 lan 5 einge stellt und 3 x mit Äthylacetat extraniert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über !Natriumsulfat, ge trocknet und eingeengt und ergeben dabei PGA_?.

Analog ergibt die Hydrolyse des 15^-PGA₂-I5-?oriniats (Beisp.3) das

Beispiel 5

₂-Io _r11-kpoxyd-Acetat-Methylester.

35o ml jjopiges wässriges V/asserstoi'i'peroxya werden unter Kühren zu einer Lösung von 265 g ^ß-PGAp-Acetat-methylester in 5ooc ml fiethanol unter otickstoff bei -2o C zugesetzt. Dann werden langsam im Verlauf 1 Stunde unter Kühren bei -2ο G 5ο ial 1n-wässrige Kaliumhydroxydlcsung zugegeben. Das Gemisch wird noch 2 Stunden lang bei -2o (J gerührt, dann werden So ml 1n-5alssfiure zugegeben und das Methanol wird bei vermindertem -^ruck und 35°G entfernt. Der Kückstand wird in 3ooo ml Ätnylacetat gelöst und die Losung wird 3 x mit je ijoo ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen werden mit 3oo ml Ätnylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetatlösungen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlöeung gewaschen, üfcer wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2,75 g eines Gemische aus den o(- und £-1 ο, 11-Lpoxyden des 15ß-PflA₂-Acetat-methylesters erhält.

Beispiel 6

₂-Io, H-Lpoxyd-Methyleater,

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o,3 ml 3o>iges wässriges Wasserstoffperoxyd und o,5 ml Inwässriges Natriumhydroxyd Herden zu einer Lösung von 229 mg KrAg-fcethyleβter in 1ο ml Isopropylalkohol bei O⁰C zugesetzt. Nach 2 1/2 Stunden bei O⁰C werden 1o ml Wasser und 1 ml 1n-Salzsäure zugegeben und der Isopropylalkohol wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Kückstand wird mit Äthylacetat extraniert, der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Kückstand wird an 3o g Silikagel chromatographiert, wobei mit 8oo ml 2o-7o# Äthylacetat in Skellyeolve B unter Auffangen von 25 ml-3?raktionen eluiert wird. Die Fraktionen 5 bis 1o werden vereinigt und eingedampft und ergeben 136 mg eines Gemische aus den Of- und ü-io,11-Epoxyden des PGAp-Me t. ^yIe st eis»

Beispiel 7

PGA₂»Acetat-Methylester-<y- und ß-10,11-Epoxyde (s. Schema A).

Line Lösung von 1,954 g PGA₂-15-Acetat-methylester in 3o el Dirnethoxyäthan wira unter Stickstoff auf -55°C abgekühlt, dann werden 5,25 al t-Butylhydroperoxyd zugegeben. Danach werden 5 ml o,25n-aethanolieche Lithiumhydroxydlösung (hergestellt aus dem Monohydrat) is Verlauf Ton 1oo Hinuten zugesetzt. Bach etwa 46 Stunden werden veiter· 2,5 ml der Base im Verlauf von 5o Minuten zugegeben. Schließlich, nach etwa 23 1/2 Stunden, ist die Reaktion beendet, wie aus dem Dünnschichtenohr omatograinm ersichtlich. Das Gemisch wird mit 1n-Salzsäure auf ph 5 bis 6 angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Lev Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter iiaxriumchlorialösung gewaschen, über üiatriumsuliat getrociuiet und bei vtrmincLertem Druck eingeengt. Das Produkt, 2,o Zt entnält die 5?itelverbindungen im Vernältnis Ofcß von

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- 7ο - ' ■· ■ ■

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6ϊ1, vie durcn Gaschromatograpnie nacngewieaen. Wiea.erh.olt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz der Lithiumhydroxydlösung aux'Cfi methanolisches Magnesiuminethylat (hergestellt aus i^viagnesium und wasserireiem Methanol), so erhalt man ein Produkt mit den Ot- und £j-£poxyden im Verhältnis 4:1.

Wiederholt man ferner aas Verfahren von .Beispiel 7, jedoch unter Lrsatz des L'imethoxyäthans durch ein Gemisch aus Toluol und iJimethoxyäthan (1 ο: 1) sowie Ersat*. des Llthiumhydroxyds durch Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in faetnanol, so erhält man die CX- und ß-Ltoxyde im Verhältnis 7,^:1.

ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 bei Ersatz aes xiimethoxyäthans durch ein Gemiscn aus "Toluol und IJimethoxyäthan (1:1) unter Isinhaltung einer Reaktionsteiaperatur von -4o°C die CX- und ß-i;poxyde im Verhältnis 6,2:1.

Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 bei Ersatz des JJimethoxyäthans durcn Tetrahydi'ofuran und der Lithiumhydroxyälösung durch Benzyltrimetnyiammoniumhydroxyd die Ot- und ß-Epoxyde im Verhältnis 4,5:1 gebildet.

Beispiel 6

15ß-PüE₂-15-Acetat-methylester und 11fi_>15ß-fG£₂-15-Acetatmetnylester.

5o g granuliertes Aluminiumsaetall werden zu einer Lösung von 5o g Quecksilber (Il)-chlorid in 2 1 Wasser zugegeben. Das tiemisch wird gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff gas heftig wird (etwa 3o Sekunden). Dann wird die rtauptmenge der wässx'igen Lösung abdekantiert, der Rest wird durch rasches

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Filtrieren entfernt. Das amalgam er-te Aluminium" wird noch schnell nacneinander 2 χ mit je 2oo ml Methanol und 2 χ mit je 2oo ml wasserfreien Biäthyläthera gewaschen, dann wird es bis zur Verwendung mit wasserfreiem i/iäthyläther bedeckt.

Zu einer Lösung von 275 ς eines Geraisehs der OC- und i3-1o,i1-.fc.j:oxyde des 15Ii-J?GA -.icetat-inethylesters in 25oo ml .uiäthyläther wei'den 25o ncl Methanol und 25 ml Wasser cuge^eben, i»as Gemisch wird auf -1o°C abgekühlt una dann wira das gerr.äL-obiger Vorschrift aus 5o g metallischem Aluminium ner_;~e stellte amaigamierte Aluminium zugesetzt. Unter iiühren und äußerer Künlunc wird das Gemisch bei 2b°" ^halten, und nach 1 Stunde wird nocr.oals aus 5o f. Aluminiusmetall hergestelltes AIumaüiumamalpan suiresetst. Bacn einer weiterer.· Stunde bei 25 C unter JKtihren werden aus %o g Aluminiummetall hergestelltes Aluminiumamalgan und 25 ml Wasser zugegeben, nacn einei- weiteren ütunde untei· -.uhren bei 25°C erfolgt Lusatz von 1oo g hagresiumsulfat als i'iiterhilfsmittel, dann wird aas Genisch iiltx'iert. Der filterkuchen wird sorgfältif mit juichlornietnan . ewanci-.on und aie vereinigten filtrate und Waschlcsungen weraen bei 2S°C bei verinj η wertem Druck eingeengt und ergeben 247 £ eines Gemischs aus i^ii-i-^p-liJ-Acetat-methylester und

21 ο g dieses Gecischs werden an 3o kp Silikagel, welches mit 6o 1 2^i> Äthylacetat in wkellysolve ü benetzt ist (Säuleniurchinesser 1^r: cm) chromatographiert, wobei nacneinander mit 6o 1-lortionen von 25p, 3o/>, 35/>_t 4of«_f 457^, 5o'>, 5i>?i und do.j Äxhylacetat in oiceil;/solve ß unter Aulfangen von 41-1 raktionen eluiert wira. i)ie Fraktionen 71 bis 7b werden vereinigt und eingec.ar.pft und ergeben 27 g 11ß_fi^ß-fGilp-i^-Acetat-Eiethylester, Gie xraktionen 81-9o werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 115 g 15Ii-PGL₂-15-Acetat-metnylester.

209815/1772 SAD ohjginal

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Beispiel 9

p und 11ß, 15ß— PGL.^- i{T

ae Lhyiest e ·".

o,5 g wasserfreies «atriumacetat und 500 mg Zinkstaub werden zu der Lösung eines Gemischs der Qk- und ü-^poxyde des 15B-I^JAp-ACetat-metaylesters (Herstellung Beispiel 5 ) in b ml Essigsäure zugesetzt, uas Gemisch wird unter bticksto±"±" bei 25 C gerührt und dann auf etwa 15 C abgejcühlt. o_f5 ml einer Lösung von 5oo ng Uhrom(lll)-chlorid-hexahydrat in 1 ml Wasser werden zugesetzt, dann wird das Gemisch bei O C 3 btunden lang gerührt. Danach wird mit Äthylacetat veraiLint und die Lösung wira nacheinander 4 x mit Wasser, 1 χ mit In-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, lter .Rückstand wird an 2o g Silikagel chromatographiert, wobei mit 600 ml 2o-75'X Äthylacetat in Skellysoive B unter Auffangen von 25 inl-Fraktionen eluiert wird, liie Fraktionen 1o und 11 werden vereinigt und ergeben den 11i'3,15ß-PG-L„-15-Acetat-me thy !ester, die Fraktionen 13 und 14 v/erden ebenfalls vereinigt und ergeben den 15B-HJEp-I5-Acetat-methylester.

Beispiel 1o

PGE₂-Methylester und 11ß-PGE₂«Methylester.

45o mg in Argonatmosphäre frisch zubereitetes Ghrom(li)-acetat (siehe Inorganic Syntheses, b, 125) v/erden zu einer Lösung von 136 mg der Epoxyde gemäß Ueispiel 6 in einem Gemisch aus 3 ml Essigsäure und 1 ml Wasser in Argon-Atmospnäre bei ü C zugesetzt. Das Gemiscn wird bei 5⁰C unter Ar^on IS Li.uno.en lang gerührt, dann wird £is zugesetzt und mit Atnylacetat extra-

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ni * ·

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hiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, 1n-8alzsäure, Hatriumbicarbonatlösung una gesättigter imtriumcriloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der -Rückstand wird an 2o g Silikagel chromatographiert, wobei mit boo ml 20-I005S Ätnylacetat in bkellysolve B unter Auffangen von 2o ml-jrrairt ionen eluiert wird» Die Fraktionen 19 bis 22 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 27 33Sg 110-PCrU₂-fcethylester, die Fraktionen 24 bis werden ebenfalls vereinigt und ergeben 5 mg des esters.

Beispiel 11

und

o,35 ml ^o^biges wässriges Wasserstoffperoxyd v/erden zu einer Lösting von 2oo mg PGA₂ in 5 ml Methanol zugesetzt, dann wird das Gemisch auf -2o°G abgekühlt und unter führen mit o_t75 ml 1n-wässriger Natriumhydroxydlösung langsam versetzt. Mach 1-stündigem Rühren bei -2o°C wird 1 ml 1n-Salzsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung v/ird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorialösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Kückstand wird mit amalgamiertem Aluminium nach der Vorschrift von Beispiel 8 behandelt, wobei man 2,5 ml Diäthyläther, o,25 ml Methanol und o,o3 ml Wasser einsetzt und das Aluminiumamalgam in 2 Portionen zugict. ha.cn beenaeter Keduktion weraen dem Keaktionsgemisch Ätnylacetat und 1n-balzsäure zugesetzt und das Gemisch wird in einem Scheidetrichter getrennt. Die ÄthyIacexatschicht wird nacheinander mit 1n-balzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat

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getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparaxiven Dünnschichtenchromatographie unterworfen und ergibt und 11B-PGE₂ im Verhältnis 1:2.

Beispiel 12

und 11ß,156-PG2₂.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 wird 150-BGA₂ in 15B-PGE₂ und 11ß,15B-PGE₂ überführt, wobei die beiden Ver bindungen im Verhältnis 1:1 erhalten werden.

Beispiel

und 11B

1 ml HexamethyldisiliLzan und o,2 ml "irimethylchlorsilan werden unter Rühren zu einer Lösung von 25o mg PGA₂ in 4 ml l'etrahydroiuran bei 0 C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird dann 15 Stunden lang bei 5 C gehalten, danach bei vermindertem Druck eingedampft. Dann wird Toluol zugesetzt und 2 χ abgedampft. Der itückstand wird in 6 ml Methanol gelöst und die Lösung wird auf -2o°C abgekühlt, dann erfolgt SusatE von o,25 ml 5o5iigem wässrigem Wasserstoffperoxyd. Danach werden unter Kühren o,9 ml 1n-Natriumhydroxydlösung bei -2o°C zugetropft. Nach 2 Stunden bei -2o°C werden unter Rühren #ei noch weitere o,3 ml Natriumhydroxydlösung zugegeben, und nach 1 Stunde bei -1o bis -2o°C erfolgt Zusatz vcn weiteren o,1 ml der l;atriumnydroxyalöeung. Dann werden 1,5 ml 1n-Salzsäure zugegeben und das Gemisch wird bei verminderten Druck eingedampft. Der itückstand wird mit Äthylacexat extrahiert, der Extrakt wire nacheinander mit In-SaIzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über

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wasserfreiem ^Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Diäthylather gelöst. Zu dieser Lösung werden o,5 ml Methanol und o,1 mi 'iiacser zugegeben. Dann wird im Verlauf von 3 stunden bei 25 C Alumi niuinamal tram, herge-

stellt aus o_f5 g metalliscnem Aluminium gemäß Beispiel 8 , zugesetzt. Sodann werden Atnylacetat und 3n-Salzsäure zubegeben, dann wird aie Athylacetatschicht abgetrennt und nacheinander mit 1n-Saizsä«jre und 3atriurccnlorialösung newascnen, über wasserfreiem !»atriusstilfat getrocknet und eingedampft. Der rückstand wird an 5o g mit Säure gewaschenem öil^kapel chromaxographiert, wobei zunächst mit 4oo el 5o-1oo'> Äthylacetat in Skellysolve B una dann mit 1oo ml t>?& Methanol in Äthylacetat unter Auffangen vor? 25 ssl-i^raktionen eluiert wird. jüi. e JTaictiCjien .; und 1o werden vereinigt und eingedampft und ergeben 18 mg Hß-POü.«. Die Fraktionen 17 bis 25 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 3y mg PGE„.

V/iederholt Lian das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter ii-rsatr des PuA₂ durch PGA^-Acetat und gegebenenfalls unter Auslassen der Sxlylierung, 30 erhält man die entsprechenden HJL_O-15-Acetat- und 11ß-PGE,-.-1S-Acexät-verbindungen. ,

Beispiel 14

PGE„ (siehe Schema G)

a) Silylierung: i,in Gemisch aue ο,68 g KrAp, 4 ml Tetrahydrofuran und 1 ml 'i'rimethylcnlorsilanlösung {y~ß> in Hexamethyldisilazan^wird unter Stickstoff 2 Stunden lang bei etwa 25 C gerünrt. Dann wird das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck entfernt, wobei man zur ^rleichtex'ung 1o ml .benzol zusetzt.

b) Uxyaierung: .tine auf -4o°G gekühlte Lösung des obigen silylierten Materials in 15 ml isopropy!alkohol wird mit 1,2 ml

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Jo^igem wässrigem Wasserstoffperoxyd vermischt, dann werden 1 ,5 ml jjn-wäasrige LithiumhyiSiOxydlosung zugetropft« JJaim läßt man das Gemisch sich auf etwa -3o C erwärmen. Die neaxtion wird fortgesetzt, bis das PG-Ap verbraucnt ist, wie durch. Dünnschichtenchromatographie unter Verwendung des Lösungsmittelsystems A-IX (Hainberg and Samuels son, J. Biol. Chem. 241, 257 (.1966) ) ersichtlich, 'cei -3o°C beträgt die reaktionszeit etwa 3 bis 4 Stunden. r»acn beendeter Umsetzung werden 5 ml In-SaIzsäure zugegeben und das G-emisch wird bei vermindertem -brück eingeengt. Der rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit o,5 n-Salzsäure und dann mit gesättigter .Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das iipoxyd erhält.

c) reduktion und Hydrolyse: Sine Lösung des obigen Lpoxyds in 2o ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol wird mit 4 ml einer gesättigten wässrigen ^atriurabicarocnatlosun^ verrührt und auf 15°C abge.dinlt. liarm wird aas ü-emiscn unter kraftigem Rühren portionsweise mit Aluminiumamalgam versetzt, welches aus 1 g Aluminiumpulver Hergestellt v/urae (siehe Beispiel 8). Aach 45-minütigem ilünren bei etwa 25 C v.ird die Probe durch uüjinscnicntenchromatographie auf ihren G-eJialt an PGE₂ und Lpoxyd analysiert. Gegebenenfalls wird aie Umsetzung ιortgesetzt, bobald kein Kpoxyd mehr vorhanden ist, wird die überstehende Suspension vom Aluminium abdekantiert, welches noch mit Ätnylacetat gewaschen wird. Die abdekantierte Flüssigkeit und Waschlösung werden bei vermindertem Brück eingeengt. Der rückstand wird in etwa 15 bis 2o ml Äthylacetat aiifgenoiLimen und das Gemisch wird mit 2o ml 1n-Salzskure geschüttelt, i.acn j-nasentrennung ^ird die organische Pnase mit o,5n-Salzsäure, dann mit gesättigter uatriumcnloridlosung gewascnen, getrocknet und eingedampft, wobei man ο,837 g eines öligen xiückstar.as erhält.

d) Trennung: hine jjösυnp; aes obigen RücKstanas in wenig Ätnylacetat/Sl'ollysolve 2 wird auf -ine Chromatofraphiersäule

BAD

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mit 6i? g mit Säure gewaschenem bilikagel (z.B. Mailinckrodt Silicar CvJ-4) aufgegeben. Kie r-luierung erfolgt mit von 2o auf 1oo$ Äthylacetatanteil ansteigendem Skellysolve B« Diejenigen Fraktionen, die aufgrund des MinnschichtenchromatograTnms die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt. Man erhält in getrennten Fraktionen O₁ 5 g PGE^ und ο ,05 g 11B-

Man kann das in Stufe c) ernaltene ölige frodukt auch mit Äthylaeetat-Cyclonexan (1ti) Terreäfeen-, auf etwa 1q°C abkühlen und anißipfen^ wo^ei^exwa o_t4 g kristallines tGÜ^ erhält» .Die Mutterlauge wiret daan einer Silllcagel-iJhromatograpliie unterworfen, wobei man in gesonderten iraktionen etwa a_tt g und o_p.o5 g 1tß-£Gir₂ eritält·

Beispiel 15

a) oAlyliearuasgs Kack &mv Arteitsw#ise ram Beispiel 14 werde» o,6ö g PGA^ süyliert* elaom wird 4aa iteaktionasgemiBcii eingeengt*

Tj) uxydatieajf Ma* amf -4o^eG aljgeliuitlt« Msumg des gilyllerten

Zusatz vort ο,.352 f wird ϋβΛ -4o bie -*2o°

während 5 StuBäeji fQjrfefett^tZit, öans wird der pH-Wert des Gemiaohs lurch ZussBit* "W^n i^Qhlendioxyd auf etwa B_fo eingestellt.

c) j-ieduktioB ub4 MjKirQiyse,?; B&s obige Cremisch wird mit 2o ml ^ötrahydrofuraja vorCtüjtnt und auf; 15⁰U abgekühlt. Dann wird unter kräftigem itühgen portionsweise Aluminiumamalgam züge_fc welches aua 1 g Aluminium pul vet· ger.r.äli -beispiel ö her-Il t-worden wa^r* Ma.cn 45-"^BiBinütireni Kühreu bei etwa 25^ C

BAD QfiiC-tt

t*

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wird eine Probe dünneehichtenchromatographisch auf PuE,, und üpoxyd analysiert. Gegebenenfalls wird die Umsetzung fortgesetzt Sobald kein Epoxyd mehr vorliegt, wird die überstehende Suspension vom Aluminium abdekantiert, das noch mit Äthylacetat gewaschen wird. Die abdekantierte Flüssigkeit und Waschlösungr werden bei. vermindertem Druck eingeengt, der KücKstand wird in etwa 15 bis 2o ml Äthylacetat aufgenommen und mit 2o ml 1n-Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit o, 5n-Salzsäure, dann mit gesättigter natriumchlorid lösung gewascfien, getrocknet und eingeengt, wobei nan ο,837 g eines öligen Rückstands erhält.

d) Trennung: Kine Lösung dieses Rückstands in wenig 2o> Ätnylaeetat und Skellysolve B wird auf eine Ghromatographiersäule mit 65 g mit Säure gewaschenem Silikagel (z.B. Mallinckrodt SiIicar CC-4) aufgegeben. Die Fraktionierung erfolgt durch Eluieren mit Äthylacetat-Skellysolve-Gemisehen mit von 2o auf 1ao$ steigendem Anteil an Äthylacetat. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Düanschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt» Man erhält dabei in gesonderten Fraktionen o_f5 g ^?οΒ2 ^¹¹*¹ °*°5 S

Beispiel 16

tao g Hexaaethyldisilaaam und 2o g 'frimethylchlorsilan werden nacheinander zu einer Lösung von 150-PGS₂- 15-Aeetat-me-fehylester (Beispiel 8} in 4©o ml ietrahydrofuran unter kräftigee itühren bei 25⁰C in Stickstoffatmosphäre zugegeben. Durch äußere Kühlung wird das iteaktionsgemisch bei 2o bis 25°C gehalten und 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt, ifann wird bei 5o G und vermindertem J>ruck eingedampft. Ber ttüek3tand wird mit: ml .Toluol vormischx_r da^ Gemisch v/iru aurch eine Schicht

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aus Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird bei bo C unter vermindertem i>ruck eingedampft, der Rückstand wird mit 15o ml Toluol vermischt und nochmals wird das Toluol bei vermindertem Druck und 5o°C entfernt, wobei man 75 g 150-PG^₂-¹1-Si(GIU)_- Äther-15-Acetat-methylester erhält.

Unter ''ieder^olung von Beispiel 16 wird 11ß} 5B-PUJi^-15-Acetatmethylester in den entsprechenden 11-Si-(Cu..K-iither überführt

Ferner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1b, jedoch unter Anwendung größerer Mengen an iiexame thyldisilazan und Trimethylchlorsilan 15ß-PGE₂-Metnylester, 15U-PGt₂, 11ß,15ß-PGE₂-Methylester und 11ß,15Js-PGt₂ in die entsprechenden 11,15-l»i-Si-(CH₅)₅-äther überführt.

Beispiel 17

-15-Acetat-Kethylester und 15U-PGF_2ß-15-Acetat-Methylester.

1,42 g Natriumborhydrid werden auf einmal su einer Lösung von 3o,7 g ISß-PGEg-ii-Si-tCH^U-Äther-IS-acetat-methyleater (Beispiel 16) in 5oo ml absoluten Äthanols bei 0⁰C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann bei O⁰C 3 1/2 Std. lang gerührt, danach wArden unter Hühreii bei O⁰C 1o ml üisessig langsam zugesetzt. JJann werden loo ml Wasser zugegeben und man läßt das Gemisch sich auf 25°C unter hühren erwärmen, dann wird bei dieser i'er.peraxur noch 15 Stunden lang gerührt. Danacn wirα das Älnanol bei vermindertem DrucK acgedaiLpft unJ ier Rüctstanä wird nut 400 r.l gesättigter Natriumchioridlcsun.c vormischt, uas uemisch wird 3 x mit 400 , 25c bzw. 150 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden 2 χ mit jeweils I00 ral Wasser, dann mit too ml

BAD ORJGJNAL

20S81 5/1772

-so- 2U5125

gesättigter wässriger iiatriurnbicarbonatlöimng, dann ζ χ mit jeweils 1oo ml gesättigter imtriumcnloridlosunii gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 24 ,5 £ eines Geraiscns aus 1^(3-PGF₂₀, -i^-Acetat-methylester una 15ß-PGFp_ß-15-Acetat-me1;hylester erhält,

Beispiel 18

und 151ί_2β

275» ml einer 1 obigen v:ässrigen hatriumhydroxydlösun/, we ro en zu

) einer Lösung von 46 g eines Gemische aus Acetat-metnylester und ISfi-PU-i-g-^-Acet (Beispiel 17) in 3!?o ml Methanol bei O C unter führen in Stickstoff atmosphäre zugesetzt. Unter Rühren läßt man das Gemisch sich auf 25°C erwärmen, dann wird nocn 3 Stunden lang bei dieser Temperatur weitergerührt. Danacn wira das Hetuanol bei vermindertem !»ruck und 55 C abgeaunstet, der wässrige Rückstand wird abgekühlt und 1 χ mit einem G-einisch. aus liiäthyläther una Dichlormethan (1:1) extrahiert. Sodann wird der wässrige Rückstand mit 26o ml 1n-balzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit Äthylacetat extrahiert (4oo, 25o und 15o ml). Die vereinigten Extrakte werden nacheinander 2 χ mit je 1oo ml Wasser und 2 χ mit je 1oo ml gesättig-

W ter watriumchloridlöBung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gemisch aus und 15ß-PGF_2ß erhält.

Beispiel 19

und 1 ^-

209815/1772 . bad

2145123

42 g des gemäß -oeispiel 18 erhaltenen Gemische aus 1i?ß-Kri' ^. und 15B-PGi₂Q werden in 95o ml uioxan gelöst und diese Lösung wird bei 25 C mit 4o g *:,;>-.iJicnlor-5,fc-aicyan-1,4-benzochinon versetzt. Das Gemisch wird unter ^xickstoff 18 Stunden lang bei 5o G gerührt, dann auf 25 CJ abgekühlt una filtriert. Der filterkuchen wird mit i>i chlorine than gewaschen, und ü'iltrat und Waschlösung werden bei veriuindertem -Dx-ucJc und 45°U eingedampft, wobei man 66 g eines Gemische aus 15-¹ und IS-Oxo-irGi^ ernält.

33g dieses Gemischs weraen an 3kg mit Säure gewaschenem Silikarjel chromatographiert, wobei man nacheinander mit 1o Litern 6o%, 1o Litern 7o#, 1o Litern 8o$, 2o Litern 9o?b Äthylacetat in Skellysolve B, 15 1 Äthylacetat und 1o 1 5$ Methanol in Äthylacetat unter Auffangen von 65o ml-Fraktionen eluiert. Die Fraktionen 42 bis 53 werden vereinigt und eingedampft, wobei b,3 g 15-UxO-PGF₂^ erhalten werden. Die Fraktionen ö4-bis 85 ergeben nach dem Eindampfen 3,3 g 15

Beispiel 2o

und 15S-

7o al Hexamethyldisilazan und 14 ml Trimethylchlorsilan werden unter kräftigem Kühren zu einer Lösung von 3,o g 15-OxO-PGF₂₀I in 35o ml Tetrahydrofuran bei 25⁰C in Stickstoffatmoephäre zugegeben, dann wird das Gemisch noch 18 Stunden lang bei der genannten Temperatur gerührt. Danach wird bei vermindertem Druck und 5o°C eingedampft, der Rückstand wird mit 1oo ml Toluol versetzt und daa Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Das ü'iltrat wird eingeengt, der Rückstand wird mit 1oo ml i'oluol versetzt, dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingedampft und man erhält den

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y, 11-Di-Si-(GH-, )„.-äther aes 15-iixo-HrJ!'

Der JJisilylather wird in 2o ml 1,2-Dimetnoxyat:nan gelöst. 6bo mg Natriumborhydrid werden in c5 ml 1, 2-DimethoxyLithan bei O⁰C unter Stickstoff suspendiert, Die Suspension wird mit 1,23 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und das Gemisch wird 3o Minuten lang bei U⁰C gerunrt. Dann wird die Lösung des liisilyläthers im Verlauf von 1o Minuten unter &unren bei O⁰C zugesetzt. Man läßt das resultierende u-emisch. sich unter Kühren auf 25 C erwärmen, dann wird, noch 4 stunden lanr bei der genannten x'emperatur weiter gerührt, lianach erfolgt Zusatz von 3o ml Wasser und ö ml Eisessig, dieses Gerniscn wird 15 Stunden lang bei 25°C gerührt und darm in ein Gemisch aus i.-is und 1oo ml o,5n-Salzsäure gegossen, las -resultierende Gemisch wird mit !Natriumchlorid gesättigt und dann mehrmals mit Ätnylacetat extraniert. Me vereinigten ioctraicte werden mit gesättigter üatriumchloridlösung gewascnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem i»ruck eingedampft. Der Rückstand (3,2 g) wird an boo g mit Säure gewascnenem Silikagel chromatographiert, wcbei nacheinander mit t. 1 $ 7556 Äthylacetat in Skellysolve B, 5 1 9o£ Ätnylacetat in Skellysolve B und 5 1 905ε Äthylacetat + 1o$ Methanol ansteigend auf Äthylacetat eluiert wird, wobei Fraktionen von 55o ml aufgefangen werden, -uie Fraktionen 21 bis 26 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 543 mg 15B-HJF₂-..-Die Fraktionen 28 bis 36 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 1,62 g

Beispiel 21

-15-Acetat-MethyIeeter und 15ß-PGF_2ß~15-Acetat-Methyleeter.

6,o £ Natriumborhydrid werden auf einmal unter kräftigem Rühren

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-83- 2Η5Ί25

zu einer Lösung von 77 g des 15^-1^^-11-Si-(CH,)₅-Äther-15-acetat-iaethylesters in 15oo ml Methanol bei -3o C zubegeben. Dann werden 5,o g hatriumDorhydrid zugesetzt und das (Gemisch wird 1 Stunde lang bei -3o C gerünrt, danach eine weitere Stunde unter Erwärmen auf 2o C. Sodann werden langsam 3o ml i-ieessig- zubegeben, anschließend 125 ml Wasser. Das Gemisch wird bei 25 C 15 Stunden lang gerührt und dann bei vermindertem J^ruck eingedampft. Der rtückstand wird mit 2 Volumenteilen gesättigter «atriumchloridlöeung vermischt und das Gemisch wird 3 χ mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat-Icsung una gesättigter äatriumchloridlösung gewaschen, über waeeerireiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodcjl aar·, oo - eines weinischs aus ϊ^χ tHLcetat-inethylester und 15Js-PGFp.-15-Acetat-methylester erhält.

Lin "xeil dieses Gemische (21 g) wird an 1,b kg ö caromaxograpniert, d(L· mit 5ογ> Äthylacetat in ^kellysolve B benetzt ist. Die kluierung erfolgt mir 2o eitern 5o/j, Zo Litern 6o> und 5 Litern 75;^j Äthylacetat in-bjte-lysolve u, wobei Fraktionen von 65o ml aufgefangen werden, nie ü'raiccionen 12 bis 26 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 22,ο g -^-Acetat-methyleeter. Die Fraktionen 44-61 werden

ebenfalls vereinigt und ergeben 6_#11 g 15i.-ir^!.JJ?_2ß-15-Acetatmethylester.

Beispiel 22

Mach der Arbeitsweise von Beispiel 16 wira der 15-Acetat-methyle8ter zum 15U-PSF₂₀. verseift.

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-^⁺- 2U5125

Beispiel 23

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 wird der 15ß-3?GF_2ß-15·

Acetat-methylester zum 15B-Ki¹OR verseift»

Beispiel 24

Naoii der Arbeitsweise -von Beispiel IS ^ird iSfi-lGS^ siiei wxydlert.

BeiBpiel 25

iiach der Arbeitsweise von Beispiel 19 wird 15B-PGP_n. zum PGP_2ß oxydiert.

Seiüpiel 26

Nach 5er Arbeitsweise von Beispiel 2o wird. Ii,-UZC-PGF₀₁₅ EiXy Iiart und darm reagiert uctsr 'Hlcvjig ?inse Oeia schf aus

in Beiepiel 2o für ;ie ai-?«rbinaur.£<ij_: biii?chr1.ßb«r. =

Beispiel 27

11 ß, 15B-PGF₂₀^ und 11ß, 15ß-PGI'_2ß

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 16 und 21 wird der 11ß,15ß-PGEp-I5-Acetat-metnylester in ein Gemisch aus 1 Us, 15B-PGF₂₀/ ~ lij-Acetat-methylester und 11ß, 15B-PGi₂O-15-Acetat-methylester tiberführt, und diese Verbindungen werden wie in Beispiel besenrieben getrennt. I>ie Acetat-methylester werden dann gesondert wie in Beispiel 18 beschrieben verseift, wobei man die i'itelverbindungen erhält.

Beispiel 28

iiach der Arbeitsweise von Beispiel 19 wird 11is_t 15ß-PGi'_2oj zum 11OTi^-OxO-PGJi¹OQi oxydiert.

Beispiel 29

11ß-15-Oxo-K»_2B.

Nach der Arbeiteweie· von Beispiel 19 wird 11ß,15ß-PGF_2ß zum 11ß-1?-0xo-PGF_2fl oxydiert.

Beispiel 3o

G-PGIf₂₀^ und 11ß, 15 B-

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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2o wird 110-15-OxO-PGiV silyliert vmd dann reduziert unter bildung eines G-emisohs aus 11B-PGP₂^ und 11ß, 150-PGiV₀. , diese Verbindungen werden wie in Beispiel 2o beschrieben getrennt.

Beispiel 31

11ß-PG?_2ß und 11ß-15ß

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2o wird 11ß-15-₂₈ silyliert und dann reduziert unter Bildung eines Gemische aus ™ 11ß-PGF_2ß und 11ß, 153-PG]^. Diese Verbindungen werden dann wie in Beispiel 2o beschrieben getrennt.

Beispiel 32

PGE₂₀₁ und PGP_2ß.

a) Silylierung: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14, Stufe a) werden o,6ö g PGA₂ silyliert, dann wird das Keaktions^emisch eingeengt.

b) Oxydation: Eine auf -4o°C gekühlte Lösung des silylie'rten " Materials in 15 ml Ieopropylalkohol wird mit 1,2 ml 3o%iger wässriger Peroxydlöeung vermischt, dann werden 1,5 ml 3nwässrige Lithiumiiydroxydlösung zugetropft. Man läßt 4 Stunden bei etwa -3o°C reagieren. Dann wird der pH-Wert des Gemischs durch Zusatz τοη Kohlendioxyd auf etwa ü_fo eingestellt und dae Gemisch wird bai vermindertem iruck eingeengt.

c) Reduktion und Hydrolyse: Der obige ^uückstand wird in 2o al Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol aufgenommen. Hierau wird unter kräftigem Rühren Aluminiumamalgam, hergestellt aus 1 g

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Altuainiumpulver nacn der »'orscnrift von Beispiel b, su_c. esetst, Sobald j'emäß lHinnechichtenchromatoerajrjii kein Lpoyyd mehr vorhanden ist. *iird das Genügen etwa 1 Stunde lan,- aui fo G erwärmt ρ um sämtliche neuen /ϋχο-Verbindungen XSU ^-Hydroxyverbindungen zu reduzieren. Man erhalt dabei ein Gemisch, welches aie J¹OQt"' ^2ß~' 11ß-io()i "r ¹^a 11ß-F_2ß-Salze enthält, dieses Gemisch wird abgekühlt und überstehendes Material wird vom Aluminium abdekantiert, letzteres wird mit Äthylacetat gewaschen. Die abdekantierte Flüssigkeit und Waschlösung werden bei vermindertem I>ruck eingeengt, der Rückstand wird in Ätnylacet-at aufgenommen und untei* Rühren mit 2o ml Iii-Salnsäure angesäuert. Dann erfolgt Phasentrennung, die organische Phase wird mit o,5n-6aj.i; saure im α dann mit g-^i'.t'i.^to.-· i.cci'.zuicl.sur.; , i',:a3chen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.

d) Trennung: tine Lösung des obigen Rückstands in wenig 2o/; Äthylacetat-bKellysolve Ii wird aui eine chromatographische S^uIe anigegoben, die mit bäure gnwaschenes Silikagel, z.ü.

dt bali car U'J-4, enthält. Die i.luiorung erfc3;-:t mit Atnylacetat-Skexlysolve ß. iie^enigen iTak^iorien, die gemäß liünnschicntenchromatogramm PGJ;'_2Ot enthalten, werden vereinigt und eingedampft, ebenso werden die ü'rcurtionenfi, die gemäß dem Chromatograimn Ρ^ϊ₂β» Hß-PG?₂^ oder 11ß-PGi'_2£ enthalten, vereinigt und eingedampft und ergeben dabei die jeweiligen Verbindungen,

Peispiel 33

und

3, ^ si ''Quires »aBeriges Wasserst zi'i peroxyd werfer outer r.u zu einer Lesung vor i:,tⁿ g PtJl, -/ er tet-n.e v:vlester in tr ;rJ hietr.iuio] UEter StickBtcii'atmospj.ärc bei -2o'C zug-igeo-i-r.,

2C9? · 5 / 17

Dann werden 5,o ml ο,1n-wässrige Kaliumhydroxydlösung langsam im Verlauf 1 Stunde unter Kühren bei -2o°C zugesetzt, dann wird noch 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird durch ZusatJt von Kohlendioxyd ein pH-Wert von etwa 7_to bis 8,ο eingestellt, und danach wird das Gemisch, welches die (Xr und ß-1o,11-Epoxyd enthält, bei vermindertem Druck eingeengt.

Der obige Rückstand wird in 8o ml tetrahydrofuran und 8 ml Methanol aufgenommen, dann wird auf -So⁰C abgekühlt. Dem Gemisch wird unter kräftigem Kühren Aluminiuinamalgain aus 4 g Aluminiumpulver (siehe Beispiel 8) portionsweise zugesetzt. Dann wird das Gemisch weiter gerührt und unter Kühlen bei etwa 25 C gehalten. Nach 1 Stunde wird dünnechichtenchromatographisei der Gehalt an 1o,11-rEpoxyd des PGA₂-I5-Acetat-methylesters/an PGE₂-15-Acetat-methyle8ter ermittelt. Die Reaktion wird bei etwa 25°G fortgesetzt, bis praktisch kein Epoxyd mehr vorhanden ist, dann wird das Reaktionsgemisch unter Kühren auf 6o°C erwärmt. Nach einer Stunde wird eine Probe im Dunnschichtenchromatogramm auf PGE₂-I5-Aeetat-methylester und 11ß-PGä.,-15-Acetat-methylester und die entsprechenden

2ß

Verbindungen untersucht. Die Umsetzung wird bei 6o C fortgesetzt, bis keine PGEp-Verbindungen mehr vorliegen. Dann wird das Gemisch abgekühlt und das überstehende Material wird vom Aluminium »bdekanti«rt, welches Bit Äthylacetat gewaschen wird. Die abdekantiert· Flüssigkeit und Waechlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in ithylacetat aufgenommen und an Silikagel chromatographiert, wobei mit 2o-1ooji Äthylacetat-Skellysolve B eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dunnscnichtenchromatogramm den PG-Fpni"" 15-Acetat-methyleeter enthalten, werden vereinigt und eingeengt und ergeben die genannte Verbindung. Analog werden die Fraktionen, die den PGIgO-I5-Aoetat-methylester enthalten, vereinigt und eingeengt·

und Ρ&ϊρο ^weraen durch Verseifen der 15-Acetat-mexhyl-

ester hergestellt. Zu einer Lösung von o,4ö g des PüFp« -15-

Acetat-methylestere in 1 ο ml Methanol bei U⁰C werden unter Rühren in Stickstof fatmosplxäre 2,75 ml 1o#ige wässrige Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Dann läßt man das Gemisch unter Rühren sich auf 25 C erwärmen, und bei dieser !Temperatur wird noch 3 Stunden lang weitergerührt. Dann wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird abgekühlt und 1 χ mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Dichlormethan (1:1) extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit etwa 2,6 ml 3n-Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die ozeanische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man PG?^ erhält. Analog wird das ΚΗΡοβ äurch Verseifung des A^-!5-Acetat-methyle8ters gebildet.

Claims

Patentansprüche

1, Verfahren zur Herstellung von PGF₂^ , dadurch gekennzeichnet, daß maxi i5ß-PGA₂~Acetat-methylester zu einem Gemisch der entsprechenden (X - und ß-1o_f11-Epoxyde oxydiert, (2) die Epoxyde reduziert zu einem Gemisch aus den 15ß-PGE₂- und 11ß, 15-Acetat-methylestern, (3) den 15B-I-GE₂-15-Acetat-methylester vom11ß,15ß-PGE2-15-Acetat-meth7lester abtrennt. (4) den löß-PGEg-ii-Acetat-methylester ailyliert unter Bildung des ISß-PGüg-H-O-Si-CCH^K-äther-IS-acetat-methylesters, (5) das Produkt der Stufe (4) reduziert und dann das Reduktioneprodukt hydrolysiert unter Bildung eines Gemische der 15ß-PGF^-und 15ß-PGP_2ß-15-Acetat-metnylester, (ό) den 15B-PGF₂^- 15-Acetat-inethylester von 15ß-PGF_2ß-i5-Acetat-methylester abtrennt, (7) den 15ß-PGi'₂ . -15-Acetat-methylester verseift unter -Bildung von ISß-PG-i¹^ , (β) das 15B-PGF₂^ oxydiert unter bildung von 15-OxO-PGF₂^, (9) letzteres silyliert unter Bildung des 15-UxO-PGF₂^ -9,11-di-Si-(CH₅)₅-äthers oder des -Si-(CH₅),-Esters dieses Äthers, (io) das Produkt von Stufe (9) reduziert und das Reduktionsprodukt hydrolysiert unter Bildung eines Gemische aus PGF_2(X und 15ß-PGF₂₍^, und (11) das PGF₂^ vom 15ß-PGF₂^ abtrennt.

2. Verfahren sur Herstellung von PGE₂, dadurch gekennzeichnet, dafi man (1) PGAg silyliert unter Bildung d«e PGA₂-I5-Si-(CH₃ ) Xthera, (2) den PGA₂-I5-Si-(CH₅)₅-Äther oxydiert unter Bildung eines Gemische aus den entsprechenden OC- und ß-1o,11-Epoxyden, (3) das Epoxydgemißch reduziert und das Heduktioneprodukt hydrolyeiert unter Bildung eines Gemische aus PGE₂ und 11ß-PGl₂, und (4) das PGE₂ vom 11B-PGE₂ abtrennt,

3« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der Kp Vasser-atoff oder kethylljdarstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der i'ormel

Uli

in der it_? Wasserstoi'f oder i-,etnyi bedeutet, mit einem ^ydrocarbyl- oder iialogenhydrocarbylaulfonylchlorid oder -bromid in Gegenwart mindestens eines Äquivalents eines tertiären Amins umsetzt.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der ^ormel

in der K₂ Wasserstoff oder Methyl und G-H' UR^- oder

H* I)R,- darstellen, worin R,- Wasserstoff, Acetyl oder den nest -^i-(A)^ bedeutet, in dem A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Araikylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 3ubs^ituierten Phenylreet-

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-92- 2U5125

bedeutet, wobei in obiger i'ormel 0"^v^^f die .Bindung des t-poxyd-Saueratoffs an den King in H- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der iormel

in der G- die obige üedeutung- besitzt und R,- Wasserstoff, Acetyl oder Si(A), bedeutet, wenn R. Wasserstoff oder liethyl ist und Rf- -Si-(A), ist, wenn R. -Si-(A).^ darstellt, mit einem epoxydierenden Mittel umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als epoxydierendes Mittel ein Gemisch aus wässrigem Wasserstoff peroxyd und einem Alkalimetallhydroxyd verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem epoxydierenden Mittel in Gegenwart von o,3 bis 3,o Äquivalenten einer Base in iorrn von Lithiumhydroxyd, einem Lithium- oder iiagnesiumalkoxya mit 1 bis b atomen, bei Temperaturen zwischen etwa -6o bis -1o°C erfolgt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als epoxydierendes Mittel wäseriges Wasserstoffperoxyd verwendet und bei etwa -6o bis -3o°G arbeitet.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als epoxydierendes hittel ein organisches tertiareo nydroperoxyd verwendet und bei etwa -6o bis -jio G arbeitet.

Π ? ft 1 B / 1 7 7 %

2145129

9. Verfahren nach Anspruch b, dadurch gekennzeichnet;, daß man tert.-Butylhydroperoxyd verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9_t dadurch gekennzeichnet, daß man als Base lithiumhydroxyd "verwendet.

11» Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, daaureh gekennzeichnet, daß man als Base hagnesiummethylat verwendet.

12» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CUOR,

in der R₉ Wasserstoff oder Methyl und G H'

■'%

oder

bedeuten, wobei Rj- Wasserstoff, Acetyl oder den Rest -Si-(A), darstellt, worin A ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder einwa. aurch 1 oder 2 Fluoratome, Chlor, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Pheny^rest ist, und worin /^_-, die Bindung an den Ring in ti- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein kpoxyd der Formel

CUUR

1o

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2U5125

in der C- die obige Bedeutung besitzt und K₁ wasserstoff, methyl oder ein Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt und 0^v die Bindung des Lpoxyd-Sauerstoffs an den King in öl- oder ^-Konfiguration bezeichnet, mit einem reduzierenden Ringöffnung3mittel in Berühriuig bringt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein 0hron(Ii)-Salz verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch Ya, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ im Ausgangsmaterial Wasserstoff oder iiethyl ist und das neduktionsmittel aus amalgamiertem Aluminiummetall und einem hydroTcylgruppenhaltigen Lösungsmittel besteht und die Reaktion in einer zur Ausbildung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemische bezüglich hydroxylgruppenhaltigem Lösungsmittel und Epoxyd ausreichenden Menge eines organischen Verdünnungsmittels durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel aus Wasser besteht.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine Methylgruppe und G -^S ^jqqqjj ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff und G ^/ ^oSi

18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff und C- -^w V.„ ist.

19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R_? Wasserstoff und G „^ \g „. , . ·. ist.

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2H5125

20. Verfahren nach Anspruch 17 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß A Methyl ist.

21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verdünnungsmittel ein Gemisch verwendet, welches einen wauptanteil eines unter Lormalbedingunfcen flüssigen Äthers und einen geringeren Anteil Methanol oder Äthanol entnält.

22. Verfanren nach Anspruch 21, rtaduren gekennzeiennet, daß das Gemisch als Ätner Mäthyläther enthält.

'cLy. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch als Äther tetrahydro!uran entnält.

24. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur 2o bis 3o C beträgt.

25. Verfahren nach Anspi'uch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1 Atomäquivalent Aluminium und mindestens 3 Tloliiquivalente Wasser pro KoI ipoxyd einsetzt.

2b. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das amalgamierte Aluminium dem Lpoxyd portionsweise zusetzt.

27. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R^ fcethyl und G ^/ ^₀^_{0CH ig}^.. daß man als Verdünnungemittel ein G-emlsch aus einer tiauptmonpe an liiäthyläther und wenig Methanol oder Äthanol verwendet, die neaktionstemperatur zwischen 2o und 3o C hält und mindestens 1 Atomäquivaient Aluminium und mindestens 3 I-iOläquivalente Wasser pro Mol ^poxyd einsetzt im α das ainalranierte Aluminium portionsweise dem Epoxyd zugibt.

5/ 177?

28. Verfahren nach Anspruch 14, aadurcn gekennzeichnet, daß K₂ Viasserstoff oder -Si-(A), und G- _sAw \j_kj-((jH ) ¹³^i ^daL das Verdünnungsmittel auc -::iner liaupt-

inenge an Diäthyläther und wenig Methanol oder Äthanol besteht, die Keaktxonstemperatur zwischen 2o und 3o G gehalten wird und man mindestens 1 Atomäquivalent Aluminium und mindestens 3 Iloläquivalente V/asser pro Mol hpoxyd einsetzt una das amalgamierte Aluminium portionsweise dem Lpoxyd zusetzt.

29. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gokennzeicnnet, daß

K₂ Wasserstoff und λ. das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eine quaternäre Ammoniumgruppe ist, die reduktive King.öffnung mit amalgamiertem Aluminiuinmetall und einem
ψ hydroxylgruppenhalti/xen Lösungsmittel erfolgt und die Heaktion in einer ^enge an organischem Verdünnungsmittel durchgeführt wird, die ausreicht zur Erzielung eines beweglichen und homogenen Keaktionsgemischs bezüglich hydroxyl^ruppenhaltigem

anschließend "
Lösungsmittel und Epoxyd, und man fi" ^νΎ*^η*^Λ\)/Γ⁺ ^¹"+ κ. iurch

Wasserstoff

3o. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß ^G H'V

31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß

" 32, Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß ^G \l' On ist.

33. Verfahren nach Ansprucn 29, dadurch gekennzeichnet, daß ^G H^ ^%v0H ^ist·

34. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß

R₄ ein Alkalimetallkation ist.
1o

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55. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß k. ein i;rdalkalimetalikat.i.on ist.

Jb. Vex'i'ahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß K. ein quaternäres Ammoniumkation ist.

37. Verfahren nach Anspruch 29, daaurch gekennzeichnet, daß das hydroxyl^ruppenhaltige Lösungsmittel Wasser ist.

38. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel ein Gemisch aus einem Hauptanteil an einem unter wormalöedingungen flüssigen Äther und einer geringeren Kenge Methanol oder Äthanol ist.

39. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei etwa 2o bis 3o C durchgeführt wird.

40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der formel

COUR.

in der R. Wasserstoff, Methyl oder den Reet -Si-(A), darstellt, worin A ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralicylre3t mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder aurefo 2

7 öl tr
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

aeoae substituierter Phenylrest ist, und R^ Wasserstoff oder den Ke3t -Si-(A)., darstellt, und R^ Wasserstoff, Acetyl oder -Si-(A)-, bedeutet, wenn R. Wasserstoff oder hethyl ist, hinregen R₅ -Si-(A)₅ bedeutet, wenn R. -Si-(A)^iSt, unter dar fcaiigabe, daß R₇ -Si-(A)₅ ist, falls R₅ -Si-(A)₃ be-

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- 9ö -

deutet, wobei ferner in obiger -formel ^v/ aie Mndung/den iting^ in CX - oder ß-iLoni'iguration bezeichnet, aadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der formel

COOK,

in der R., a^t R₇ und r**t aie obige üedeuxung besiezen, mit einem Carbonyl-Keduktionsmittel umsetzt.

41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der iOrmel

CUUR,

HO

in der R₂ Wasserstoff oder hethyl bedeutet und /^/die Mndungan. dea- Rxngg in &<- oder ß-K.onii.^uration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der i'ormel

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in der K₂ und ^v/ aie obige Bedeutung besitzen, oxydiert.

42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der i'ormel

HU

hü

H* OH

in der ivp Wasserstoff oder Methyl bedeuxet und ^v/die bindung deftriting^ in SC- oder ::-Konfi;:uration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, aaß man (1) eine Verbindung der ^A'ormel

R₇O R₇O

in der R. Wasserstoff, Methyl oder den Rest -Si-(A), darstellt, worin A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch 1 oder L' Fluoratome, Chlor, "oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten rhenylrest bezeichnet, R₇ Wasserstoff oder den .iest -Si-(A), darstellt, unter der Maßgabe, daß R₇ -Si-(A), ist, falls R. -Si-(A)₅ ist und /%/die Bindung an den Ring· in (X- oder B-Konfiguration bezeichnet, mit einem Carbonyl-Reduktionsmittel umsetzt und (2) das Produkt der Stufe (1) hydrolysiert.

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— 1 c (.· —

43. Vorfahren zur herstellung ein<.r

: der 1:'υχτ..ο1

in der h, V/asserstoif oder Kethy 1 bedeutet und G ,,-' *_w oder ^ V,, ist, worin iv Wasserstoff, Acetyl oder -Üi-IAJ /'aai¹-stellt, wobei A einen Alkylrest mit 1 bis <'i Ko:, 3 uns toi/f atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 kohlenstoffatomen, phcnylrest oder durch 1 oder 2 Fluoratome, Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4 koulenstof!'atomen substituierten Phenylrest bezeichnet, und worin r^j die iiindung an aen Ring in 0^- oder ß-Konii."urat.i on angabt, dadurch rekonnzeichnet, daß man ein Upoxyd der i'ormel

in der Kp und u die obige Bedeutung besitzen und U*w>* die Bindung des Lpoxydsauerstoffs an den i<-ingÄ- oder ^.-Konfiguration bezeichnet, mit einem Gemisch aus amalgam!ertem Aluminaummotail, eine:. iiyüroxyl_:rupj.'er.halti_£~en liücur.._:-uinittel und einer zur erzielung oines i ev/er liehen und homogenen iveaktions^umiscns hinsichtlich hydroxyl ^ruppenrialtif· en: Lcruii;;r5niittel und x.poxyd ausreichenden I-'en^e eines orcaniscr.en V.,. ausreichend lange in .berührung brin· 1.

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2U5125

44. V ο r far. re η zur rle rs teilung einer Verbindung der formel

CUuR,

in der R₂ Wasserstoff oder iiethyl und C- ^ _υκ oder darstellen, worin R₁- Wasserstoff, Acetyl oder den Kest -üi-(A)-bezeichnet, in dem A ein Alkylrest mit 1 bis 4 Koalemstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Konlenstoffatomen, Phenylrest oder aurch 1 oder 2 Fluoratome, Uhlor oder Alkyl mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist und r+* die bindung an den Ring inök- oder ß-K.onfiguration angibt, daaurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der .Formel

in der (I₁ R₂ und/»wdie obige Bedeutung besitzen, mit einem Genisch aus amalgamiertem Aluminiummetall, einem hydroxylgruppenhaltigen Losungsmittel und einem organischen Verdünnungsmittel in zur Erzielung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemische hinsichtlich hydroxylgruppenhaltigem Lösungsmittel und üpoxyd ausreichender iuunge ^enus.end lange in berührung dringt;

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- 1o2 -

45. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daii man als hydroxylgruppenhalti^es Lösungsmittel V/a^aer verwendet.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Methyl und G H''^UCuCH ^ist#

47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff und G / ^b-Si-CA ι i-^s~t*

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß A Methyl ist.

49. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff und G η ^** OH ^ist*

50. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff und G H

51. Verfahren nach Anspruch 5o, dadurch gekennzeichnet, daß A Methyl ist.

52. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 2o und 6o°G gehalten wird.

53. Verbindung der ^ormel

in der Q einen der folgenden 6 carbocyclischen Reste darstellt:

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(a) (b) (c)

(A)₅-Si-O _R^

worin r*f aie bindung an den King in oC- oder ii-Koniiguration bezeichnet, A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atome/;, Phenylrest oaer ,iurch 1 oder 2 lluoratome, Chlor oder Alk;^rl mit 1 bis 4 ^onlenstoffatomen substituierten Phenylrest, J / ^_o· /a) oder

, falls y der Kest (a), „,' \,,_u oder ■

₅
„4Γ*v_D mit K_K " Wasserstoff, Acetyl oder -Si-(A)_x, falls

Q der Rest (b), / \^ _mit ^ . _Acetyl oder -Si(A)₅, falls Methyl, oder mit K_ß « -Si-(A)-, falls 1..., - Y/aeserstoff

oder -i.i-.ii),, falls Q der Kest (c),M , falls Q der Rest (d)

, falle Q der Kest (e) oder (f) und K_Q Wasserstoff oder Acetyl daretellen, und worin R₁₁ Wasserstoff, Methyl oder den Keet -Oi-(A)₅ bedeutet, falls Q der Rest (a), (c) oder (d) ist,

Wasserstoif oder Mithyl bezeichnet, wenn Q der Kest (b) ist und hethyl bezeichnet, wenn Q der Kest (e) oder (f) iot.

54. Verbindung der formel

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- 1o4 -

2U5125

CuOIl,

in der R. Wasserstoff, hethyl oaer den liest -Si-(A).* bedeutet, worin A ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralicylrest mit 7 bis 12 Lonlcnstoffatomen, thenylrest odei· durcn 1 oder 2 jj'luoratome, Chlor oder AlKyI mit 1 bir> 4 Konlsnstoffatomen substituierter Phenylrest ist, und Z „S *K_c oder η *O-Si-CA) "bezeicnnet.

55. Verbindung nach Anspruch 54, in der Z .-s o-Si-(A) ^

56. Verbindung nach Anspruch 54, in der Z .,» \j-Si-(A) -i·³^·

57. Verbindung nach Anspruch 55» oder 56, worin A fcetnyl ist. 5β. Verbindung nach Anspruch 55, in der A und Ii. Methyl sind.

59. Verbindung nach Anspruch 56, in der A hethyl und λ. V/asserstoff ist.

60, Verbindung nach Anspruch 56, in der 1 Methyl und R. -Si-(CH₃J₃ ist.

61. Verbindung der Porrnel

COOR,

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2U5125

in der R₀ Wasserstoff oder Methyl und· G , • ?,_u oder ,-^ \ _u

£i ** xl Uli,- il L'K_C

darstellen, worin R₁- Wasserstoff, Acetyl oder den Rest -bi-(A] bezeichnet, in dem A Alkyl mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder aurch 1 oder 2 l'luoratome, Chlor, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlcnsxoifatoinen substituiertes Phenyl ist und üC—. die -Bindung des Epoxydsauerstoffs an den ^iving ino^- oder ß-Konfiguration bezeichnet.

,'* und

62. Verbindung nach Anspruch 61, in der G „• V

5 kpoxyd sauer st off 0^-Konfii:urätion besitzt.

65. Verbindung nach Anspruch 61, in der U ^* ^Ν _υ^ ist und der Epoxydsauerstoff Ol-Konfiguration besitzt.

64· Verbindung nach Anspruch 62, in der Rp Metnyl und R,-Acetyl ist.

6b. Verbindung nach Anspruch 62 oder 63, in der K₂ ftethyl und ist.

66. Verbindung nach Anspruch 65, in der R₂ Wasserstoff und R₅ -Si-(A)₃ ist.

67. Verbindung nach Anspruch 65 oder 66, in der A Methyl ist.

68. Verbindung der ^orael

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- 1oö -

2U5125

in der R. Wasserstoff, Methyl oaer der, nest -oi-(A)., una A Alkyl mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1 oder 2 ü'luoxatome , Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoifatomen substituiertes Phenyl darstellen und R_Q Acetyl oder -Si-(A)₅ bedeutet, wenn κ, Methyl ist, oder -Si-(A),, v/ern K, ttasserstofi oder -Si-(A), ist, worin ferner t*J die .Bindung an den J-inp. in Oi- oder ß-Konfiruration bezeichnet.

69. Verbindung nach Anspruch 68, in uer der vi in cH-Konfiguration an den iiin£ gebunden ist.

70. Verbindung nach Anspruch t>b, in der liest in ^-konfiguration an den Kinc gebunden ist·.

71. Verbindung nach Anspruch 69 oder 70, in dex' A methyl ist.

72. Verbindung nach Anspruch 71, in der K< Methyl und Λ Acetyl ist.

73. Verbindung der

(A)₅-Si-U

in der A Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1 oder 2 irluoratome Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes lhenyl und Ii. Wasserstoff, Methyl oder den .uest -^i-(A)₅ darstellen, und^aie .bindung an den liing ind- oder Ja-Konfif~uration bezeicnnet.

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- 1o7 -

2U5125

74. Verbindung nach Anspruch 7>, in der A Metr.yi ist.

75. Verbindung nach Anspruch 74, in der K- Methyl ist.

76. Verbindung nach Anspruch 75, in der beide Keste (A]L-Si-O-in 0(-K.oni'iguration gebunden sina.

77. Verbindung nach Anspruch 75, in der beide Keste (AL-Si-üin ß-Konfij-uration gebun-ien sind.

7ö. Vei'bindi;ng nach Anspruch 75, in welcher der liest (.A).-Hi-U-welcher der aurch die Gruppe -UUUK. terminierten Kette benachbart ist, in Ot-Koniiguration vorliegt, und der andere Kest (A).,-Si-U- in ..-.-Koni'i.-uration srebunuen ist. ·

79. Verbindung nach Anspruch 76, in welcher der i-est welcher der durch die Gruppe -CUUK. terminierten jiette benachbart ist, in b-Xonfiguration vorliegt, und der andere liest (A]L-Si-O- inO(-Konfiguration gebunden ist.

»ο. Verbindung der formel

COOCV-

in der R^ Wasserstoff oder Acetyl ist.

81. Verbindung der Formel

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2U5125

'CüOCH

in der *>* aie bindung an den King inO(- oder B-Konfiguration bezeichnet.

82. Verbindung nach -"-nspruch öl, in der aie hydroxyl gruppe am King oi-A-onii.ruration besitzt.

83. Verbindung nach Anspruch 81, in der die iiyaroxylgruppe am ii-ing ß-Kon±'iguration besitzt.

84. Verbindung der ^ormel

in welcher Jj einen' der folgenden xieste darstellt

HO

oder

HO

Hü

(g)

(h)

(i)

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2Η5Ί25

■worin Λ* die Bindung an den -King in·^- oder ß-Konfiruration bezeichnet und Y °, ^H\^^>H oder ^H\^^H, * %/ \_H oder g \_H falls D der Rest (g), g, falls I) der liest (h) und _H/ \^_t falls Ji der Rest (i) und K₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darsfellen, unter der Maßgabe, falls D (i) ist, worin Y ■ „ _f R* weder Wasserstoff noch iiethyl ist, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist.

85. Verbindung der """ormel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Uycloalkylrest mit.3 bis 1o Kohlenstoi'faxomen, Aralkylreat mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Y^, ^H\ J^ ^{oder H}\ *°^{H und B} oder „r Vg darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieaer Verbindungen, worin R₁ V/asserstoff ist. 86. Verbindung nach Anspruch 85, in der R₁ Wasserstoff ist.

~i'I. Verbindung nach Anspruch 86, in der Y „ und λ ^* QB. bö. Verbindung nach Anspruch 86, in der Y „ und X

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2U5125

89. Verbindung naeh Anspruch 86, in der Y und ί beide -^ sind.

'9o. Verbindung nach Anspruch 86, in der Y und X beide sind.

91. Verbindung nacn Anspruch 66, in der L λ Oil und X u i

92. Verbindung nach Anspruch 86, in der Y ti Ou und X H Oh

93. Verbindung der ^orciel

in der K„ und R, beide vVasserstoff aarstellen oder R₂ Iiethyl und R-. Wasserstoff oder Acetyl ist, wobei diese Verbindung von anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Octocorallia im wesentlichen frei ist.

94. Verbindung nach Anspruch 93, in der K₂ Üetnyl und Acetyl ist.

95. Verbindung nach Anspruch 93» in der Rp ^vai^ &·* ^eide Wasserstoff sind.

96. Verbindung der -"ormel

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2H5125

CCOR

in der ^₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis b Konlenstoffatonen, Cycioalicyirest mit 5 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch 1 bis 3 Uhloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Pneir/lrest darstellt, v/orin /*J die ^indun^: an den Kin^ inCf-- oder fc-Koniiguration bezeichnet.

yY*· VerDinaiuis: nacn Anspruch y*j, in welcher aie Hydroxylgruppe inC^-Äoniiguration am -ftinf gebunden ist.

9&. Verbindung nach Ansi5rucn 96, in welcher die hydroxylgruppe in ß-Koniiguration am Kin^ gebunden ist.

99. Verbindung nach Anspruch y7 oder 98, worin K. wasserstoff ist.

100. Verbindung der ronael

GOOR

OH

in der u.. "wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Jycloalkylrest mit 5 bis 1o ivonlenstoifatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch.

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1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoifatomen substituierten Phenylrest und Y °, ^H\^^0H oder ^H\^^H darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn Y » „, R. weder Wasserstoff noch Methyl ist, und die pharmakologisch zulässigen

TT QIj

Salze dieser Verbindungen, worin R₁ Wasserstoff und Y \ + oder ⁰V 'J* ^ist·

1o1. Verbindung nach Anspruch 1oo, in der Rj Wasserstoff und Y ^E\S^m ißt.

1o2. Verbindung nach Anspruch 1oo, in der K, Wasserstoff und Y \^^H ist.

1ο 3. Verbindung der ^xormel

cüüo:

die von anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse uctocorallia im wesentlichen frei ist.

1o4. Verbindung der Formel
HU

COOCH,

in der rv ' die idnäun^ an den King inO<*-oder ß-Konfiguration_ he -.·, & ichnet.

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2U5125

105. Verbindung nach Anspruch 1o4, in welcher die Hydroxylgruppe ino<- Konfiguration am King gebunden ist.

106. Verbindung nach Anspruch 1o4, in welcher die Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration am'King gebunden ist.

Pur: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.st.A,

(Re cht sanwalt)

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