DE2144048A1

DE2144048A1 -

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Publication number: DE2144048A1
Application number: DE19712144048
Authority: DE
Priority date: 1970-09-15
Filing date: 1971-09-02
Publication date: 1972-03-16
Also published as: PH11686A; JPS5549072B1; PH10941A; ZA715163B; AU3238471A; AU453368B2; GB1302349A; PH9363A; NL7112663A; FR2106534A1; FR2106534B1; BE772623A; PH11850A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIiL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

423

2U4048

f 1 Cg₀ «071

Unsere Nr. 17 3o9

l'he Upjohn Company
Kalamazoo, hieh., V.St.A.

Neue 5,6-trans-]tⁱrostaglandine

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Verbindungen der Formel

OR,

in der K₁ V/asserstoff oder eine MethylgruppeJLst und beide Keste lip Wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei diese Verbindungen im wesentlichen frei sind von anderen Komponenten der Kolonien der Unterklasse Octocorallia. Die Erfindung betrifft ferner pharmakologisch zulässige Salze der obigen Ver-

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bindungen, in denen R₁ ein Wasserstoffatom ist.

Von der Erfindung umfaßt v/erden ferner itacemate aus "verbindungen der Formel I und deren Spiegelbild, in denen R₁ und &„ die obige Bedeutung besitzen, und deren phairaakologisch zulässige Salze.

Ferner betx'ifft die Erfindung neue Verbindtingen der Formel

OuOR.

und Racemate aus Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbilds, in der R~ V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und alle Reste R. Wasserstoff, Formyl- oder Alkanoylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder hethyl ist, R. nicht Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, sowie pharraakologisch zulässige Salze der obigen Formel, in der R~ ein Wasserstoffatom ist.

Ferner betrifft die Erfindung neue Verbindungen der iormel

COOli,

III

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und Kaceiaate aus Verbindungen dieser li'ormel und ihres Spiegelbilds, in aer κ_ν wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis b Kohlenstoffatomen und alle Keste R, Wasserstoff, ü'ormyl- oder Alkanoylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, und ****s die Bindung der iiydroxylgruppe an den Cyclopentanring <- oaer li-konficuration bezeichnet, sowie pharmako logisch

zulässige balze dieser Verbindtmgen, in denen IU ein wasserst ο ifatom ist.

Die ^rfi

;: betrifft ferner neue Verbindungen der i'Ormel

GÜOR

IV

in der it.. und λ._ die oDige Bedeutuiif: besitzen und aie prak-•ciscn frei aina von aiiaeren Komponenten von kolonien aer Unterklasse Uctocorallia, und deren pnarmakologisch zulässige Salze.

rernca: "betrifft die Erfindung neue üacemate aus Verbindungen der J-'ormei IV und ihres bpiegelbilds, \/orin H^ und tL· die ouige jöedeuxung besitzen, sowie pharirialiolorciscn zulässige Salze aavon.

weiterhin betrifft aie Erfindung neue Verbindungen der ürormel

GüuR..

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oder Racemate aus Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbilds, worin R₇. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, einen Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R, nicht Wasserstoff oder Acetyl ist, sowie die pharmakologisch zulässigen Salze davon.

Ferner betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel

COOR,

VI

oder Racemate aus Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbilds, worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, einen Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Salze.

Weiterhin betrifft die Erfindung die'15ß-Epimeren der Verbindungen der obigen Formeln I bis VI, d.h. der Verbindungen, bei denen die -OH, -ORp oder -OR.-Gruppen am C-15 statt in der ot-Konfiguration in ß-Konfiguration vorliegen.

Die neuen Verbindungen der Formeln I bis VI und deren 15ß-Epimere sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel besitzt:

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GOOH

VII

Verschiedene Derivate der Prostansäure sind "bekannt, sie werden als Prostaglandine "bezeichnet (siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und der dort zitierte Literaturnachweis). Als Beispiele seien folgende Prostaglandine aufgeführt:

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Prostaglandin

COOH

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H OH

Prostaglandin Ju

HO' H OH Prostaglandin J?₂ (PGiT₂ ):

OH

Prostaglandin F_9R (PGE₉₁J:

Prostaglandin A₂

H ^ NOH Prostaglandin B₂ (PGB₂):

0OH

GOOH

COOH

H * OH VIII

IX

XI

XII

XIII

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21UQ48

In' den obigen Formeln VIII Ms XIII bezeichnen gestrichelte Linien die Λ-Konfiguration der "betreffenden Substituenten, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezogene Linien bezeichnen die ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyelopentanrings. Die Hydroxylgruppe in 15-Stellung der Formeln VIII bis XIII besitzt S-Konfiguration (zur Stereochemie der Prostaglandine vergleiche Nature 212, 38 (1966) ).

Dem VGtHj* entsprechende Prostaglandine F₁-J , F.«, A. und IL sind ebenfalls bekannt.

üs sei beachtet, daß der Unterschied zwischen einer PG.,- und einer PGp~^^er^^|iⁿ^^unS iⁿ ^er Anwesenheit einer cis-Doppelbindung zwischen 0-5 und C-6 (gl. Formel I) bei der letzteren besteht.

Die i'iöleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) 'Form oder in einex* der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d.h. in der rechtsdrehenden oder linksdrehenaen Form. Die Verbindungen der Formeln VIII bis XIII stellen in der oben wiedergegebenen Form die optisch aktiven Prostaglandinderivate aar, die aus bestimmten Säugetiergeweben erhalten werden, beispielsweise aus Vesiculärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Heduktion einer Garbonylgruppe und/oder einer Doppelbindung eines so isolierten Prostaglandins (siehe z.E. Bergstrom et al., loc'. cit.).

Jedes der erfinaungsgenäßen neuen Prostansäureaerivate wird von einer der folgenden Formeln eingeschlossen:

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XV

XVI

,COOR,

XVII

OÜJÜR,

COOR,

XVIII XIX

COOR,

XX

COOR,

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XXI

In den Formeln XIV "bis XXI stellt R~ Wasserstoff oder einen " Alkylrest mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen, B.. Wasserstoff, einen Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen dar. In den Formeln XIV, XV₁ XVIII und XIX sind alle Reste R₄ gleich, d.h. sämtliche "bezeichnen Wasserstoff oder Formyl oder einen Alkanoylrest. In den Formeln XV und XIX bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe in O(-oder ß-Konfiguration.

In den Formeln XIV "bis XXI bezeichnen gestrichelte linien wiederum die «(-Konfiguration, und dick ausgezogene Linien die ß-Konfiguration.

Der Substituent in 15-Stellung der Formeln XIV bis XVII liegt in S (O^)-Konfiguration vor. Die umgekehrte Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 zeigen die Formeln XVIII bis XXI, hier liegt-R- oder Epi (ß)-Konfiguration vor. Die Prostaglandine entsprechend dem 5,6-Trans-PGEp (Formel XIV, mit Rp ¹^d- ¹^ = Wasserstoff) , jedoch mit R- oder Epi-Konfiguration am C-15, werden als 5,6-trans-15B-PGE₂ bezeichnet.

Wird in der nachstehenden Beschreibung auf die Verbindungen der Formeln XIV bis XVII mit den Symbolen 5,6-trans-PGEp»

-PGF_2ß _£&Α·2 oder -2GBp Bezug genommen, so sind jeweils die Verbindungen mit 15(S)-Konfiguration zu verstehen, da nach allgemein anerkannter Regel "S" oder o( nicht im Namen oder Symbol erwähnt wird. Bei allen anderen nachstehend erwähnten Verbindungen wird die Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 mit "15ß" gekennzeichnet, falls die 15(R)-Konfiguration gemeint ist.

Ein Charakteristikum sämtlicher bekannte» Prostaglandine mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der mit einer Carboxyl-Endgruppe ausgestatteten Seitenkette, d.h. der PGE^-Verbindungen, ist die cis-Konfiguration dieser Doppelbindung. Aus tierischem Gewebe erhaltene Prostaglandine besitzen stets

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diese Doppelbindung in cis-Konfiguration. Im Gegensatz dazu "besitzen sämtliche neuen Pro stansäurederivate gemäß vorliegender Erfindung eine trans-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- : ,.-■_ "bindung zwischen C-5 und C-6. Es ist daher zweckmäßig, diese neuen Verbindungen der Formeln XIV bis XXI als 5,6-trans-Derivate der natürlichen PGEg-Verbindungen zu. bezeichnen. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Bezeichnung als trans-5,6-Dehydro-derivate der entsprechenden PGE.-Verbindungen, So erhält die Verbindung der Formel XIV die Bezeichnung 5,6-trans-PGEp oder trans-5,6-Behyaro-PGE.., die Verbindung der Formel XV die Bezeichnung 5»6-trans-PGF_2ot oder 5,6-trans-PGFpg, je nach der Konfiguration der Hydroxylgruppe, die Verbindung XVI die Bezeichnung 5,6-trans-PGAp und die Verbindung der Formel XVII die Bezeichnung 5,6-trans-PGB₂ (R, und E, jeweils Wasserstoff). Die 15ß-Epimeren werden analog bezeichnet, d.h. die Verbindungen der Formeln XVIII, XIX und XXI (mit R, und R. = Wasserstoff) erhalten die Bezeichnungen 5,6-trans-15ß-PGE₂, 5,6-trans-15ß-PGF_20t (oder -PGF_2ß), 5,6-trans-15ß-PGA₂ und 5,6-trans-15ß-PGB₂.

Wie im Fall der Formeln VIII bis XIII stellen auch die Formeln XIV bis XVII das optisch aktive Pros tansäure derivat mit der gleichen absoluten Konfiguration wie PGB. aus Säugetiergewebe dar. Die racemischen oder "dl" (optisch inaktiven) -Verbindungen sind ein Gemisch aus der Verbindung dieser Formel und derjenigen ihres Spiegelbilds.

Die Formeln XVIII bis XXI geben nur die optisch aktiven Prostansäurederivate mit 15ß (15-Epi oder 15 (R) )-Konfiguration wieder. Auch hier bestehen die racemischen Verbindungen aus einem Gemisch aus der Verbindung der wiedergegebenen Formel und ihres Spiegelbilds.

Die Verbindungen !Κω.,, ^ΐ(*^Έ2& » ^ΐ(*^Έ2&> ^P&A2 ^und '^^2' ^dere:ri iister und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirk-

BAD ORIGINAL

sam in der iirzeugung erBciiiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Kev. 2o, 1 (1968) und dortiger . Literaturnachweis. Solche "biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE₂ und PGP_2ß, gemessen an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium "behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PG-^₂S -Verbindungen, die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Steifen von heerschweinchen-Ileum, Kaninchen-JJuodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten 1-iuskulatur, die antilipolytische ^rtirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten kobilisierung freier !Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Hagensekretion durch PGE₂- und PGAr>-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die wirkung auf das Zentralnervensystem, Bekämpfung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei astmatischen Zuständen; Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der iiaftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der^Blutplättchen-Aggregation und>durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen en/Thrombosebildung. Durch PGE_?- und PGB_p-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und uner-

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wünschter physiologischer Zustände "bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Hatten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, -insbesondere die PGEo-Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Blutabzug aus der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o /ug bis etwa 1o mg pro ml eines pharmakologisph geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE-, PGiLy - und PGA-Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Astma. Diese Verbindungen sind beispielsweise als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, brauchbar. Die genannten Verbindungen bekämpfen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysemen, Für die genannten Zwecke werden die. Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei, intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder zerstäubten Lösungen, Oder durch Schnupfen in Form eines Pulvers. Dosen von etwa o_fo1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis 4 x täglich gegeben, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für den obigen Zweck können diese Prostaglandine mit Erfolg mit anderen ^sthmafci— e Mitteln, z.B. mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin etc); Xanthin-derivaten (Theophyllin und Aminophyllin)} und Corticosteroiden (ACTH und Predinisoldn)

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kombiniert werden, siehe dazu die südafrikanische Patentschrift 681 o55. ■ ,

Die PGEp- und PGAp-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermäßiger MagensaftSekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1 /ug bis etwa 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht , wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE₂-» ■^E>&i>2OL~ ^¹¹^ ^⁽^2ß~'^^er'^bin<i'^un£^{en sind} brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Hatten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirtirgisehen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler leplantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere

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in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevor zugt. Man verwendet !»ösen von etwa 0,004 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufig keit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGEp-, PGKE¹^ - und PGI"_2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Bloekiezamg wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden, Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und üatten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGEp-Verbindtmgen sind äußerst v/irlrsaiue Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGEp beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleiehte-

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/5

rung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE₂-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5ο /ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro l'ag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, G-ewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE„- und PGFp_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als - hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließiicii Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 5ο ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro Sag.

Die PGEp-, PGAp- und PGFp_ß-Verbindungen steigern auch den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die Verbindungen sind daher brauchbar gegen Nieren-disfunktion, insbesondere verbunden mit Blockierung der Nierenbläschenschicht. Die Verbindungen eignen sich beispielsweise zur Erleichterung und Beseitigung von üdemen, die beispielsweise aus massiven Uberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis 1ooo /ug pro kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von o,1 bis 2o /ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen v/erden " intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infun-

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diert, bei Anwendung von Dosen von o,o5 "bis 2 mg pro kg Körper-* gewicht pro Tag.

Die PGE₂-, PGFp₆. - und PGF_2ß-Verbindungen sind ferner ver- « wendbar anstelle" von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim GeburtsZeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 2o Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von o,o1 bis 5o/ug pro kg pro Körpergewicht pro,Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 6o Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben.

Die PGFp₀,"", PGFp_ß-, PGEp- und PGAp-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängsniscyclus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen,' Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl. sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGE₂₀^-systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während de's Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner· wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

Wie bereits erwähnt, sind die PGEo-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin indttzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund ist die Verbindung in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo

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an Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Mpoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B» Diabetes mellitus, .Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGEp- und PGBp-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren» Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes Wachstum nach außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch^ zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu benandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von

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der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ah. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung hei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 his 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 his 5oo /ug/ml der PGB₂-Verbindung oder ein mehrfaches dieser !konzentration an PGEp-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und ß'itrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und irluprednisolon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt.

Die neuen 5,6-trans-PG_?-Verbindungen der Formeln XIV bis XVII und ihre 15ß-Epimeren der Formeln XVIII bis XXI verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die entsprechenden bekannten Prostaglandine beschrieben wurden. Die neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen pharmakologischen Zwecke verwendbar.

Die bekannten PGE₂-, 5GF₂₀^ -, PGF_2ß-, PGA₂- und dungen sind sämtlich in mehreren dichtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise ist PGE„ äußerst wirksam als Vasodepressor und zur Stimulation der glatten x>iuskulatur, ferner ist aiese Verbindung ein wirksames antilipolytisches Mittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze iiaiier der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln XIV bis XXI spezifischer in der Verursachung Prostaglandin-artiger biologischer iieaktionen, Ferner

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ist ihre V/iricungsdauer verlängert. Diese neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmalcologisehen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedeneres und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte äebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen. Wegen der verlängerten Wirkung sind ferner seltenere und kleinere Gaben der neuen Prostaglandin-Analoga erforderlich, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Die neuen Verbindungen der Formeln XIV bis XXI werden in Form der freien Säure, in Form ihrer Alkylester, als Formiate oder Alkanoate oder in Form pharmakologisch zulässiger Salze verwendet. Als Ester eignen sich Alkylester mit Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. den Resten Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Meptyl, üctyl und deren isomeren Formen. Vorzugsweise werden Ester mit Alkylresten mit 1 bis Kohlenstoffatomen verwendet, insbesondere bevorzugt sind die I'iethyl- und Äthylester aufgrund der optimalen Absorption durch den tierischen Körper.

In Formiaten oder Alkanoaten sind sämtliche Hydroxylgruppen in i'ormiat- oder Alkanoatgruppen überführt, so daß keine freien Hydroxygruppen verbleiben. Zur Herstellung dieser Verbindungen wird der Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch einen Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ersetzt. Beispiele für Alkanoylreste sind der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Üctanoylrest und verzweirtkettige Isomere davon. Besonders bevorzugt sind die AcetoxyverbindLmgen. Die Formiate und Alkanoate können als freie säuren, als Lster oder in Salzform eingesetzt werden.

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Mr die vorliegenden Zwecke geeignete, pharmakologisch zulässige Balze sind solche mit pharmako1οgiβch zulässigen Metallkationen, mit Ammoniumionen, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen, Besonders bevorzugte Metallkationen ' sind die der Alkalimetalle, S₄B. Mthium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, 2,B₄ Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, infrage kommen«

Pharmakologisch zulässige Aminkationen sind von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet» Als Beispiele für geeignete Amine seien genannt: Methylamin, Dimethylamin, ITrimethylamin, iithylamin, Dibutylamin, Sriisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Grotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylarnin, -Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatisch^, cycloaliphatische und araliphatiBche Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedrige Alkylreste substituierte fierivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-igopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasserlöslich mächenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di-,und Triäthanplamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert,-Amylphenyl)-diäthanolamin, G-alactamin, N-Methylgiücamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl»

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Amfliöniujiikationen sind das Setramethylammonium-, l^traäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dgl»

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Wie "bereits erwähnt, werden die Prostaglandin-Aüaloga für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal "buccal, sublingual, topisch und in i'orm steriler Implantate zur Dauerwirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen "bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit verwendet man hierzu die ^lfreie^v Säure oder pharmakologisch zulässige Salze. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigem oder nichtwässrigem Medium -hergestellt werden. !Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen oder" sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien, l'ampoons, Hinge und Präparate, die Sprays oder Schäume entwickeln, in an sich ■ bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschuk-Kapsel^ oder dgl., welche die Wirksubstanz enthält oder mit dieser imprägniert ist, verwendet.

Die neuen 5,6-trans-PGp-Verbindungen der Formeln XIV bis XVII, in denen Eu die obige Bedeutung besitzt und R, Wasserstoff darstellt, werden nach dem folgenden Reaktionsschema A erhalten.

Im Schema A bestehen die Ausgangsmaterialien aus PGE₂ und dessen Alkylestern (Pormel XXII) sowie P&^ptt ^²¹"¹ ^^26 ^²²¹"¹ deren Alkylestern (Formel XXIII). Diese Säuren und Alkylester, ihre 15ß-Epimeren und Eacemate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. die britische Patentschrift 1 o4o 544, ferner E.J. Corey et al., J. Am.

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ιΓ~ 21U048

Gliem. Soc. 91, 5675 (1969) und 92, 597 (I97o); und W.P. Schneider, Chem. Commun., 19. März 1969, S. 3o4-3o5.

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Schema A

XXII

XXIII

COOR₃

XXVI COOR:

XXVII

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Die Umwandlung von PGEp und dessen Estern XXII in 5,6-trans-PGEp und dessen Ester XXlV, die Umwandlung von PGJTp₀. und dessen estern XXIII in 5,6-trans-PGJTo/o und dessen Ester XXV sowie die Umwandlung von ΐΟ-Υ^α und dessen estern XXIII in ^,6-trans-' PGF,._R und dessen Ester XXV erfolgt, indem man eine Lösung, welche die Verbindung der i'ormel XXII oder XXIII enthält, und ein JJiarylsulfid oder Maryldisulfid einer Ultraviolettstrahlung im Bereich von 5000 bis 5ooo A aussetzt.

iiei dieser Isomerisierung können beliebige JJiarylsulfide oder Diaryldisulfide eingesetzt V/erden, die durch den angegebenen Wellenlängenbereich in Arylmercaptyl-fiadikale dJssoziert v/erden, und die ferner keine funktioneilen Gruppen aufweisen, die mit dem Ausgangsnaterial der ■'-'ormeln XXII oder XXIII reagieren. Ein geeignetes Diarylsulfid ist Diphen^rlsulfid, als !Diaryldisulfid eignest sich das Diphenyldistilfid.

Die ϊ-'ien^e an Diarylsulfid und Diaryldisulfid ist nicht kritisch, solange genügend Arylmercaptyl-iiaaikale gebilaet werden, die die gewünschte Isomerisierung bewirken. Gewöhnlich ist etwa, die gleiche Gewichtsmenge wie die kenre des iiusgangsma.terials ' XXII oder XXIlI befriedigend.

Als Lösungsmittel können beliebige flüssige organische Lösungsmittel oder Lö^tingsmittelgemische, die ein homogenes xieaktionsgemisch erzeugen, und nicht mit dem Ausgangsmaterial XXlI oder XXIII oder den Arylmercaptyl-iiadikalen reagieren, verwendet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel besteht beispielsweise in einem Gemisch aus Benzol· und !-!ethanol.

Die UV-Bestrahlung erfolgt zweckmäßig im Temperaturbereich von 2o bis 5o C, obgleich auch höhere oder niedrigere üeaktionstemperaturen brauchbar sind, uie Belichtung wird fortgesetzt, bis die wiederholte Dimnschichtenchromatographie keine Zunahme der Lenge des gewünschten 5,6-trans-PGL -Produkts an-

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zeigt, Gewöhnlich stellen 24 Stunden bei 25 G eine pasaonäe Bestrahlungszeit dar. Das Düruaschichtenchromatogranim wird mit Silikagelplatten, die mit Silbernitrat imprägniert sind, unter Verwendung von Chloroform:£ssigsäure:Methanol (8o:1o:1o) als Lösiingsmittelsystem und Sichtbarmachung durch Besprühen mit 5obiger wässriger Schwefelsäure und Verkohlen angefertigt.

Das gewünschte Produkt wird von den anderen Komponenten des .teaktionsgemischs in bäannter Art isoliert, ^beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemischs und Chromatographieren des Rückstands.

5,6-trans-PGF~_R Eine weitere Methode zur herstellung von 5,D-trans-PGP"^

und deren Alkylestem XXV "besteht in der Reduktion der Ring-Carbonylgruppe der entsprechenden 5,6-trans-PG±Jn-Säure oder ihres'Alkylesters XXIV. Dabei werden Gemische aus 5,6-trans-5,o-trans-PGI'oo-Vex'bindungen erhalten.

Diese Reduktion wird in der zur Durchführung von Reduktionen ringständiger Carbonylgruppen an bekannten Prostansäurederivaten gängigen Arten durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) und Acta Ghem. Scand. 16, 969 (1962), sowie britische Patentschrift 1 o97 535. Man verwendet ein reduktionsmittel, welches weder mit den 'Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen noch mit den Estergruppen reagiert. Bevorzugte Reagentien sind Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, axo ^exallborhydride, insbesondere "Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, und die Metalitrialkoxyborhydride, z.B. ilatriumtrimethoxyborhydrid. Die G-emische aus &- und ß-Hydroxyiteduktionsprodukten werden in an sich bekannter Art in die einzelnen ^- und ß-Isomeren zerlegt, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit., üranstrom et al., J. Biol. Ohem. 24o, 457 (1965) und Green ex al., J. Lipid research, 5, 117 (1964). Speziell bevorzugte ireiinmethoden sind die Verteilungschromatographie, sowohl mit normaler wie mit umgekehrter Phase, die präparative

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2144Q48

Dünnschichtenchromatographie und die Greger.stromverteilung.

Wie aus Schema A ersichtlich, werden 5, 6-trans-PGA, una dessen Aikylester XXYI durch saure, Dehydratisierung von. 5 _tt-txc:iis-PGE^ und dessen Alky le stern AXlY erha.lt en.

Diese sauren Jjehydratisierungen werden nach "bekannten i-±ethoden zur sauren Dehydratisierung bekannter Prosta.nsäurederivate durchgeführt, siehe z.B. Pike et al., rroc. wobei Symposium II, Stockholm (Ij66), Interscience Publishers, &ew iork, 8. (1967), sowie britische Patentschrift 1 o97 555. i'ür diese saure Dehydratisierung bevorzugt man Alkancarbonsäuren mit 2 eis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, i'erner können verdünnte wässrige Lösungen von kineralsäuren, z.B. Salzsäure, insbesondere in G-egenv/art eines löslich machenden Verdünnungsmittels wie z.B. 'Tetrahydrofuran zu dieser !Dehydratisierung eingesetzt werden, obgleich hiermit partiell hydrolyse von Estergruppen eintreten kann.

Gemäß Schema A werden ferner 5,6-trans-PGBp und dessen Alkylester XXYII entweder durch basische Dehydratisierung der entsprechenden 5,o-trans-PGt-p-iSäure oder ihres Allcyiesters XXIY, oder durch in-Berührung-bringen der entsprechenden 5,6-trans-PGÄr,-Säure oder eines Alkylesters XXVI mit einer Base erhalten.

Die basischen Dehydratisierungen und Wanderungen der doppelbindung erfolgen nach an sich bekannten Reaktionen bekannter Prostansäurederivate, siehe z.B. Bergstrom et al., J. BiOl₄, Chem. 258, 5555 (1965). Als Basen eignen sich solche, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o aufweist. Bevorsugte Basen sind die Alkalimetallhydroxyde. üiin G-emisch aus Wasser und einer zur Bildung eines homogenen lieaktionsgemischs ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Alkanols eignet sich als Keaktionsmedium. Die Verbindungen vom '

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'i'ypus KM; und KiA werden in dem lieaJctionsiitedium gehalten, bis keine weitere ItLrI;-Verbindung me^r gebildet wird, wie aus der cna-ra^teristisehen UV-Absorption nane 27Ömu ersicntlich.

l»ie zwecks i«ersteilunr der !5,ö-trans-Hr«-Verbindungen i^r or me In jQV bio XVIl dargestellten Umwandlungen gemäß Schema λ .ircPien aucii zur ne--st ellung der I^ii-üpipieren der !«"orgeln i-VllI "Ois ΛΧΪ11 anprev/'uidt vrerden. In diesem Fall wei'den die ji.ur.^aiifTs^.ai.e^iaiien aex' JOrraeln Aiii und λΧΙΙΙ aurch die entcp:.?echenaen 1\.u-rG;&.,- raiä 1 Sß-HJi'r^ (oder -JfGPpη·\-Verbindungen crcetst. han erjülit dann die entsprechenden ij, b-trans-15t>l'!.Jjip-, ^,ü-trans-lijL-IGJiV^ (oder -i'GFp,,)-, 5,o-trans-1i>jJ5-i^JGAp- und ^,o-trans-iijii-KTiip-Vei^Mndungen, eutvreder als freie Säuren oder xyster.

AueV' die racemischen ί>,ο-trans-tG^-Verbindungen und deren 15ßx^Dimere werden durch die rleichen iteai^tionen gemäß Schema A aarge stellt, wobei die Hip-Verbindung durch die en"Usprecnende racomische i'iKbp-Vez·bindung oder das racemische 13ß-Krp-Ausirangsnaterie.l ersetzt v/ird.

i.us aen 5,c-tr^ns-lG..-uivureri oder b,ö-trans-1^J3-i-"G^-öäuren oder den entc rechenaen üacematen werden a^e gegebenenfalls erwünschten. Alirylester¹ cweckmäßig durch Veresterung der bäure mit acni entsprechenden Diazokohlenwasserstoff hergestellt. Beis^ielsweice erhc.lt nau Kit xfiazoinethan fJijNethylester. AnalOc.·: ergeben beispielsweise !»iazoätnan, iiiazobutan und 1-iJia20-^-ütJiyiaexan aie Äthyl-, üutyl- und 2-Athylhexylester.

i»ie Vex'esterung mit ^iazoI-:o.ii3ir,;aGoers"i;c^j.eii erfolgt, indem can eine Lösung des iiiazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise L-iäthyläther, mit der Säure, zweckmäßig im gleichen oder einem davon verschiedenen, inerten Verdünnungsmittel, mischt. Iiach beendeter Veresterung

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wird das Lösungsmittel abgedampft und der ii-ster wird in konventioneller Weise, vorzugsweise duroh Ohromatographieren, gereinigt. Zweckmäßig sollte der Kontakt der Säure mit dem Biazokohlenwasserstoff nicht langer als zur Veresterung nötig ' sein und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1o Minuten betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt v/erden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Hew York, M.Y., Bd. 8, S. 3Ö9-394 (1954).

Jüine weitere nethode zur Veresterung der Carboxylgruppe der ray- oder PGii-artigen Verbindungen besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, mit anschließender Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkyljodid. iiierfür geeignete Jodide sind Metüyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid und dgl. Die Silbersalze v/erden nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise unter Auflösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abduneten von i.^cr^caxisBl^eLi Ammonia.!: Loi verhindertem Driick und Zusatz der stöchiometrischen kenge an Silbernitrat.

Die erfindungsgemäß hergestellten Säuren oder Ester der Formeln XIV bis jLei.1 können in Alkanoate übergeführt werden, indem man eine wydroxyverbindung XIV bis XXI mit einem Carboxyacylierungsmittel, voi'zugsweise 'dem Anhydrid einer niedrigen Alkancarbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsä,ure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit Acetanhydrid beispielsweise erhält man die entsprechenden uiacetata Analog werden mit Propionsäureanhydrid, Isoouttersäureanhydrid und Hescansäureanhyarid die entsprechenden Carboxyacylate erhalten. Auf gleiche V/eise können die llacemate der Verbindxuigen XIV bis XXI umgesetzt v/erden.

Die Carboxyacylierung erfolgt zweckmäßig, indem man Hydroxylverbindung und das bäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart

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eines tertiären Amins wie tyridin oder i'riäthylamin, vermischt, üin wesentlicher Überschuß an Anhydrid wird dabei angewandt, vorzugsweise von etwa 1o bis etwa 1o ooo Mol Anhydrid pro Mol der liydroxyverbindung. Das überschüssige Anhyarid dient als Verdünnungsmittel und Lösungsmittel. Auch kann ein inertes organisches Verdünnungsmittel, beispielsweise iiioxan, zugesetzt werden. Vorzugsweise setzt man genügend tertiäres Amin ein, um die durch die Keaktion gebildete Garbonsäure sowie in der Hydroxyverbindung vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Oarboxyacylierung erfolgt vorzugsweise im l'emperaturbereich von etwa O bis etwa 1oo°C. Die Reaktionszeit hängt von ii'alctoren wie der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und dem tertiären Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt" die Reaktionszeit bei 25°C 12 bis 24 Stunden.

Das carboxy^Tierte Produkt wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise kann überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt werden, dann wird das resultierende Gemisch angesäuert und anschließend mit einem Lösungsmittel wie Diäthylather extrahiert. Das gewünschte Oarboxyacylat wird aus dem Diäthyläther-extrakt durch Abdunsten des Lösungsmittels erhalten, fts kann dann in konventioneller Weise gereinigt werden.

Auf diese Weise werden Hydroxyverbindungen der Formeln XIV und

XVIII in Dialkanoate, Hydroxyverbindungen der i'ormeln XV und

XIX in Trialkanoate und Hydroxyverbindungen der Formeln XVI, XVII, XX und XXI in Monoalkanoate überführt.

i'ormiate der Säuren oder lister der Formeln XIV bis XXII werden durch l'Ormylierung der entsprechenden Hydroxyverbindung gebildet. Diese erfolgt in an sich "bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzen der Hydroxyverbindung mit dem gemischten

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Anhydrid aus üssi. säure und Ameisensäure, oder mit dazol, siehe z.B. i'ieser et al., Reagents for ürganic Synthesis, John "WiIeJr & Sons, Inc., b. 4 und 4o7 (1967) und aorti-;;e Literaturzitate.

Die neuen Säuren der i'ormeln XIV Ms XXI oder deren riacemate werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pi'iai'inakologisch zulässige Salze überführt, !»lese iteaktion kann nacA ver-

be
schiedenen /kannten Methoden erfolgen, die allgemein zur Herstellung von anorganischen Salzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen "bekannt sina. Die Y/ahl der Methode hängt zum Seil von den Lösliciikeitseigenscnaften des herzustellenden Salzes ab. Im J?*all anorganiscner Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die bäure in Ivasser zu lösen, welches die stöchiometrische kenge eines üydroxyds, Carbonats oder üiearbonats, entsprechend dem gewünschten Salz, enthält. Beispielsweise ergibt die Verwendung von Matriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder iaatriumbiearbonat eine Lösung des Natriumsalzes des Prostansäurederiva-ts. Beim Lindampfen der wässi^igen Lösung oder bei Zusatz eines mit v/asser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet.

Zur Herstellung von Aminsalzen vird die üäure in einem, geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Irolarität gelöst. Als Beispiele für ersteitseien Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere üiäthyläther "und Benzol genaiint. Dann wird der Lösung mindestens eine stöchiometrische Menge des betreffenden Amins zugesetzt« Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, erhält man es gewöhnlich in fester i'orm, durch Zugabe eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität, oder durch Eindampfen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Verdunsten entfernt werden. Bei weniger

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ilfic ti ο«; .1 1 .ie.·- e^Tpi"iei'_It sich die Yerwenounr; stochiometriscjiei' i Gnr.en.

^uat-ex-iiL.ro a· :..oiiiumsalsc ^T..^rc-rat_ η hergestellt, indem nan α ie üij-ü'ü iiit nor sto'chio:· eti'iscneu Len.".,e des entsprechenden oua-"..^..·.., :.-.." _„.; .:. ,· .■-..·:-:';·s in wässriger Lesung wischt und anschließend wasser abdampzt.

In jüngster :-ieit und nacn Aul'i'indung der neuen Verbindungen der jiorraeln 1 mid IV und ihrer 15tf-jipimeren, d.h. p,6-trans-jr&±ip, 5, b-tr^ns-i-Uii^-r.et.'iyiester, 5, ö-tra'ns-K'Jjp-üacetat, ^, 6-tronsj.-UiJ.,-^.i ace^at-nethylester, 5, o-trans-Jrü-A , 5, 6-trans-P'JAg-Letnylester, ^,^-xrans-i&A^-i-cetat u. 5,t— trans-PGA^-Acetat-methylester v.iiroe fei'unäen, daiu bestimmte andere Prostaglandine, nänlicli aie unter aen Bezeichnungen PG-A₂, PGA^-i'iethylester u. PG-Ap-Acetat-aeT'iylestei' bekannten Prostaglandine, durch Lxtraktion von Kolonien oder Lolonieteilen der v/irbellosen i«.eere stiere Plexaura nomomalla (Lsper), 1791, i'ornia S und Isolierung d. l/erbincaui: on aus dem resultierenden Lxtrakt erhalten vrerden können, ^.nch bestirnte ent spre chenae 15-iipi-VerMnöunger., nämlich 13u--t -JA "and ipü-PuAp-Acetat-metnylester sind bekannt (s. 2.B. wein«ieii;:er et al., tetrahedron Letters, r:o. 59, 51Ö5 (1969/ -Letstex'e werten dux-ch Extrakt ion von Kolonien von Plexaura xiomoraalla (x-«,er), 1792, >orn;a ii, erhalten.

ijiese i'oxTien von Plexaura iionioiaalla sind G-lieaer der unxerklasse üctocorailia, jxX^t üorronacer., l'nterart iiolaxonia, i'ar.iiiie Plexauriaaa, ua^uiif; Plexaura, siehe z.B. Bayer, "xhe bnallov/-'.<atex' uctcco^allia 01 the west liiuo. ,.ü ion¹, .-c.j.-"üiiruo '...±'j.:-.oxz _s uo:i -'.?. \i -i). ^cionien Qieser Plexaura >ior.ionialla-j;Orii;en sina x"eiciiiicn vorhanden auf äen Üseanrixien in der Lone sv/iscnen aer ^.-.olinie eis etwa 25 Faden in die t-ropischen und subtropischen ^^ejionen der westlichen ^eile des atlanxiscnen υ se ans, voi: jeicuda eis zv. äen Klippen von xix^asilien, einscnliejilicji eer östlichen Küstenklippen von rlorida, der Karibisehsn Insel- und iestlandklippen, und der insel- und i'estlaüailiDpen des jolis von Mexiko. i*iese Kolonien sind im Habitus ^-a^c--ici'";ir oaer aimlich kleinen Bäucien, und sie können vom iracr-TJaija:. ^eicnx als Plexaura homomalla (j_.sper), 17S2, iden-

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tiliziert werden. JJie normen it und S v/erden nach der in Präparat 1 beschriebenen Lethode unterschieden.

ubgleich PG-A₀," PGA. -^.ethylester und PGAp-Acetat-methyloster oder eine oder zwei dieser Verbindungen die vorherrschenden, Prosta.v;la/idin-a.rtigen komponenten von Plexaura homomalla, i-'orma ü(zusammen mit .geringen kengen des PGlüp-i-ietriylesters) aarstellen, wurde nun gefunden, daß kleine kengen der ^lj_fS-traiis-Ver'Diiidxi.n.'--en, n,'mlich 5 , c-trans-PGAp , ^vj , 6-trans-PGApi.etaiYlesxer, !? , b-trans-PGAp.-Acetat, b , b-trans-PG-Ap-Acetatmetnylester, 5,t)-trans-PGJjp und 5,6-trans-PGjjp-i-iet:iylester ebenfalls von diesem urganicmus gebildet werden. jJies wird in den/Präparaten 2 bis 4 beschriebenen Versuchen ge-

zei; t. L.S konnte noch nicht ermittelt weraen, ob 5,-6-transir-uiip-jjiacetat oder ^,ü-trans-x-Gii^-iJiacetat-methylester in diesem oder einen anderen Glied der unterklar.se Uctocorallia vorhanderi oder darauc erhaltlich sind, na jedoch der PG¹Ap-Acetat-mechylester aus aer genannten Quelle ernältlicn ist erscheint es mcglich, daß auch 5,6-trans-PG-Lp-Diacetat und 5,e-tra/ns-xGüip-jJiacetat-metiiyiester darin vor3.iegen oder daraus erhalten werden können.

Y/ercien diese 5,6-trans-i-"iAp- und 5,6-trans-PGüp-Verbindungen aus ej.nem Ulied der Unterklasse octocorallia, z.B. aus Plexaura homonalla (Lsper), 1792, i'orma S hergestellt und für einen oder rehrere der oben erv/är:nten pharii.akolo.-.-ischen Zwecke bestimmt, so nüssen diese Verbinaungen selbstverständlich im v/es ent lichen frei von anderen Komponenten der Kolonien der lint entlasse octocorallia sein, unter der Bezeichnung "im wesentlichen frei" wird ein solcher Ausschluß anderer Komponenten, selbstverständlich mit Ausnahme von Wasser, verstanden, da$ diese 5, o-trans-PGAp- und 5, b-trans-PGlip-Verbindungen zum beabsichtigten pharmakologisehen Verv/endxingszv/eck einschließlich der parenteralen Verabreicnung an iienschen geeignet sinü. Sina aiese Verbindungen im wesentlichen frei

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von solaaen anderen Komponenten der Unterklasse Uctocorallia, so können sie als im wesentlichen rein und für sämtliche oben beschriebenen pbarmakologischen Zwecke geeignet betrr-.chtet v/erden.

Zur Herstellung der im wesentlichen reinen ^,öp Verbindungen und, falls möglich, im wesentlichen reinem 5, ü-trans-I'GJip-iiiacetat ^¹¹^· 5, b-trans-PGftp-Diacetat-methylester aus Kolonien der Unterklasse Octocorallia ist es wichtig, daß diese Verbindungen im wesentlichen frei von anderen Prostaglandin-artigen Komponenten sind. Beispielsweise "besitzen die Verbindungen vom l'yp des 5,ö-trans-PGAp, die wahrscheinlich in diesen Kolonien vorhanden sind, verschiedene biologische «iriamgsspektren und stören bei ihrem Vorhandensein die oben beschriebenen pharmakologischen Anwendungen von 5, o-trans-PGup-Methylester ^uncl 5, o-trans-PG-i^-Diacetat-methylester. iin solcner iteiii^eitsgrad wird leicht erzielt, insbesondere im !''all der Verunreinigungen vom 'l'yp 5,6-trans-PG-Ap. Es gibt unter den verschiedenen Prostaglandinen merkliche Polaritätsunterschiede. "Beispielsweise sind die 5,6-trans-PGA-ProstajLandine .weniger polar wie die 5,6-trans-PCffi-Prostaglandine. Die Vorteile dieser unterschiede werden ausgenützt bei Verwendung der Silikagel-Ohromatographie, sov/ohl in präparativer Dünnschicht wie in der Säule.

I'erner wird ein Verfahren zur Abtrennung der verschiedenen PGAp-artigen oder PGEp-artigen Verbindungen, die in einem Glied der Unterklasse Octocorallia vorliegen können, von den gewünschten 5,6-trans-PüAp- oder 5,6-trans-PGE₂-Verbindungen unter Verwendung einer Silberresinat-Säule im nachfolgenden Präparat beschrieben. Die Gewinnung von PGAg-artigen Verbindungen und PGEp-Me-äy Ie st er aus Plexaura homomalla (üsper) 1792 'ü'orma S v/ird in Präparat 2 und 3 beschrieben.

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ungleich, die Verbindungen 15ß-±OrA₂, 15S-K^A₂-Ke tii.yle st er und ^ß-PG-Ap-Acetat-metnylester offenbar die voi-herrscuenden, Prostaglandin-artigen Komponenten von irlexaura homomalla Porma K darstellen, v/urde nun gefunden, da£ aucn geringe i-iengen der 5,6-trans-15ß-Verbindungen, nämlich 5,t>-trans-15^-I^JGA₂, 5,6-trans-15i3-PGAp-Äethylester, ■„·., ^-tivj-iiS-i έ^-- ixir.-Aceta'ü, >, otrsns-iSij-i-GAp-Acetat-metiiylester, 5,6-trans-'i5B-J^Eo ^und-5,6-trans-15f;wx&iip-Kethylester aus diesem Organismus ernalten werden können.Dies wird beispielsweise in den Versuchen der

Wie bei

nachstehenden Präparate 5-4 gezeigt. derventsprechenden 5,ö-trans-15X-Verbindungen wurde bis je'cizt nicht eindeutig nachgewiesen, dais ^,D-trans-i^ß-jrü-Iüp-JJiacexat^ oder

r- -■ λ. λ,-,- ■■ rx-- - - J-J- j_- -i j_ ⁷I?¹ verrannten Preanis 5j t-traiis-1!?li-±'&Ji2--i^Jis.cetat-metnylester darin vornanaen" oder daraus herstellbar sind.

Werden diese 5 , 6-trans-15B-^CA₂- und ^,b

dungen aus einem G-lied der Unterklasse Oco-borallia, z.B. KLexaura homomalla (Lsper), 1792, i'orma χι hergestellt und i'ür einen oder mehrere der oben beschriebenen pharmaliologisehen Verwendungen vorgesehen, so müssen die Verbindungen selbstverständlich von anderen Komponenten der Kolonien der Unterklasse üctocorallia im wesentlichen frei sein, unter der Bezeichnung "im wesentlichen frei'¹ wird ein ü-rad der Abwesenheit dieser anderen Komponenten, selbstverständlich mit Ausnahme von Wasser, verstanden derart, daß diese 5,6-trans-15B-HJApiind 5, ö-trans-15 ß-i-GE ρ-Verbindungen lür die beabsichtigten pharmakologisehen Verwendungen einschließlich der parenteraien Verabreichung an nenschen brau.chbar sind. Sind die gesuchten Verbindungen im wesentlichen frei von den anderen Komponenten der Unterklasse uctoeoraliia, so werden sie als im wesentlichen rein und für sämtliche der oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke geeignet betrachtet.

Zur Herstellung der von 5,ö-trans-ISß-HiAp-Verbindungen praktisch reinen 5»6-trans-15ß-KrE₂-Verbindungen wird mit Silikagel

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c. iro;-"to "i'aTi.'iierot. ._v_ch gibt es Verfahren sur Abtrennung der i^· -ι .A,,-arti^r;en oder i^i.-rU-.ü -artigen VerDinduiiren von den r.ev/liiGCiiten >,o-cx\.^s-I ^i..-run, - oaer 3,(-—trans-1 ^is—PG-L·,^-Veroindun ;en, „ie aus den iolgeiiden ±-räparate:i ersicntlicii.

in den iol. oxiden i-rlVnarateii und .Beispielen vrurdeii die InxrarotiLDsorptionssi-ekti'en nix einem terkin-Llmer-tipektrophotometer, i.oaeil 4-1 auife:-or;raeii. rails nicnts anaeres angegeben, vairden iiriVv.i-tiL-.nte iroDon vcxn-rendet. J^ie "ültraviolectfipektren vrai:den :.it eiiieir. <;aiⁱ.y-ürej.t:oo"ohotometer, KOdell 15 a-ui^enonnnen, uie i-.aasenspci:tron mit einen !Massenspektrometer Atlas J:.-4 '"it einer xL-4 -iielle (lonisationcrOa^nunp- Vo ev).

uas au; ian ^n ο er ciiroxo/fco- ro.^nischen ü-luatfralctionen v.urde lie; onnen, cocv.lc; die ^lu.ierun.^si'ront der. Jüoden der Säule er-

_jas bei der .■ "dinscnichtenciaronato^ra^iiie verv/endete iic iiiittelsystem A-IX bector.t aus j\t,i7l3,cetat--,sci .säure-2,2,4-xi'iiüe"oi:ylp(.:iiiaii-;.aHsei' (S'o:2o:yo:1oc), nach κ. ;iamber^. und ■. daiaielsso-i, _t. -:iol. Chem. ü41, ^57 (1b;o6).

präparat 1

'-i.r untex'scneiciun-· von rlexaura ⁿn.onomaila ^iisper) 1'/9^ J'orma K vor- i-l^xaura iior.onaila i.--st:er), 1792 i'Orma ο v/ird eine ^ünnsc;.ic;rcenciiror;ajci.-raphie verwendet, ^ine trobe von etwa 2 cm x,i...nf:e wird eir.^osa mej.t una in ein kleines .Leagensronr vex"-bracht, ^e^ ebcnciixalls zusariKeii mit \ienl_t% V.'asser, um sicherzustellen, d?».· die i-robe i'euciit bleibt. Da::.n wird axe !'robe ü "ois 24 btxmden lanc im gescnlosseneu U-efäij gehalten. Danach virä ot'.,-a 1 γ.λ ^ethanol zugesetzt, und die tx-obe v;ird entvreder Z stunden lang bei ca. 25°C geschüttelt oder 1u bis 24 Ütd.

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lang bei etwa 1o C stehen gelassen. iüine i-Toloe der rlüssip:- keit (10-21 λ.) wird auf eine Chromatographierplatte auf,¹Tetropft. Vorzugsweise verwendet man eine mit einem fluoreszierenden Mttel behandelte üilika^olplatte, z.Ji. die "üniplate ■> Silica Gel Gl·¹" (Analtech. Inc., I-iewark, Del.). Als Standard werden i'leciren τοη !"GA,, und 15Ii-KS-A,, appliziert. Die tlatte wird im tasten· A-IaL ^ v.Jiamberg and Sammuelsson, J. Mol. Oiiem. 241, 257 (I9t>5) ) entwickelt. ochließlica worden die !'lecken mit einem Vanillin-Hiospliorsäure-üpray (hcAleer, Aren. "^|:'iocheu. Ij. ±siophys. 66, 12ο (1957) ) sichtbar gemacht. Dann erfolgt "Vergleich des vuibelcannten Plecks mit aen beiden .Uezu^"Silecken, una die Identität der Koralle wird "bestiiarat i. jüc, is ;.:iz;;, ric υ --UL·, i'orma li entspricht ISß-l'ü-Ap).

Präparat 2

p aus Plexaura nomomalla (Jasper), 1792, ü'orma S.

Auf Hilfen der Hordküste von Jamaika gesammelte Kolonien von tlexaura homomalla (jasper), 1792, Sorma S vmrden unter Kontakt mit festem Kohlendioxjrd innerhalb 1 Stunde nach entfernung aus dem Gewässer eingefroren. Die gefrorenen Kolonien werden■-in festes Kohlendioxyd enthaltenden Isolierkästen (Temperatur unterhalb etwa -2o C) aufbewahrt, bis siejar aufgetaut v/erden können. Dann werden die eingefrorenen Kolonien (7oo g) in einem "waring-tüscher fein vermählen und mit 15oo ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird etwa 2o Stunden lang unter Kühren bei 25⁰C gehalten, dann durch eine Schicht von Diatomeenerde filtriert, das iiltrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf etwa p£ 2 bis 3 angesäuert. Das angesäuerte iiltrat wird 4 x mit ii.thyls,cetat extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, filtriert, mit gesättigter wässriger Hatriumcxiloridlosung gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und bei.

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vermindertem Druck eingedampft, wobei man 11g eines Öligen Jiückstands erhält.

Der feste -^uckstand auf der i'ilterschicht wird 2 Stunden lang

eine
in Methanol ( /zvcc Bedeckung des .Rückstands ausreichende Menge) "bei 25°C gerührt, dann wird das Gemisch filtriert und das jj'iltrat wird eingedampft, wobei 14 g eines öligen i^ac^stanas ex'aialteη v/erden.

Die beiden !Rückstände werden vereinigt und an 15oo g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit 8 1 eines Gemische mit von 25 auf 65>'-> ansteigendem Anteil an Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit ö 1 eines Gemischs mit von 65 auf 1ooyö ansteigendem Anteil Äthylacetat in Skellysolve Β und schließlich mit 5 1 eines Gemische aus 2';o Methanol in Allylacetat unter A^iffangen von 5oo ml-i''raktionen eluiei't v/ird (Skellysolve B ist ein Gemisch aus isomeren hexanen). Die i'raktionen 8 bis 12 v/erden vereinigt und eingedampft, wobei man eine geringe kenge KrAp erhält, das eine Spur des KiAp-kethylesters enthält. Die Fraktionen 15 bis 18 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft, wobei 9,54 g erhalten werden.

Präparat 3

p-Verbindung«aus Plexaura homomalla (ßsper), 1792, i'orma S.

Auf den Klippen der iMordicüste von Jamaika gesammelte Kolonien

von Plexaura nomomalla (,Bsper), 1792, i'orma S werden in Stücke von mehreren Zentimetern Länge zerschlagen. Die Stücke werden durch Kontakt mit festem Kohlendioxyd innerhalb 1 Std. nacn Entfernung aus den ü-ewässern eingefroren. Die gefrorenen Stücke werden in isolierten Behältern, die festes Kohlendioxyd

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BAD

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eirchalten (/i'emperatur Lirrceriialb etwa -2o u) "eis zur ^ x-Grai.it ion aui bcwaurt. Dann vrerden die STilcke aux' icleine ueilchenrrcLen vermählen (Mitts und i-ierrill-i-iaulv/erk, ~:r-e-..xe ^ir.:o:ieion durciiscimittlich etwa 5 ras). -^s>ie I'eilchen (1poo _t:; v/eraen dann mit einem ho ent our igen Kührer mic lo,y I Ke-Cüvlenchlorid 2 ο kinuten lang "bei etwa Z^ 0 AuBenteinperatur gerührt, jjas 0-ewird, dann durch eine j'iiterschicht aus uiaxoraeenerae

filtriert, das iriltrat wird, "bei >o°0 ιιηά ireriiiindex^tem Lruclc auf etv/a 2 1 eingeengt. Hie zurückbleibende i'lussigkeit wird mit Wasser gewaschen, mit fcatriunisuliat getrocknet und "bei 3ο⁰G und vermindertem Druck eingedampft.

!Der ölige itückstand (όο g) v/ird s.n 3 kg öiliicarel cnromatographiert, vrelches mit ükellysolTe B benetzt ist, v/ocei ne.ciieinander mit 4 1 Skellysolve ±» ansteigend auf ί. l 2o>J i.thylacetat in bkellysolve B, 27 1 2op, 18 1 bo/i> und 8 1 7b ^ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird unter Auffangen von 6oo ml-i'raktionen. i)ie ¥ra.i-:tionen 39 bis 6o werden vereinigt und eingedampft, wobei man den PG-A^-Acetat-methylester erhält. Die Fraktionen 74 bis 76 \-jexaen ebenfalls vereinigt und ergeben 1,o5 g PG-Ap-Kethylestex¹. £v/isehen aen !'"raktionen 6o und 74 werden diejenigen Fraktionen, die gemäß Ifünnschichxenchromatogramm PG-Ap-Äcetat entiia.lten, vereinigt, sie ergeben beim Mndunsten die genannte Verbindung. Lbeiiso v/erden zwischen den Fraktionen 6o und 74 die gemäß Dünnschichtenchromatogramm den PGB_o-Diacetat--metiijriester enthaltenden Fraktionen vereinigt und eingedampft, wobei man diese Verbindung erhält. Hinter den i'raktionen 74 bis 76 liegende, gemäß jjünnscxiichtenchromatogramia den Kliü^-Ketnylester enthaltende Fraktionen werden ebenfalls vereinigt und ergeben diese genannte Verbindung.

Die Auffindung der jeweiligen Verebindimgen im Dünnscnichtenchromatogramm erfolgt in "bekannter weise, beispielsweise in-

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cioi.. nan lecken der· i;xtrak"fc±"raiitionen o/ui" einer Silikageli-'latte ncnci: ,.■ lecken der aulteiitischen Verbindungen anbringt, die riatte mit den cystein A-iX entwickelt und "beobachtet, welche ., lecken der ^xtraktiraictionen r;enan den I^1-Ie c ice η der autherrcischen Verbindungen entsprechen.

„i.QcrjioIt rüau oie Ai-ioitsv/eise der Präparate 2 und 3, jedoch w.· ter ...vsri;.": uer ii.olonien von x-lexaura iioi.ioii.alla ('^s per), '\i\cif j'orr.ia c- euvreh κοίοηϊοιι von ±-lexaura ΐ?οιηο a.lla (Lsioer), 1'r £^, - oriTia :,, aie an i-ij'i'en aer LJ^aostjrlt.ste von i'loi-iaa in α er i-.ane voii ..is.:· i OEa..T«ielt ν.τ.ίΐ".-3ϊΐ, cc er-iiilt man die C-ii"!.c. ::··";cneiiuen 'irji.--voj'binaii:if-:en, d.ii. 1^t-KrA,-,, Hjjj-jrtiA,,- kee vct-r.etii'·'xea"cej:_t 1 ^^-irG-Ap—--etriyleste?·, 1 LJü-i'ü-Ap-A

t-ireti-.vleGi;ei¹· und 15ü-H^o-Le"t "

ucue aer ^e:. ü.. duü r^L.narateii k ΐϋαα 3 erhaltenen Verbinaungen von l'yp x^ii,, ±C-i.p, lü^-i'-^A^ Ui,^ i-i—i-j-ü j.itii,.j.\, aie entsprecj'-.ende ::,ü-trans-Verbindung, z.a, entnalten die I-u-Ap-■i-'rairtionen f-einäi.· Präparat 2 das i?,(ί-ΐι^ηΒ-^ΰΑρ. Die Abtrennung der ^lj, b-trans-Verbincrang vom l·rostagl^.ndin erfolgt an einer uilber-^ai^s-baixle, vie in Präparat 4 besenrieben.

irüparat 4

5, ö-traiis-ϊϋ-Α.-,.

J-.S wird mit einer säule gearbeitet, die ein mit silber gesättigtes ioj^.enausxauscherharz enthält; xiinselheiten solcher Säulen sind aus ±..A. j^nlcen et al., J. An. üil Chemists' Soc. 41, 5ob ("1^'b4) ί,χι eiixne.iiiien. Vox*sue:sweise wird ein lonenaustatischerharz mit Lacro-^etzstruktur verwendet, z.B. ein sulfoniertes btyrol-DivinylbenEol-iuischpolymer mit einer Oberfläche von ^o Dis 5o m'" "oro viraiüEi, einer irorosität von 5o bis ^-o,.- und

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einer gesamten Austauschkapazität von 4,.5-5,ο mÄq/g des trokkenen Harzes, z.B. das Harz "Amberlyst 15", Hersteller E.ohm , & Haas Co,m Philadelphia. Das Harz in Säureform wird in die Säule gepackt, mit warmem Wasser gewaschen und in die Silber-' form überführt,' indem/eine 1o%ige Silbernitratlösung durch, die Säule führt, bis die austretende lösung einen pH-Wert ' von 5,5 bis 4,ο zeigt. Dann wird die Säule mit Wasser gewaschen, um Silberionen zu entfernen, schließlich wird mit denaturiertem Äthanol (lype 3A) gewaschen. Sodann wird die Säule mit einer äthanolischen Lösung von PGA₂ und 5,6-trans-PCfA₂ beschickt. Die üluierung mit 3A-Alkohol ergibt Fraktionen, die entsprechend ihrem Gehalt an 5, 6-trans-PGA₂ (wird rascher eluiert) oder PGAo vereinigt werden. Die Probe auf 51b-trans-PGA₂ oder PGA₂ im Eluat erfolgt zweckmäßig durch Dünnschichtenchromatographie unter Verwendung von mit Silbernitrat behandelten Silikagel-Platten (z.B. Analtech-Uniplates, die in gesättigte äthanolische Silbernitratlösung eingetaucht und getrocknet worden waren),, wobei mit dem System A-IX (obere Phase aus 2,2,4-i'rimethylpentan;Äthylacetat^Essigsäurej Wasser im Verhältnis 5os9o:2o:1oo) eluiert wird. Der R„-Wert von PGA₂ beträgt o,45, der R^-Wert von 5,6-trans-PGA₂ o,5o_B 5,6-trans-PGA₂ enthaltende, vereinigte i'3?aktionen werden konzentriert, zwischen wethylenchloricl und wenig Wasser verteilt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man die i'it elver bindung erhält.

Nach der Arbeitsweise von Präparat 4 können sämtliche Fraktionen vom PGA₂- und Ρίϋ^-ΐνρ gemäß den Präparaten 2 und 3 in einer öilber-Harz-Säule behandelt werden, wobei man die entsprechende 5,ό-trans-Verbindimg erhält, s.B. 5,6-trans-PGA₂-kethyle ster, 5, fc-trans-PGAg-Acetat, 5,6-traus-PU-A₂~ Acetat-metiiylester, 5,6-trans-PGJi₂, 5,6-traris-PGÜ₂-iuethylester,

ebenso ergeben nach der Vorschrift von Präparat 4 die nach den

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ORIGINAL INSPECTED

Präparaten 2 und 5 erhaltenen 15B-PGA₂- und 15ß-PGEp-i'raktionen die entsprechenden 5,6-trans-15ß-Verbindungen.

Beispiel 1

5,6-trans₂

Eine Lösung von -o,5o g PGBp und o,5o g Diphehylsuifid in einem Gemisch aus 1oo ml Benzol und 1o ml Methanol wird in ein Quarzrohr gefüllt, dann wird der Sauerstoff ausgetrieben, indem man Stickstoff langsam durch die Lösung leitet, danach wird diese mit UV-Licht von 35ooA (phot ο chemi scher Reaktor·)' nach Rayonet) bei 25°G 24 Stunden lang bestrahlt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird an 2o g mit Säure gewaschenem Silikagel (SiIicar CO-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit 125 ml Ao°/o Äthylacetat in Gyclohexan, 125 ml 6o°/o Äthylacetat in Cyclohexan und 125 ml Äthylacetat unter Auffangen von 25 mli'raktionen eluiert wird. Die mit 1qo$ Äthylacetat erhaltenen Eluatfraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man 412 mg Rückstand erhält.

25 g eines Kationenaustauscherharzes (Amberlyst-15) werden 4 χ mit warmem Wasser gewaschen und dann als wässrige Aufschlämmung in eine 1oo ml-Bürette eingefüllt. Die Säule wird mit 1 obiger wässriger Silbernitratlösung gewaschen, bis der pH-Wert der austretenden Lösung 3,5 beträgt. Dann werden mit Wasser Silberionen ausgewaschen, dann wird das Wasser in der Säule durch Äthanol verdrängt, Sine Lösung des obigen Rückstands (412 mg) in 3 ml Äthanol wird auf die Säule aufgegeben, die dann nacheinander mit 75 ml Äthanol und 25 ml 1ο?ά Gyclohexan in Äthanol bei einer Durchflußgeschwindigkeit von o,5 ml pro Minute eluiert wird. Die ersten 3o ml des Eluats wurden

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2U4Q48

eingedampft und ergaben 2o6 mg 5,6-trans-PGE₂. Me nächsten 45 ml Eluat lieferten nach dem Eindampfen 175 mg eines Gemischs aus 5,6-trans-PGE₂ und PGE₂. Dieses Gemisch wird in der gleichen Säule chromatographiert, mit vorgängigem Waschen der däule mit Äthanol, worauf wie oben mit Äthanol eluiert wird. Die ersten 3o ml Eluat aus dieser zweiten Chromatographierungsstufe werden eingedampft und ergeben 85 mg 5,o-

i*ie Gesamtmenge an 5,6-trans-PGB₂ wird an 2o g mit Säure gewaschenem Silikagel (Silicar GO-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit jeweils 2oyo, 4o$, 6ofö und Qo°/o Äthylacetat in Cyclohexan und dann mit ~\oo^o/o Äthylacetat eluiert wird. Die Eluate entsprechend 8o und 1oo> Äthylacetat werden vereinigt und eingedampft und ergeben 166 mg Rückstand. Dieser wird aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 1o8 mg 5,6-trans-PGE₂ in i'orm farbloser Plättchen vom Schmelzbereich 75 bis 77 C erhält; IK-Absorption, bei 3340, 316o, Yf-JO₁ 171o (Sch), 125o, 117o, 1o8o, 1o75 und 96o cm .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von ebenso unter Bildung der entsprechenden Ester des 5,6-

trans-PGE₂ isomerisiert.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, je doch unter Ersatz des PGE₂ durch 15ß-PGE₂ die Verbindung 5,6-trans-15ß-PGE₂, und mit dl-PGE₂ wird die Verbindung dl 5,6-trans-PGE₉ erhalten.

Beispiel 2

dl-5,6-trans-PGE₂-Methylester,

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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird der Methylester "von dl-PGE₉ zum kethylester von dl-5,6-trans~PGB_? isomerisiert (hoch auflösendes Iiassenspektrum: M -18: 348,2284-und Peaks bei 555, 33o, 317 und 277).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden ferner der Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl-PG-Eg unter Bildung der entsprechenden Ester des dl-5,6-trans-PGE₂ isomerisiert. :

Beispiel 3

dl-5,6-trans-15B-PGEp und dessen Methylester.

Wach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird dl-15B-PGEg (hergestellt aus dem Trichloräthylester von dl-15B-PGEo durch Behandlung mit Zink in Essigsäure, siehe W.P. Schneider, Ghem. Gommun. 3o4-3o5, 19. harz 1969) unter Bildung von dl-5,6-trans-15B-PG^₂ isomerisiert. Me Veresterung mit ^iacoraefuan in iJiatayli-lxher er-.ibt nach !Entfernung des Lösungsmittels den Hethylester des dl-5,b-trans-15ß-PGü_? (hoch auflösendes

kassenspektrum: H -1b: 54b,2272 und Peaks bei 33o, 317, 299 und 277).

Man kann auch das dl-15i3-P<jEp ^mi"t Diazomethan in Biäthyläther verestern und den resultierenden hethylester dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 isomerisieren, v/obei der kexhylester des di-5,6-trans-1^b-PGEp mit den bleichen eigenschaften xfle oben anxeceben erhalten v.'ird.

i;aoh der Arbeitsweise von .Beispiel 1 werden ferner die Äthyl-, icopropyl-, tcrt.-jsutyi- und 2-j:thylhexylester von dl-15B-

_ ir-oi;:erisiert unter bildung der entsprechenden ^ster des l-D , b-xrc.r.s-1 -j,h -x-^,_{? o}

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BAD ORIGINAL

214A048 HI

Beispiel 4

Eine kalte (O O) Lösung von 2oo mg Natriumborhydrid in 1o ml Methanol wird rasch unter Kühren zu 75 mg 5,6-trans-PGEp in 5 ml Methanol bei O⁰G zugegeben« Das Gemisch wird 3o Minuten lang bei ü C gerührt und dann noch 3o Minuten unter Erwärmen auf 25 0. Dann wird das Gemisch auf die Hälfte seines Yolumens eingeengt, mit 1o ml "Wasser verdünnt und durch Eindampfen von Methanol befreit. Das resultierende Gemisch wird mit In-SaIzsäure angesäuert und dann 3 x mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der itückstand wird an 1o g mit Säure gewaschenem Silikagel (Silicar CC-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit 5o ml 5oya Äthylacetat in Cyclohexa^n, 14o ml Äthylacetat und 6o ml Äthylacetat mit Vf> Essigsäure und 2f> Methanol unter Auffangen von 1o ml-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 9 bis 14 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 2o mg 5,6-trans-PGE^ vom Schmelzpunkt 95 Ms 96⁰G (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diathyläther). Die Fraktionen 16-24 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 34 mg 5,6-trans-PGF₂D» welches gemäß Dünnschichtenchromatogramm mit dem Produkt des folgenden Beispiels 5 identisch »ist.

iiach der Arbeitsweise von Beispiel 4 werden die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5,b-trans-PGEp reduziert unter Bildung der entsprecnenden jester eines Gemische aus 5.6-trans-PGiV^, lind ^,b-trans-PGl'V,,-,»

' ^Qs. ' 2ß'

dessen Komponenten wie in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.

bo erhält nan aus dem 5,6-trans-PGE_?-kethylester den 5,6-trans-

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2U4048

PGi'^-Methylester vom Schmelzpunkt 7o°C, IR-Absorptionsspektrum 3.3OO, 3200, 1740, 132o, 1195, 1175, 115o, 1o75, 1o4o, 1o2o und 97o cm"¹, Peaks des Massenspektrums "bei 368 (M⁺), 35o, 332 und 278.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 werden ferner 5,6-trans-15ß PG-E₂ und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5,6-trans-15B-^GE₂ in die freie Säure "bzw. die Ester eines Gemischs aus 5,6-trans-15B-PGaT₂Qi und 5,6-trans-15B-PGP₂O umgewandelt, dessen Komponenten dann wie in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.

Ferner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 dl-5,6-trans-PGi)₂ und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl-5,6-trans-PGE₂ zur entsprechenden freien- Säure bzw. den Estern eines Gemischs aus dl-5,6-trans-PGi₂₀. und dl-5,6-trans-PG]?₂ß reduziert, dessen Komponenten dann wie in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.

Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 dl-5,6-trans-15B-PGE₂ und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert,-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl-5,6-trans-15Ij-PGE₂ ^zur freien Säure bzw. den entsprechenden Estern eines Gemischs aus dl-5,6-trans-15B-PGF₂^ und dl-5,6-trans-15ß-PGF_2ß reduziert, worauf die Komponenten dieses Gemischs wie in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.

Beispiel 5

5,6-tr-:ns-J/Gl>¹ _2ß.

Eine Losung von 1,oo g PGF^ß und 1,oo g Mphenvlsulfid in einem Gemisch aus 1o ml Methanol und I00 ml Benzol wird 24 tftcw

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φ£ 2U40A8

lang "bei 25°C wie in Beispiel 1 beschrieben belichtet. Das Reaktionsgemisch wird dann bei vermindertem Druck eingedampft !ma der Rückstand wird an 5o g mit Säure gewaschenem Silikagel (Silicar CC-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit 25o ml 4o?£ Äthylacetat in Gyclohexan, 25o ml βογό Äthylacetat in Cyclohexan, 55o ml Äthylacetat und 25o ml Äthylacetat mit 1>i Essigsäure und 3$ Methanol unter Auffangen von 5o ml-Ji'raktionen eluiert wird. Die Fraktionen 18 bis 22, entsprechend dem letzten Bluierungsmittel, werden vereinigt und eingedampft, wobei man 8o3 mg eines Rückstands erhält, der an einem mit Silber beladenen Kationenaustauscherharz chromatographiert wird. Letzteres wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aus 5o g Harz hergestellt. Die Eluierung erfolgte mit Äthanol. Die ersten 2oo ml Eluat werden eingedampft und ergeben 4oo mg 5,6-trans-PG?2o· Dieses Produkt wird an 4o g mit Säure gewaschenem Silikagel (Silicar GO-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit 25o ml 6o"/o Äthylacetat in Gyclohexan, 1oo ml Sofa Äthylacetat in Cyclohexan, 5oo ml Äthylacetat und 2oo ml Äthylacetat mit Yß> Essigsäure und 2^υ/ο Methanol unter Auffangen von 5o ml-i'raktionen eluiert wird. Die Fraktionen 11 bis 21 werden vereinigt und eingedampft, wobei 316 mg 5,6-trans-JrG-]?pß vom Schmelzbereich 68 bis 69 0 erhalten v/erden (nacn Kristallisation aus Diäthyläther und Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B); Ixi-Absoi-/jion ^:^in kineralöl) bei 32'/o, 31So (üch), 171o, 1315, 13oo, 1255, 12o5, 1o75, 1o65, 1o4o, 1o2o, 97o und 93o cm"¹ .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden ferner die hethy1-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von PGPpn isomerisiert unter -Dildung der entsprechenden Ester des 5,6-trans-±¹GI''2_ß» die identiscii sind mit den auf vorstehend beschriebene Weise durch Garbony!reduktion erhaltenen estern.

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Beispiel 6

Hach der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden 175 mg PGFp₀/ ^zu 4o mg 5,6-trans-PGi'2Qi isomerisiert. Dieses Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt.

I'erner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 die Methyl-, A'thyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Ä'thylhexylester isomerisiert unter Bildung der entsprechenden Ester des 5,6-trans-PG]^₂₀, » ä.ie mit den auf vorstehend beschriebene Weise durch Carbonylreduktion hergestellten estern identisch sind.

Beispiel 7

5, 6-trans-PUAg.

iine Lösung von 5oo mg tj, b-^crans-Pülip in einem Gemisch aus 3 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird unter Stickstoff 18 Std. lang auf öo U erwärmt. Dann werden Essigsäure und wasser bei verminderter: Druck abgedampft und der Rückstand wird an 5o g mit üUure gewaschenem Silikp.cel chromatograpiiiert, wobei mit von 2^lj> atix 1oo,- ansteigendem Ä'thy lace tat in ^kellysolve ±5 eluiert v/ii'd. ijie aas gevriinschte Produkt ohne Ausgangsmaterial enthaltenden i'raktioiien wurden vex^einigt und eingedampft, v.xbei man das 5»o-trans-PGAp erhielt; Ixi-Abbei ;i>üo, 2(?4o, 17o5, 15b5, 1295, 124o, 11bo, 115o,

1o1ij una t /o cm" , hoch auxlesendes hasseiispei-rcx^um der trimexhylsilylierxen Verbindung: i-I 47^,2996.

wach dex^ Ai'beitsweise von Beispiel 7 v/erden fei*ner die kethyl-,

iit.iyl-, Isor-'opyl-, tert.-Butyl- und L'-^xhylhexylester von

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5,6-trans-PGE₂ i*¹ ä-ie entsprechenden Ester des 5,6-trans-PGA₂ überführt.

Ferner werden .nach dem Verfahren von Beispiel 7 5,6-trans-15ß PGE₂ und die Methyl-, Äthyl-, Isopropjl-,- tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5,6-trans-15ß-PGE₂ in die entsprechende freie Säure und die lister von 5,6-trans-15B-PGrA₂ übe rf ühr t.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 7 dl-5,6-trans· PGE₂ und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl-5,*6-trans-PGSo in die freie Säure und die entsprechenden Ester von dl-5,6-trans-P(M.₂ überführt.

Weiter werden nach der Vorschrift von Seispiel 7 äl-5,6-trans-15B-PG-Ep und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl und 2-Äthylhexylester von dl-5,6-trans-15S-PGE₂ in die freie Säure und die entsprechenden iistar des dl-5,6-trans-15B-umgewandelt.

Beispiel 8

5,6-trans-PGB₂.

Eine ijüsuiig von <lOO m£; y, b-'üraiia-Pü-jlijj in 'ioo lll 5obigem wässrigem Äthanol, welches 1,5 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 1o Stunden lang unter· Stickstoff bei 25"C gehalteii. Dann wird die Lösung auf 1o°G abgekühlt und durch Zusatz von 3n-Salzsäure bei 1o C neutralisiert_β liie resultierende Losixng wird mehrmals mit ivchylacetat extrahiert -and die vereinigten Extrakte werden mit 'wassex* und dann mit gesättigtez* wässriger Natriumchloi'idlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das 5,6-trans-PG-B₂ erhält.

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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird ferner 5,6-trans-PGA, in 5,6-trans-PGB₂ überführt. Die Eigenschaften der letzteren

Verbindung sind identisch mit den Eigenschaften des Produkts von Beispiel 8.

lerner werden nach der Vorschrift von Beispiel 8 die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5,6-trans-PGE₂ und 5,6-trans-PGA₂ in die entsprechenden Ester des 5,6-trans-PGBo umgewandelt. _ζ ,

Weiter werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 5,6-trans-15B-PGEp und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5,6-trans-15B-PGE₂ in die freie Säure und die entsprechenden Ester von 5,6-trans-15B-PGBp überführt.

Weiter werden nach dem Verfahren von Beispiel 8 dl-5,6-trans-1'UJj₂ und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl~5,6-trans-PGE₂ in die freie Säure und die entsprechenden Ester von dl-5,6-trans-PGB₂ überführt.

Weiter werden nach der Vorschrift von Beispiel 8 dl-5,6-trans-15B-PGEp und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Ätnylhexylester von dl-5,6-trans-15ß-PGEp in die freie Säure und die entsprechenden Ester des dl-5,6-trans-15ß-3 umgewandelt.

Beispiel 9

5,6-trans-PG-E₂-11,15-l)iacetat.

1o ig 5,6-trans-PGEp werden mit 2 ml Acetanhydrid und 2 ml Pyridin vermischt, dann wird das resultierende Gemisch 18 Std,

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lang bei 25 C stehen gelassen. Danach wird von außen mit Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Danach wird das Gemisch 3 x mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die 2itelverbindung erhält.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 werden unter Ersatz des 5,6-trans-PGEp durch den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert,-Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5,6-trans-PGEp die entsprechenden Diacetate erhalten.

Ferner v/erden nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 unter verwendung von l-ropionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und hexancarbonsäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid entsprechend das Dipropionat, Diisobutyrat und JJihexanoat des 5»6-trans-PGE^-Methylesters erhalten.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 unter Ersatz des 5,6-trans-PGEp durch 5,6-trans-15S-PG-E₂ und dessen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester die entsprechenden üiacetate.

Ferner werden nach der "Vorschrift von Beispiel 9 aus äl-5,6-trans-PGE_o und dl-5.6-trans-15ß-PGE_o una deren i.etnyl-, Ätiiyl-, Isopropyl-, tert .-Butyl- und 2-Athylhexylestern die entsprechenden uiacetate erhalten.

"Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 r>»^-

15ß-PGl'_2ß und deren Methyl-, Ätnyl-, Isopropyl-, tert.-btvtyl- und 2-Ätnylhexylester in die entsprechenden Triacetate überführt .

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Weiterhin v/erden nacii der 'Vorschrift von Beispiel 9 bei Ersatz des 5,b-trans-tCriip durch 5,6-trans-PG-Ap, 5,ö-trans-15ß-PGA₂, 5,6-trans-PGBo, 5,6-trans-15B-PGB₂ und deren Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester die entsprechenden Monoacetate erhalten.

Beispiel 1o

5, b-trans-rGA^-i'Ormiat-methylester.

Wach, der Vorschrift von Staab et al., Ann. 655, 95 (1962) wird 5,6-trans-PGA2-l*iethylester in den 5,6-trans-PGA₂-i^lormiat~ methylester überführt.

Ferner werden nach der Vorschrift von Beispiel 1o 5,6-trans-PGP₂-, 5,6-trans-PGF_2ß, 5,6-trans-15ß-PG]?_2o( , 5,6-trans-15ß-PGl'_2b und deren He thy 1-, Äthyl-, Isopropyl-, tert «-Butyl- und 2~Äthylhexylester in die entsprechenden iriformiate überführt·

Weiterhin v/erden nach der Vorschrift von Beispiel 1o 5,6-trans-PGjj,,, 5,0-traiiS-15JJ-XGL^, dl-5,b-trans-PGii₂, di-5,u-trans-15ß-PGL₂ unä deren hethyl-, AtHy1-, Isupropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester in die entsprechenden üiforniate überführt.

Auiierder: v/ird nach dem Verfahren von Beispiel io 5,o-trans-PGBp in das entsprechende l'ormiat umgewandelt.

11

5, b-trans-15 Is-₂

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wird unter Verwendung einer

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aus Plexaura homomalla (üsper), 1792, i'orma R gemäß Präparat 2 erhaltenen, 15B-PGAp enthaltenden Fraktion die ^'itelverMndung hergestellt, IR-Absorption bei 34oo ("breit), 265o, 1725, 17o5, 1585, 124o, 1175, 1o45, 1o2o und 97o.

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Claims

Patentansprüche

/C, ioptisch aktive Verbindung der -"-''ormel

GOOR

in der R. Wasserstoff oder Methyl und beide Rp Wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei die Verbindung praktisch frei ist von anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Ocojtc.orallia, und pharmakologisch zulässige Salze der Verbindung, in der R. Wasserstoff ist.

2. ^,fj-trans-PG-Ep, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R. und Rp Wasserstoff sind.

3. 5,6-trans-PGiäp-Methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der it., Methyl und ü.^ Wasserstoff ist.

4. ^rj,6-trans-PGEp-Diacetat-methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R^ Methyl und Rp Acetyl ist.

5. Raceinat aus der Verbindung der ^ormel

GOOR

OR,

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und ihrem Spiegelbild, in der R. "Wasserstoff oder Methyl und "beide fU Wasserstoff oder Acetyl sind, und pharmakologisch zulässige Salfce der Verbindung, in der R₁ wasserstoff ist.

6. dl-5,6-trans-H}Bp» eine "Verbindung gemäß Ansprtich 5, in der R. und Rp Wasserstoff sind.

7. dl-5»6-trans-PGrEp-Methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 5, in der R.. Methyl und R„ Wasserstoff ist.

8. dl-Sjß-trans-PGBp-JJiacetat-iiiethylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 5, in der R.. Methyl und Rp Acetyl ist.

9. Optisch aktive Verbindung der formel

⁰ CuOR₅

oder Racemat aus der Verbindung dieser -ö'orrnel und ihres Spiegelbilds, in der R~ V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und alle R. v/asserstoff, i'orinyl oder einen Alieanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder Methyl ist, R. kein V/asserstoff oder Acetyl ist, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen R₂ v/asserstoff ist.

1o. Optisch aktive Verbindung der ^xormel

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COOR

oder Raceiaat aus der Verbindung dieser formel und ihres Spiegelbilds, in der R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und alle R. Wasserstoff, Pormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen und r^/ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Gyclopentanring in q(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen R~ Wasserstoff ist.

11. S^-trans-PGFp-j , eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R- und Ii. Wasserstoff sind und r-~t die <tf Konfiguration bezeichnet.

12. 5,6-^aHs-PGi¹PRi eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R- und R. Wasserstoff darstellen und die ß-Konfißuration bezeichnet.

13. ^c-trans-PGIiVjg-hethylester » eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R, liethyl und R. V/asserstoff

die ß-Konfi,?uration bezeichnet.

14. dl-Sjb-trans-PGFg^y , eine racemische Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der it.. und λ. 'u&scc^s'zo'X- oinci und r*> axe

c.r;

15. äl-5,6-trans-i^;Gl^r'2o, sine racemische Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R« und Ii. Wasserstoff sind und r+j die ß-Lonii; uration bezeichnet.

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sc

16. Optisch aktive Verbindung der ^ormel

2U4048

CUÜR

in der K. Wasserstoff oder Methyl und K_r, wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei die Verbindung im wesentlichen frei ist von den anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Üctocorallia, und pharmakologisch zulässige Salze der Verbindung, in der K. Wasserstoff ist.

17. 5,b-traus-PtA^, eine Verbindung gemäß Anspruch 16, in der R, und Kp Wasserstoff sind.

18. ^jb-trans-lGA^-Acetat, eine Verbindung gemäß Anspruch 16, in der K₁ Wasserstoff und K_? Acetyl ist.

19. 5,b-trans-l-'GrA^-Lethylester_f eine Verbindung gemäß Anspruch 16, in der Il. Kethy 1 und &„ Wasserstoff ist.

20. 5,6-trans-jeGAp-Acetat-methylester, eine Verbindung gemäß

Anspruch 16, in der K_-1 ketnyl und R₉ Acetyl ist. • ■ <~

21. itacemat bestellend aus einer Verbindung der l'ormel

CUÜR

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und deren spiegelbild, in der κ. Wasserstoff oder hethyl und' lip Wasserstoff oder Acetyl darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindung, in der ft. wasserstoff ist,-

22. dl-[?,6-trans-PGAp, eine Verbindung gemäß Anspruch 21, in der ft., und ftp Wasserstoff sind.

25. uptisch aktive Verbindung der Formel

OüOR,

oder-ftacemat aus der Verbindung dieser i'ormel und ihres Spiegelbilds, in der ft« wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis & ivohlenst off atomen und B₇, Wasserstoff, Pormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis & Kohlenstoifatomen darstellen, unter aer Maßgabe, daß, wenn R- Wasserstoff oder Methyl ist, It, kein Wasserstoff oder Acetyl ist, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen ft., Wasserstoff ist.

24. Optisch aktive Verbindung der ^x'ormel

CiOUR-

oder uacemat aus der Verbindung dieser ^x'ormel und ihres Spiegelbilds, in der ft.. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis ;.'. ii.onloris'üox±'atuiaen und a, V/arjserstoxi, Ji'ormyl odex¹ einen

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BAD

-fkr-

st

Alkanoylrest mit Z bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen

R., Wasserstoff ist.
3

25. 5, b-trans-l·^,-,, eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 24, in. der κ, und R. Viasserstoff sind.

26. dl-5,6-trans-.fGB_?, ein Racemat gemäß Anspruch 24, worin R, und R. Wasserstoff sind.

27. Optisch aktive Verbindung der Formel

CUUR

in der R^ Wasserstoff oder Methyl und beide R_? 'wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei diese Verbindung im wesentlichen

frei/von anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Octocorallia , und pharmakologisch zu-lässi:re Sa,lze der Verbindung, in der R₁ Wasserstoff ist.

28. 5,b-trans-15-B-^fGEp, eine Verbindung gemäß Anspruch 27, in der R.. und R^, wasserstoff sind.

29. Kacemat aus der Verbindung der i'ormel

GuOlL

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und ihres öpien;elbilds, in der K. Wasserstoff oder i'ietnyl und beide R_? Wasserstoff oder Acetyl darstellen, und pharmakolof.:isch Eullisci.e balze aieser Verbindungen, in denen Il ..Wasserstoff ist.

j5o. dl-L;,C-trai:D-15L—i'viii₂, eine Verbindung gemäß Anspruch 29,

in der ü„ und κ., wasserstoff sind.
1 c

''j·]. äl-i), ü-i-rr.nfj-15ß-rw-iJ₂-^ethylester", eine Verbindung gemäß · k^lj, in eier ^_-. luethyl und ie^ '..asserstoi'f ist.

i^L. Ut-'uisch akxive Verbiiiciung der formel.

CüüU_v-

ooc::· ^aceriat i\\\r> eier Vei-V.u nduii'- dieser ^xoi*nel und ihres bpie-

;.. aloe, in aar ^- .(assers'uoif oa.r einen j».l":.Ylrest mix 1 t-ir -- j-c_:J-c^5\,o::'iato:ncn unä alle ^_Δ \caBserstoff, Fornyl oder oii.en Aj-Jranoylrcsx nit 2 "bis b Konlensxoffatomen darste3.1eii, uii'jor acr i-ia gohe, är,ü,falls iL. V.'aeserstofi oder 1-iethyl ist, .-.. Vein i.asserst-oii oder Acetyl ist, und pharruakolo^iscn zulässi/e balce dieser Verbindtmren, in denen U- V/asserstofi" ist,

otisc.i

Verbinaung der i'ormel

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oder Racemat aus der Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, in ο er xi_%. ,.acserstoff oder Alkyl mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen und alle A. "wasserstoff, Irormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen und /-w* * die Bindung der Hydroxylgruppe an den Gyelopentanring in o<oder ß-Konfiguratioii bezeichnet, und pharmalcologisch zulässige Salze dieser Verbindungen, in denen R- Wasserstoff ist.

34. i),6-trans-15B-PG-F₂₀/ , eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 33, in der R- und R. Wasserstoff sind und rw die O^-Konfiguration bezeichnet.

35. 5,6-trans-15ß-l'GF2o, eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 33, in der R^ und R. Wasserstoff sind und die ß-Konfiguration bezeichnet.

36. dl-5,6-trans-15ß-P&Fp^ » ^ei^ne racemische Verbindung gemäß Anspruch 35, in der R- und R. Wasserstoff sind und die Ot-Konfiguration bezeichnet.

37. dl-5,6-trans-15B^G-F₂O, eine racemische Verbindung gemäß Anspruch 35, in der R, und R. Viasserstoff sind und r+^ die ß-Konfiguration bezeichnet.

38. Optisch aktive Verbindung der Formel

in der R₁ Wasserstoff oder Methyl und R₂ Wasserstoff oder Ace.-

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tyl darstellen, wobei die Verbindung im wesentlichen frei/von den anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Octocorallia , und pharmakologisch zulässige Salze dieser Verbindungen, in denen li. Wasserstoff ist,

59. 5,6-trans-15B-PG-A₂, eine Verbindung gemäß Anspruch 38, in der H. und Rp Wasserstoff sind.

4o. Racemat aus der Verbindung der Formel < ι

GÜOR

und ihres Spiegelbilds, in der R. Wasserstoff oder hethyl und Rp Wasserstoff oder Acetyl darstellen, und pharmakologisch. zulässige Salze der Verbindung, in der R. Wasserstoff ist.

41. dl-5,6-trans-15ß-PGAp, eine Verbindung gemäß Anspruch 4o, in der R^ und R„ Wasserstoff sind.

42. üptisch aktive Verbindung der Formel

GOOR,

oder Racemat aus der Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, in der a~ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, i'ormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, unter

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der iaaibgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder wethyI ist, K, kein Wasserstoff oder Acetyl ist, und pharmalcologiscn zulässige balze dieser Verbindungen, in denen K^ .,assersxorf ist.

43. Optisch aktive Verbindung der ü'ormel

COOR₅

oder Racemat aus der Verbindung dieser Formel und ihres üpiegelbilds, in der R~ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R. Y/asserstoff, I'Ormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen aarstellen, und pharmakologisch zulässige Salze dieser Verbindungen, in denen R, Wasserstoff ist.

44. 5,6-trans-15B-KrBp, eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 43, in der R^ und R, Wasserstoff sind.

45. dl-ijjo-trans-'ÜDß-i'GBp, eine racemische Verbindung gemäß Anspruch 43, in der R^ und R. Wasserstoff sind.

46. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

COOR,

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ft

2U4048

oder eines üaceraats aus der Verbindung dieser i'ormel und ihres -piereibilds, in der ti., wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 K'oj'.lenstoi'l'atomen bedetitet und A „, \_n ^ oder ^^ > aadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives cis-Ausgan/csiaaterial der i'ormel

ÜOÜK.,

UH

oaer ein entsprechendes ^acemat isomerisiert, indem man eine dieses Ausrangswaterial und ein iiiarylsuli'id oder Uiaryldisiiliid Giithalteaiae Lösung einer Ultra-violetfbestrahlung/3000 bis 5ooo A aussetst.

47. Verfahren zur herstellung einer optisch aktiven Verbindung der ^

CUÜR.

oder eines i\acei;;ats aus aer Verbindung dieser ^x'ormel und ihres Spiegelbilds, in der ü^ V/assersto±'f oder Alkyl mit 1 bis 8 K.olalonstoj'j'atoir.en bedeutet, daüurcn gekennzeichnet, daß man eine optiscli aktive Verbindung der formel

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BAD ORIGINAL

COOR..

ti

OH

oder ein entsprechendes Racemat einer neutralen oder sauren Dehydratisierung untervzlrft.

48. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der i'Ormel

OH

oder einer racemisehen Verbindung dieser i'Ormel und ihres
Spiegelbilds, in der K^ V/asserstoi'f oder einen Älkylrest mit 1 bis 8 Kor.lenstoxfatomen darstellt, dadurch p-ekennaeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindun/τ der i'ormel

COOK.,
oder

Oii

COOK,

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2UA048

oder ein entsprechendes Racemat mit einer Base umsetzt, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o aufweist.

49. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindvuag der i'ormel

CUUR,

oder einer racemischen Verbindung dieser i'ormel und ihres Spiegelbilds, in der R₃ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und rv/ die Bindung der Hydroxylgruppe an den lüng in O< -Konfiguration oder ß-Konfiguration bezeichnet, daaurch gekennzeichnet, daß man die ringständige Garbonylgruppe einer optisch aktiven der Verbindung der Formel

COÜR„

ÜH

oder einer entsprechendenracemischen Verbindung reduziert.

bo. Yox-iYuiren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung dor Formel

20981 2/1860

2-1U048

oder einer racemischen Verbindung dieser i-'ormel und inres Spiegelbilds, in der it- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen und X ^, ¹I^ J?^H oder ^H ^^H darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch akxives cis-Ausgangsmaterial der iormel

OH

oder sin entsprechendes i.acemat isomerisiert, indem man eine dieses Ausgangsmaterial und ein Diarylsulfid oder Diaryldisulfid enthaltende Lösung einer Ultraviolettstrahlung im Bereich von 3000 bis 5ooo S. aussetzt,

51. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der iormel

OrL

209812/1860

21UCU8

oder einer race::isehen Verbindung dieser i'ormel und ihres ppie-'TClMIds, in der it- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 K.oxilenstoi"fatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dal,-, man eine optisch aktive Verbindung der -t'ormel

oder eine entsprechende racemische Vei'bindung einei' neutralen oder sauren jjenydratisierung unterwirft.

1)2, vericüiren sui· JierStellung·; einex* opticcü aktiven Verbindung α er J-'oj';:el

OuOK

Ii

oder einer racericchen Verbindung dieser l'Ormel und ihres öpie clbil'is, in der K„ "wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 tis 8 ^Oiilenstol'fatomen bedeutet, dauurch gekennzeichnet, da,? man eine optisch aktive Verbindung der ^xormel

ÜUUli.

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BAD ORIGINAL

(Λ

oder eine entsprechende racemisehe Verbindung mit einer Base umsetzt, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o aufweist.

53. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel

COUR,

oder einer racemischen Verbindung dieser iormel und ihres Spiegelbilds, in der K^ wasserstoff oder einen Alley Ire st mit 1 dig b kohlenstoffatomen darstellt und r«~s die Bindung der Hydroxylgruppe an den King in tx- oder ß-Koniiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man die ringständige Carboxylgruppe einer optisch aktiven Verbindung der Formel

CuüR-

oder eines entsprechendes Racemats reduziert.

Für:

The Upjohn Company Ealamazoo, Mich., V.St.A.

(Re cht sanwalt)

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