DE2144048A1 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DR. JUR. DIiL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL
423
2U4048
f 1 Cg0 «071
Unsere Nr. 17 3o9
l'he Upjohn Company
Kalamazoo, hieh., V.St.A.
Kalamazoo, hieh., V.St.A.
Neue 5,6-trans-]tirostaglandine
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Verbindungen der
Formel
OR,
in der K1 V/asserstoff oder eine MethylgruppeJLst und beide
Keste lip Wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei diese
Verbindungen im wesentlichen frei sind von anderen Komponenten der Kolonien der Unterklasse Octocorallia. Die Erfindung betrifft
ferner pharmakologisch zulässige Salze der obigen Ver-
209812/1860
2U4048
bindungen, in denen R1 ein Wasserstoffatom ist.
Von der Erfindung umfaßt v/erden ferner itacemate aus "verbindungen
der Formel I und deren Spiegelbild, in denen R1 und &„
die obige Bedeutung besitzen, und deren phairaakologisch zulässige
Salze.
Ferner betx'ifft die Erfindung neue Verbindtingen der Formel
OuOR.
und Racemate aus Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbilds,
in der R~ V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen und alle Reste R. Wasserstoff, Formyl- oder
Alkanoylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder hethyl ist, R.
nicht Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, sowie pharraakologisch zulässige Salze der obigen Formel, in der R~ ein Wasserstoffatom
ist.
Ferner betrifft die Erfindung neue Verbindungen der iormel
COOli,
III
209Ö12/1Ö60
und Kaceiaate aus Verbindungen dieser li'ormel und ihres Spiegelbilds,
in aer κν wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis
b Kohlenstoffatomen und alle Keste R, Wasserstoff, ü'ormyl-
oder Alkanoylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, und ****s die Bindung der iiydroxylgruppe an den Cyclopentanring
<- oaer li-konficuration bezeichnet, sowie pharmako logisch
zulässige balze dieser Verbindtmgen, in denen IU ein wasserst
ο ifatom ist.
Die ^rfi
;: betrifft ferner neue Verbindungen der i'Ormel
GÜOR
IV
in der it.. und λ._ die oDige Bedeutuiif: besitzen und aie prak-•ciscn
frei aina von aiiaeren Komponenten von kolonien aer
Unterklasse Uctocorallia, und deren pnarmakologisch zulässige
Salze.
rernca: "betrifft die Erfindung neue üacemate aus Verbindungen
der J-'ormei IV und ihres bpiegelbilds, \/orin H^ und tL· die
ouige jöedeuxung besitzen, sowie pharirialiolorciscn zulässige
Salze aavon.
weiterhin betrifft aie Erfindung neue Verbindungen der ürormel
GüuR..
209812/1860
oder Racemate aus Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbilds, worin R7. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, einen Formyl- oder
Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R, nicht Wasserstoff oder Acetyl ist, sowie die pharmakologisch
zulässigen Salze davon.
Ferner betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel
COOR,
VI
oder Racemate aus Verbindungen dieser Formel und ihres Spiegelbilds,
worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, einen Formyl- oder
Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Salze.
Weiterhin betrifft die Erfindung die'15ß-Epimeren der Verbindungen
der obigen Formeln I bis VI, d.h. der Verbindungen, bei denen die -OH, -ORp oder -OR.-Gruppen am C-15 statt in
der ot-Konfiguration in ß-Konfiguration vorliegen.
Die neuen Verbindungen der Formeln I bis VI und deren 15ß-Epimere sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel
besitzt:
209812/1360
GOOH
VII
Verschiedene Derivate der Prostansäure sind "bekannt, sie werden
als Prostaglandine "bezeichnet (siehe z.B. Bergstrom et
al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und der dort zitierte Literaturnachweis). Als Beispiele seien folgende Prostaglandine
aufgeführt:
209312/1860
Prostaglandin
COOH
21U048
H OH
Prostaglandin Ju
HO' H OH Prostaglandin J?2 (PGiT2 ):
OH
Prostaglandin F9R (PGE91J:
Prostaglandin A2
H ^ NOH Prostaglandin B2 (PGB2):
0OH
GOOH
COOH
H * OH VIII
IX
XI
XII
XIII
203812/1860
21UQ48
In' den obigen Formeln VIII Ms XIII bezeichnen gestrichelte
Linien die Λ-Konfiguration der "betreffenden Substituenten,
d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezogene Linien bezeichnen die ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene
des Cyelopentanrings. Die Hydroxylgruppe in 15-Stellung
der Formeln VIII bis XIII besitzt S-Konfiguration (zur Stereochemie
der Prostaglandine vergleiche Nature 212, 38 (1966) ).
Dem VGtHj* entsprechende Prostaglandine F1-J , F.«, A. und IL
sind ebenfalls bekannt.
üs sei beachtet, daß der Unterschied zwischen einer PG.,- und
einer PGp~^er^|in^unS in ^er Anwesenheit einer cis-Doppelbindung
zwischen 0-5 und C-6 (gl. Formel I) bei der letzteren besteht.
Die i'iöleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere
Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) 'Form oder in einex* der beiden enantiomeren (optisch aktiven)
Formen vorliegen, d.h. in der rechtsdrehenden oder linksdrehenaen Form. Die Verbindungen der Formeln VIII bis XIII stellen
in der oben wiedergegebenen Form die optisch aktiven Prostaglandinderivate
aar, die aus bestimmten Säugetiergeweben erhalten werden, beispielsweise aus Vesiculärdrüsen von Schafen,
Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Heduktion einer Garbonylgruppe und/oder einer Doppelbindung
eines so isolierten Prostaglandins (siehe z.E. Bergstrom et
al., loc'. cit.).
Jedes der erfinaungsgenäßen neuen Prostansäureaerivate wird
von einer der folgenden Formeln eingeschlossen:
209812/1860
2144Q48
XV
XVI
,COOR,
XVII
OÜJÜR,
COOR,
XVIII XIX
COOR,
XX
COOR,
209812/1860
XXI
In den Formeln XIV "bis XXI stellt R~ Wasserstoff oder einen "
Alkylrest mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen, B.. Wasserstoff,
einen Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen dar. In den Formeln XIV, XV1 XVIII und XIX sind alle Reste R4
gleich, d.h. sämtliche "bezeichnen Wasserstoff oder Formyl oder einen Alkanoylrest. In den Formeln XV und XIX bezeichnet
die Bindung der Hydroxylgruppe in O(-oder ß-Konfiguration.
In den Formeln XIV "bis XXI bezeichnen gestrichelte linien
wiederum die «(-Konfiguration, und dick ausgezogene Linien die ß-Konfiguration.
Der Substituent in 15-Stellung der Formeln XIV bis XVII liegt
in S (O^)-Konfiguration vor. Die umgekehrte Konfiguration
am Kohlenstoffatom 15 zeigen die Formeln XVIII bis XXI, hier liegt-R- oder Epi (ß)-Konfiguration vor. Die Prostaglandine
entsprechend dem 5,6-Trans-PGEp (Formel XIV, mit Rp 1^d- 1^
= Wasserstoff) , jedoch mit R- oder Epi-Konfiguration am
C-15, werden als 5,6-trans-15B-PGE2 bezeichnet.
Wird in der nachstehenden Beschreibung auf die Verbindungen der Formeln XIV bis XVII mit den Symbolen 5,6-trans-PGEp»
-PGF2ß _£&Α·2 oder -2GBp Bezug genommen, so sind
jeweils die Verbindungen mit 15(S)-Konfiguration zu verstehen,
da nach allgemein anerkannter Regel "S" oder o( nicht im Namen
oder Symbol erwähnt wird. Bei allen anderen nachstehend erwähnten Verbindungen wird die Konfiguration am Kohlenstoffatom
15 mit "15ß" gekennzeichnet, falls die 15(R)-Konfiguration
gemeint ist.
Ein Charakteristikum sämtlicher bekannte» Prostaglandine mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der mit einer Carboxyl-Endgruppe
ausgestatteten Seitenkette, d.h. der PGE^-Verbindungen, ist die cis-Konfiguration dieser Doppelbindung. Aus
tierischem Gewebe erhaltene Prostaglandine besitzen stets
209812/1880
l· · t t ■■ · » lit*
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J ■ * I > I
diese Doppelbindung in cis-Konfiguration. Im Gegensatz dazu
"besitzen sämtliche neuen Pro stansäurederivate gemäß vorliegender Erfindung eine trans-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- : ,.-■_
"bindung zwischen C-5 und C-6. Es ist daher zweckmäßig, diese neuen Verbindungen der Formeln XIV bis XXI als 5,6-trans-Derivate
der natürlichen PGEg-Verbindungen zu. bezeichnen.
Eine weitere Möglichkeit besteht in der Bezeichnung als trans-5,6-Dehydro-derivate der entsprechenden PGE.-Verbindungen,
So erhält die Verbindung der Formel XIV die Bezeichnung 5,6-trans-PGEp oder trans-5,6-Behyaro-PGE.., die Verbindung
der Formel XV die Bezeichnung 5»6-trans-PGF2ot oder 5,6-trans-PGFpg,
je nach der Konfiguration der Hydroxylgruppe, die Verbindung XVI die Bezeichnung 5,6-trans-PGAp und die Verbindung
der Formel XVII die Bezeichnung 5,6-trans-PGB2 (R,
und E, jeweils Wasserstoff). Die 15ß-Epimeren werden analog
bezeichnet, d.h. die Verbindungen der Formeln XVIII, XIX und XXI (mit R, und R. = Wasserstoff) erhalten die Bezeichnungen
5,6-trans-15ß-PGE2, 5,6-trans-15ß-PGF20t (oder -PGF2ß),
5,6-trans-15ß-PGA2 und 5,6-trans-15ß-PGB2.
Wie im Fall der Formeln VIII bis XIII stellen auch die Formeln
XIV bis XVII das optisch aktive Pros tansäure derivat mit der
gleichen absoluten Konfiguration wie PGB. aus Säugetiergewebe
dar. Die racemischen oder "dl" (optisch inaktiven) -Verbindungen sind ein Gemisch aus der Verbindung dieser Formel
und derjenigen ihres Spiegelbilds.
Die Formeln XVIII bis XXI geben nur die optisch aktiven Prostansäurederivate
mit 15ß (15-Epi oder 15 (R) )-Konfiguration wieder. Auch hier bestehen die racemischen Verbindungen aus
einem Gemisch aus der Verbindung der wiedergegebenen Formel und ihres Spiegelbilds.
Die Verbindungen !Κω.,, ΐ(*Έ2& » ΐ(*Έ2&>
P&A2 und '^^2' dere:ri
iister und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirk-
sam in der iirzeugung erBciiiedener biologischer Reaktionen und
eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Kev. 2o, 1 (1968) und dortiger
. Literaturnachweis. Solche "biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks
durch PGE2 und PGP2ß, gemessen an mit Pentobarbital-Natrium
anästhetisierten und mit Pentolinium "behandelten Ratten, mit
einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PG-^2S -Verbindungen, die
Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Steifen von heerschweinchen-Ileum, Kaninchen-JJuodenum
oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten 1-iuskulatur, die antilipolytische rtirkung,
nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten kobilisierung freier !Fettsäuren oder der Inhibierung der
spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern;
die Inhibierung der Hagensekretion durch PGE2- und PGAr>-Verbindungen,
nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die
wirkung auf das Zentralnervensystem, Bekämpfung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei astmatischen Zuständen;
Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an
der iiaftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung
der^Blutplättchen-Aggregation und>durch physikalische Einwirkungen,
z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen
en/Thrombosebildung. Durch PGE?- und PGBp-Verbindungen
wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken-
und Rattenhaut gezeigt.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung
oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und uner-
209812/1860
wünschter physiologischer Zustände "bei Vögeln und Säugetieren
einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren
wie Mäusen, Hatten, Kaninchen und Affen.
Beispielsweise können die Verbindungen, -insbesondere die
PGEo-Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen
zum Blutabzug aus der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o /ug bis etwa 1o mg
pro ml eines pharmakologisph geeigneten flüssigen Trägers
oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die PGE-, PGiLy - und PGA-Verbindungen eignen sich zur Behandlung
von Astma. Diese Verbindungen sind beispielsweise als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie
z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex
aktivierten Zellen freigesetzt werden, brauchbar. Die genannten Verbindungen bekämpfen Spasmen und erleichtern
das Atmen bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysemen, Für die genannten Zwecke werden die.
Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder flüssigkeiten,
rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei, intravenöse Verabreichung in Notfällen
bevorzugt wird, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder zerstäubten Lösungen, Oder durch Schnupfen in Form eines
Pulvers. Dosen von etwa ofo1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht
werden 1 bis 4 x täglich gegeben, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit
und Art der Verabreichung abhängt. Für den obigen Zweck können diese Prostaglandine mit Erfolg mit anderen ^sthmafci—
e Mitteln, z.B. mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin etc); Xanthin-derivaten (Theophyllin
und Aminophyllin)} und Corticosteroiden (ACTH und Predinisoldn)
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kombiniert werden, siehe dazu die südafrikanische Patentschrift
681 o55. ■ ,
Die PGEp- und PGAp-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren
einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermäßiger
MagensaftSekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgschwüren
vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden
kann. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei
einer Infusionsdosis von etwa o,1 /ug bis etwa 5oo /ug pro
kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o
mg pro kg Körpergewicht , wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der
Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE2-» ■E>&i>2OL~ ^11^ ^(^2ß~'^er'bin<i'un£en sind brauchbar zur
Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung
der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich
Menschen, Kaninchen und Hatten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard
Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach
chirtirgisehen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen
wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen
die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht
oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös,
subkutan, intramuskulär und in Form steriler leplantate zur
Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere
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in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevor
zugt. Man verwendet !»ösen von etwa 0,004 bis etwa 2o mg pro
kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier
von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufig keit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGEp-, PGKE1^ - und PGI"2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar
als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen
Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern
und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation
vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen
aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Bloekiezamg
wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden, Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder
in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem
Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender
Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen,
Hunde, Kaninchen, Affen und üatten zur Entwicklung neuer
Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.
Die PGEp-Verbindtmgen sind äußerst v/irlrsaiue Stimulatoren der
glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur,
beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten
und Analoga. PGEp beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen
dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleiehte-
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t 21U048
/5
rung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung
oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der
Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE2-Verbindung durch intravenöse Infusion
direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5ο /ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht,
bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert
oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro l'ag infundiert, wobei die genaue
Dosis vom Alter, G-ewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Die PGE„- und PGFpß-Verbindungen sind ferner brauchbar als
- hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließiicii Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die
Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 5ο ug pro kg Körpergewicht pro Minute,
oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro Sag.
Die PGEp-, PGAp- und PGFpß-Verbindungen steigern auch den
Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die Verbindungen
sind daher brauchbar gegen Nieren-disfunktion, insbesondere
verbunden mit Blockierung der Nierenbläschenschicht. Die Verbindungen eignen sich beispielsweise zur Erleichterung
und Beseitigung von üdemen, die beispielsweise aus massiven Uberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von
Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis 1ooo /ug
pro kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von o,1 bis 2o /ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis
der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen v/erden "
intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infun-
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diert, bei Anwendung von Dosen von o,o5 "bis 2 mg pro kg Körper-*
gewicht pro Tag.
Die PGE2-, PGFp6. - und PGF2ß-Verbindungen sind ferner ver- «
wendbar anstelle" von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei
tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim GeburtsZeitpunkt,
oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 2o Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen
intravenös mit einer Dosis von o,o1 bis 5o/ug pro
kg pro Körpergewicht pro,Minute infundiert, bis oder nahezu
bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar,
wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis
6o Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben.
Die PGFp0,"", PGFpß-, PGEp- und PGAp-Verbindungen sind ferner
brauchbar zur Steuerung des Empfängsniscyclus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen,' Ratten, Kaninchen,
Hunden, Rindvieh und dgl. sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGE20^-systemisch in einer Dosis
von o,o1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während de's Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt
der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner· wird die Ausstoßung eines Embryo
oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft
verursacht.
Wie bereits erwähnt, sind die PGEo-Verbindungen wirksame Antagonisten
der durch Epinephrin indttzierten Mobilisierung freier
Fettsäuren. Aus diesem Grund ist die Verbindung in der experimentellen
Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo
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an Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis,
zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Mpoidmobilisierung und hohem Gehalt
an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B» Diabetes mellitus, .Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.
Die PGEp- und PGBp-Verbindungen fördern und beschleunigen das
Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten
und Laboratoriumstieren» Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter
Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die
Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere
kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes Wachstum nach
außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).
Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung
erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im
Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch^ zulässigen Verdünnungsmitteln
verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen
oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion
oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege
sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu benandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale
oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von
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"18~ 2U4048
der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des
Patienten ah. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung hei Verbrennungen zweiten
und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 his 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 his 5oo /ug/ml
der PGB2-Verbindung oder ein mehrfaches dieser !konzentration
an PGEp-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung
werden diese Prostaglandine zweckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin,
Spectinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid
und ß'itrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z.B.
Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und irluprednisolon
eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt.
Die neuen 5,6-trans-PG?-Verbindungen der Formeln XIV bis XVII
und ihre 15ß-Epimeren der Formeln XVIII bis XXI verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die
entsprechenden bekannten Prostaglandine beschrieben wurden. Die neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen
pharmakologischen Zwecke verwendbar.
Die bekannten PGE2-, 5GF20^ -, PGF2ß-, PGA2- und
dungen sind sämtlich in mehreren dichtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise ist PGE„ äußerst wirksam
als Vasodepressor und zur Stimulation der glatten x>iuskulatur,
ferner ist aiese Verbindung ein wirksames antilipolytisches
Mittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze iiaiier der
biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln XIV bis XXI spezifischer in der Verursachung
Prostaglandin-artiger biologischer iieaktionen, Ferner
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ist ihre V/iricungsdauer verlängert. Diese neuen Prostaglandin-Analoga
sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmalcologisehen Zwecke brauchbarer als
die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedeneres und engeres Wirkungsspektrum
als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte
äebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung
für denselben Zweck hervorrufen. Wegen der verlängerten Wirkung sind ferner seltenere und kleinere Gaben der neuen Prostaglandin-Analoga
erforderlich, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.
Die neuen Verbindungen der Formeln XIV bis XXI werden in Form
der freien Säure, in Form ihrer Alkylester, als Formiate oder Alkanoate oder in Form pharmakologisch zulässiger Salze
verwendet. Als Ester eignen sich Alkylester mit Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. den Resten Methyl, Äthyl, Propyl,
Butyl, Pentyl, Hexyl, Meptyl, üctyl und deren isomeren
Formen. Vorzugsweise werden Ester mit Alkylresten mit 1 bis Kohlenstoffatomen verwendet, insbesondere bevorzugt sind die
I'iethyl- und Äthylester aufgrund der optimalen Absorption
durch den tierischen Körper.
In Formiaten oder Alkanoaten sind sämtliche Hydroxylgruppen
in i'ormiat- oder Alkanoatgruppen überführt, so daß keine
freien Hydroxygruppen verbleiben. Zur Herstellung dieser Verbindungen wird der Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch einen
Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ersetzt. Beispiele für Alkanoylreste sind der Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Üctanoylrest und verzweirtkettige Isomere davon. Besonders bevorzugt sind die
AcetoxyverbindLmgen. Die Formiate und Alkanoate können als
freie säuren, als Lster oder in Salzform eingesetzt werden.
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2ο -
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Mr die vorliegenden Zwecke geeignete, pharmakologisch zulässige
Balze sind solche mit pharmako1οgiβch zulässigen
Metallkationen, mit Ammoniumionen, Aminkationen oder quaternären
Ammoniumkationen, Besonders bevorzugte Metallkationen '
sind die der Alkalimetalle, S4B. Mthium, Natrium und Kalium,
und der Erdalkalimetalle, 2,B4 Magnesium und Calcium, obgleich
auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, infrage kommen«
Pharmakologisch zulässige Aminkationen sind von primären,
sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet» Als Beispiele für geeignete Amine seien genannt: Methylamin, Dimethylamin,
ITrimethylamin, iithylamin, Dibutylamin, Sriisopropylamin,
N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Grotylamin,
Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylarnin,
-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin,
Diäthylentriamin und ähnliche aliphatisch^, cycloaliphatische
und araliphatiBche Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin,
Piperazin und durch niedrige Alkylreste substituierte fierivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-igopropylpyrrolidin,
2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin,
2-Methylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasserlöslich mächenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di-,und Triäthanplamin,
Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol,
2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin,
N-(p-tert,-Amylphenyl)-diäthanolamin, G-alactamin, N-Methylgiücamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin,
Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl»
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre
Amfliöniujiikationen sind das Setramethylammonium-, l^traäthylammonium-,
Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion
und dgl»
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Wie "bereits erwähnt, werden die Prostaglandin-Aüaloga für verschiedene
Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal
"buccal, sublingual, topisch und in i'orm steriler Implantate
zur Dauerwirkung.
Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen "bevorzugt. Wegen der erhöhten
Wasserlöslichkeit verwendet man hierzu die lfreiev Säure oder
pharmakologisch zulässige Salze. Zur subkutanen oder intramuskulären
Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigem oder nichtwässrigem Medium -hergestellt werden. !Tabletten, Kapseln und
flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen
oder" sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien, l'ampoons, Hinge
und Präparate, die Sprays oder Schäume entwickeln, in an sich ■ bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten
wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschuk-Kapsel^ oder
dgl., welche die Wirksubstanz enthält oder mit dieser imprägniert ist, verwendet.
Die neuen 5,6-trans-PGp-Verbindungen der Formeln XIV bis XVII,
in denen Eu die obige Bedeutung besitzt und R, Wasserstoff
darstellt, werden nach dem folgenden Reaktionsschema A erhalten.
Im Schema A bestehen die Ausgangsmaterialien aus PGE2 und
dessen Alkylestern (Pormel XXII) sowie P&^ptt ^21"1 ^^26 ^221"1
deren Alkylestern (Formel XXIII). Diese Säuren und Alkylester, ihre 15ß-Epimeren und Eacemate sind bekannt oder können nach
bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. die britische Patentschrift 1 o4o 544, ferner E.J. Corey et al., J. Am.
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ιΓ~ 21U048
Gliem. Soc. 91, 5675 (1969) und 92, 597 (I97o); und W.P.
Schneider, Chem. Commun., 19. März 1969, S. 3o4-3o5.
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Schema A
XXII
XXIII
COOR3
XXVI
COOR:
XXVII
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Die Umwandlung von PGEp und dessen Estern XXII in 5,6-trans-PGEp und dessen Ester XXlV, die Umwandlung von PGJTp0. und dessen
estern XXIII in 5,6-trans-PGJTo/o und dessen Ester XXV sowie
die Umwandlung von ΐΟ-Υ^α und dessen estern XXIII in ^,6-trans-'
PGF,.R und dessen Ester XXV erfolgt, indem man eine Lösung,
welche die Verbindung der i'ormel XXII oder XXIII enthält, und
ein JJiarylsulfid oder Maryldisulfid einer Ultraviolettstrahlung
im Bereich von 5000 bis 5ooo A aussetzt.
iiei dieser Isomerisierung können beliebige JJiarylsulfide oder
Diaryldisulfide eingesetzt V/erden, die durch den angegebenen
Wellenlängenbereich in Arylmercaptyl-fiadikale dJssoziert v/erden,
und die ferner keine funktioneilen Gruppen aufweisen, die mit dem Ausgangsnaterial der ■'-'ormeln XXII oder XXIII reagieren.
Ein geeignetes Diarylsulfid ist Diphen^rlsulfid, als !Diaryldisulfid
eignest sich das Diphenyldistilfid.
Die ϊ-'ien^e an Diarylsulfid und Diaryldisulfid ist nicht kritisch,
solange genügend Arylmercaptyl-iiaaikale gebilaet werden, die
die gewünschte Isomerisierung bewirken. Gewöhnlich ist etwa,
die gleiche Gewichtsmenge wie die kenre des iiusgangsma.terials '
XXII oder XXIlI befriedigend.
Als Lösungsmittel können beliebige flüssige organische
Lösungsmittel oder Lö^tingsmittelgemische, die ein homogenes
xieaktionsgemisch erzeugen, und nicht mit dem Ausgangsmaterial
XXlI oder XXIII oder den Arylmercaptyl-iiadikalen reagieren,
verwendet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel besteht beispielsweise
in einem Gemisch aus Benzol· und !-!ethanol.
Die UV-Bestrahlung erfolgt zweckmäßig im Temperaturbereich
von 2o bis 5o C, obgleich auch höhere oder niedrigere üeaktionstemperaturen
brauchbar sind, uie Belichtung wird fortgesetzt, bis die wiederholte Dimnschichtenchromatographie keine
Zunahme der Lenge des gewünschten 5,6-trans-PGL -Produkts an-
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zeigt, Gewöhnlich stellen 24 Stunden bei 25 G eine pasaonäe
Bestrahlungszeit dar. Das Düruaschichtenchromatogranim wird
mit Silikagelplatten, die mit Silbernitrat imprägniert sind,
unter Verwendung von Chloroform:£ssigsäure:Methanol (8o:1o:1o)
als Lösiingsmittelsystem und Sichtbarmachung durch Besprühen
mit 5obiger wässriger Schwefelsäure und Verkohlen angefertigt.
Das gewünschte Produkt wird von den anderen Komponenten des .teaktionsgemischs in bäannter Art isoliert, ^beispielsweise
durch Eindampfen des Reaktionsgemischs und Chromatographieren
des Rückstands.
5,6-trans-PGF~R
Eine weitere Methode zur herstellung von 5,D-trans-PGP"^
und deren Alkylestem XXV "besteht in der Reduktion der Ring-Carbonylgruppe
der entsprechenden 5,6-trans-PG±Jn-Säure oder
ihres'Alkylesters XXIV. Dabei werden Gemische aus 5,6-trans-5,o-trans-PGI'oo-Vex'bindungen
erhalten.
Diese Reduktion wird in der zur Durchführung von Reduktionen ringständiger Carbonylgruppen an bekannten Prostansäurederivaten
gängigen Arten durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) und Acta Ghem. Scand. 16, 969
(1962), sowie britische Patentschrift 1 o97 535. Man verwendet ein reduktionsmittel, welches weder mit den 'Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
noch mit den Estergruppen reagiert. Bevorzugte Reagentien sind Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid,
axo ^exallborhydride, insbesondere "Natrium-, Kalium-
und Zinkborhydrid, und die Metalitrialkoxyborhydride, z.B.
ilatriumtrimethoxyborhydrid. Die G-emische aus &- und ß-Hydroxyiteduktionsprodukten
werden in an sich bekannter Art in die einzelnen ^- und ß-Isomeren zerlegt, siehe z.B. Bergstrom et
al., loc. cit., üranstrom et al., J. Biol. Ohem. 24o, 457 (1965)
und Green ex al., J. Lipid research, 5, 117 (1964). Speziell
bevorzugte ireiinmethoden sind die Verteilungschromatographie,
sowohl mit normaler wie mit umgekehrter Phase, die präparative
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2144Q48
Dünnschichtenchromatographie und die Greger.stromverteilung.
Wie aus Schema A ersichtlich, werden 5, 6-trans-PGA, una dessen
Aikylester XXYI durch saure, Dehydratisierung von. 5 tt-txc:iis-PGE^
und dessen Alky le stern AXlY erha.lt en.
Diese sauren Jjehydratisierungen werden nach "bekannten i-±ethoden
zur sauren Dehydratisierung bekannter Prosta.nsäurederivate
durchgeführt, siehe z.B. Pike et al., rroc. wobei Symposium II, Stockholm (Ij66), Interscience Publishers, &ew iork, 8.
(1967), sowie britische Patentschrift 1 o97 555. i'ür diese
saure Dehydratisierung bevorzugt man Alkancarbonsäuren mit 2 eis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, i'erner
können verdünnte wässrige Lösungen von kineralsäuren, z.B. Salzsäure, insbesondere in G-egenv/art eines löslich machenden
Verdünnungsmittels wie z.B. 'Tetrahydrofuran zu dieser !Dehydratisierung
eingesetzt werden, obgleich hiermit partiell hydrolyse
von Estergruppen eintreten kann.
Gemäß Schema A werden ferner 5,6-trans-PGBp und dessen Alkylester
XXYII entweder durch basische Dehydratisierung der entsprechenden 5,o-trans-PGt-p-iSäure oder ihres Allcyiesters
XXIY, oder durch in-Berührung-bringen der entsprechenden
5,6-trans-PGÄr,-Säure oder eines Alkylesters XXVI mit einer
Base erhalten.
Die basischen Dehydratisierungen und Wanderungen der doppelbindung
erfolgen nach an sich bekannten Reaktionen bekannter Prostansäurederivate, siehe z.B. Bergstrom et al., J. BiOl4,
Chem. 258, 5555 (1965). Als Basen eignen sich solche, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o aufweist. Bevorsugte
Basen sind die Alkalimetallhydroxyde. üiin G-emisch
aus Wasser und einer zur Bildung eines homogenen lieaktionsgemischs
ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Alkanols eignet sich als Keaktionsmedium. Die Verbindungen vom '
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'i'ypus KM; und KiA werden in dem lieaJctionsiitedium gehalten,
bis keine weitere ItLrI;-Verbindung me^r gebildet wird, wie aus
der cna-ra^teristisehen UV-Absorption nane 27Ömu ersicntlich.
l»ie zwecks i«ersteilunr der !5,ö-trans-Hr«-Verbindungen
ir or me In jQV bio XVIl dargestellten Umwandlungen gemäß Schema
λ .ircPien aucii zur ne--st ellung der I^ii-üpipieren der !«"orgeln
i-VllI "Ois ΛΧΪ11 anprev/'uidt vrerden. In diesem Fall wei'den die
ji.ur.^aiifTs^.ai.e^iaiien aex' JOrraeln Aiii und λΧΙΙΙ aurch die entcp:.?echenaen
1\.u-rG;&.,- raiä 1 Sß-HJi'r^ (oder -JfGPpη·\-Verbindungen
crcetst. han erjülit dann die entsprechenden ij, b-trans-15t>l'!.Jjip-,
^,ü-trans-lijL-IGJiV^ (oder -i'GFp,,)-, 5,o-trans-1i>jJ5-iJGAp-
und ^,o-trans-iijii-KTiip-Vei^Mndungen, eutvreder als freie
Säuren oder xyster.
AueV' die racemischen ί>,ο-trans-tG^-Verbindungen und deren 15ßx^Dimere
werden durch die rleichen iteai^tionen gemäß Schema A
aarge stellt, wobei die Hip-Verbindung durch die en"Usprecnende
racomische i'iKbp-Vez·bindung oder das racemische 13ß-Krp-Ausirangsnaterie.l
ersetzt v/ird.
i.us aen 5,c-tr^ns-lG..-uivureri oder b,ö-trans-1^J3-i-"G^-öäuren
oder den entc rechenaen üacematen werden a^e gegebenenfalls
erwünschten. Alirylester1 cweckmäßig durch Veresterung der
bäure mit acni entsprechenden Diazokohlenwasserstoff hergestellt.
Beis^ielsweice erhc.lt nau Kit xfiazoinethan fJijNethylester.
AnalOc.·: ergeben beispielsweise !»iazoätnan, iiiazobutan und
1-iJia20-^-ütJiyiaexan aie Äthyl-, üutyl- und 2-Athylhexylester.
i»ie Vex'esterung mit ^iazoI-:o.ii3ir,;aGoers"i;c^j.eii erfolgt, indem
can eine Lösung des iiiazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise L-iäthyläther, mit der
Säure, zweckmäßig im gleichen oder einem davon verschiedenen, inerten Verdünnungsmittel, mischt. Iiach beendeter Veresterung
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wird das Lösungsmittel abgedampft und der ii-ster wird in konventioneller
Weise, vorzugsweise duroh Ohromatographieren,
gereinigt. Zweckmäßig sollte der Kontakt der Säure mit dem Biazokohlenwasserstoff nicht langer als zur Veresterung nötig '
sein und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1o Minuten betragen,
um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt v/erden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley &
Sons, Inc., Hew York, M.Y., Bd. 8, S. 3Ö9-394 (1954).
Jüine weitere nethode zur Veresterung der Carboxylgruppe der
ray- oder PGii-artigen Verbindungen besteht in der Umwandlung
der freien Säure in das Silbersalz, mit anschließender Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkyljodid. iiierfür geeignete
Jodide sind Metüyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid,
tert.-Butyljodid und dgl. Die Silbersalze v/erden nach
konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise unter Auflösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak,
Abduneten von i.^cr^caxisBl^eLi Ammonia.!: Loi verhindertem Driick
und Zusatz der stöchiometrischen kenge an Silbernitrat.
Die erfindungsgemäß hergestellten Säuren oder Ester der Formeln
XIV bis jLei.1 können in Alkanoate übergeführt werden, indem man
eine wydroxyverbindung XIV bis XXI mit einem Carboxyacylierungsmittel,
voi'zugsweise 'dem Anhydrid einer niedrigen Alkancarbonsäure,
d.h. einer Alkancarbonsä,ure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
umsetzt. Mit Acetanhydrid beispielsweise erhält man
die entsprechenden uiacetata Analog werden mit Propionsäureanhydrid,
Isoouttersäureanhydrid und Hescansäureanhyarid die
entsprechenden Carboxyacylate erhalten. Auf gleiche V/eise können die llacemate der Verbindxuigen XIV bis XXI umgesetzt
v/erden.
Die Carboxyacylierung erfolgt zweckmäßig, indem man Hydroxylverbindung
und das bäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart
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eines tertiären Amins wie tyridin oder i'riäthylamin, vermischt,
üin wesentlicher Überschuß an Anhydrid wird dabei angewandt,
vorzugsweise von etwa 1o bis etwa 1o ooo Mol Anhydrid pro
Mol der liydroxyverbindung. Das überschüssige Anhyarid dient
als Verdünnungsmittel und Lösungsmittel. Auch kann ein inertes organisches Verdünnungsmittel, beispielsweise iiioxan, zugesetzt
werden. Vorzugsweise setzt man genügend tertiäres Amin ein, um die durch die Keaktion gebildete Garbonsäure sowie in der
Hydroxyverbindung vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.
Die Oarboxyacylierung erfolgt vorzugsweise im l'emperaturbereich
von etwa O bis etwa 1oo°C. Die Reaktionszeit hängt von
ii'alctoren wie der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids
und dem tertiären Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt"
die Reaktionszeit bei 25°C 12 bis 24 Stunden.
Das carboxy^Tierte Produkt wird in konventioneller Weise aus
dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise kann überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt werden, dann wird das
resultierende Gemisch angesäuert und anschließend mit einem Lösungsmittel wie Diäthylather extrahiert. Das gewünschte
Oarboxyacylat wird aus dem Diäthyläther-extrakt durch Abdunsten des Lösungsmittels erhalten, fts kann dann in konventioneller
Weise gereinigt werden.
Auf diese Weise werden Hydroxyverbindungen der Formeln XIV und
XVIII in Dialkanoate, Hydroxyverbindungen der i'ormeln XV und
XIX in Trialkanoate und Hydroxyverbindungen der Formeln XVI,
XVII, XX und XXI in Monoalkanoate überführt.
i'ormiate der Säuren oder lister der Formeln XIV bis XXII werden
durch l'Ormylierung der entsprechenden Hydroxyverbindung gebildet.
Diese erfolgt in an sich "bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzen der Hydroxyverbindung mit dem gemischten
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Anhydrid aus üssi. säure und Ameisensäure, oder mit dazol, siehe z.B. i'ieser et al., Reagents for ürganic Synthesis,
John "WiIeJr & Sons, Inc., b. 4 und 4o7 (1967) und aorti-;;e
Literaturzitate.
Die neuen Säuren der i'ormeln XIV Ms XXI oder deren riacemate
werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden
anorganischen oder organischen Basen in pi'iai'inakologisch
zulässige Salze überführt, !»lese iteaktion kann nacA ver-
be
schiedenen /kannten Methoden erfolgen, die allgemein zur Herstellung von anorganischen Salzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen "bekannt sina. Die Y/ahl der Methode hängt zum Seil von den Lösliciikeitseigenscnaften des herzustellenden Salzes ab. Im J?*all anorganiscner Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die bäure in Ivasser zu lösen, welches die stöchiometrische kenge eines üydroxyds, Carbonats oder üiearbonats, entsprechend dem gewünschten Salz, enthält. Beispielsweise ergibt die Verwendung von Matriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder iaatriumbiearbonat eine Lösung des Natriumsalzes des Prostansäurederiva-ts. Beim Lindampfen der wässi^igen Lösung oder bei Zusatz eines mit v/asser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet.
schiedenen /kannten Methoden erfolgen, die allgemein zur Herstellung von anorganischen Salzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen "bekannt sina. Die Y/ahl der Methode hängt zum Seil von den Lösliciikeitseigenscnaften des herzustellenden Salzes ab. Im J?*all anorganiscner Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die bäure in Ivasser zu lösen, welches die stöchiometrische kenge eines üydroxyds, Carbonats oder üiearbonats, entsprechend dem gewünschten Salz, enthält. Beispielsweise ergibt die Verwendung von Matriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder iaatriumbiearbonat eine Lösung des Natriumsalzes des Prostansäurederiva-ts. Beim Lindampfen der wässi^igen Lösung oder bei Zusatz eines mit v/asser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet.
Zur Herstellung von Aminsalzen vird die üäure in einem, geeigneten
Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Irolarität gelöst.
Als Beispiele für ersteitseien Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere üiäthyläther "und Benzol genaiint. Dann wird der
Lösung mindestens eine stöchiometrische Menge des betreffenden
Amins zugesetzt« Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, erhält man es gewöhnlich in fester i'orm, durch Zugabe eines
mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität, oder durch Eindampfen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß
leicht durch Verdunsten entfernt werden. Bei weniger
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ilfic ti ο«; .1 1 .ie.·- eTpi"iei'_It sich die Yerwenounr; stochiometriscjiei'
i Gnr.en.
^uat-ex-iiL.ro a· :..oiiiumsalsc T..rc-rat_ η hergestellt, indem nan α ie
üij-ü'ü iiit nor sto'chio:· eti'iscneu Len.".,e des entsprechenden oua-"..^..·..,
:.-.." _„.; .:. ,· .■-..·:-:';·s in wässriger Lesung wischt und
anschließend wasser abdampzt.
In jüngster :-ieit und nacn Aul'i'indung der neuen Verbindungen der
jiorraeln 1 mid IV und ihrer 15tf-jipimeren, d.h. p,6-trans-jr&±ip,
5, b-tr^ns-i-Uii^-r.et.'iyiester, 5, ö-tra'ns-K'Jjp-üacetat, ^, 6-tronsj.-UiJ.,-^.i
ace^at-nethylester, 5, o-trans-Jrü-A , 5, 6-trans-P'JAg-Letnylester,
^,^-xrans-i&A^-i-cetat u. 5,t— trans-PGA^-Acetat-methylester
v.iiroe fei'unäen, daiu bestimmte andere Prostaglandine,
nänlicli aie unter aen Bezeichnungen PG-A2, PGA^-i'iethylester u.
PG-Ap-Acetat-aeT'iylestei' bekannten Prostaglandine, durch Lxtraktion
von Kolonien oder Lolonieteilen der v/irbellosen i«.eere stiere
Plexaura nomomalla (Lsper), 1791, i'ornia S und Isolierung d.
l/erbincaui: on aus dem resultierenden Lxtrakt erhalten vrerden
können, ^.nch bestirnte ent spre chenae 15-iipi-VerMnöunger., nämlich
13u--t -JA "and ipü-PuAp-Acetat-metnylester sind bekannt (s.
2.B. wein«ieii;:er et al., tetrahedron Letters, r:o. 59, 51Ö5 (1969/
-Letstex'e werten dux-ch Extrakt ion von Kolonien von Plexaura xiomoraalla
(x-«,er), 1792, >orn;a ii, erhalten.
ijiese i'oxTien von Plexaura iionioiaalla sind G-lieaer der unxerklasse
üctocorailia, jxX^t üorronacer., l'nterart iiolaxonia, i'ar.iiiie
Plexauriaaa, ua^uiif; Plexaura, siehe z.B. Bayer, "xhe bnallov/-'.<atex'
uctcco^allia 01 the west liiuo. ,.ü ion1, .-c.j.-"üiiruo '...±'j.:-.oxz s
uo:i -'.?. \i -i). ^cionien Qieser Plexaura >ior.ionialla-j;Orii;en
sina x"eiciiiicn vorhanden auf äen Üseanrixien in der Lone sv/iscnen
aer ^.-.olinie eis etwa 25 Faden in die t-ropischen und
subtropischen ^^ejionen der westlichen ^eile des atlanxiscnen
υ se ans, voi: jeicuda eis zv. äen Klippen von xix^asilien, einscnliejilicji
eer östlichen Küstenklippen von rlorida, der
Karibisehsn Insel- und iestlandklippen, und der insel- und
i'estlaüailiDpen des jolis von Mexiko. i*iese Kolonien sind im
Habitus ^-a^c--ici'";ir oaer aimlich kleinen Bäucien, und sie können
vom iracr-TJaija:. ^eicnx als Plexaura homomalla (j_.sper), 17S2, iden-
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tiliziert werden. JJie normen it und S v/erden nach der in Präparat
1 beschriebenen Lethode unterschieden.
ubgleich PG-A0," PGA. -^.ethylester und PGAp-Acetat-methyloster
oder eine oder zwei dieser Verbindungen die vorherrschenden, Prosta.v;la/idin-a.rtigen komponenten von Plexaura homomalla,
i-'orma ü(zusammen mit .geringen kengen des PGlüp-i-ietriylesters)
aarstellen, wurde nun gefunden, daß kleine kengen der ljfS-traiis-Ver'Diiidxi.n.'--en,
n,'mlich 5 , c-trans-PGAp , vj , 6-trans-PGApi.etaiYlesxer,
!? , b-trans-PGAp.-Acetat, b , b-trans-PG-Ap-Acetatmetnylester,
5,t)-trans-PGJjp und 5,6-trans-PGjjp-i-iet:iylester
ebenfalls von diesem urganicmus gebildet werden. jJies wird
in den/Präparaten 2 bis 4 beschriebenen Versuchen ge-
zei; t. L.S konnte noch nicht ermittelt weraen, ob 5,-6-transir-uiip-jjiacetat
oder ^,ü-trans-x-Gii^-iJiacetat-methylester in
diesem oder einen anderen Glied der unterklar.se Uctocorallia
vorhanderi oder darauc erhaltlich sind, na jedoch der PG1Ap-Acetat-mechylester
aus aer genannten Quelle ernältlicn ist erscheint es mcglich, daß auch 5,6-trans-PG-Lp-Diacetat und
5,e-tra/ns-xGüip-jJiacetat-metiiyiester darin vor3.iegen oder
daraus erhalten werden können.
Y/ercien diese 5,6-trans-i-"iAp- und 5,6-trans-PGüp-Verbindungen
aus ej.nem Ulied der Unterklasse octocorallia, z.B. aus
Plexaura homonalla (Lsper), 1792, i'orma S hergestellt und
für einen oder rehrere der oben erv/är:nten pharii.akolo.-.-ischen
Zwecke bestimmt, so nüssen diese Verbinaungen selbstverständlich
im v/es ent lichen frei von anderen Komponenten der Kolonien
der lint entlasse octocorallia sein, unter der Bezeichnung
"im wesentlichen frei" wird ein solcher Ausschluß anderer Komponenten, selbstverständlich mit Ausnahme von Wasser, verstanden,
da$ diese 5, o-trans-PGAp- und 5, b-trans-PGlip-Verbindungen
zum beabsichtigten pharmakologisehen Verv/endxingszv/eck
einschließlich der parenteralen Verabreicnung an iienschen
geeignet sinü. Sina aiese Verbindungen im wesentlichen frei
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von solaaen anderen Komponenten der Unterklasse Uctocorallia,
so können sie als im wesentlichen rein und für sämtliche oben beschriebenen pbarmakologischen Zwecke geeignet betrr-.chtet
v/erden.
Zur Herstellung der im wesentlichen reinen ^,öp
Verbindungen und, falls möglich, im wesentlichen reinem 5, ü-trans-I'GJip-iiiacetat ^11^· 5, b-trans-PGftp-Diacetat-methylester
aus Kolonien der Unterklasse Octocorallia ist es wichtig, daß diese Verbindungen im wesentlichen frei von anderen Prostaglandin-artigen
Komponenten sind. Beispielsweise "besitzen die Verbindungen vom l'yp des 5,ö-trans-PGAp, die wahrscheinlich
in diesen Kolonien vorhanden sind, verschiedene biologische «iriamgsspektren und stören bei ihrem Vorhandensein
die oben beschriebenen pharmakologischen Anwendungen von
5, o-trans-PGup-Methylester uncl 5, o-trans-PG-i^-Diacetat-methylester.
iin solcner iteiii^eitsgrad wird leicht erzielt, insbesondere
im !''all der Verunreinigungen vom 'l'yp 5,6-trans-PG-Ap.
Es gibt unter den verschiedenen Prostaglandinen merkliche
Polaritätsunterschiede. "Beispielsweise sind die 5,6-trans-PGA-ProstajLandine
.weniger polar wie die 5,6-trans-PCffi-Prostaglandine.
Die Vorteile dieser unterschiede werden ausgenützt bei Verwendung der Silikagel-Ohromatographie, sov/ohl in präparativer
Dünnschicht wie in der Säule.
I'erner wird ein Verfahren zur Abtrennung der verschiedenen
PGAp-artigen oder PGEp-artigen Verbindungen, die in einem Glied
der Unterklasse Octocorallia vorliegen können, von den gewünschten 5,6-trans-PüAp- oder 5,6-trans-PGE2-Verbindungen unter
Verwendung einer Silberresinat-Säule im nachfolgenden Präparat
beschrieben. Die Gewinnung von PGAg-artigen Verbindungen und PGEp-Me-äy Ie st er aus Plexaura homomalla (üsper) 1792 'ü'orma S
v/ird in Präparat 2 und 3 beschrieben.
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8A ORIGINAL
21U048
ungleich, die Verbindungen 15ß-±OrA2, 15S-K^A2-Ke tii.yle st er und
^ß-PG-Ap-Acetat-metnylester offenbar die voi-herrscuenden,
Prostaglandin-artigen Komponenten von irlexaura homomalla
Porma K darstellen, v/urde nun gefunden, da£ aucn geringe i-iengen
der 5,6-trans-15ß-Verbindungen, nämlich 5,t>-trans-15^-IJGA2,
5,6-trans-15i3-PGAp-Äethylester, ■„·., ^-tivj-iiS-i έ^-- ixir.-Aceta'ü, >, otrsns-iSij-i-GAp-Acetat-metiiylester,
5,6-trans-'i5B-J^Eo und-5,6-trans-15f;wx&iip-Kethylester
aus diesem Organismus ernalten werden können.Dies wird beispielsweise in den Versuchen der
Wie bei
nachstehenden Präparate 5-4 gezeigt. derventsprechenden
5,ö-trans-15X-Verbindungen wurde bis je'cizt nicht
eindeutig nachgewiesen, dais ^,D-trans-i^ß-jrü-Iüp-JJiacexat^ oder
r- -■ λ. λ,-,- ■■ rx-- - - J-J- j_- -i j_ 7I?1 verrannten Preanis
5j t-traiis-1!?li-±'&Ji2--iJis.cetat-metnylester darin vornanaen" oder
daraus herstellbar sind.
Werden diese 5 , 6-trans-15B-^CA2- und ^,b
dungen aus einem G-lied der Unterklasse Oco-borallia, z.B.
KLexaura homomalla (Lsper), 1792, i'orma χι hergestellt und i'ür
einen oder mehrere der oben beschriebenen pharmaliologisehen
Verwendungen vorgesehen, so müssen die Verbindungen selbstverständlich
von anderen Komponenten der Kolonien der Unterklasse üctocorallia im wesentlichen frei sein, unter der
Bezeichnung "im wesentlichen frei'1 wird ein ü-rad der Abwesenheit
dieser anderen Komponenten, selbstverständlich mit Ausnahme von Wasser, verstanden derart, daß diese 5,6-trans-15B-HJApiind
5, ö-trans-15 ß-i-GE ρ-Verbindungen lür die beabsichtigten
pharmakologisehen Verwendungen einschließlich der
parenteraien Verabreichung an nenschen brau.chbar sind. Sind
die gesuchten Verbindungen im wesentlichen frei von den anderen Komponenten der Unterklasse uctoeoraliia, so werden sie
als im wesentlichen rein und für sämtliche der oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke geeignet betrachtet.
Zur Herstellung der von 5,ö-trans-ISß-HiAp-Verbindungen praktisch
reinen 5»6-trans-15ß-KrE2-Verbindungen wird mit Silikagel
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BAD ORIGINAL
21U048
c. iro;-"to "i'aTi.'iierot. ._v_ch gibt es Verfahren sur Abtrennung der
i^· -ι .A,,-artir;en oder i^i.-rU-.ü -artigen VerDinduiiren von den
r.ev/liiGCiiten >,o-cx\.^s-I ^i..-run, - oaer 3,(-—trans-1 ^is—PG-L·,^-Veroindun
;en, „ie aus den iolgeiiden ±-räparate:i ersicntlicii.
in den iol. oxiden i-rlVnarateii und .Beispielen vrurdeii die InxrarotiLDsorptionssi-ekti'en
nix einem terkin-Llmer-tipektrophotometer,
i.oaeil 4-1 auife:-or;raeii. rails nicnts anaeres angegeben, vairden
iiriVv.i-tiL-.nte iroDon vcxn-rendet. J^ie "ültraviolectfipektren vrai:den
:.it eiiieir. <;aii.y-ürej.t:oo"ohotometer, KOdell 15 a-ui^enonnnen,
uie i-.aasenspci:tron mit einen !Massenspektrometer Atlas J:.-4
'"it einer xL-4 -iielle (lonisationcrOa^nunp- Vo ev).
uas au; ian ^n ο er ciiroxo/fco- ro.^nischen ü-luatfralctionen v.urde
lie; onnen, cocv.lc; die ^lu.ierun.^si'ront der. Jüoden der Säule er-
_jas bei der .■ "dinscnichtenciaronato^ra^iiie verv/endete iic
iiiittelsystem A-IX bector.t aus j\t,i7l3,cetat--,sci .säure-2,2,4-xi'iiüe"oi:ylp(.:iiiaii-;.aHsei'
(S'o:2o:yo:1oc), nach κ. ;iamber^. und
■. daiaielsso-i, t. -:iol. Chem. ü41, ^57 (1b;o6).
präparat 1
'-i.r untex'scneiciun-· von rlexaura nn.onomaila ^iisper) 1'/9^ J'orma K
vor- i-l^xaura iior.onaila i.--st:er), 1792 i'Orma ο v/ird eine ^ünnsc;.ic;rcenciiror;ajci.-raphie
verwendet, ^ine trobe von etwa 2 cm
x,i...nf:e wird eir.^osa mej.t una in ein kleines .Leagensronr vex"-bracht,
^e^ ebcnciixalls zusariKeii mit \ienlt% V.'asser, um sicherzustellen,
d?».· die i-robe i'euciit bleibt. Da::.n wird axe !'robe
ü "ois 24 btxmden lanc im gescnlosseneu U-efäij gehalten. Danach
virä ot'.,-a 1 γ.λ ^ethanol zugesetzt, und die tx-obe v;ird entvreder
Z stunden lang bei ca. 25°C geschüttelt oder 1u bis 24 Ütd.
209812/1860
BAD ORIGINAL
^, 21U048
lang bei etwa 1o C stehen gelassen. iüine i-Toloe der rlüssip:-
keit (10-21 λ.) wird auf eine Chromatographierplatte auf,1Tetropft.
Vorzugsweise verwendet man eine mit einem fluoreszierenden
Mttel behandelte üilika^olplatte, z.Ji. die "üniplate ■>
Silica Gel Gl·1" (Analtech. Inc., I-iewark, Del.). Als Standard
werden i'leciren τοη !"GA,, und 15Ii-KS-A,, appliziert. Die tlatte
wird im tasten· A-IaL ^ v.Jiamberg and Sammuelsson, J. Mol.
Oiiem. 241, 257 (I9t>5) ) entwickelt. ochließlica worden die
!'lecken mit einem Vanillin-Hiospliorsäure-üpray (hcAleer, Aren.
"|:'iocheu. Ij. ±siophys. 66, 12ο (1957) ) sichtbar gemacht. Dann
erfolgt "Vergleich des vuibelcannten Plecks mit aen beiden .Uezu^"Silecken,
una die Identität der Koralle wird "bestiiarat i. jüc,
is ;.:iz;;, ric υ --UL·, i'orma li entspricht ISß-l'ü-Ap).
Präparat 2
p aus Plexaura nomomalla (Jasper), 1792, ü'orma S.
Auf Hilfen der Hordküste von Jamaika gesammelte Kolonien von
tlexaura homomalla (jasper), 1792, Sorma S vmrden unter Kontakt
mit festem Kohlendioxjrd innerhalb 1 Stunde nach entfernung
aus dem Gewässer eingefroren. Die gefrorenen Kolonien werden■-in
festes Kohlendioxyd enthaltenden Isolierkästen (Temperatur unterhalb etwa -2o C) aufbewahrt, bis siejar aufgetaut v/erden
können. Dann werden die eingefrorenen Kolonien (7oo g) in einem "waring-tüscher fein vermählen und mit 15oo ml Wasser
vermischt. Das Gemisch wird etwa 2o Stunden lang unter Kühren bei 250C gehalten, dann durch eine Schicht von Diatomeenerde
filtriert, das iiltrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf etwa p£ 2 bis 3 angesäuert. Das angesäuerte iiltrat wird 4 x
mit ii.thyls,cetat extrahiert, die Extrakte werden vereinigt,
filtriert, mit gesättigter wässriger Hatriumcxiloridlosung
gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und bei.
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21U048
vermindertem Druck eingedampft, wobei man 11g eines Öligen
Jiückstands erhält.
Der feste -^uckstand auf der i'ilterschicht wird 2 Stunden lang
eine
in Methanol ( /zvcc Bedeckung des .Rückstands ausreichende Menge) "bei 25°C gerührt, dann wird das Gemisch filtriert und das jj'iltrat wird eingedampft, wobei 14 g eines öligen i^ac^stanas ex'aialteη v/erden.
in Methanol ( /zvcc Bedeckung des .Rückstands ausreichende Menge) "bei 25°C gerührt, dann wird das Gemisch filtriert und das jj'iltrat wird eingedampft, wobei 14 g eines öligen i^ac^stanas ex'aialteη v/erden.
Die beiden !Rückstände werden vereinigt und an 15oo g mit Säure
gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit 8 1 eines Gemische mit von 25 auf 65>'->
ansteigendem Anteil an Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit ö 1 eines Gemischs
mit von 65 auf 1ooyö ansteigendem Anteil Äthylacetat in Skellysolve
Β und schließlich mit 5 1 eines Gemische aus 2';o Methanol
in Allylacetat unter A^iffangen von 5oo ml-i''raktionen eluiei't
v/ird (Skellysolve B ist ein Gemisch aus isomeren hexanen).
Die i'raktionen 8 bis 12 v/erden vereinigt und eingedampft,
wobei man eine geringe kenge KrAp erhält, das eine Spur
des KiAp-kethylesters enthält. Die Fraktionen 15 bis 18
werden ebenfalls vereinigt und eingedampft, wobei 9,54 g erhalten werden.
Präparat 3
p-Verbindung«aus Plexaura homomalla (ßsper), 1792, i'orma S.
Auf den Klippen der iMordicüste von Jamaika gesammelte Kolonien
von Plexaura nomomalla (,Bsper), 1792, i'orma S werden in
Stücke von mehreren Zentimetern Länge zerschlagen. Die Stücke werden durch Kontakt mit festem Kohlendioxyd innerhalb 1 Std.
nacn Entfernung aus den ü-ewässern eingefroren. Die gefrorenen
Stücke werden in isolierten Behältern, die festes Kohlendioxyd
209812/1800
BAD
21U048
eirchalten (/i'emperatur Lirrceriialb etwa -2o u) "eis zur ^ x-Grai.it ion
aui bcwaurt. Dann vrerden die STilcke aux' icleine ueilchenrrcLen
vermählen (Mitts und i-ierrill-i-iaulv/erk, ~:r-e-..xe ^ir.:o:ieion
durciiscimittlich etwa 5 ras). -s>ie I'eilchen (1poo t:; v/eraen dann
mit einem ho ent our igen Kührer mic lo,y I Ke-Cüvlenchlorid 2 ο
kinuten lang "bei etwa Z^ 0 AuBenteinperatur gerührt, jjas 0-ewird,
dann durch eine j'iiterschicht aus uiaxoraeenerae
filtriert, das iriltrat wird, "bei >o°0 ιιηά ireriiiindex^tem Lruclc
auf etv/a 2 1 eingeengt. Hie zurückbleibende i'lussigkeit wird
mit Wasser gewaschen, mit fcatriunisuliat getrocknet und "bei
3ο0G und vermindertem Druck eingedampft.
!Der ölige itückstand (όο g) v/ird s.n 3 kg öiliicarel cnromatographiert,
vrelches mit ükellysolTe B benetzt ist, v/ocei ne.ciieinander
mit 4 1 Skellysolve ±» ansteigend auf ί. l 2o>J i.thylacetat
in bkellysolve B, 27 1 2op, 18 1 bo/i>
und 8 1 7b ^ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird unter Auffangen
von 6oo ml-i'raktionen. i)ie ¥ra.i-:tionen 39 bis 6o werden vereinigt
und eingedampft, wobei man den PG-A^-Acetat-methylester erhält.
Die Fraktionen 74 bis 76 \-jexaen ebenfalls vereinigt und ergeben
1,o5 g PG-Ap-Kethylestex1. £v/isehen aen !'"raktionen 6o und
74 werden diejenigen Fraktionen, die gemäß Ifünnschichxenchromatogramm
PG-Ap-Äcetat entiia.lten, vereinigt, sie ergeben
beim Mndunsten die genannte Verbindung. Lbeiiso v/erden zwischen
den Fraktionen 6o und 74 die gemäß Dünnschichtenchromatogramm
den PGBo-Diacetat--metiijriester enthaltenden
Fraktionen vereinigt und eingedampft, wobei man diese Verbindung erhält. Hinter den i'raktionen 74 bis 76 liegende, gemäß
jjünnscxiichtenchromatogramia den Kliü^-Ketnylester enthaltende
Fraktionen werden ebenfalls vereinigt und ergeben diese genannte Verbindung.
Die Auffindung der jeweiligen Verebindimgen im Dünnscnichtenchromatogramm
erfolgt in "bekannter weise, beispielsweise in-
209812/1860
cioi.. nan lecken der· i;xtrak"fc±"raiitionen o/ui" einer Silikageli-'latte
ncnci: ,.■ lecken der aulteiitischen Verbindungen anbringt,
die riatte mit den cystein A-iX entwickelt und "beobachtet,
welche ., lecken der ^xtraktiraictionen r;enan den I1-Ie c ice η der
autherrcischen Verbindungen entsprechen.
„i.QcrjioIt rüau oie Ai-ioitsv/eise der Präparate 2 und 3, jedoch
w.· ter ...vsri;.": uer ii.olonien von x-lexaura iioi.ioii.alla ('^s per),
'\i\cif j'orr.ia c- euvreh κοίοηϊοιι von ±-lexaura ΐ?οιηο a.lla (Lsioer),
1'r £^, - oriTia :,, aie an i-ij'i'en aer LJ^aostjrlt.ste von i'loi-iaa
in α er i-.ane voii ..is.:· i OEa..T«ielt ν.τ.ίΐ".-3ϊΐ, cc er-iiilt man die
C-ii"!.c. ::··";cneiiuen 'irji.--voj'binaii:if-:en, d.ii. 1^t-KrA,-,, Hjjj-jrtiA,,-
kee vct-r.etii'·'xea"cej:t 1 ^^-irG-Ap—--etriyleste?·, 1 LJü-i'ü-Ap-A
t-ireti-.vleGi;ei1· und 15ü-H^o-Le"t
"
ucue aer ^e:. ü.. duü r^L.narateii k ΐϋαα 3 erhaltenen Verbinaungen
von l'yp x^ii,, ±C-i.p, lü^-i'-^A^ Ui,^ i-i—i-j-ü j.itii,.j.\, aie entsprecj'-.ende
::,ü-trans-Verbindung, z.a, entnalten die I-u-Ap-■i-'rairtionen
f-einäi.· Präparat 2 das i?,(ί-ΐι^ηΒ-^ΰΑρ. Die Abtrennung
der lj, b-trans-Verbincrang vom l·rostagl^.ndin erfolgt an
einer uilber-^ai^s-baixle, vie in Präparat 4 besenrieben.
irüparat 4
5, ö-traiis-ϊϋ-Α.-,.
J-.S wird mit einer säule gearbeitet, die ein mit silber gesättigtes
ioj^.enausxauscherharz enthält; xiinselheiten solcher Säulen
sind aus ±..A. j^nlcen et al., J. An. üil Chemists' Soc. 41,
5ob ("1^'b4) ί,χι eiixne.iiiien. Vox*sue:sweise wird ein lonenaustatischerharz
mit Lacro-^etzstruktur verwendet, z.B. ein sulfoniertes
btyrol-DivinylbenEol-iuischpolymer mit einer Oberfläche von
^o Dis 5o m'" "oro viraiüEi, einer irorosität von 5o bis ^-o,.- und
209812/1860 BAD ORIGINAL
einer gesamten Austauschkapazität von 4,.5-5,ο mÄq/g des trokkenen
Harzes, z.B. das Harz "Amberlyst 15", Hersteller E.ohm ,
& Haas Co,m Philadelphia. Das Harz in Säureform wird in die
Säule gepackt, mit warmem Wasser gewaschen und in die Silber-' form überführt,' indem/eine 1o%ige Silbernitratlösung durch,
die Säule führt, bis die austretende lösung einen pH-Wert ' von 5,5 bis 4,ο zeigt. Dann wird die Säule mit Wasser gewaschen,
um Silberionen zu entfernen, schließlich wird mit denaturiertem Äthanol (lype 3A) gewaschen. Sodann wird die
Säule mit einer äthanolischen Lösung von PGA2 und 5,6-trans-PCfA2
beschickt. Die üluierung mit 3A-Alkohol ergibt Fraktionen,
die entsprechend ihrem Gehalt an 5, 6-trans-PGA2 (wird
rascher eluiert) oder PGAo vereinigt werden. Die Probe auf
51b-trans-PGA2 oder PGA2 im Eluat erfolgt zweckmäßig durch
Dünnschichtenchromatographie unter Verwendung von mit Silbernitrat behandelten Silikagel-Platten (z.B. Analtech-Uniplates,
die in gesättigte äthanolische Silbernitratlösung eingetaucht und getrocknet worden waren),, wobei mit dem System A-IX
(obere Phase aus 2,2,4-i'rimethylpentan;Äthylacetat^Essigsäurej
Wasser im Verhältnis 5os9o:2o:1oo) eluiert wird. Der R„-Wert
von PGA2 beträgt o,45, der R^-Wert von 5,6-trans-PGA2 o,5oB
5,6-trans-PGA2 enthaltende, vereinigte i'3?aktionen werden
konzentriert, zwischen wethylenchloricl und wenig Wasser verteilt,
über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man die i'it elver bindung erhält.
Nach der Arbeitsweise von Präparat 4 können sämtliche Fraktionen
vom PGA2- und Ρίϋ^-ΐνρ gemäß den Präparaten 2 und 3
in einer öilber-Harz-Säule behandelt werden, wobei man die
entsprechende 5,ό-trans-Verbindimg erhält, s.B. 5,6-trans-PGA2-kethyle
ster, 5, fc-trans-PGAg-Acetat, 5,6-traus-PU-A2~
Acetat-metiiylester, 5,6-trans-PGJi2, 5,6-traris-PGÜ2-iuethylester,
ebenso ergeben nach der Vorschrift von Präparat 4 die nach den
209812/1860
ORIGINAL INSPECTED
Präparaten 2 und 5 erhaltenen 15B-PGA2- und 15ß-PGEp-i'raktionen
die entsprechenden 5,6-trans-15ß-Verbindungen.
5,6-trans2
Eine Lösung von -o,5o g PGBp und o,5o g Diphehylsuifid in einem
Gemisch aus 1oo ml Benzol und 1o ml Methanol wird in ein Quarzrohr gefüllt, dann wird der Sauerstoff ausgetrieben,
indem man Stickstoff langsam durch die Lösung leitet, danach wird diese mit UV-Licht von 35ooA (phot ο chemi scher Reaktor·)'
nach Rayonet) bei 25°G 24 Stunden lang bestrahlt. Die resultierende
Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird an 2o g mit Säure gewaschenem Silikagel (SiIicar
CO-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit 125 ml Ao°/o Äthylacetat in Gyclohexan, 125 ml 6o°/o Äthylacetat in
Cyclohexan und 125 ml Äthylacetat unter Auffangen von 25 mli'raktionen
eluiert wird. Die mit 1qo$ Äthylacetat erhaltenen
Eluatfraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man
412 mg Rückstand erhält.
25 g eines Kationenaustauscherharzes (Amberlyst-15) werden 4 χ
mit warmem Wasser gewaschen und dann als wässrige Aufschlämmung
in eine 1oo ml-Bürette eingefüllt. Die Säule wird mit
1 obiger wässriger Silbernitratlösung gewaschen, bis der pH-Wert
der austretenden Lösung 3,5 beträgt. Dann werden mit Wasser Silberionen ausgewaschen, dann wird das Wasser in der
Säule durch Äthanol verdrängt, Sine Lösung des obigen Rückstands
(412 mg) in 3 ml Äthanol wird auf die Säule aufgegeben, die dann nacheinander mit 75 ml Äthanol und 25 ml 1ο?ά Gyclohexan
in Äthanol bei einer Durchflußgeschwindigkeit von o,5 ml pro Minute eluiert wird. Die ersten 3o ml des Eluats wurden
209812/1860
2U4Q48
eingedampft und ergaben 2o6 mg 5,6-trans-PGE2. Me nächsten
45 ml Eluat lieferten nach dem Eindampfen 175 mg eines Gemischs
aus 5,6-trans-PGE2 und PGE2. Dieses Gemisch wird in der gleichen
Säule chromatographiert, mit vorgängigem Waschen der däule
mit Äthanol, worauf wie oben mit Äthanol eluiert wird. Die ersten 3o ml Eluat aus dieser zweiten Chromatographierungsstufe
werden eingedampft und ergeben 85 mg 5,o-
i*ie Gesamtmenge an 5,6-trans-PGB2 wird an 2o g mit Säure gewaschenem
Silikagel (Silicar GO-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit jeweils 2oyo, 4o$, 6ofö und Qo°/o Äthylacetat in
Cyclohexan und dann mit ~\ooo/o Äthylacetat eluiert wird. Die
Eluate entsprechend 8o und 1oo> Äthylacetat werden vereinigt
und eingedampft und ergeben 166 mg Rückstand. Dieser wird aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Skellysolve B umkristallisiert,
wobei man 1o8 mg 5,6-trans-PGE2 in i'orm farbloser
Plättchen vom Schmelzbereich 75 bis 77 C erhält; IK-Absorption,
bei 3340, 316o, Yf-JO1 171o (Sch), 125o, 117o, 1o8o, 1o75 und
96o cm .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden der Methyl-,
Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von
ebenso unter Bildung der entsprechenden Ester des 5,6-
trans-PGE2 isomerisiert.
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, je doch unter Ersatz des PGE2 durch 15ß-PGE2 die Verbindung
5,6-trans-15ß-PGE2, und mit dl-PGE2 wird die Verbindung dl
5,6-trans-PGE9 erhalten.
dl-5,6-trans-PGE2-Methylester,
209812/1900
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird der Methylester "von
dl-PGE9 zum kethylester von dl-5,6-trans~PGB? isomerisiert
(hoch auflösendes Iiassenspektrum: M -18: 348,2284-und Peaks
bei 555, 33o, 317 und 277).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden ferner der Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl-PG-Eg
unter Bildung der entsprechenden Ester des dl-5,6-trans-PGE2
isomerisiert. :
dl-5,6-trans-15B-PGEp und dessen Methylester.
Wach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird dl-15B-PGEg (hergestellt
aus dem Trichloräthylester von dl-15B-PGEo durch Behandlung
mit Zink in Essigsäure, siehe W.P. Schneider, Ghem. Gommun. 3o4-3o5, 19. harz 1969) unter Bildung von dl-5,6-trans-15B-PG^2
isomerisiert. Me Veresterung mit ^iacoraefuan in
iJiatayli-lxher er-.ibt nach !Entfernung des Lösungsmittels den
Hethylester des dl-5,b-trans-15ß-PGü? (hoch auflösendes
kassenspektrum: H -1b: 54b,2272 und Peaks bei 33o, 317, 299
und 277).
Man kann auch das dl-15i3-P<jEp mi"t Diazomethan in Biäthyläther
verestern und den resultierenden hethylester dann nach der
Arbeitsweise von Beispiel 1 isomerisieren, v/obei der kexhylester
des di-5,6-trans-1^b-PGEp mit den bleichen eigenschaften
xfle oben anxeceben erhalten v.'ird.
i;aoh der Arbeitsweise von .Beispiel 1 werden ferner die Äthyl-,
icopropyl-, tcrt.-jsutyi- und 2-j:thylhexylester von dl-15B-
_ ir-oi;:erisiert unter bildung der entsprechenden ^ster des
l-D , b-xrc.r.s-1 -j,h -x-^,? o
209812/1860
214A048 HI
Eine kalte (O O) Lösung von 2oo mg Natriumborhydrid in 1o ml
Methanol wird rasch unter Kühren zu 75 mg 5,6-trans-PGEp in 5 ml Methanol bei O0G zugegeben« Das Gemisch wird 3o Minuten
lang bei ü C gerührt und dann noch 3o Minuten unter Erwärmen auf 25 0. Dann wird das Gemisch auf die Hälfte seines Yolumens
eingeengt, mit 1o ml "Wasser verdünnt und durch Eindampfen von Methanol befreit. Das resultierende Gemisch wird mit In-SaIzsäure
angesäuert und dann 3 x mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der itückstand wird an 1o g mit Säure gewaschenem Silikagel (Silicar CC-4) chromatographiert, wobei
nacheinander mit 5o ml 5oya Äthylacetat in Cyclohexa^n, 14o ml
Äthylacetat und 6o ml Äthylacetat mit Vf> Essigsäure und 2f>
Methanol unter Auffangen von 1o ml-Fraktionen eluiert wird.
Die Fraktionen 9 bis 14 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 2o mg 5,6-trans-PGE^ vom Schmelzpunkt 95 Ms 960G
(nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diathyläther). Die
Fraktionen 16-24 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft
und ergeben 34 mg 5,6-trans-PGF2D» welches gemäß Dünnschichtenchromatogramm
mit dem Produkt des folgenden Beispiels 5 identisch »ist.
iiach der Arbeitsweise von Beispiel 4 werden die Methyl-,
Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von
5,b-trans-PGEp reduziert unter Bildung der entsprecnenden
jester eines Gemische aus 5.6-trans-PGiV^, lind ^,b-trans-PGl'V,,-,»
' ^Qs. ' 2ß'
dessen Komponenten wie in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.
bo erhält nan aus dem 5,6-trans-PGE?-kethylester den 5,6-trans-
209812/1860
2U4048
PGi'^-Methylester vom Schmelzpunkt 7o°C, IR-Absorptionsspektrum
3.3OO, 3200, 1740, 132o, 1195, 1175, 115o, 1o75, 1o4o, 1o2o und 97o cm"1, Peaks des Massenspektrums "bei 368 (M+),
35o, 332 und 278.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 werden ferner 5,6-trans-15ß
PG-E2 und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und
2-Äthylhexylester von 5,6-trans-15B-^GE2 in die freie Säure
"bzw. die Ester eines Gemischs aus 5,6-trans-15B-PGaT2Qi und
5,6-trans-15B-PGP2O umgewandelt, dessen Komponenten dann wie
in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.
Ferner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 dl-5,6-trans-PGi)2
und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl-5,6-trans-PGE2 zur entsprechenden
freien- Säure bzw. den Estern eines Gemischs aus dl-5,6-trans-PGi20.
und dl-5,6-trans-PG]?2ß reduziert, dessen Komponenten
dann wie in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.
Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 dl-5,6-trans-15B-PGE2
und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert,-Butyl-
und 2-Äthylhexylester von dl-5,6-trans-15Ij-PGE2 zur
freien Säure bzw. den entsprechenden Estern eines Gemischs aus dl-5,6-trans-15B-PGF2^ und dl-5,6-trans-15ß-PGF2ß reduziert,
worauf die Komponenten dieses Gemischs wie in Beispiel 4 beschrieben getrennt werden.
5,6-tr-:ns-J/Gl>1 2ß.
Eine Losung von 1,oo g PGF^ß und 1,oo g Mphenvlsulfid in
einem Gemisch aus 1o ml Methanol und I00 ml Benzol wird 24 tftcw
209812/1880
φ£ 2U40A8
lang "bei 25°C wie in Beispiel 1 beschrieben belichtet. Das
Reaktionsgemisch wird dann bei vermindertem Druck eingedampft !ma der Rückstand wird an 5o g mit Säure gewaschenem Silikagel
(Silicar CC-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit 25o ml
4o?£ Äthylacetat in Gyclohexan, 25o ml βογό Äthylacetat in
Cyclohexan, 55o ml Äthylacetat und 25o ml Äthylacetat mit 1>i
Essigsäure und 3$ Methanol unter Auffangen von 5o ml-Ji'raktionen
eluiert wird. Die Fraktionen 18 bis 22, entsprechend dem letzten Bluierungsmittel, werden vereinigt und eingedampft,
wobei man 8o3 mg eines Rückstands erhält, der an einem mit Silber beladenen Kationenaustauscherharz chromatographiert
wird. Letzteres wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aus 5o g
Harz hergestellt. Die Eluierung erfolgte mit Äthanol. Die ersten 2oo ml Eluat werden eingedampft und ergeben 4oo mg
5,6-trans-PG?2o· Dieses Produkt wird an 4o g mit Säure gewaschenem
Silikagel (Silicar GO-4) chromatographiert, wobei nacheinander mit 25o ml 6o"/o Äthylacetat in Gyclohexan, 1oo ml
Sofa Äthylacetat in Cyclohexan, 5oo ml Äthylacetat und 2oo ml
Äthylacetat mit Yß> Essigsäure und 2υ/ο Methanol unter Auffangen
von 5o ml-i'raktionen eluiert wird. Die Fraktionen 11 bis 21
werden vereinigt und eingedampft, wobei 316 mg 5,6-trans-JrG-]?pß
vom Schmelzbereich 68 bis 69 0 erhalten v/erden (nacn Kristallisation
aus Diäthyläther und Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B); Ixi-Absoi-/jion :^in
kineralöl) bei 32'/o, 31So (üch), 171o, 1315, 13oo, 1255, 12o5,
1o75, 1o65, 1o4o, 1o2o, 97o und 93o cm"1 .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden ferner die hethy1-,
Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von
PGPpn isomerisiert unter -Dildung der entsprechenden Ester des
5,6-trans-±1GI''2ß» die identiscii sind mit den auf vorstehend
beschriebene Weise durch Garbony!reduktion erhaltenen estern.
209812/1860
Hach der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden 175 mg PGFp0/ zu
4o mg 5,6-trans-PGi'2Qi isomerisiert. Dieses Produkt ist identisch
mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt.
I'erner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 die Methyl-,
A'thyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Ä'thylhexylester isomerisiert
unter Bildung der entsprechenden Ester des 5,6-trans-PG]^20,
» ä.ie mit den auf vorstehend beschriebene Weise durch
Carbonylreduktion hergestellten estern identisch sind.
5, 6-trans-PUAg.
iine Lösung von 5oo mg tj, b-^crans-Pülip in einem Gemisch aus
3 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird unter Stickstoff 18 Std.
lang auf öo U erwärmt. Dann werden Essigsäure und wasser
bei verminderter: Druck abgedampft und der Rückstand wird
an 5o g mit üUure gewaschenem Silikp.cel chromatograpiiiert,
wobei mit von 2lj> atix 1oo,- ansteigendem Ä'thy lace tat in ^kellysolve
±5 eluiert v/ii'd. ijie aas gevriinschte Produkt ohne Ausgangsmaterial
enthaltenden i'raktioiien wurden vex^einigt und
eingedampft, v.xbei man das 5»o-trans-PGAp erhielt; Ixi-Abbei
;i>üo, 2(?4o, 17o5, 15b5, 1295, 124o, 11bo, 115o,
1o1ij una t /o cm" , hoch auxlesendes hasseiispei-rcx^um der trimexhylsilylierxen
Verbindung: i-I 47^,2996.
wach dex^ Ai'beitsweise von Beispiel 7 v/erden fei*ner die kethyl-,
iit.iyl-, Isor-'opyl-, tert.-Butyl- und L'-^xhylhexylester von
209812/1860
2U4048
5,6-trans-PGE2 i*1 ä-ie entsprechenden Ester des 5,6-trans-PGA2
überführt.
Ferner werden .nach dem Verfahren von Beispiel 7 5,6-trans-15ß
PGE2 und die Methyl-, Äthyl-, Isopropjl-,- tert.-Butyl- und
2-Äthylhexylester von 5,6-trans-15ß-PGE2 in die entsprechende
freie Säure und die lister von 5,6-trans-15B-PGrA2 übe rf ühr t.
Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 7 dl-5,6-trans·
PGE2 und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und
2-Äthylhexylester von dl-5,*6-trans-PGSo in die freie Säure
und die entsprechenden Ester von dl-5,6-trans-P(M.2 überführt.
Weiter werden nach der Vorschrift von Seispiel 7 äl-5,6-trans-15B-PG-Ep
und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl und 2-Äthylhexylester von dl-5,6-trans-15S-PGE2 in die freie
Säure und die entsprechenden iistar des dl-5,6-trans-15B-umgewandelt.
5,6-trans-PGB2.
Eine ijüsuiig von <lOO m£; y, b-'üraiia-Pü-jlijj in 'ioo lll 5obigem
wässrigem Äthanol, welches 1,5 g Kaliumhydroxyd enthält, wird
1o Stunden lang unter· Stickstoff bei 25"C gehalteii. Dann wird
die Lösung auf 1o°G abgekühlt und durch Zusatz von 3n-Salzsäure bei 1o C neutralisiertβ liie resultierende Losixng wird
mehrmals mit ivchylacetat extrahiert -and die vereinigten Extrakte werden mit 'wassex* und dann mit gesättigtez* wässriger
Natriumchloi'idlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft,
wobei man das 5,6-trans-PG-B2 erhält.
209812/18SU
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird ferner 5,6-trans-PGA,
in 5,6-trans-PGB2 überführt. Die Eigenschaften der letzteren
Verbindung sind identisch mit den Eigenschaften des Produkts von Beispiel 8.
lerner werden nach der Vorschrift von Beispiel 8 die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von
5,6-trans-PGE2 und 5,6-trans-PGA2 in die entsprechenden Ester
des 5,6-trans-PGBo umgewandelt. ζ ,
Weiter werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 5,6-trans-15B-PGEp
und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5,6-trans-15B-PGE2 in die freie
Säure und die entsprechenden Ester von 5,6-trans-15B-PGBp
überführt.
Weiter werden nach dem Verfahren von Beispiel 8 dl-5,6-trans-1'UJj2
und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von dl~5,6-trans-PGE2 in die freie Säure
und die entsprechenden Ester von dl-5,6-trans-PGB2 überführt.
Weiter werden nach der Vorschrift von Beispiel 8 dl-5,6-trans-15B-PGEp
und die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Ätnylhexylester von dl-5,6-trans-15ß-PGEp in die freie
Säure und die entsprechenden Ester des dl-5,6-trans-15ß-3 umgewandelt.
5,6-trans-PG-E2-11,15-l)iacetat.
1o ig 5,6-trans-PGEp werden mit 2 ml Acetanhydrid und 2 ml
Pyridin vermischt, dann wird das resultierende Gemisch 18 Std,
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lang bei 25 C stehen gelassen. Danach wird von außen mit Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf
pH 1 angesäuert. Danach wird das Gemisch 3 x mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit
verdünnter Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die 2itelverbindung erhält.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 werden unter Ersatz des 5,6-trans-PGEp durch den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert,-Butyl-
und 2-Äthylhexylester von 5,6-trans-PGEp die entsprechenden Diacetate erhalten.
Ferner v/erden nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 unter verwendung
von l-ropionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und
hexancarbonsäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid entsprechend das Dipropionat, Diisobutyrat und JJihexanoat des 5»6-trans-PGE^-Methylesters
erhalten.
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 unter Ersatz des 5,6-trans-PGEp durch 5,6-trans-15S-PG-E2 und dessen
Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester die entsprechenden üiacetate.
Ferner werden nach der "Vorschrift von Beispiel 9 aus äl-5,6-trans-PGEo
und dl-5.6-trans-15ß-PGEo una deren i.etnyl-,
Ätiiyl-, Isopropyl-, tert .-Butyl- und 2-Athylhexylestern die
entsprechenden uiacetate erhalten.
"Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 r>»^-
15ß-PGl'2ß und deren Methyl-, Ätnyl-, Isopropyl-, tert.-btvtyl-
und 2-Ätnylhexylester in die entsprechenden Triacetate überführt
.
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Weiterhin v/erden nacii der 'Vorschrift von Beispiel 9 bei Ersatz
des 5,b-trans-tCriip durch 5,6-trans-PG-Ap, 5,ö-trans-15ß-PGA2,
5,6-trans-PGBo, 5,6-trans-15B-PGB2 und deren Methyl-,
Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester die
entsprechenden Monoacetate erhalten.
5, b-trans-rGA^-i'Ormiat-methylester.
Wach, der Vorschrift von Staab et al., Ann. 655, 95 (1962)
wird 5,6-trans-PGA2-l*iethylester in den 5,6-trans-PGA2-ilormiat~
methylester überführt.
Ferner werden nach der Vorschrift von Beispiel 1o 5,6-trans-PGP2-,
5,6-trans-PGF2ß, 5,6-trans-15ß-PG]?2o( , 5,6-trans-15ß-PGl'2b
und deren He thy 1-, Äthyl-, Isopropyl-, tert «-Butyl- und 2~Äthylhexylester in die entsprechenden iriformiate überführt·
Weiterhin v/erden nach der Vorschrift von Beispiel 1o 5,6-trans-PGjj,,,
5,0-traiiS-15JJ-XGL^, dl-5,b-trans-PGii2, di-5,u-trans-15ß-PGL2
unä deren hethyl-, AtHy1-, Isupropyl-, tert.-Butyl- und
2-Äthylhexylester in die entsprechenden üiforniate überführt.
Auiierder: v/ird nach dem Verfahren von Beispiel io 5,o-trans-PGBp
in das entsprechende l'ormiat umgewandelt.
11
5, b-trans-15 Is-2
Nach der Vorschrift von Präparat 4 wird unter Verwendung einer
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aus Plexaura homomalla (üsper), 1792, i'orma R gemäß Präparat 2
erhaltenen, 15B-PGAp enthaltenden Fraktion die ^'itelverMndung
hergestellt, IR-Absorption bei 34oo ("breit), 265o, 1725, 17o5,
1585, 124o, 1175, 1o45, 1o2o und 97o.
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Claims (1)
- Patentansprüche/C, ioptisch aktive Verbindung der -"-''ormelGOORin der R. Wasserstoff oder Methyl und beide Rp Wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei die Verbindung praktisch frei ist von anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Ocojtc.orallia, und pharmakologisch zulässige Salze der Verbindung, in der R. Wasserstoff ist.2. ^,fj-trans-PG-Ep, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R. und Rp Wasserstoff sind.3. 5,6-trans-PGiäp-Methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der it., Methyl und ü.^ Wasserstoff ist.4. rj,6-trans-PGEp-Diacetat-methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R^ Methyl und Rp Acetyl ist.5. Raceinat aus der Verbindung der ^ormelGOOROR,209812/1880und ihrem Spiegelbild, in der R. "Wasserstoff oder Methyl und "beide fU Wasserstoff oder Acetyl sind, und pharmakologisch zulässige Salfce der Verbindung, in der R1 wasserstoff ist.6. dl-5,6-trans-H}Bp» eine "Verbindung gemäß Ansprtich 5, in der R. und Rp Wasserstoff sind.7. dl-5»6-trans-PGrEp-Methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 5, in der R.. Methyl und R„ Wasserstoff ist.8. dl-Sjß-trans-PGBp-JJiacetat-iiiethylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 5, in der R.. Methyl und Rp Acetyl ist.9. Optisch aktive Verbindung der formel0 CuOR5oder Racemat aus der Verbindung dieser -ö'orrnel und ihres Spiegelbilds, in der R~ V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und alle R. v/asserstoff, i'orinyl oder einen Alieanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder Methyl ist, R. kein V/asserstoff oder Acetyl ist, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen R2 v/asserstoff ist.1o. Optisch aktive Verbindung der xormel209812/18iÖCOORoder Raceiaat aus der Verbindung dieser formel und ihres Spiegelbilds, in der R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und alle R. Wasserstoff, Pormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen und r^/ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Gyclopentanring in q(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen R~ Wasserstoff ist.11. S^-trans-PGFp-j , eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R- und Ii. Wasserstoff sind und r-~t die <tf Konfiguration bezeichnet.12. 5,6-^aHs-PGi1PRi eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R- und R. Wasserstoff darstellen und die ß-Konfißuration bezeichnet.13. ^c-trans-PGIiVjg-hethylester » eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R, liethyl und R. V/asserstoffdie ß-Konfi,?uration bezeichnet.14. dl-Sjb-trans-PGFg^y , eine racemische Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der it.. und λ. 'u&scc^s'zo'X- oinci und r*> axec.r;15. äl-5,6-trans-i;Glr'2o, sine racemische Verbindung gemäß Anspruch 1o, in der R« und Ii. Wasserstoff sind und r+j die ß-Lonii; uration bezeichnet.209812/1860sc16. Optisch aktive Verbindung der ^ormel2U4048CUÜRin der K. Wasserstoff oder Methyl und Kr, wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei die Verbindung im wesentlichen frei ist von den anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Üctocorallia, und pharmakologisch zulässige Salze der Verbindung, in der K. Wasserstoff ist.17. 5,b-traus-PtA^, eine Verbindung gemäß Anspruch 16, in der R, und Kp Wasserstoff sind.18. ^jb-trans-lGA^-Acetat, eine Verbindung gemäß Anspruch 16, in der K1 Wasserstoff und K? Acetyl ist.19. 5,b-trans-l-'GrA^-Lethylesterf eine Verbindung gemäß Anspruch 16, in der Il. Kethy 1 und &„ Wasserstoff ist.20. 5,6-trans-jeGAp-Acetat-methylester, eine Verbindung gemäßAnspruch 16, in der K-1 ketnyl und R9 Acetyl ist. • ■ <~21. itacemat bestellend aus einer Verbindung der l'ormelCUÜR209812/1860und deren spiegelbild, in der κ. Wasserstoff oder hethyl und' lip Wasserstoff oder Acetyl darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindung, in der ft. wasserstoff ist,-22. dl-[?,6-trans-PGAp, eine Verbindung gemäß Anspruch 21, in der ft., und ftp Wasserstoff sind.25. uptisch aktive Verbindung der FormelOüOR,oder-ftacemat aus der Verbindung dieser i'ormel und ihres Spiegelbilds, in der ft« wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis & ivohlenst off atomen und B7, Wasserstoff, Pormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis & Kohlenstoifatomen darstellen, unter aer Maßgabe, daß, wenn R- Wasserstoff oder Methyl ist, It, kein Wasserstoff oder Acetyl ist, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denen ft., Wasserstoff ist.24. Optisch aktive Verbindung der x'ormelCiOUR-oder uacemat aus der Verbindung dieser x'ormel und ihres Spiegelbilds, in der ft.. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis ;.'. ii.onloris'üox±'atuiaen und a, V/arjserstoxi, Ji'ormyl odex1 einen209812/1860BAD-fkr-stAlkanoylrest mit Z bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, in denenR., Wasserstoff ist.
325. 5, b-trans-l·^,-,, eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 24, in. der κ, und R. Viasserstoff sind.26. dl-5,6-trans-.fGB?, ein Racemat gemäß Anspruch 24, worin R, und R. Wasserstoff sind.27. Optisch aktive Verbindung der FormelCUURin der R^ Wasserstoff oder Methyl und beide R? 'wasserstoff oder Acetyl darstellen, wobei diese Verbindung im wesentlichenfrei/von anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Octocorallia , und pharmakologisch zu-lässi:re Sa,lze der Verbindung, in der R1 Wasserstoff ist.28. 5,b-trans-15-B-^fGEp, eine Verbindung gemäß Anspruch 27, in der R.. und R^, wasserstoff sind.29. Kacemat aus der Verbindung der i'ormelGuOlL209812/1860und ihres öpien;elbilds, in der K. Wasserstoff oder i'ietnyl und beide R? Wasserstoff oder Acetyl darstellen, und pharmakolof.:isch Eullisci.e balze aieser Verbindungen, in denen Il ..Wasserstoff ist.j5o. dl-L;,C-trai:D-15L—i'viii2, eine Verbindung gemäß Anspruch 29,in der ü„ und κ., wasserstoff sind.
1 c''j·]. äl-i), ü-i-rr.nfj-15ß-rw-iJ2-^ethylester", eine Verbindung gemäß · klj, in eier ^-. luethyl und ie^ '..asserstoi'f ist.i^L. Ut-'uisch akxive Verbiiiciung der formel.CüüUv-ooc::· ^aceriat i\\\r> eier Vei-V.u nduii'- dieser xoi*nel und ihres bpie-;.. aloe, in aar ^- .(assers'uoif oa.r einen j».l":.Ylrest mix 1 t-ir -- j-c_:J-c^5\,o::'iato:ncn unä alle ^Δ \caBserstoff, Fornyl oder oii.en Aj-Jranoylrcsx nit 2 "bis b Konlensxoffatomen darste3.1eii, uii'jor acr i-ia gohe, är,ü,falls iL. V.'aeserstofi oder 1-iethyl ist, .-.. Vein i.asserst-oii oder Acetyl ist, und pharruakolo^iscn zulässi/e balce dieser Verbindtmren, in denen U- V/asserstofi" ist,otisc.iVerbinaung der i'ormel209812/1860oder Racemat aus der Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, in ο er xi%. ,.acserstoff oder Alkyl mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen und alle A. "wasserstoff, Irormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen und /-w* * die Bindung der Hydroxylgruppe an den Gyelopentanring in o<oder ß-Konfiguratioii bezeichnet, und pharmalcologisch zulässige Salze dieser Verbindungen, in denen R- Wasserstoff ist.34. i),6-trans-15B-PG-F20/ , eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 33, in der R- und R. Wasserstoff sind und rw die O^-Konfiguration bezeichnet.35. 5,6-trans-15ß-l'GF2o, eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 33, in der R^ und R. Wasserstoff sind und die ß-Konfiguration bezeichnet.36. dl-5,6-trans-15ß-P&Fp^ » eine racemische Verbindung gemäß Anspruch 35, in der R- und R. Wasserstoff sind und die Ot-Konfiguration bezeichnet.37. dl-5,6-trans-15B^G-F2O, eine racemische Verbindung gemäß Anspruch 35, in der R, und R. Viasserstoff sind und r+^ die ß-Konfiguration bezeichnet.38. Optisch aktive Verbindung der Formelin der R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 Wasserstoff oder Ace.-209812/1860tyl darstellen, wobei die Verbindung im wesentlichen frei/von den anderen Komponenten von Kolonien der Unterklasse Octocorallia , und pharmakologisch zulässige Salze dieser Verbindungen, in denen li. Wasserstoff ist,59. 5,6-trans-15B-PG-A2, eine Verbindung gemäß Anspruch 38, in der H. und Rp Wasserstoff sind.4o. Racemat aus der Verbindung der Formel < ιGÜORund ihres Spiegelbilds, in der R. Wasserstoff oder hethyl und Rp Wasserstoff oder Acetyl darstellen, und pharmakologisch. zulässige Salze der Verbindung, in der R. Wasserstoff ist.41. dl-5,6-trans-15ß-PGAp, eine Verbindung gemäß Anspruch 4o, in der R^ und R„ Wasserstoff sind.42. üptisch aktive Verbindung der FormelGOOR,oder Racemat aus der Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, in der a~ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, i'ormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, unter209812/1860der iaaibgabe, daß, wenn R~ Wasserstoff oder wethyI ist, K, kein Wasserstoff oder Acetyl ist, und pharmalcologiscn zulässige balze dieser Verbindungen, in denen K^ .,assersxorf ist.43. Optisch aktive Verbindung der ü'ormelCOOR5oder Racemat aus der Verbindung dieser Formel und ihres üpiegelbilds, in der R~ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R. Y/asserstoff, I'Ormyl oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen aarstellen, und pharmakologisch zulässige Salze dieser Verbindungen, in denen R, Wasserstoff ist.44. 5,6-trans-15B-KrBp, eine optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 43, in der R^ und R, Wasserstoff sind.45. dl-ijjo-trans-'ÜDß-i'GBp, eine racemische Verbindung gemäß Anspruch 43, in der R^ und R. Wasserstoff sind.46. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der FormelCOOR,209812/1860ft2U4048oder eines üaceraats aus der Verbindung dieser i'ormel und ihres -piereibilds, in der ti., wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 K'oj'.lenstoi'l'atomen bedetitet und A „, \n ^ oder ^^ > aadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives cis-Ausgan/csiaaterial der i'ormelÜOÜK.,UHoaer ein entsprechendes ^acemat isomerisiert, indem man eine dieses Ausrangswaterial und ein iiiarylsuli'id oder Uiaryldisiiliid Giithalteaiae Lösung einer Ultra-violetfbestrahlung/3000 bis 5ooo A aussetst.47. Verfahren zur herstellung einer optisch aktiven Verbindung der ^CUÜR.oder eines i\acei;;ats aus aer Verbindung dieser x'ormel und ihres Spiegelbilds, in der ü^ V/assersto±'f oder Alkyl mit 1 bis 8 K.olalonstoj'j'atoir.en bedeutet, daüurcn gekennzeichnet, daß man eine optiscli aktive Verbindung der formel209812/1860BAD ORIGINALCOOR..tiOHoder ein entsprechendes Racemat einer neutralen oder sauren Dehydratisierung untervzlrft.48. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der i'OrmelOHoder einer racemisehen Verbindung dieser i'Ormel und ihres
Spiegelbilds, in der K^ V/asserstoi'f oder einen Älkylrest mit 1 bis 8 Kor.lenstoxfatomen darstellt, dadurch p-ekennaeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindun/τ der i'ormelCOOK.,
oderOiiCOOK,209812/18602UA048oder ein entsprechendes Racemat mit einer Base umsetzt, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o aufweist.49. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindvuag der i'ormelCUUR,oder einer racemischen Verbindung dieser i'ormel und ihres Spiegelbilds, in der R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und rv/ die Bindung der Hydroxylgruppe an den lüng in O< -Konfiguration oder ß-Konfiguration bezeichnet, daaurch gekennzeichnet, daß man die ringständige Garbonylgruppe einer optisch aktiven der Verbindung der FormelCOÜR„ÜHoder einer entsprechendenracemischen Verbindung reduziert.bo. Yox-iYuiren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung dor Formel20981 2/18602-1U048oder einer racemischen Verbindung dieser i-'ormel und inres Spiegelbilds, in der it- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen und X ^, 1I^ J?H oder H ^H darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch akxives cis-Ausgangsmaterial der iormelOHoder sin entsprechendes i.acemat isomerisiert, indem man eine dieses Ausgangsmaterial und ein Diarylsulfid oder Diaryldisulfid enthaltende Lösung einer Ultraviolettstrahlung im Bereich von 3000 bis 5ooo S. aussetzt,51. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der iormelOrL209812/186021UCU8oder einer race::isehen Verbindung dieser i'ormel und ihres ppie-'TClMIds, in der it- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 K.oxilenstoi"fatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dal,-, man eine optisch aktive Verbindung der -t'ormeloder eine entsprechende racemische Vei'bindung einei' neutralen oder sauren jjenydratisierung unterwirft.1)2, vericüiren sui· JierStellung·; einex* opticcü aktiven Verbindung α er J-'oj';:elOuOKIioder einer racericchen Verbindung dieser l'Ormel und ihres öpie clbil'is, in der K„ "wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 tis 8 ^Oiilenstol'fatomen bedeutet, dauurch gekennzeichnet, da,? man eine optisch aktive Verbindung der xormelÜUUli.209812/1860BAD ORIGINAL(Λoder eine entsprechende racemisehe Verbindung mit einer Base umsetzt, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o aufweist.53. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formelCOUR,oder einer racemischen Verbindung dieser iormel und ihres Spiegelbilds, in der K^ wasserstoff oder einen Alley Ire st mit 1 dig b kohlenstoffatomen darstellt und r«~s die Bindung der Hydroxylgruppe an den King in tx- oder ß-Koniiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man die ringständige Carboxylgruppe einer optisch aktiven Verbindung der FormelCuüR-oder eines entsprechendes Racemats reduziert.Für:The Upjohn Company Ealamazoo, Mich., V.St.A.(Re cht sanwalt)209812/1860
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