DE1927802A1 - Neue Prostancarbonsaeurederivate,deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
Neue Prostancarbonsaeurederivate,deren Herstellung und VerwendungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
J
. ■ .
Rechtsanwälte 30, Mat 1969
DR. JUg. DIPL-CHEM. WALTER BEIL .. ,
ALFRED HOEPPENER .
DR. JUR. DIPL-CHi-M. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HAHS CuR. BEIL
623FRANKFURTAMAAAIN-HoCHST
Unsere Nummer 15 570
Bengt Samuelson
Stockholm, Schweden
Stockholm, Schweden
Ueue Prostancarbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
R2° ^-^, ^ GH2-T-(OH2 J5-
X-Cx-OH2-Z-CH2OH5
H H/X
und die Herstellung und Verwendung derselben. In der vorstehenden
Formel bedeuten X entweder -OH2CH2- oder trans-GH=OH und
Y und Z beide -CH2GH2- oder aber X bedeutet trans-CH=CH, Y ist
CiS-CH=CH und Z stellt -CH2OH2- oder -cis^CH=OH dar; R1 bedeutet
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder ein pharmakologisch akzeptables Kation und R2 stellt Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen dar.
Die Formel 1 umfaßt demnach Verbindungen der Formeln II, III, IV und V.
0-00850/1769
-OR,
COOR-
COOR
COOR
COOR
■•!''fr
In den vorstehenden Formeln haben R^ und R2 die bereits angegebene
Bedeutung., . ,. : -.-.· ,.;,;;:.;
Die Verbindungen der Formeln I bis V sind Derivate der Pröstän?
carbonsäure, der folgende Stukturformel mit demangezeichneten"
Bezifferungssystem zugeordnet ist: :■■'■" ν λϊ: y «j;.
COOH
^- ·ΐ -;;AiO:^;r
VI
909850/1759
S[LK- W - 3 -
üater Bezug auf Prostancarbonsäure als Staumverbindung kommen
den genannten Verbindungen, in denen R1 und R2 Wässerstoff
bedeuten, folgende systematische Bezeichnungen zu:
Verbindung der Formel II:
9a 115(S)-Dihyäroxy-11-oxoprostancarbonsäure
(im Folgenden abgekürzt als DHOprostansäure bezeichnet);
Verbindung der Formel III:
9a,15(S)-Dihydroxy-11-oxoprosta-trans-13-ensäure
(im Folgenden abgekürzt als DHOprostensäure bezeichnet);
Verbindung der Formel IV:
9a,15(S)-Dihydroxy-11-oxoprosta-cis-5»trans-13-d iensäure
(im Folgenden abgekürzt als DHOprostadiensäure bezeichnet);
Verbindung der Formel V:
9a, 15(S)-3)ihyäroxy-1 -oxoprosta-cis-5»trans-13, cis-17-
triensäure (im Folgenden abgekürzt als DHOprostatriensäure bezeichnet).
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl einschließlich
der isomeren Formen derselben.
Beispiele für Acylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind
Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl,
Octanoyl einschließlich der isomeren Formen derselben.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Kationen (R1 in Formeln
I bis V) sind quaternäre Ammoniumionen sowie Metalle,
Ammoniak oder Amine in Form von Kationen. Bei den Metallkationen soll es sich vorzugsweise um Alkalimetallkationen, z.B.
Li+, Na+oder K+, oder um Erdalkalimetallkationen, z.B. Mg++oder
Ca++handeln; andere Metallkationen wie Aluminium-, Zink- und
Eisenionen sind aber im Rahmen der Erfindung ebenfalls möglich.
Pharmakologisch akzeptable Aminkationensind solche, die sich
von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Bei-. spiele für geeignete Amine sind: Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-,
Äthyl-, Dibutyl-, Triisopropyl-, N-^Methylhexyl-, Decyl-, Dode-
9098 50/1759
cyl-, Allyl-, Crotyl-, Cyclopentyl-, Dicyclohexyl-, Benzyl-,
Dibenzyl-, cc-Phenyläthyl- und ß-Phenyläthylamin sowie Äthylendiarnin,
Diäthylentriamin und weitere aliphatisch^, cycloaliphatische
und araliphatisch^ Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen,
außerdem aushheterocyclische Amine wie Piperidin, Morpholin,
Pyrrolidin, Piperazin einschließlich der niedere Alkylsubstituenten aufweisenden Derivate derselben, z.B. 1-Methy!piperidin,
4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin,
1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin u.a.;
schließlich kommen auch Amine mit wasserlöslich machenden Gruppen infrage bzw. solche mit hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-,
Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Sutyläthanolamin,
2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Aminp-2-methyl-1-propanol,
(Dris-(hydroxymethyl)-aminqmethan, N-Phenyläthanolamin,
N-(p-tert.-amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin,
H-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin,
Epinephrin, Procain u.a.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable quaternäre Ammoniumkationen
sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium,
Phenyltriäthylammonium u. ä.
Die Verbindungen der Formeln I bis Y ähneln in ihrer Struktur
gewissen natürlichen Prostaglandinen, die ebenfalls als Derivate der Prostancarbonsäure, Formel YI, anzusehen sind. Prostaglandin
E^ (PGE^) weist beispielsweise folgende Struktur
auf:
OOOH
„ VII
Die Struktur von Dihydroprostaglandin E1 (Dihydro-PGE.,) entspricht
der in Formel VII dargestellten bis auf die Abweichung,
daß das Dihydro-PGE^ in der Seitenkette keine -Kohlenstoff»
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doppeibirLdung aufweist« Pröstiäglandiii Eg ΐ PGE2 J weist ebenfalls
die in Eormel VII dargestellte Struktur gaff ijedocii mit
der iüshähme, daß sich zwischen G-5 lind G-6 eine cii-Kohlenstöff-Köiilenstoff-iiöppeltiindiing
befindet. Prbstagiaiidiri E,
(PGrE*) weist schliesslieh die Struktur der formel YII auf mit
der Abweichung^ daß sieh ciö-Kohlehstöff-Eohienstoff-IJoppelbihdürigen
zwischen G-5 und Ό-6 und zwischen Ö-17 und 0-18 befihdeiu
Ein Vergleich dar lOrmein der verschiedenen natürlichen Prostaglandine
E mit den iörMeln 1* ±1» Hi» IV uäd V zöigt/ daß sich
diese hinsichtlich der Stellung des fiihg-Gxöätömä und der Einghydröxyigruppe
uiiteröchisideii; liie nätliriieheri PrÖBtagiandihe E
Eiihd 9-0xd-ll-hydröxyverbijidüngen^ Während die erfindühgsgemässeh
Verbindungen S-i^yärbxy-ii-bxöverbinduiigen sind*
iit den Eigenschaften der Verbiiidtingeü döf ibrmelii I bis V und
der natürliehöh Pröstagiähdihe E zeigen sich erhebliehe und
völlig lirierwärtete Uiitersöhiede» So sind die letztgenannten Verbindungen
beispielsweise äusserst wirksaäl in der Stimulierung
der glätten Muskulaturϊwie sich beiäpielsweise bei Versuchen
ah Streifen voü Meeföehw^ihcheh-Ileümi Kahihoheii-Iiubdehüm und
Hennmäüs-Gdlöri gezeigt hat. Vergleiche hierzu Hörton, Experientia
21, 113 tl^B5). Die örfihduiigsgemäsäen Verbindungen der Pormeln
I bis V weisen dagegen nur eiriö sehr viel geringere Wirkung auf
die glätte Muskulatur auf als die natürlichen Prostaglandine E.
Die Verbindiing der i'br'inei Illj in welcher R^ und R^ Wasserstoff
weist beiBpielsweise1 nur 3 bis 10 i» der Wirkung von
j hihsichtli'oh der Stimulierung void isbliertem Rennmaus-Golon
ätif; BezügiicH der Meßmethoden vergleiche Pike et al., Proc.
IJöbel Symposium Ii^ Stockholm Cl966); Ihtersclence Pubiishers,
New York* S. 161-172: {1967 h
Die natürlicheii Prostaglandine E sind jdarüberhinäüs bei intravenöser
Verabreichung aus s er ordentlich wirksame Mittel "eur Erniedrigung
des arteriellen Mütdrüciles5 · Vergleiche hierzu ebenfalls
Hortöh, I.e. 23ie Verbindungen dir Jbrmelh I bis V gemäös
der Erfindtihg bewirken dagegen kür eihi ieringe Erniedrigung deö
systemischen ärterielieh Blutdruckes im Vergleich jsü den natür-
liolien Pröstancarbonsäurederivateni was beispielsweise äurek
Messungen äri betäubten (Pentöbarbitalnatrium) pentolihiümbehändSlteri
Batten mit in die Aorta und die rechte Herzkammer eingesetzten
Kanülen gezeigt werden konnte· Bezüglich der Meßmethoden wird auf die Arbeit von Pike et al., l*c; verwiesen.
Es ist auch bekannt, daß die natürlichen Prostaglandine E hochwirksame Mittel zur Verhinderung einer Blutplättbhen-Äggregatibn
und einer Thrombus&Lldung sind, wie sie durch vefBChiederie physikalische
Einwirkungen, z.B. arterielle Verletzung, verschiedene biochemische Mittel, z.B. Collagen, ADP und ThrömbiM, verursacht
werden;; die natürlichen Prostaglandine bewirken eine Verteilung der Blutgerinnsel, und zwar sowohl in vivo alö auch in
vitro. In diesem Zusammenhang wird auf die Arbeit von Enimohs et
al., British Medical Journal^ 2, 468 (1967); Interscience Publishers,
New York, S. 241-252 (1967) verwiesen. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln I bis V eind in derselben Weise
wirksam. Die Verbindung der Formel III, in welcher R^ und E^
Wasserstoff bedeuten, hat praktisch dieselbe Wirkung wie" PGE1
hinsichtlich der Inhibierung einer Adhäsion und einer Aggregation
der Blutplättchen von Menschenblut wie ein thrombolytisches
Mittel. Die natürlichen Prostaglandine E sind aber auchj wie
weiter vorn bereits gesagt würde, starke Depressoren und Stimulantien
der glatten Muskulatur. Diese letztgenannten biologi-.
sehen Eigenschaften rufen natürlich unerwünschte physiologische
Wirkungen bei einem Patienten hervor^ wenn diesem die Substanz
zur Verhütung und Eegulierung einer Thrombose oder zur Entfernung von Blutgerinnseln verabreicht wirdi Diese unerwünschten
physiologischen Wirkungen treten jedoch überraschenderweise
nicht auf, wenn man die erfindungsgemässen Verbindungen zu demselben Zweck verabreicht. Die erfindungsgemässen Verbindungen
eignen sich daher in hervorragender Weise zur Verhinderung
einer Aggregation der Blutplättchen, zur Verminderung des adhäsiven
Charakters der Blutplättchen und zur Entfernung bereits ,
gebildeter Blutgerinnsel sowie zur Verhinderung der Entstehung .
von Blütgerinnseln bei Menschen und anderen Säugetieren wie ■ .
Kaninchen, Ratten und anderen Tieren mit wirtschaftlichem YiTerti
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln I'bis V sind
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z.B. zur Behandlung und zur Prophylaxe von Myocard-Infakten und
postoperativer Thrombose, zum Offenhalten von Gefäöverbindungen
im Anschluss:än~die Operation, zur Behandlung von Atherosolerose
und Arteriosclerose, zur Bekämpfung von Blutzusammenballungsdefekten
infolge von Lipämie sowie anderen, klinischen Zuständen,
bei denen zum Krankheitsbild eine Störung des Fettstoffwechsels oder eine Hyperlipidämie gehört, geeignet.
Zur Bekämpfung der genannten Krankheitszustände werden die erfindüngsgemässen
Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rektal oder in Form von sterilen.
Implanten (für länger dauernde Wirkung) verabreicht, Soll, beispielsweise
in Notfällen, eine rasche Wirkung erzielt werden, so wird die intravenöse Art der Verabreichung bevorzugt.
Intravenöse Injektion oder Infusion wird vorzugsweise mit
sterilen wässrigen isotonischen Lösungen oder Suspensionen durchgeführt. Damit die für diese Falle notwendige erhöhte Wasserlöslichkeit
vorhanden ist, werden Verbindungen verwendet, die den Formeln I bis V entsprechen, in welchen R^ Wasserstoff oder
ein Pharmakologiech akzeptables Kation bedeutet. Für subkutane
oder intramuskuläre Injektionen verwendet man sterile Lösungen der erfindungsgemässen Verbindungen in Form der Säuren, Salze
oder Ester in wässrigen oder nicht wässrigen Medien. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten, Kapseln und flüssige
Präparate wie Sirupe, Elixiere und einfache Lösungen, wobei in diesen Präparaten die üblichen pharmaieutisehen Träger- oder
Streckmittel verwendet werden können. Für die rektale Verabreichung
eignen sich am besten Suppositoryen, die in üblicher und
bekannter Weise hergestellt werden. Für Gewebeimplante verwendet man sterile Tabletten oder Siliconkautschukkapseln oder andere
geeignete Objekte, die die zu verabreichende Substanz enthalten oder mit dieser imprägniert sind.
Die Kittel werden in Mengen von etwa 0,002 bis etwa 10 mg pro
Kilogramm Körpergewicht pro Tag verwendet, wobei die im Einzelfall
anzuwendende exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und dem
Zustand des Patienten sowie auch von der Häufigkeit und der Art
der Verabreichung abhängt· -. ; ^ -^ ·.-..-.
909850/1759 -.^:.- ,./, Λ.
Die Verbindungen der Formel II, d.h. DHOprostansäure und deren
Ester einschliesslich der Alkylester und Carboxyacylate, werden
durch katalytisch^ Hydrierung oder Diimidreduktion der entsprechenden
ungesättigten Säuren oder Ester der Formeln III, IV oder V hergestellte
Für die katalytische Hydrierung verwendet man vorzugsweise Palladiumkatalysatoren, insbesondere solche, in &enen Aktivkohle
als Trägermaterial vorhanden ist. Die Hydrierung soll vorzugsweise
in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel» z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Äthylacetat u.a. durchgeführt werden.
Die Hydrierungsdrucke können etwa zwischen Atmosphärendruck und etwa 3,5 kg/cm liegen, während die Temperaturen bei
der Hydrierung am besten etwa 10 bis etwa 100°C betragen· Die benötigte Menge Wasserstoff hängt von den Reaktionsteilnehmem
ab, wobei ein Mol pro Mol Verbindung der Formel IIIf zwei Mol
pro Mol Verbindung der Formel IV und drei Mol pro Mol Verbindung der Formel V erforderlich sind. Die DHOprostansäure beziehungsweise
der betreffende Ester wird aus dem nach der Hydrierung vorliegenden Reaktionsgemisch in üblicher Wfeißffi isoliert, z.&.
durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels. Das Hydrierungsprodukt kann dann.
in üblicher Weise gereinigt werden,' vorteilhafterweise mit Hilfe
von Methoden, die für die Reinigung von Prostaglandinen bekannt
sind; besonders geeignet für diesen Zweck ist die Dünnschichtchromatographie.
In diesem Zusammenhang wird auf die Arbeit von Green et al., J. Lipid Research, 5, 117 (.1964) verwiesen«
Die Diimidreduktion von Säuren oder Estern der Formeln III, IV
oder V erfolgt nach der Methode von van Tamelen et al·» J.Am·
Chem. Soc», 83, 3726 (1961). Bezüglich der Arbeitsmethoden wird
auch auf Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry," Reinhold
Publishing Corp., Hew York, S. 432-434 (1963) sowie die dort angeführten Idteraturstellen verwiesen. Säuren oder Ester der
Formeln III, IV oder V werden mit einem Salz der Azodiameisensäure, vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz wie dem Dinatriumoder
Dikaliumsalz in einem inerten Verdünnungsmittel ' vermischt j. das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise ein niederer
Alkanol wie Methanol oder Äthanol, der weitgehend wasserfrei sein soll. Man verwendet wenigstens ein Moläq-uivalent des
Azodiameisensäuresalzes ^e Doppelbindung in einem Moläquivalent
der zu reduzierenden Verbindung, wobei für die Verbindungen der Formeln III,· IV und V ein, zwei bezw. drei Mol Salz erforderlich,
sind. Die so gewonnene Suspension wird dann gerührt, wobei man auf Sauerstoffausschluss achten muss. Anschliessend wird die
Mischung mit einer Carbonsäure angesäuert, z.B. mit Essigsäure, Wird eine Verbindung der Formel III, IV oder V als Ausgangsmaterial
verwendet, in welcher E1 Y/asserstoff bedeutet, so dient
die Carbonsäure auch zum Ansäuern einer äquivalenten Menge des Azodiameisensauresalzes. Die Reaktionstemperatur soll zwischen
etwa 10 und etwa 40 G liegen. Innerhalb dieses Temperaturbereiches
ist die Umsetzung im allgemeinen in weniger als 24 Stunden beendet. Das gewünschte Produkt der Formel II kann dann in
üblicherweise isoliert werden, z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels
und anschliessende Abtrennung von dem anorganischen Material durch Lösungsmittelextraktion. Die Verbindung der Formel
II kann gegebenenfalls in der bereits erwähnten Weise gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel III, in welchen R1 und Rp Wasserstoff
bedeutet, d.h. DHOprostensäure, werden durch aerobe Inkubation von nur-cis-8,11,14-Eicosatriencarbonsäure (im Folgenden
abgekürzt als E-triensäure bezeichnet) mit bestimmten wässrigen Präparaten, die aus Schafsamenblasen erhalten worden sind,
gewonnen. In entsprechender Weise werden die Verbindungen der Formeln IV und V, in welchen R- und Rp Wasserstoff sind, d.h.
DHOprostadiensäure und DHOprostatriensäure durch aerobe Inkubation
von nur-cis-5,8,11,14-Eicosgicarbonsäure (im Folgenden abgekürzt
als E-tetraensäure bezeichnet) bezw. nur-eis-5,8,11,14,17-Eicosapentaencarbonsäure
(im Folgenden abgekürzt als E-pentaensäure bezeichnet) unter Verwendung derselben Schafsamenblasenpräparate
hergestellt.
Es sind bereits zahlreiche Untersuchungen zur aeroben ikubation
von verschiedenen langkettigen ungesättigten Fettsäuren durchgeführt
worden, wobei man auch die drei Säuren mit 20 Kohlenstoffatomen, die oben erwähnt worden sind, zusammen mit verschiedenen
aus Schafsamenblasen erhaltenen Präparaten verwendet hat. In
diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeit verwiesen: Proc.
90985 0/175 9
Nobel Symposium II, Stockholm (2966); Interseience Publishers,
New York, S. 31-56 (1967). Auf diese Weise werden Prostancarbonsäurederivate und verschiedene acyclische Produkte gebildet*
Die Prostancarbonsäurederivate, die aus den Reaktionsgemischen nach der Inkubation isoliert werden, gehören im allgemeinen
entweder zum PGE-Typ, z.B. PGE1 (Formel VII), PGE2 und PGE, oder
zum entsprechenden PGF-Typ, der sich von dem PGE-Typ dadurch unterscheidet, daß in 9-Stellung keine oxo-Gruppe sondern eine
a-hydroxy-Gruppe vorhanden ist. So lassen sich beispielsweise PGE^ und PGE1 beide aus E-triensäure gewinnen. In entsprechender Weise dient E-tetraensäure zur Herstellung von PGEp und
PGF2a, während mit Hilfe von E-pentaensäure PGE5 und PGE5a erzeugt
werden können.
Bei der Untersuchung der Inkubation von E-triensäure mit isolierten
Mik-rosomen von Schafsamenblasen trennten Nugteren et al.,
Rec. Trav. Ghim. 85, 4-05 (1966), ein Inkubationsprodukt ab,
welchem sie versuchsweise die Struktur der Formel III, bei welcher R1 und R2 Wasserstoff sind, zuordneten.
Es konnte jetzt überraschenderweise gefunden werden, daß man DHO-prostensäure in unerwartet grossen Ausbeuten gewinnen kann,
wenn man E-triensäure oder ein wasserlösliches Salz derselben
inkubiert, und zwar zusammen mit einer Mischung aus dem Enzymsystem,
welches in der Mikrosomfraktion von Schafsamenblasen enthalten ist, und der Teilchen-freien überstehenden Fraktion,
die man aus wässrigen Homogenaten dieser Drüsen gewinnt. Unter "Teilchen-frei" wird in diesem Zusammenhang der Zustand verstanden,
in dem sich die Flüssigkeit nach dem Sedimentieren in einer Hochleistungs-Zentrifuge, d.h. nach dem Sedimentieren mit
etwa 100 000 χ g befindet. Die Teilchen-freie Fraktion kann auch ohne Hilfe einer Zentrifuge, z.B. durch Filtrieren durch
ein Filter oder eine Membran mit entsprechender Porengröße gewonnen werden·
Kleine,aber annähernd gleiche Mengen an PGE.. und DHOprostensäurs
werden gewonnen, wenn man E-triensäure mit gewaschenen Mikrosomen von Schafsamenblasen in einem wässrigen Puffer, pH. 7,5»
in der von Nugteren et al. beschriebenen Weise inkubierte V/ird
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- ir -
Glutathion (5 χ 10 Molkonzentration) zu solch einem Inkubationsreaktionsgemisch
gegeben, so erhöht sioh die Ausbeute an PGE. um den Paktor 12, während die Ausbeute an DHOprostensäure
sich nur um den Faktor 4 erhöht. Wird dagegen E-triensäure mit gewaschenen Mikrosomen und gleichzeitig mit der teilchenfreien
überstehenden Flüssigkeit, die aus den Schafsamenblasen erhalten
worden ist, inkubiert, so erhöht sich die Ausbeute an PGE- nur
um den Faktor 9, während die Ausbeute an DHOprostensäure um den Faktor 13 steigt. Bei der Inkubation von E-triensäure mit Schafsamenblasenpraparaten,
die durch Zentrifugation eines wässrigen Drüsenhomogenates bei etwa 8 500 χ g erhalten worden sind, gewinnt
man erhebliche Mengen sowohl von PGE1 als auch DHOprostensäure.
Wird dieser Inkubationsmischung zusätzliche Teilchenfreie überstellende Flüssigkeit zugegeben, so erhöht sich die
Ausbeute an DHOprostensäure um etwa 3O?6, während gleichzeitig
die Ausbeute an PGE1 abnimmt. Bei der Inkubation von E-trienr
säure mit, Teilchen-freier Flüssigkeit allein erhält man etwa
dieselben Mengen an PGE1 und DHOprostensäure, die auch bei der
Inkubation mit gewaschenen Mikrosomen allein erhalten werden.
Es ist demnach ganz klar erkennbar, wenn auch aufgrund der bisher bekannten Tatsachen völlig unerwartet, daß DHOprostensäure
das Hauptprodukt ist, wenn E-triensäure mit dem Enzymsystem aus üehafsamenblasenmikrosomen in Gegenwart der Teilchen-freien
Flüssigkeit aus solchen Drüsen inkubiert wird. In der Flüssigkeit ist offenbar ein Faktor vorhanden, der die Bildung dieses
bestimmten Prostancarbonsäurederivates der Formel III begünstigt. Dieser Faktor ist wärmeempfindlich, was man daran erkennt,
daß ein grosser Teil der Wirkung der Teilchen-freien Flüssigkeit zur Bildung von DHO-Prostensäure verlorengeht, wenn
man diese zum Sieden erhitzt. Die Wirkung zur Bildung von PGE1
nimmt bei dieser Behandlung dagegen nur geringfügig ab. Es ist daher ratsam, eine native Teilchen-freie Flüssigkeit zu verwenden,
in der nicht etwa durch eine ungünstige Behandlung dieser notwendige Faktor zerstört worden ist.
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Die Schafsamenblasenmikrosomen werden als solche verwendet und wandeln mit ihrem Enzymsystem E-triensäure in DüOprostensäure
um. Es ist aber auch möglich, das Enzymsystem aus den Mikrosomen zu isolieren und, falls gewünscht, weiter zu reinigen. Das
Enzymsystem ist für die Inkubation sowohl vor der Abtrennung als auch nach der Abtrennung und Reinigung geeignet.
Die Abtrennung des Enzymsystems aus den Mikrosomen wird so durchgeführt,
daß man die Mikrosomen mit einer waschaktiven Substanz,' vorzugsweise einer nichtionischen waschaktiven Substanz, z.B.
Isooctylphenoxypolyäthoxyäthanol, behandelt. Andere waschaktive Substanzen, z.B. Natriumlaurylsulfat, können ebenfalls verwendet
werden. Mit einem bestimmten nichtionischen Waschrohstoff. (Cutscum, Fischer Scientific Company, Pittsburg, Pa.) ergibt,,
sich in einprozentiger Waschrohstoff-Konzentration eine maximale Freisetzung des Enzymsystems; aber auch bei nur O,l$iger Konzentration
werden mehr als 50$ der Enzymaktivität unverändert aus
den Mikrosomen freigesetzt. Bei Natriumlaurylsulfat liegt die
optimale Konzentration für die Freisetzung (Solubilisierung); bei 0,33 $. . r
Nach der Freisetzung wird zentrifugiert, vorzugsweise bei etwa 100 000 χ g, wobei man eine klare überstehende Flüssigkeit gewinnt,
die anstelle der Mikrosomensuspension als Quelle für das notwendige Enzymsystem verwendet wird.
Das Enzymsystem wird durch schrittweise Ausfällung des Proteins aus der nach dem Zentrifugieren vorliegenden Teilchen-freien
Flüssigkeit gereinigt. Setzt man beispielsweise der zentrifugierten Flüssigkeit Ammoniumsulfat bis zur 30#igen Sättigung zu, so
wird das Protein ausgefällt, während das Enzym in der Flüssigkeit bleibt. Auf diese V/eise wird alles nicht-en zyma ti sehe Protein
entfernt. Fügt man dann weiteres Ammoniumsulfat bis zur 6O$igen
Sättigung der Flüssigkeit zu, so tritt eine weitere Proteinfällung
ein, in der praktisch die gesamte Enzymaktivität enthalten ist. Die nach 30$iger Ammoniumsulfatsättigung verbleibende überstehende Flüssigkeit und die Proteinausfällung nach öO^iger
Ammoniumsulfatsättigung werden anstelle der Mikrosomensuspension
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als Quelle für das notwendige Enzymsystem verwendet.
Das Enzymsystem kann weiterhin gereinigt werden, indem man eine Lösung des Proteins, welches durch 6OfSige Ammoniumsulfatsättigung
ausgefäUb worden ist, in einem verdünnten schwach alkalischen
wässrigen Puffer gegen denselben Puffer dialysiert.
Weitere Reinigung des Enzymsystems ist möglich, indem man die dialr^sierte Pufferlösung durch einen Ionenaustauscher leitet,
vorzugsweise eine Kolonne mit einer dialkylaminoalkylsubstituierten
Cellulose. Ein Beispiel für einen derartigen Ionenaustauscher ist Diäthylaminoäthylcellulose. Praktisch die gesamte
enzymatische Aktivität befindet sich während der Chromatografie in der Lösungsmittelfront. Verunreinigungen bleiben in der
Kolonne. Das Eluat, welches die enzymatische Aktitität enthält,
wird anstelle der Mikrosomensuspension als Quelle für das Enzymsystem
verwendet.
Alle vorstehend erwähnten alternativen Enzymsystempräparate
sollten durch ein Antioxidans, z.B. eine kleine Menge Hydrochinon (5 χ 10 -molar) geschützt werden. Das Antioxidans ist
nicht notwendig, wenn Mikrosomen als solche verwendet werden.
Verbindungen der Formeln IV und V, in welchen R.. und Rp Wasserstoff
sind, d.h. DHOprostadiensäure und DHOprostatriensäure werden durch Inkubation von E-tetraensäure bezw. E-pentaensäure
mit derselben erfindungsgemässen Enzymsystemkombination, die auch für die Inkubation der E-triensäure verwendet worden ist,
gewonnen. Auch in diesem Fall können selbstverständlich.Mikrosomen
als solche oder das isolierte bezw. das isolierte und gereinigte Enzymsystem verwendet werden.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formeln III,
IV oder V, in welchen R1 und Rp Wasserstoff sind, aus dem Inkubations-Reaktionsgemisch
erfolgt mit Hilfe bekannter Methoden. Beispielsweise kann man die enzymatische Reaktion durch Zugabe
eines organischen Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches,
welches wenigstens teilweise in Wasser löslich ist, abstoppen. Das Protein, welches sich dabei abscheidet, wird
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beispielsweise durch. Abzentrifugieren entfernt. Das Prostancärbonsäurederivat
wird dann durch Ansäuern der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt, worauf eine Extraktion mit einem Fettlösungsmittel,
z.B. Chloroform durchgeführt wird. Die Verdampfung des Fettlösungsmittels ergibt die gewünschte Prostancarbonsäure,
die dann in üblicher Weise, z.B. durch präparative Dünnschichtchromatografie an öilicagel, gereinigt werden kann.
Die Veresterung der Verbindungen der Formeln II, III, IV oder V,
in welchen R1 Wasserstoff bedeutet, wird durch Umsetzung mit
einem geeigneten Diazokohlenwasserstoff ausgeführt. Bei Verwendung von Diazomethan erhält man die Methylester. Bei Verwendung
von Diazoäthan, Diazobutan oder l-Hiazo-2-äthylhexan erhält man
in entsprechender Weise die Äthyl-, Butyl- oder 2-Äthylhexylester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird durchgeführt,
indem man eine Lösung des Diazokolilenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, herstellt
und diese Lösung mit einer Lösung einer Säure der Formeln II, III, IV oder V, vorzugsweise in dem gleichen, gegebenenfalls
aber auch einem anderen inerten Lösungsmittel vermischt. Hach Beendigung
der Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel verdampft und der Ester wird in überlicher Weise, z.B. durch. Chromatografieren
gereinigt. Die Umsetzungsdauer zwischen der Säure und
dem Diazokohlenwasserstoff soll nicht länger dauern als für die
gewünschte Veresterung notwendig ist, vorzugsweise nicht länger als etwa 1 bis 10 Minuten, damit unerwünschte Veränderungen des
Moleküls vermieden werden.
Eine weitere Methode zur Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindungen
der Formeln II, III, IV und V besteht darin, freie Säure zunächst in das entsprechende Silbersalz umzuwandeln, und
dieses Salz dann mit einem Alkyljodid umzusetzen. Für diese Umwandlung kann man Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert._
Butyljodid u.a. verwenden. Die Silbersalze stellt man in üblicher
Weise her, indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigen
Ammoniak löst, das überschüssige Ammoniak unter vermindertem Druck
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- - 15 -
abdampft und anschliessend die stöchiometrische Menge Silbernitrat
zusetzt. Die Acylierung'der beiden Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formeln II bis V, in welchen Rp Wasserstoff
bedeutet, wird durchgeführt, indem man mit einem Acylierungsmittel,
vorzugsweise dem Anhydrid einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid
erhält man die entsprechenden Diacetäte. In entsprechender
Weise lassen sich für die Acylierung Propionsäure-, Isobuttersäure- oder Hexancarbonsäureanhydrid verwenden.
Die Acylierung wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, am besten in Gegenwart
eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt.
Das Anhydrid soll in einem erheblichem Überschuß verwendet werden, z.B. in einem 'Überschuss von etwa 10 bis etwa 10 000 Mol
pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- bezw. Lösungsmittel bei der Reaktion. Gegebenenfalls
kann auch noch ein inertes organisches Verdünnungsmittel wie Dioxan zugesetzt werden. Das tertiäre Amin sollte in einer
solchen Menge verwendet werden, daß nicht nur die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure sondern auch alle freien Carboxylgruppen,
die in der Hydroxylverbindung vorhanden sind, neutralisiert werden.
Die Acylierung wird am besten bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von
der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und der Art des
tertiären Amins ab. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid und Pyridin und bei Anw'endung einer Reaktions temperatur von 250C
beträgt die Reaktionsdauer 12'bis 24 Stunden.
Das acylierte Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert. Beispielsweise kann man das überschüssige Anhydrid
mit Wasser zersetzen und die entstehende Mischung ansäuern und mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahieren. Das
gewünschte Acylat gewinnt man aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindampfen. Das Acylat kann in üblicher Weise, z.B. durch Chromate
grafi er en weiter gereinigt werden.
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Die Säuren der Formeln II bis V (K.. = Wasserstoff) können in die
Pharmakologie oh akzeptablen Salze umgewandelt werden, indem man
sie mit ausreichenden Mengen der anorganischen oder organischen Basen neutralisiert, die den weiter vorn aufgeführten Kationen
und Aminen entsprechen. Die Umwandlung erfolgt mit Hilfe üblicher Methoden, wobei man die Methode im Einzelfall nach den Löslichkeitseigenschaften
des herzustellenden Salzes auswählt«, Sollen die anorganischen Salze der genannten Säuren hergestellt werden,
so löst man die letzteren in Wasser, welches eine stöchiometrische Menge des Hydroxids, Carbonates oder Bicarbonates, welches
dem gewünschten anorganischen Salz entspricht, enthält. Verwendet man Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Hatriumbicarbonat,
W so erhält man eine Lösung des Natriumsalzes des Prostancarbon·*·
säurederivates. Durch Verdampfen des Wassers oder Zugabe eines
mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder Alkanons, erhält man
das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung des Aminsalzes wird die betreffende Säure in
einem Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für die erstgenannten sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Beispiele für die letztgenannten sind Diäthyläther und
Benzol. Von dem dem gewünschten Kation entsprechenden Amin werden wenigstens sböchiometrische Mengen der Lösung zugesetzt·
Fällt das gebildete Salz nicht aue8 so kann es durch Zugabe
W eines mischbaren Lösungsmittels niedriger Polarität oder durch Eindampfen gewonnen werden. Ist das Amin verhältnismässig flüchtig,
so kann das überschüssige Amin abgedampft werden. Vorzugsweise verwendet man stöchiometrische Mengen der weniger flüchtigen
Amine.
Die quaternären Ammoniumsalze der Säuren werden hergestellt,
indem man die letzteren mit einer stöchiometrisehen Menge des
entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließe end das V/asser verdampft.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der
Erfindung.
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-17 Beispiel 1
DHOprostensäure (1)
Fett- und Bindegewebe werden von Schafsamenblasen entfernt, die
sechs Monate bei -20 C gelagert worden waren. Die Drüsen werden
anschliessend in ein 30$ige8 Homogenat (Naßgewicht/Volumen) in
0,25 molarer wässriger Sucroselösung umgewandelt. Das Homogenat wird bei 8 500 χ g zentrifugiert, so daß man eine vorläufige
überstehende Flüssigkeit erhält, die frei von Kernen und Mi tochondrien
ist. Diese vorläufige Flüssigkeit wird dann nochmals 1 Stunde bei 105000 χ g, wobei die Mikrosomen aus der Teilchenfreien
lösung abgeschieden werden, Die gewonnenen Mikrosomen werden in einer Menge einer 0,25 molaren wässrigen SuiEroselösung
resuspendiert, die der Hälfte der ursprünglichen wässrigen Sucrosemenge entspricht»
Das Ammoniumsalz der E-triensäure (50 mg) wird in der Teilchenfreien Flüssigkeit aus 250 g Drüsen gelöst, worauf eine wässrige
Sucrosesuspension von Mikrosomen aus 500 g Drüsen zugefügt wird. Die Mischung wird dann bei 370G 30 Minuten inkubiert, und zwar
unter Schütteln und Zutritt von Luft« Die enzymatische Reaktion wird dann abgestoppt, indem man 7 1 einer Mischung aus gleichen
Volumenteilen Chloroform und Methanol zusetzt. Das ausfallende Protein wird abzentrifugiert. Zu der klaren überstehenden Flüssigkeit
gibt man 3 1 Chloroform und 2 1 wässrige Ameisensäure (lf°). Die Mischung wird mehrere Male invertiert und dann durch
Zentrifugieren geklärt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und eingedampft, wobei ein. Rückstand verbleibt. Der Rückstand
wird der präparativen Dünnschichtchromatografie an Silicagel G (nach Stahl) unter Verwendung von Benzol rüioxan!Essigsäure
(80:20:2) unterworfen; daran schliesst sich eine Äthanoleluierung
des Materiales mit R-0,28 xincleine Eindampfung des Bluats
an; auf diese Weise erhält man (l). Die Infrarot-Analyse dieser Verbindung zeigt eine starke Absorption bei 5,85^w und 5,78tf
und eine schwache Absorption bei 1013,4t ·
r zentrifugiert
9Q985GM753
- 18 Beispiele 2 und 3 .
(a) DHOprostadiensäure (2)
(b) DHOprostatriensäure (3).
Arbeitet man wie in Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch die Ammoniumsalze von E-tetraensäure bezw. E-pentaensäure anstelle
der E-triensäure, so gewinnt man die Verbindungen (2) bezw. (.3).
Man arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben, vermischt jedoch die wässrige Sucrosesuspension der Mikrosomen zunächst mit 125 ml
einer 5$igen Lösung eines nicht-ionischen Waschrohstoffes
(Isooctylphenoxypolyäthoxyäthanolj Cutscum, Fisher Scientific
Company, Pittsburg, Pa.) in 0,25 molarer wässriger Sucrose« Man lässt die Mischung 10 Minuten stehen und zentrifugiert dann
60 Minuten bei 105 000 χ g. Die danach vorliegende klare gelbe überstehende Flüssigkeit wird aufgefangen, mit 0,25 molarer
wässriger Sucrose auf 830 ml verdünnt, mit Hydrochinon (5 x 10 molar) vermischt und so anstelle der Mikrosomensuspension
bei der in Beispiel 1 beschriebenen Inkubation verwendet, DHOprostensäure wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise
isoliert.
Die gelbe abzentrifugierte flüssigkeit von Beispiel 4 wird mit
Ammoniumsulfat zur 30$igen Sättigung vermischt. Danach wird die Mischung 15 Minuten gerührt und dann zentrifugiert. Die überstehende
flüssigkeit wird danach mit Ammoniumsulfat bis zur 60#igen Sättigung vermischt. Die Mischung wird wiederum 15 Minuten
gerührt und dann zentrifugiert. Der entstehende Niederschlag wird in 40 ml 0,05 molaren wässrigen Tris-^iydroxymethyl) amino methan-Hydrochlorid,
(tris-HCl)-Puffer, pit 7,5) gelöst; Me.
Lösung wird gegen denselben Puffer 12 Stunden dialysiert.
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Die dialisierte Lösung wird mit 0,25 molarer wässriger Sucrose
auf 800 ml verdünnt, mit Hydrochinon (5 x 10 molar) vermischt
und anstelle der Mikrosomensuspension zur Inkubation gemäss
Beispiel 1 verwendet. Die DHOprostensäure wird ebenfalls in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert.
Man arbeitet wie in den Beispielen 1, 4 und 5 beschrieben,unterzieht
jedoch das Enzymsystem in der dialisierten Pufferlösung einer weiteren Reinigung durch Ionenaustausch. Diäthylaminoäthylcellulose
(DE E>0, W & R Baiston Ltd.) wird intensiv nacheinander
mit 1 m wässrigem Natriumhydroxid, 1 m wässrigem Chlorwasserstoff und destilliertem Wasser gewaschen, in 8 Kolonnen
mit Abmessungen von 2,2 χ 5 cm gepackt und 12 Stunden gegen
0,05 m tris-HOl-Puffer, pH. 7,5, ins Gleichgewicht gebracht. Ein
Achtel der dialisierten Pufferlösung, die das Enzymsystem enthält,
wird auf jede Kolonne gegeben, worauf die Kolonnen alle mit der gleichen Pufferlösung eluiert werden. Die enzymatische
Aktivität Befindet sich in der Lösungsmittelfront jeder Kolonne. Die aufgefangenen und vereinigten Enzymfraktionen werden mit
0,25 m wässriger Sucrose auf 800 ml verdünnt, mit Hydrochinon (5 x 10~^ m) vermischt und so anstelle der Mikrosomensuspension
zur Inkubation verwendet. Die Isolierung der DHO-Prostensäure erfolgt wie in Beispiel 1.
Eine Lösung von 100, ml DHOprostensäure in 8 ml Äthylacetat wird
mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa einer Atmosphäre und 25 C in Gegenwart von 15 mg eines 5$igen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators
geschüttelt* In etwa 100 Minuten wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Danach wird die Hydrierung
unterbrochen und der Katalysator wird abfiltriert. Beim Eindampfen
des Mitrates gewinnt man einen gummiartigen Rückstand, welcher über Silicagel bei Verwendung einer Mischung von Äthylacetat
und Hexan (3M) chromatografiert wird. Man erhält auf diese Weise DHOprostansäure.
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In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise lassen sioh auch der
Methyl-, Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexyleeter sowie das Diacetat
und das Methylester-diacetat von DHOproetensäure in die entsprechenden
Ester bezw. Diacetate von DHOprostansäure umwandeln· , Auch DHOprostadiensäure bezw. -triensäure lassen sich so in
DHOprostansäure umwandeln, wenn man 2 bezw» 3 Äquivalente Wasserstoff
verwendet,
50 mg DHOprostensäure wird in 10 ml absolutem Äthanol gelöst,
Die Luft wird aus dem Reaktionsgefäß mit einem Strom trockenen
P Stickstoffgases vertrieben; der luftausschluß wird ansohliessend
beibehalten, indem man einen schwachen positiven Stickstoffdruck
im Eeaktionsgefäß aufrechterhält. Man fügt dann eine Suspension aus 50 mg Dinatriumazodiformiat in 5 ml absolutem Äthanol zu
und rührt die entstandene Mischung bei etwa 250C, nachdem man
mit wenigen Tropfen Eisessig angesäuert hat. Das Rühren bei 25°C wird 8 Stunden fortgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft· Der so gewonnene Rückstand wird
in einer Mischung aus Diäthyläther und Wasser gelöst. Die Diäthylätherschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft· Man erhält so DHOprostansäure, welche in ihren Eigenschaften mit dem
to gemäss Beispiel 7 hergestellten Material übereinstimmt.
Mit der in Beispiel 8 beschriebenen Methode lassen sich auch der Methyl-, Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester sowie das
Diacetat und das Methylesterdiacetat von DHOprostensäure in die
entsprechenden Derivate der DHOprostansäure umwandeln. Zur Umwandlung von DHOprostadiensäure bezw. -triensäure in DHOprostansäure
sind die zweifache bezw. dreifache Menge an Dinatriumazodiformiat erforderlich, die bei Beispiel 8 angegeben ist.
2 mg DHOprostensäure werden in einer Mischung aus Methanol und Diäthyläther (1:1) gelöst» Eine Diäthylätherlösung von Diazomethan (etwa 200 mg) wird dann zugefügt, worauf man die Mischling
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bei etwa 250Q 5 Minuten stehen lässt. Das Reaktionsgemisch wird
dann zur. Trockne eingedampft und ergibt den Methylester der
DHOprostensäure, Die Infrarotanalyse dieser Verbindung zeigt eine starke Absorption bei 5,IQf* und eine schwache Absorption
bei 10,3/*/ ."■·./..
Verwendet man anstelle von Diazomethan Diazoäthan, Diazobutan bezw. l-diazo-2-äthylhexan, so erhält man die Äthyl-j Butylbezw.
2-Äthylhexylester von DHOprostensäure.
In der in Beispiel 9 beschriebenen Weise lassen sich auch Diacetoxy-Oprostensäure,
DHOprostansäure, DHOprostadiensäure und DHOprostatriensäure in die entsprechenden Methyl-, Äthyl-, Butyl-
und 2-Athylhexylester umwandeln.
2 mg DHOprostensäure werden mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid und
0,5 ml Pyridin vermischt; die Mischung lässt man bei 25 G 18 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Bis gekühlt,
mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Danach wird die Mischung dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte
werden vereinigt,nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure,
verdünntem wässrigen Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Diäthyläthers liegt das Diacetat
der DHOprostensäure vor.
Verwendet man anstelle von Essigsäureanhydrid Propionsäure-, Isobuttersäure- oder Hexancarbonsäureanhydrid, so erhält man die
entsprechenden Diacylderivate der DHOprostensäure.
In der beschriebenen Weise lassen sich auch der Methylester der DHOprostensä.ure, DHOpr ostansäure, DHOprostadiensäure und DHOprostatriensäure
in die entsprechenden 9$»15(S)-Diaeetoxy-,
Dipropionyloxy-, Diisobuti-yloxy- bez.w» Dihexanoyloxyester umwandeln.
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- 22 Beispiel 11
2 mg DHOprostensäure werden in 3 ml eines Wasser-Äthanol-G-emisches
(Ι:ΐ) gelöst. Die Lösung wird auf etwa 1O0G abgekühlt
und dann mit der äquivalenten Menge 0,1 η wässriger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert. Beim Eindampfen zur Trockne bleibt das Natriumsalz der DHOprostensäure zurück.
Verwendet man Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid
oder Benzyl trimethylammoniuinhydroxid anstelle von Natriumhydroxid, so erhält man jeweils die entsprechenden Salze
der DHOprostensäure.
Auch däe Diacetat der DHOprostensäure, DHOprostansäure, DHO-prostadiensäure
und DHOprostatriensäure lassen sich in der beschriebenen Weise in die entsprechenden Natrium-, Kalium-,
Calcium-, Tetramethylammonium- bezw. Benzyltrimethylammoniumsalze
umwandeln.
Eine sterile wässrige Lösung für die intramuskuläre oder intra.-venöse
Injektion, die je ml 10 mg des Natriumsalzes der DHOprostensäure
enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt.· -
Natriumsalz der DHOprostensäure 10g
Lactose, wasserhaltig 50 g
Natriumbiphosphat, wasserfrei 1,6 g -..
Natriumphosphat, entwässert 17,46 g
Methylparaben 1,3 g Propylparaben . 0,15 g. :
Wasser zur Injektion ad 1000 ml
Ein Milliliter der Lösung wird erwachsenen männlichen Patienten"
direkt vor der Operation, intramuskulär injiziert; dieselbe Menge wird alle 4 Stunden 2 Tage lang im Anschluß an die Operation verabreicht,
um eine postoperative Thrombose zu verhindern.
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- 23 - *
Beispiel 13
Beispiel 13
Eine sterile Suspension für die intramuskuläre Injektion, die
je ml 100 mg DHOprostensäure enthält, wird aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
DHOprostensäure, mikronisiert 100 g Erdnußölgel ad 1000 ml
Männliche Erwachsene lf die einen Mjocardinfarkt erlitten haben,
erhalten 10 Tage lang täglich einen Milliliter dieser Lösung als intramuskuläre Injektion.
Eine sterile wässrige Lösung für die intramuskuläre ader intravenöse
Injektion, die je ml 0,05 mg des Natriumsalzes der DHOprostensäure enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
.
Natriumsalz der DHOprostensäure 0,5 g Methylparaben, USP 18 g
Propylparaben, USP 2g
Yfasser zur Injektion ad 10 000 ml
Die Lösung wird einer 50 kg schweren erwachsenen weiblichen
Person als intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute 24 Stunden lang unmittelbar im Anschluss an die
Operation verabreicht, um ein Offenbleiben der Gefäßverbindung zu erreichen.
1000 Tabletten für die orale Verabreichung, von denen jede 100 mg DHOprostensäure enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
DHOprostensäure, mikronisiert 100 g Stärke, USP 25 g
Lactose 100 g
Talkum, USP 20 g
Calciumstearat · . 2,5 g
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Die Säure und die Lactose werden gut gemischt und mit Sirup-Stärkepaste
granuliert. Zu den getrockneten Körnchen gibt man , die Mischung der übrigen Bestandteile; die fertige Mischung wird
in Tabletten geeigneten Gewichts verpreßt.
1000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für die orale Verabreichung, von denen jede 50 mg DHOprostensäure enthält, werden aus folgenden
Bestandteilen hergestellt.:
DHOprostensäure, mikronisiert 50 g
Lactose 50 g
Maisstärke 100 g
Talkum, USP 20 g
Magnesiumstearatpulver · 20 g
Ein Sirup für die orale Verabreichung, von dem 1 Teelöffel voll
(5 ml) 5 mg des Kaliumsalzes der DHOprostensäure enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Kaliumsalz der DHOprostensäure Ig
Konservierungsmittel 2,5g
Glycerin 150 ml
Tragacanthpulver 7,5 g
Geschmacksstoff . 2 ml
Sucrose 400 g gereinigtes Y/asser ad 1000 ml
Unter einer praktisch reinen Verbindung der Formeln I bis V wird eine Verbindung verstanden, die im wesentlichen frei von Pyrogenen,
Antigenen, Proteinen, Fetten, Gewebefragmenten und Zelltrümmern sowie praktisch frei von Prostancarbonsäurederivaten mit einer
Oxogruppe in der 9-Stellung und Hydroxyl- oder Aeyloxygruppen in
der 11-Stellung, z.B. PGÄ-j, PGE2 und PGE^, ist. Die genannten Verunreinigungen,
z.B. PGE1, stören bei der Verwendung der erfin-
909850/.175S ·
dungsgemässen Verbindungen für die genannten pharmakologisehen
Zwecke.
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Claims (1)
- IIin welcher R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch akzeptables Kat ion bedeutet und R2 Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohleastoffatomea darstellt.Verbindungen der FormelCOOR1in welcher R1 und Rp ebenfalls die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.3. Verbindungen der FormelGOORin welcher R1 und Rp ebenfalls die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.909850/175S4. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in deren Formeln R.J und R2 Wasserstoff bedeuten.5. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 in reiner Form.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II genäß Anspruch 1 u. 4» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelCH2-Y- (CH2 )3-cqc■ Έ.
C =■ C-CH0-Z-CH9-CH,^C-OR2in -welcher Y und Z -CH2CH2- oder Y, cIs-CH=CH und Z -22 oder cis-CH=CH- darstellen und R- und Rj, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Viasserstoff und einem Hydrierungskatalysator oder mit CarbodiimicT reduziert.7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel A gemäß Anspruch 6, wenn L und R0 Wasserstoff, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man nur-cis-8,11,14-Eicosatriencarbonsäure, nur-cis-5,8,11,14-Eicosatetraencarbonsäure oder nur-cis-5,8,11 ,HjiT-Eicosapentaencarbonsäure in Gegenwart sowohl des milcrosomalen Enzymsystems von Schafsamenblasen als auch eines nativen teilchenfreien Schafsamenblasen-Homogenates der aeroben Inkubation unterwirft.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nur-cis-8,11,^-Eicosatriencarbonsäure verwendet, so daß in der erzeugten Verbindung Y und Z -CH2CH2- bedeuten.9. Die Verwendung von Verbindungen der Formel9 0 9 8 5 0 / 1 Va«/CH2-Y- ( CH2 ) 3-H H OR2in welcher X -CH2CH2- oder trans-CH=CH-und Y und Z beide -CH2CH2- oder aber X trans-CH=CH-, Y cis-CH=CH- und Z -CH2CH2- oder cis-CH=CH- bedeuten, R^ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologischakzeptables Kation darstellt und R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, zur Bekämpfung der Bildung von Blutgerinnseln (Thromben), gemäß welcher man Säugetieren systemisch eine zur Verminderung der Blutplättchenaggregation ausreichende Menge der Verbindung I verabreicht.10. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 9 zur Bekämpfung der Adhäsion von Blutplättchen an den Gefäß innenwand en von Säugetieren.11. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 9 zur Auflösung von Blutgerinnsein bei Säugetieren.12. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 9, 10'und 11, in welchen X trans-CH=CH-, Y und Z -CH2CH2-, R.J Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Kation und R2 Wasserstoff bedeuten.13. Die Verwendung von Verbindungen δ er Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 12 in intravenöser Form.H. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 13 in Mengen von ungefähr 0,002 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.909850/175915. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 9 in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen !Präger- oder Streckmittel.16. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel der aktiven Verbindung X trans-CH=OH-, Ϊ und Z -CH2CH2-S Rj Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Kation und R2 Wasserstoff bedeuten.Bengt Samuelson Stockholm„ SchwedenRechtsanwalt909850/1759
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| Hör zu, 48/78, S. 19 u. 20 * |
| Kuschinsky-Lüllmann: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 6. Aufl., S. 243-245 * |
| Prostaglandins, Januar 1975, Vol. 9, Nr. 1 * |
| Schröder - Rufer - Schmiechen: Arzneimittelchemie I, Stuttgart 1976, S. 229 u. 316 * |
| Umschau, 1975, H. 7, S. 197ff * |
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