DE2553353A1 - Vorlaeuferverbindungen zur synthese von steroiden und verfahren zur steroidsynthese - Google Patents

Description

Vorlauferverbindungen zur Synthese von Steroiden und Verfahren zur Steroidsynthese

Die Erfindung "betrifft Vorläuferverbindungen zur Synthese von Steroiden und Verfahren zur Steroidsynthese.

Steroide spielen eine wichtige Rolle bei Lebensvorgängen und sie bilden die Grundstrukturen für männliche und weibliche Hormone, Corticosteroide und Gallensäuren wie auch die Grundlage für zahlreiche synthetische Reagenzien, z. B. synthetische männliche und weibliche Hormone, antiinflammatorische Mittel und dergleichen. Die natürlich vorkommenden Steroide, welche die synthetischen Steroide normalerweise nachahmen, besitzen eine komplexe, polycyclisch^ Struktur mit einer bestimmten Geometrie hinsichtlich der Ringverschmelzungen wie auch der Substituenten an dem Ring, und sie besitzen weiterhin eine spezifische Stereoisomerie. Beliebige Synthesen müssen daher die Notwendigkeit zur Lieferung eines Produktes, das die gewünschte Geometrie und Stereochemie aufweist, beachten.

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In den meisten Fällen wurde auf die Verwendung von natürlich, vorkommenden Pflanzensteroiden zurückgegriffen, die dann modifiziert wurden, um die erforderlichen Substituenten einzuführen. Zahlreiche der Arbeitsweisen waren ziemlich arbeitsaufwendig, da die Pflanzensterοide leicht zugängliche Funktionalitäten an den gewünschten Plätzen, z. B. "bei C-11 und auch nicht an C-11 benachbarten Plätzen, nicht lieferten. Weiterhin waren die Pflanzensteroide nur schwierig modifizierbar, insbesondere wenn Kohlenwasserstoffgruppen wie angulare Methylgruppen modifiziert werden sollten, um eine polare Funktionalität einzuführen, oder zur Herstellung von 19-Nor-Steroiden.

Bei der Entwicklung einer vollständigen Synthese aus kleinen Molekülen zu einer Steroidstruktur gab es eine Anzahl von Regeln. Vorteilhafterweise sollte die Spaltung, welche die nachfolgende, asymmetrische Einführung ermöglicht, relativ früh in der Synthese gegeben sein, Reaktionen im Verlauf der Synthese sollten die frühe Geometrie nicht negativ beeinträchtigen. Die Ausbildung von Funktionalitäten sollte die gewünschte Raumkonfiguration bei der Cyclisierung ergeben. Daher muß ein Syntheseschema als geschlossene Einheit angesehen werden, da die frühen Synthesestufen die nachfolgenden Synthesestufen berücksichtigen müssen, und die nachfolgenden Synthese stufen müssen ihren Einfluß auf Funktionalitäten, welche zuvor eingeführt wurden, berücksichtigen.

Die Cyclisierung von monocyclischen, polyungesättigten Verbindungen ist bereits in einer Anzahl von Aufsätzen und Patentschriften beschrieben worden. In den US-Patentschriften 3 558 und 3 598 84-5 ist die Cyclisierung von verschiedenen Vorläuferverbindungen für die Perhydrocyclopentanophenanthrenstruktur beschrieben. Weiterhin sei auf die Aufsätze von Johnson et al., J. Am. Chem. Soc, £0 (1968), S. 29941 und ^2, (1970), S. 741 sowie von Harding et al., J. Am. Chem. Soc. %6 (1974), S. 2540 verwiesen.

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Aufgabe der Erfindung sind neue Vorläuferverbindungen für eine durch Säure katalysierte Cyclisierung eines Polyolefins zu einer polycyclischen Verbindung mit wenigstens zwei kondensierten Eingen sowie ein Verfahren für diese Cyclisierung.

Me erfindungsgemäßen, polyolefinischen Moleküle können in drei Teile unterteilt werden: Initiator, verbindende Gruppe und Terminator. Der Terminator besitzt einen aromatischen Eing, der zu einer olefinischen Unsättigung konjugiert ist. Beim Inkontaktbringen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Säurekatalysator, entweder einer protonischen Säure oder einer Lewis-Säure, cyclisiert sich die Verbindung zu einer kondensierten, polycyclischen Struktur, welche wenigstens einen fünfgliedrigen Eing aufweist. Die Eeaktion wird in Anwesenheit eines nucleophilen Eeagens durchgeführt, welches das Carbokation einfängt, das sich am α-Kohlenstoff der abschließenden Gruppe bildet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche bei dem Verfahren zur Synthese von Steroiden eingesetzt werden, sind daher Polyolefine, die eine initiierende Gruppe besitzen, welche ein Chalkogenatom in Nachbarstellung zu einer Doppelbindung aufweisen, so daß sie in der Lage sind, eine Bindung unter Bildung eines Eingschlusses auszubilden, und wobei diese Verbindungen eine Terminatorgruppe oder abschließende Gruppe besitzen, die eine Doppelbindung in Konjugation zu einem aromatischen Eing aufweist. Bei der Säurekatalyse werden Sigmabindungen durch die Wechselwirkung eines Carbokations, das an dea an das Chalkogenatom gebundenen Kohlenstoff ausgebildet wird, und den zwischen der initiierenden Gruppe und der abschließenden Gruppe zwischenliegenden Doppelbindung/gebildet, welche sich unter Bildung von Eingen eines Steroidgerüstes schließen, wobei das Carbokation mit der zu der aromatischen Gruppe konjugierten Doppelbindung in Wechselwirkung tritt und durch eine nucleophile Substanz,

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die in dem sauren Reaktionsmedium vorhanden ist, eingefangen wird. Das sich ergebende Steroidprodukt kann dann in an sich "bekannter Weise unter Herstellung von bekannten Steroiden modifiziert werden.

Im folgenden werden spezifische Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.

Das erfindungsgemäße Verfahren und die hierzu verwendeten Verbindungen betreffen die Herstellung von kondensierten, polycyclischen Verbindungen, welche wenigstens einen fünfgliedrigen, durch eine aliphatisch^ Gruppe substituierten Ring aufweisen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Steroidderivaten in Form von Perhydrocyclopentanophenanthrenderivaten einschließlich von A-Nor-Verbindungen. Eine polyungesättigte Verbindung wird hierzu verwendet, die einen abschließenden oder endständigen Arylring in Konjugation zu einer olefinischen Unsättigung aufweist, welche bei der Behandlung mit einem Säurekatalysator, entweder einer Protonensäure oder einer Lewis-Säure, sich zu.einer kondensierten, polycyclischen Struktur cyclisiert. Beim Vorliegen der geeigneten Geometrie der olefinischen unsättigung in der verbindenden Gruppe kann die erhaltene Verbindung in der gewünschten Ringgeometrie hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in drei Abschnitte aufgeteilt werden, die wie folgt bezeichnet werden: Initiator (Z), verbindende Gruppe (T) und Terminator (X) bzw. abschließende Gruppe. Dieses Molekül (Z-Y-X) wird mit einer nucleophilen Substanz (WH) unter sauren Bedingungen zur Herstellung der polycyclischen Struktur umgesetzt. Die polyungesättigte Verbindung, wie sie erfindungsgemäß verwendet wird, besitzt normalerweise 15 bis 45 Kohlenstoffatome und vorteilhafterweise 16 bis 42 Kohlenstoffatome, und wenn ein Steroidkern bzw. Steroidgerüst gewünscht wird, besitzt sie wenigstens 24 Kohlenstoffatome und

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vorteilhafterweise wenigstens etwa 26 Eohlenstoffatome und nicht mehr als 42 Eohlenstoffatome und üblicherweise nicht mehr als etwa 36 Eohlenstoffatome. Die Verbindungen besitzen wenigstens ein Chalkogenatom (Sauerstoff oder Schwefel) und sie können zwei oder mehr Chalkogenatome enthalten, wobei das Chalkogen normalerweise mit der initiierenden Gruppe verbunden ist.

Der Initiator besitzt ein Chalkogenatom in Nachbarstellung zu einer Doppelbindung, welche bei der Behandlung mit Säure ein Carbokation liefert, welches mit der Doppelbindung unter Bildung einer Sigmabindung in Wechselwirkung tritt und zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Ringes entweder durch direkte oder indirekte (über weitere Doppelbindungen) Wechselwirkung der positiven Ladung mit der aliphatischen, mit dem aromatischen Ring konjugierten Unsättigung führt. In Abhängigkeit von der nucleophilen Substanz, welche das Carbokation einfängt, wird eine Gruppe eines Heteroatoms, insbesondere eines Chalkogens, z. B. von Sauerstoff, in der α-Stellung zum aromatischen Ring eingeführt.

In den meisten Fällen besitzen Verbindungen, die den Cyclisierungsbedingungen der Erfindung unterworfen werden, die folgende allgemeine Formel:

iv \ H H

- C-^j (C -C-Ar)

worin;

die verschiedenen Gruppen durch Buchstaben gekennzeichnet sind, die den zuvor gegebenen Definitionen hinsichtlich der Abschnitte des Moleküls entsprechen; wobei gilt:

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für Z:

die * den Punkt der Bindung anzeigen;

f ein Substituent ist, der an das Kohlenstoffatom über ein Chalkogenatom mit der Atomzahl 8 bis 16 (Sauerstoff oder Schwefel) gebunden ist; m « 0 oder 1 ist, wobei es eins ist, wenn die gebrochene Linie keine Bindung darstellt; die gebrochene Linie die Anwesenheit einer Bindung anzeigt, wenn Z cyclisch ist und das Fehlen einer Bindung, wenn Z acyclisch ist;

die ungesättigten Valenzen der Kohlenstoffatome durch Wasserstoff oder Alkylgruppen und insbesondere durch Wasserstoff abgesättigt ist, und das Kohlenstoffatom in der α-Stellung zu dem Punkt der Bindung Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 und vorteilhafterweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methyl aufweist;
für Y:

m « 0, 1 oder 2;

die kleinen römischen Zahlen die Reihenfolge der Kohlenstoffatome angeben, so daß 2-iii die zweite 3-Butenylengruppe und das dritte Kohlenstoffatom bedeutet,

und wobei die ungesättigten Valenzen der Kohlenstoff atome durch Wasserstoff oder Alkylgruppen und insbesondere durch Wasserstoff abgesättigt sind;

das 2-i-Kohlenstoffatom Wasserstoff, Chalkoxy mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Hydroxy, Carboxyester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, insbesondere ß-Alkenyl mit J bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl, insbesondere ß-Halogen-ß-alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise 1" bis 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Methyl trägt, das 1-ii-Kohlenstoffatom und das 2-iii-Kohlenstoffatom und das Kohlenstoffatom, von Y, das Y mit X verbindet und insbesondere das 2-iii-Kohlenstoffatom

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Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und vorteilhafterweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Methyl tragen, wobei die anderen Alkylgruppen 1 bis A-Kohlenstoffatome und vorteilhafterweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise Methyl sind und nicht mehr als 3 Alkylsubstituenten und vorteilhafterweise nicht mehr als 2 Alkylsubstituenten und üblicherweise 1 bis 2 Alkyl sub sti tu ent en vorliegen;
für X:

Ar eine carbocyclische, aromatische Gruppe mit 6 bis 14- und üblicherweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei die aromatische Gruppe 1 bis 2 kondensierte, sechsgliedrige Einge aufweist.

Der aromatische Ring kann substituiert oder nicht-substituiert sein, im allgemeinen besitzt er 0 bis 2 Substituenten, wobei der Substituent vorzugsweise einen negativen Hammett-Sigmawert aufweist. Die Substituenten liegen normalerweise in einer anderen Stellung als der Ortho-Stellung. In den meisten Fällen sind die Substituenten Chalkoxy gruppen, d. h. Hydroxy-, Hydrocarbyloxy-, insbesondere Alkoxy-, Thiol- und Hydrocarbylthio-, insbesondere Alkylthiogruppen, wobei die Chalkoxygruppen 0 bis 6 Kohlenstoffatome und vorteilhafterweise 0 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, Acylcarboxychalkoxygruppen, d. h. Carboxyester und Carboxythioester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorteilhafterweise 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und substituierte und nicht-substituierte, carbocyclische Arylgruppen, insbesondere Phenylreste.

Unter dem Ausdruck "Hydrocarbyl" ist eine Gruppe zu verstehen, die lediglich aus Wasserstoff und Kohlenstoff besteht und die aliphatischer, alicyclischer, aromatischerNatur oder einer Kombination hiervon sein kann und die aliphatisch gesättigt oder

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ungesättigt sein kann, üblicherweise gesättigt ist. Bei der Erfindung besitzt Hydrocarbyl normalerweise nicht mehr als einen Platz einer äthylenartigen Unsättigung.

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Chalkoxy" bedeutet Hydroxy, Mercapto, Oxyäther und Thioäther, er umfaßt jedoch nicht Ester, Peroxide und die höheren Oxidationszustände von Schwefel, z. B. Sulfoxide.

Die Initiatorgruppe Z besitzt normalerweise 5 bis 12 Kohlenstoffatome und vorteilhafterweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome und sie weist 1 bis 4 und vorteilhafterweise 1 bis 2 Chalkogenatome auf und besitzt 1 bis 2 und vortexlhafterweise einen Platz einer olefinartigen Unsättigung.

Die verbindende Gruppe Y besitzt im allgemeinen 2 bis 22 Kohlenstoff atome und üblicherweise 2 bis 16 Kohlenstoffatome und vorteilhafterweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, wobei diese, falls sie substituiert ist, üblicherweise bei 2-i und 2-iii substituiert ist, so daß Y eine Kette bildet, die Ithylen, 3-Hexenylen oder 3»7-Decadienylen ist.

Der Terminator bzw. der abschließende Abschnitt X ist ein trans- oder cis-arylsubstituiertes Athen, mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Hing substituiert oder nicht-substituiert sein kann und im allgemeinen 1 bis 2 Substituenten trägt.

Im folgenden werden die Zwischenprodukte gemäß der Erfindung näher erläutert.

Die Vorläuferverbindung für die Cyclisierung weist normalerweise wenigstens zwei Plätze an aliphatischer Unsättigung auf, jedoch ist sie für die Steroidbildung ein Tetraen. Je nach dem, ob

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eine bicyclische, tricyclische oder tetracyclische Verbindung gebildet wird, besitzen die Vorläuferverbindungen für die Cyclisierung in den meisten Fällen eine der folgenden Formeln:

worin:

alle Symbole die zuvor angegebene Bedeutung mit Ausnahme von a und e besitzen, und wobei a Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und vorteilhafterweise Methyl ist, wobei a vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl bedeutet, e Wasserstoff, Chalkoxy mit 0 bis 12, vorteilhafterweise O bis 10 und vorzugsweise 0 bis 8 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Hydroxy, Carboxyester mit *■ bis ^2 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Pormiat, Acetat, Fivalat, Benzoat usw., ß-Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, ß-Halogep—ß-alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,,

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üblicherweise 3 bis 4· Kohlenstoffatomen, wobei Halogen Cl oder Br ist, Halogen, üblicherweise Cl oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und vorteilhafterweise Methyl und vorzugsweise Wasserstoff ist.

Die Ar-Gruppe ist ein monocyclischer oder kondensierter, bicyclischer, aromatischer Hing, der Ringe von 6 Kohlenstoffatomen aufweist und im allgemeinen 6 bis 14 Kohlenstoffatome, üblicherweise 6 bis 12 Kohlenstoff atome und vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoff atome, der 0 bis 2, üblicherweise 0 bis 1 Substituenten trägt, die normalerweise in einer anderen Stellung als der Ortho-Stellung vorliegen, und insbesondere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Chalkoxygruppen mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 0 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 0 bis 2 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 0 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acylcarboxyestergruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und üblicherweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und carbocyclische Arylgruppen, insbesondere Phenylgruppen sind. Beispiele für Ar-Gruppen umfassen: Phenyl, Tolyl, Anisyl, Phenetyl, XyIyI, t-Butylphenyl, Acetoxyphenyl, Mercaptophenyl, Haphthyl, Bisphenyl und Dimethoxyphenyl.

Insbesondere besitzen die Vorläuferverbindungen für die poly-

cyclischeh Verbindungen die folgende allgemeine Formel:

-Y-X

worxn:

die gebrochene Linie eine Bindung bedeutet, wenn die Gruppe cyclisch ist, und keine Bindung ist, wenn die Gruppe acyclisch

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α Methylen oder eine Bindung ist, wobei es Methylen darstellt, wenn die gebrochene Linie keine Bindung ist; ß Alkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorteilhafterweise 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, welches 0 bis 2 a-Chalkoxygruppen trägt, worin die beiden Chalkoxygruppen zusammen ein cyclisches Ketal mit 5 hi.β 6 Einggliedern bilden können, und 0 bis 1 Plätze an äthylenartiger Unsättigung aufweisen können, oder, falls die gebrochene Linie eine Bindung darstellt, die folgende Formel £J^c-CHe besitzt; Xa-Chalkoxyhydrocarbyl ist, das 1 bis 2 a-Chalkoxygruppen aufweist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome, üblicherweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt und frei von aliphatischer Unsättigung ist, und Alkyl, Cycloalkyl- und Phenylsubstituenten an dem Kohlenstoffatom in der Kette einschließt, und wobei ein Sauerstoffatom zu ß unter Bildung einer Epoxygruppe eine Brücke schlagen kann;

wenn die gebrochene Linie eine Bindung darstellt, X üblicherweise Alkyliden mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, üblicherweise

1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist und 1 bis 2 a-Chalkoxy gruppen aufweist, die zusammen ein cyclisches Ketal mit 5 oder 6 Einggliedern bilden können, und wenn die gebrochene Linie keine Bindung darstellt, JT Hydrocarbyl mit 1 bis 2 a-Chalkoxygruppen, die zusammen ein cyclisches Acetal oder Ketal mit 5 bis 6 Einggliedern bilden können, mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, das frei von aliphatischer Unsättigung ist, und worin eine der Chalkoxygruppen zusammen mit ß einen Epoxyring bilden kann; b Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis

2 Kohlenstoffatomen ist und geradkettig ist, und

eine der Gruppen ω^Α""° eine Bindung zu T ist und sonst Wasserstoff darstellt;

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Y die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, jedoch wenn die tetracyclische Vorläuferverbindung 5-e-7-a-3,7-trans, trans-Decadien-1,10-ylen ist, worin die 1-Stellung an Z gebunden ist, und die 10-Stellung an X gebunden ist, folgende Formel besitzt:

worin:

a und e die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, a vorzugsweise Alkyl ist und e üblicherweise die α-Konfiguration aufweist; und X die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.

In den meisten Fällen sind die Vorläuferverbindungen für die tetracyclischen Steroidverbindungen von Hauptinteresse, und für solche mit einer cyclischen Initiatorgruppe besitzt die Verbindung folgende Formel:

worin:

α¹ eine Bindung oder Methylen ist;

ß¹ Alkyliden mit 1 bis 8, üblicherweise 1 bis 6 und vorzugsweise 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, das O bis 2 a-Chalkoxygruppen, gebunden an das Ringkohlenstoffatom aufweist, wobei zwei Chalkoxygruppen zusammen ein cyclisches Ketal mit 5 bis 6 Ringgliedern

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bilden können und O bis 1 Plätze an äthylenartiger Unsättigung, insbesondere Exounsättigung aufweisen, d.h. . eine Doppelbindung zu dem Ringkohlenstoffatom, oder die Formel (J -CH= besitzt; ■JT¹ ct-Chalkoxyalkyliden mit 1 bis 8, üblicherweise 1 bis 6 und vorzugsweise 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, das 1 bis 2 Chalkoxygruppen, gebunden an das Eingkohlenstoffatom aufweist, worin 2 Chalkoxygruppen zusammen ein cyclisches Ketal mit 5 "bis 6 Ringgliedern bilden können,

worin einer der Reste o^a"^c eine Bindung ist, sonst jedoch Wasserstoff ist ; und

die restlichen Symbole die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei a vorzugsweise Alkyl ist und e vorzugsweise die α-Konfiguration aufweist.

Wenn Z acyclisch ist, besitzen die zur Herstellung des Steroidringes verwendeten Verbindungen in den meisten Fällen folgende allgemeine Formel:

\tfll

worin: > . :

ß" eine aliphatisch^ Hydrocarbylidengruppe mit O bis 2 a-Chalkoxysubstituenten und 0 bis 1 Plätzen an äthylenartiger Unsättigung, insbesondere Δ und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, üblicherweise bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsv/eise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, üblicherweise Methylen, und zusammen mit Γ" einen Zpoxyring bilden kann; -■■-..

f" Chalkoxymethyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1- bis 10 Kohlenstoffatomen Und vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,

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das 1 bis 2 α-Chalkoxygruppen aufweist, worin 2 a-Chalkoxygruppen zusammen ein ■ cyciisch.es Ketal mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden können und 'eine Chalkoxygruppe zusammen mit ß" unter Bildung eines Epoxyringes verbunden sein kann; X"" substituiert mit aliphatisch, gesättigten Hydrocarbylgruppen, z. B. Alkyl-, Cycloalkyl- oder carbocyclischen Arylgruppen, mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, und im ί all von anderen Gruppen als Aryl mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen und insbesondere Methyl sein kann, und die restlichen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.

Im folgenden werden Methoden zui Herstellung der-Zwischenprodukte beschrieben. ^{: ;<} -

Die Cyclisieruilgsvorläuferverbindungen oder Zwischenprodukte werden in geeigneter Weise hergestellt, indem ein Molekül mit der ihitiatörgrup'pe Z mit einem Molekül, · das eine abschließende Gruppe X aufweist, verbünden wird, so daß eine zwischengesehaltete ünsättigung' erhalten wird, die an der Cyclisierung teilnimmt. Geeigneterweise kann eine Schlosser-Wittig-KOhdensation angewandt werden, welche* hauptsächlich die trans-Konfiguration liefert, wodurch/die gewünschte HingverSchmelzungsgeometrie bei der Cyclisierung erhalten wird.

Die Herstellung der verschiedenen Fragmente, welche die Z-Gruppe für die Kondensation mit dem Aldehyd enthalten, ist in einer Anzahl von Druckschriften beschrieben und ergibt sich aus dem folgenden expeicinlehtelieh Abschnitt. Die folgenden Veröffentlichungen seien, hinsichtlich der Synthese einer Anzahl von verschiedene Z-Gruppöh enthaltenden Fragmenten angegeben: Johnson, Accounts of Ch'ein. Eesearch, (1968), 1; "Johnson et al., J. Am. Chem. Soc.⁼, ^O (1968),'299^; Johnson und Schaaf, Chemical Comm., (1969)ϊ 611; Abrams et al., Bioorganic Chemistry, T, ■ (1971), ,2^5; Johnson et al., J. Am. Chem. Öoc., ^ (1971),

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Johnson et al., J. Am. Chem. Soc, %2 (1970), 4461; US-Patentschrift 5 558 6?2 und US-Patentschrift 3 598 845 sowie DiD-OS 22 34 018.7 und 24 18 877.0 und niederländische Patentanmeldung 75/05196.

Die Schlosser-Wittig-Reaktion vereinigt in einem ätherischen Lösungsmittel annähernd äquimolare Mengen des Ylides, insbesondere das Triphenylphosphoniumylid, mit dem geeigneten Aldehyd. Ein ätherisches Lösungsmittel wird verwendet, z. B. Tetrahydrofuran, Diäthylather, Dimethoxyäthylen oder Mischungen hiervon.. Die Temperatur "beträgt normalerweise etwa -90 bis -50 ⁰C, und die Konzentrationen der Reaktionsteilnehmer betragen im allgemeinen von etwa 0,05 bis 1M, üblicherweise von etwa 0,1 bis etwa 0,5M* Carbocyclisches Aryllithium, z. B. Phenyllithium, wird in wenigstens äquimolarer Menge und üblicherweise im Überschuß, der von etwa 1 bis 2 Mol pro Mol von Ylid-Aldehydreaktionsteilnehmer reicht, zugesetzt. Die Temperatur wird auf etwa -50 ⁰C bis -10 ⁰C ansteigen gelassen, und nach einer ausreichenden Zeitspanne, z. B. 5 Minuten bis 1 Stunde, wird die Reaktion abgebrochen, z. B. durch Zugabe eines niederen Alkanols, z.B. von Methanol. Das Produkt kann dann nach üblichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

Der Ablauf der Reaktion kann allgemein entsprechend dem- folgenden Reaktionsschema I beschrieben werden.

Das folgende Reaktionsschema II beschreibt eine spezifische Herstellung, wobei eine abschließende bzw. terminierende Styrylgruppe verwendet wird, und wobei die verschiedenen Umwandlungen der Zwischenprodukte zu dem Cyclisierungsvorläufer, der einen sechsgliedrigen, carbocyclischen Initiator aufweist, gezeigt . werden.

In dem folgenden Reaktionsschema III ist die Arbeitsweise zur Herstellung der Cyclisierungsvorläuferverbindung beschrieben, wobei die Initiatorgruppe eine fünfgliedrige, carbocyclische Gruppe ist.

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Reaktionssciiema I

Z "bezeichnet den Rest des Α-Ringes des Steroids, der mit Z variiert;
die ifbrigen Substituenten entsprechen der zuvor gegebenen Definition.

- 17 Reaktionsschema II

Ph

OH

(D

(2)

Ph

(9)

Ph = Phenyl

(10)

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isr

;' ί ■ -'ο K

ist-

OGO

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Falls Y Hydroxyl bedeutet, kann die Hydroxylgruppe auf mehreren Wegen modifiziert sein, z. B. verestert, veräthert sein, wie auch durch Halogen, vor oder nach der Cyclisierung ersetzt sein bzw. werden.

Gemäß den Arbeitsweisen der Erfindung werden polyungesättigte Verbindungen hergestellt, welche die gewünschten Geometrie besitzen, so daß das Steroidprodükt bei der Cyclisierung die natürlich vorkommende Konfiguration besitzt. Während des Ablaufs der Reaktion werden die Doppelbindungen, die¹ eingeführt werden, in einer solchen Weise eingeführt, daß die notwendige Geometrie erhalten wird.

Die abschließende Gruppe spielt eine Rolle bei der Aufnahme einer positiven Ladung und bei der Reaktion mit der nucleophilen Verbindung, bevor unerwünschte Nebenreaktionen auftreten könnten, insbesondere Wagner-Meerwein-umlagerungen. Die pi-Unsättigung in Konjugation zu der aromatischen Gruppe liefert ein Carboniumion vom Benzyltyp, welches durch Konjugation mit dem aromatischen Ring stabilisiert ist. Daher sollten Gruppen, die an den aromatischen Ring gebunden sind, positive Ladungen stabilisieren, so daß die Energie des Systems reduziert wird und dennoch die Reaktion mit einer nucleophilen Verbindung bevorzugt vor einer Umlagerung des Basismoleküls möglich wird.

In den meisten Fällen besitzt die abschließende Gruppe X folgende Formel:

-cc—* η

worin:

<5 Wasserstoff ist oder Reste 6 zusammen 1,3-Butadienylen-1,4 bilden können;

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T Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Oxy (Hydroxy oder Hydrocarbyloxy, insbesondere Alkoxy, mit 1 bis 6 und üblicherweise 1 bis 4- Kohlenstoffatomen), Thio (Mercapto oder Hydrocarbylthio, insbesondere Alkylthio mit 1 bis 6, üblicherweise 1 bis M- Kohlenstoff atomen) , Carboxyester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carbocyclisches Aryl, insbesondere Phenyl und dergleichen ist; s=0 bis 2, üblicherweise 0 bis 1 ist, und wobei T in der Ortho-, Meta- oder Para-Stellung vorliegen kann, üblicherweise in der Meta- oder Para-Stellung vorliegt.

Im folgenden wird die Cyclisierung näher erläutert. Die Cyclisierung wird in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure (einschließlich protonischer Säuren) und gegebenenfalls in Anwesenheit einer anderen nucleophilen Verbindung, als sie durch das Lösungsmittel oder die Lewis-Säure angeliefert wird, durchgeführt. Das Lösungsmittel und die nucleophile Verbindung können gleich oder verschieden sein, und falls ein Lösungsmittel in Kombination mit der nucleophilen Verbindung angewandt wird, ist das Lösungsmittel normalerweise inert und aprotisch.

Eine große Vielzahl von Lösungsmitteln kann verwendet werden, wobei diese für sich alleine oder in Kombination mit einem nucleophilen Eeagens verwendet werden können. Besonders brauchbare Lösungsmittel sind Halogenkohlenwasserstoffe, sowohl Chlor-als auch Fluorverbindungen, normalerweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei diese monosubstituiert bis persubstituiert sein können und 0 bis 1 Plätze an äthylenartiger Unsättigung aufweisen können, insbesondere wenn sie polyhalogensubstituiert sind. Beispiele für Lösungsmittel umfassen: Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, 1,I-Dichloräthylen, 1,1-Difluoräthan, Hexafluorbenzol, Perfluormethylcyclohexan, 1,1,2-Trichlor-1,2,2-trifluoräthan usw.. Halogenäther können ebenfalls verwendet werden, z. B. Perfluor-2-butyltetrahydrofuran,

40V.*

Bis-2,2-trifluoräthylather usw.. Gesättigte Kohlenwasserstoffe können ebenfalls verwendet werden, z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan usw..

Die nueleophile Verbindung, die ebenfalls als Lösungsmittel dienen kann, besitzt ein Elektronenpaar, das mit einem Carbokation unter Bildung einer kovalenten Bindung koordiniert sein kann, z. B. eine Lewis-Base, insbesondere eine Bronsted-Base. Die nucleophilen Verbindungen, die verwendet werden, sind relativ schwache nucleophile Verbindungen und sie umfassen carbocyclische Aromaten, z. B. Benzol, Toluol, Anisol¹usw., olefinische Kohlenwasserstoffe mit etwa 4· bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Penten, 2-Penten, Isohexen, 1-Hepten, 2-Hepten, Styrol usw., Nitroalkane mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die α-Wasserstoff besitzen, z. B. Hitromethan, 1-Fitropropan, 2-Kitropropan usw.,Wasser sowie fluorierte Alkohole, z. B. 2,2,2-Trifluoräthanol, s-Hexaf luori sopropanol, 2,2,3,3-Pentafluorpropanol usw.. Besondere nucleophile Verbindungen, die ein stabiles Carbokation oder Orthoester bilden, sind die cyclischen Ester von Carbonsäuren, ζ. B. Äthylencarbonat.

Die Lösungsmittel und die nucleophilen Verbindungen besitzen ■ normalerweise folgende Eigenschaften: (1) relativ niedrige Siedepunkte; (2) sie bleiben im Eeaktionsgemisch bei Reaktionstemperatur flüssig; (3) sie liefern eine gewisse Solubilisierung der Eeaktionsteilnehmer, und (4·) sie erleiden keine durch Säure katalysierte Eeaktionen unter den Eeaktionsbedingungen.

Eine große Vielzahl von sauren Katalysatoren kann angewandt werden. I¹Ur die Zwecke der Erfindung sollen Lewis-Sauren sowohl protische als auch aprotische Katalysatoren einschließen. Die protonischön Katalysatoren sind starke Säuren, insbesondere Carbonsäuren mit einem pK-Wert bei 20 C in einer wäßrigen Lösung von weniger als-4 und vorzugsweise weniger als etwa 2.

Beispiele für starke protonische Säuren umfassen: Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Ameisensäure usw.. Beispiele für aprotische Lewis-Säuren umfassen: Zinn(IV)-chlorid, TitantetraChlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Bortrifluorid usw..

Die Auswahl der sauren Katalysatoren beeinflußt den Ablauf der Reaktion dadurch, da sie sowohl als nucleophile Verbindung als auch als Katalysatoren wirken können. Die protonischen Katalysatoren können mit den nucleophilen Verbindungen, die in der Lösung vorliegen, in eine Konkurrenz reaktion zur Bildung von Vinylestern, z. B. Trifluoracetatestern, treten, wenn Trifluoressigsäure verwendet wird. Die Metallhalogenide, insbesondere Chloride und Bromide, haben die Wirkung, daß sie Halogenid als nucleophile Verbindung liefern. Auf diese Weise werden Halogenide gebildet. Wenn eine Vielzahl von nucleophilen Verbindungen vorliegt, z. B. als Säurekatalysator und als ein davon unabhängiges Nucleoph.il, ist ein großer Überschuß des Nucleophils erforderlich, um ein bestimmtes Produkt sicherzustellen. Jedoch führen in zahlreichen Fällen nachfolgende Eeaktionen, z.. B. Hydrolyse, zu dem gleichen Produkt, unabhängig von dem besonderen Nucleophil, das mit dem Carbokation zusammenhängt.

In'Abhängigkeit von der besonderen, initiierenden Gruppe sind bestimmte Typen an Katalysatoren bevorzugt. Falls ein Thioäther an der Eeaktipn teilnimmt, z. B. ein Thioketal, sind Metallhalogenid-Lewis-Säuren die bevorzugten Katalysatoren. Zusammen mit einem Oxyäther können Lewis-Säuren vom protonischen Typ wie auch vom Metallhalogenidtyp als Katalysatoren verwendet werden. Falls ein Nitroalkan als nucleophile Verbindung verwendet wird, werden normalerweise protonische Katalysatoren verwendet.

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Die Konzentration der Cyclisierungsvorläuferverbindung kann in starkem Maße variieren, obwohl relativ verdünnte Lösungen verwendet werden, um die Gelegenheit für eine Polymerisation auf ein Minimum herabzusetzen. Im allgemeinen reichen die Konzentrationen von etwa 0,005 M bis 0,5M, üblicherweise von etwa 0,001 bis 0,1M und vorzugsweise von etwa 0,01 bis 0,05M. Die Säurekonzentration variiert in Abhängigkeit von dem besonderen Säurekatalysator. Mit Metallhalogenidkatalysatoren kann eine so niedrige Konzentration wie etwa 0,005M vorliegen, die im allgemeinen etwa 0,5M nicht übersteigt und vorteilhafterweise von etwa 0,01 bis etwa 0,25M beträgt. Mit protonischen Katalysatoren kann die Molarität wesentlich höher liegen, wobei sie üblicherweise einen so hohen Wert wie 2M besitzt, vorteilhafterweise bis zu etwa 1,5M und üblicherweise nicht weniger als 0,1M und vorteilhafterweise nicht weniger als etwa 0,2M beträgt. Üblicherweise liegt wenigstens ein Äquivalent 'an Säure pro Mol an Cyclisierungszwischenprodukt vor, im allgemeinen werden etwa 50 Mol an Säurekatalysator pro Mol an Cyclisierungsvorläufer nicht überschritten. Die Metallhalogenid-Lewis-Säuren haben im allgemeinen Äquivalentverhältnisse von etwa 1 bis 10. .

Wenn eine nucleophile Verbindung als Hilfsmittel zusammen mit einem Lösungsmittel verwendet wird, wird sie im allgemeinen in einem großen molaren Überschuß, bezogen auf die Cyclisierungsvorläuf erverbindung, eingesetzt. Normalerweise wird die nucleophile Verbindung in einer Menge von wenigstens etwa 5 Mol pro Mol an Cyclisierungsvorläuferverbindung eingesetzt, und die Menge kann einen so hohen Wert wie 100 Mol pro Mol oder höher besitzen. Geeigneterweise beträgt das Molverhältnis von nucleophiler Verbindung zu Cyclisierungsvorläufer im allgemeinen von etwa 10 - 50 : 1.

609823/1046

Normalerweise werden milde Temperaturen angewandt, welche im allgemeinen 20 C nicht übersteigen und die so geringe Werte wie -70 C aufweisen können, vorteilhafterweise betragen sie von etwa -50 ⁰C bis -10 ⁰C. Die Zeit variiert je nach den Erfordernissen, im allgemeinen beträgt sie wenigstens etwa 5 Minuten und üblicherweise übersteigt sie 24 Stunden nicht, vorteilhafterweise beträgt sie von etwa 15 Minuten bis etwa 200 Minuten. Die besondere Zeit variiert in Abhängigkeit von der Stabilität des Endproduktes, wobei die Zeit zur Optimierung der Ausbeute ausgewählt wird.

Es sei darauf hingewiesen, daß in den Fällen, in denen der Initiator vom Carbinoltyp ist und eine rasche Dehydratation erfährt, die Dehydratation vor der Cyclisierung auftreten kann, wobei eine initiierende Gruppe in Form eines konjugierten Diens erhalten wird. Daher umfaßt die Erfindung die über die Dienstruktur des Initiators verlaufende Cyclisierung.

Im folgenden werden tetracyclische Produkte näher erläutert. Die tetracyclischen Produkte, die gemäß der Erfindung gebildet werden, besitzen wenigstens 23 Kohlenstoffatome, üblicherweise wenigstens 24 Kohlenstoffatome und häufig wenigstens 25 Kohlenstoff atome, sowie im allgemeinen nicht mehr als 35 Kohlenstoffatome, vorteilhafterweise nicht mehr als 30 Kohlenstoffatome.

In den meisten Fällen besitzen die tetracyclischen Verbindungen, welche gemäß der erfindungsgemäßen Cyclisierung gebildet werden, folgende Formel: χ

60982 3/

worm:

a, e und Ar die zuvor angegebene Bedeutung besitzen; "1" = W oder eine Gruppe, welche sich, von W ableitet, ist, wobei diese Halogen, Oxy, entweder Hydroxy oder Hydrocarbyloxy, insbesondere Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylcarboxy, insbesondere Halogenacylcarboxy und ganz besonders Perhalogenacylcarboxy, wobei das Halogen eine Atomzahl von 9 bis 17 besitzt, Aryl, Alkenyl und Hydroxyalkenyl, worin die Hydrocarbyl-, Acylcarboxy- und Hydroxyhydrocarbylgruppen wenigstens 1 "und üblicherweise wenigstens 2 und nicht mehr als etwa 10 Kohlenstoff atome enthalten, sein kann. In den meisten Fällen ist "1" Halogen, Oxy oder Acylcarboxy; und

Z ein zweiwertiger oder drexwertiger, organischer Rest ist, der einen Ring von 5 bis 6 Ringgliedern mit dem Kohlenstoffatom, an welches Z gebunden xst, bildet und der 0 bis 2 Chalkoxygruppen oder 0 bis Λ Oxogruppen aufweist und 1 bis 2 Plätze an äthylenartiger Unsättigung besitzt, wobei eine endo-Doppelbindung vorliegt, die anschließend hydriert werden kann. Wenn

Z dreiwertig ist, liegt eine Doppelbindung zu einem Brücken-

kopf-Kohlenstoffatom vor. Z besitzt normalerweise etwa 3 bis 9 Kohlenstoffatome, üblicherweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise von etwa 4 bis 7 Kohlenstoffatome sowie 0 bis 2 Chalkogenatome.

Beispiele für Z -Gruppen umfassen: But-1-en-1,4- ylen, 3-Methylprop-1-yl-3-yliden; 2-(2'-Thioläthylenthio)but-1-en-1,4-ylen; 3-Isopropylidenbut-1-yl-4-yliden; 3-Äthylprop-1-yl-3-yliden; und 3-0xobut-1-yl-4-yliden.

Wenn die Cyclisierung unter Verwendung einer Cyclohexenylgruppe als Initiator durchgeführt wird, besitzt das entstandene Produkt in den meisten Fällen folgende Formel:

B0982 3/KU6

worin:

alle Symbole die zuvor angegebene Bedeutung mit Ausnahme von r

und q besitzen;

eine der gebrochenen Linien im Α-Ring eine Doppelbindung ist,

insbesondere Δ ; '

das an das äthylenartige Kohlenstoffatom gebundene q Wasserstoff

oder ß- oder i"-Hydrochalkoxy-(OH oder SH)-alkylenchalkoxy

(Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen) ist, und das andere q

Wasserstoff bedeutet, und

die beiden Reste r Wasserstoff sind oder zusammen Alkyliden mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, ein cyclisches Oxy- oder Thio-

ketal oder Oxo bilden. .

Wenn die Cyclisierung mit einer Cyclopentenolverbindung durchgeführt wird, besitzt das entstandene Produkt in den meisten Fallen folgende Formel:

worin: ■

alle Symbole die zuvor angegebene Bedeutung mit Ausnahme von t besitzen, wobei dieses Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen, üblicherweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise Ii ethyl darstellt.

SO 9 8 23/10 4-6

In Abhängigkeit von den anderen "betroffenen Z-Gruppen können verschiedene Umformungen der in der Z-Gruppe vorhandenen Funktionalitäten angemessen sein. Ketone können zu Alkoholen reduziert werden, Doppelbindungen können in den Ring eingeführt werden, exocyclische Doppelbindungen können durch Ozonisierung aufgebrochen werden und dergleichen.

Wenn ein Substituent an C-11 vorliegt, besitzt das Produkt normalerweise die α-Konfiguration als Hauptprodukt, falls es

als
nicht/ein einziges Produkt vorliegt. Es wurde gezeigt, daß die α-Konfiguration bei C-11 physiologische Aktivität in Steroidderivaten besitzt. Zusätzlich kann das Zwischenprodukt in einer frühen Stufe gespalten werden, so daß das a-C-11-Isomere als optisch aktive Verbindung angeliefert werden kann.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Um unnötige Wiederholungen zu vermeiden, wurden Arbeitsweisen, die für verschiedene Verbindungen im wesentlichen gleich sind, nur einmal beschrieben und für die anderen Verbindungen die Mengen aus Ausbeuten angegeben. Die Unterschiede in den Arbeitsweisen waren in erster Linie nebensächlich, wodurch die Durchführbarkeit der Arbeitsweise nicht beeinträchtigt wurde und keine wesentliche Änderungen der Ausbeute erhalten wurden. Weiterhin verlaufen die Arbeitsweisen in zahlreichen Fällen nach bekannten Reaktionsfolgen, so daß Änderungen hieran dem Fachmann auf dem Gebiet an sich bekannt sind.

Alle Angaben in Temperaturen beziehen sich auf Grad Celsius, falls nichts anderes angegeben wird, weiterhin sind alle Angaben in Prozentsätzen auf Gewicht bezogen. Der Ausdruck "in üblicher Weise aufgearbeitet" bedeutet, daß die organische Schicht mit . Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird.

$09823/1046

Die Reaktionen wurden üblicherweise unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Hierzu wurde handelsüblicher Stickstoff gereinigt, indem er aufeinander'folgend durch wäßrige Chrom(ll)-chloridlösung, konzentrierte Schwefelsäure, Kaliumhydroxidpellets und wasserfreies Calciumsulfat (Drierite) geleitet wurde.

Falls nichts anderes angegeben ist, wurden Lösungsmittel mit dem höchsten erhältlichen Reinheitsgrad verwendet und direkt aus frisch geöffneten Flaschen eingesetzt, wobei diese als "wasserfrei" bezeichnet sind oder sie wurden wie folgt getrocknet, wobei sie dann als "trocken" bezeichnet wurden: Äther und Tetrahydrofuran wurden über Lithiumaluminiumhydrid destilliert. Pentan und Hexan wurden über wasserfreiem Calciumchlorid destilliert.' Di chlorine than wurde mit konzentrierter Schwefelsäure mehrere Male gewaschen und dann über Phosphorpentoxid destilliert. Pyridin wurde über Bariumoxid destilliert und hierüber aufbewahrt. Äthylacetat wurde über Bariumoxid destilliert lind über Molekularsieb 5 A aufbewahrt.

H U 9 8 2 3/

Beispiel 1: 3-Chlor-2-phenyltetrahydropyran

In einen 1-1-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Glasfrittengaseinleitungsrohr, Thermometer und einem Austritt srohr mit Caleiumehloridtrockenrohr, wurden 118 g (128 ml, 1,4 Mol) trockenes Dihydropyran und 400 ml trockener Äther eingefüllt, die Lösung wurde unter Rühren auf etwa -30 ⁰C in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und es wurde getrocknetes Chlor in die gerührte Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit eingeleitet, daß die Reaktionstemperatur unterhalt) -10 ⁰C blieb . Die Reaktion war abgeschlossen, wenn die Lösung gelb wurde und ein Temperaturabfall beobachtet wurde. Eine kleine Dihydropyranmenge wurde zu dem Reaktionsgemisch zu gesetzt, um überschüssiges Chlor zu entfernen.

In einen trockenen. Kolben, ausgerüstet mit Tropftrichter, Rückflußkühler, Trockenrohr und mechanischem Rührer, wurden 51 g Magnesiumspäne eingegeben, daran schloß sich die Zugabe von 200 ml trockenem Äther an. Eine kleine Menge Brombenzol wurde zur Iniüierung der Reaktion zugesetzt, daran schloß sich die Zugabe des restlichen Teiles von 330 g (2,1 Mol) Brombenzol in 1 1 trockenem Äther bei ausreichender Geschwindigkeit, um ein Rückflußkochen aufrecht zu erhalten, an. Das Gemisch wurde in einem Eis-Salzbad abgekühlt, dann wurde die kalte, ätherische Lösung von 2,3-Dichlortetrahydropyran tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde die Aufschlämmung 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, in einem Eis-Wasserbad abgekühlt, und es wurden 300 ml kalte 20 %ige Salzsäure langsam zu dem gerührten Gemisch hinzugegeben. Die Zugabe von 500 ml Wasser löste die ausgefallenen Salze auf, die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Äther (2 χ 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Ätherschichten wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die

b'09823/104 6

Entfernung d-es Ijösungsmlttels Im Yäkuum ließ eine bernsteingelbe Flüssigkeit, zurück, äi-e durch eine 20 cm Vigreux-Kolonne destilliert wurde, wobei 256 g bei 77 - 90 °C/0,25 mm Hg aufgefangen wurden. Das Produkt wurde bei 153 - 154/16 mm Hg er*· neut destilliert, wobei, das Destillat unter Bildung von Nadeln mit F. = 39,,5· - 40,5 ⁰C kristallisierte. Die Rohausbeute betrug 256, g. (93 % Ausbeute, bezogen auf Dihydrqpyran).

Beispiel 2: , trans.-5_TP3ienyl-4_rperiteii-1—öl

In einen mit Iröpftrichter, mechanischem Rührer und Rückflußkühler ausgerüstetem KoTb en mit Stickstof fei^ wurden 2 ml trockenes Xylol (a)und 69g = 3?0 g-atom Natrium (b) eingeführt. Das" Xylol wurde erhitzt, bis das Metall weich wurde, der Heizmante^!l wurde entfernt^ und der Kolben wurde stark geschüttelt, um das Natrium in Teilchen von Sandkorngröße zu unterteilen und der Kolben wurde abkühlen gelassen. Das Xylol wurde entfernt, und das -sandartige Natrium wurde mit trockenem Äther (3-χ <!QQ ml) gewa-s'chen, und der fein zerteilte Metallrückstandwu-Ä*de' mit 1,2 1 trockenem Äther (c) bedeckt. Zu der rasch gerührten Suspension wurden 256 S ='1,3 Mol 3-Chlor-2-phenyltetrahydropyran (e) In 20 ml Äther (f) hinzugegeben. Die · Zugabe erfolgte tropfenweise , bis die Reaktion startete, was sich durch'eineblau© Farbe zeigte und der Best des Halogenides wurde während 90 Minuten zugegeben. Die entstandene, graue Aufschlämmung wurde gerührt, unter Rückfluß nach einer Stunde der Zugabe gekocht, w£>bei sich die Farbe zu, einer Cremefarbe veränderte_? und der. Reaktionsbehälter wurde dann in einem Eisbad und unter, raschem Rühren mit.vorsichtiger Zugabe von 40 ml · Äthanol und anschließend,von. 9 ml Wasser abgekühlt. Nach dem Trennen der Schichten, wurde·, die wäßrige Phase mit Äther (J χ 200 ml) extrahiert j di© vereinigten Ätherfraktionen wurden mit Salzlösung. (2QQv_; ml,) gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Bei der Entfernung;»des Lösungsmittels im Yakuum blieben 219 S einer roten FlTä-^sigkeliJ; zurück,;welche fraktioniert destilliert

HÜ9823/104 6

wurde, wobei die bei 94 - 95 °C/0,18 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen wurde und 61,5 g = 29 % Ausbeute ergab.

Beispiel 3: trans-5~Phenyl-4-pentenal

In einen trockenen 3-1-Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, wurden 1,5 1 trockenes Dichlormethan (a) und 95 g trockenes Pyridin (b) gegeben. Die gerührte Lösung wurde auf eine Innentemperatur von 5 °C abgekühlt und es wurden 60 g Chromtrioxid (c) auf einmal hinzugegeben. Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt und dann während 60 Minuten auf 20 ⁰C erwärmen gelassen, wobei eine Lösung von Collins-Reagens erhalten wurde. Eine Lösung von 16,2 g trans-5-Phenyl-4-penten-1-ol (d) in 100 ml trockenem Dichlormethan (e) wurde dann rasch hinzugegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt, und dann wurde von dem Rückstand dekantiert. Der Rückstand, ein schwarzer Teer, wurde mit Äther (3 x 500 ml) gewaschen, die vereinigte, organische Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab den Aldehyd (15 g) als blaßgelbe Flüssigkeit . TLC über Kieselerdegel HFp,-^; Zthylacetat/Benzol 1 : R_f 0,50. TLC = Dünnschichtchromatografie.

Beispiel 4: trans-2-Methyl-7-phenyl-1,6-heptadien-3-ol

12,5 g Magnesium (a) wurden in einem 250 ml-Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Zugabetrichter ausgerüstet war, über der Flamme getrocknet. Das Magnesium wurde mit 52 ml trockenem Tetrahydrofuran (b) bedeckt, und die Reaktion wurde durch Zugabe von etwa 0,5 ml Äthylendibromid unter einer Stickstoffatmosphäre gestartet. Zu dem gerührten Gemisch wurden 30,9 g 2-Brompropen (c) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß der Rückfluß ohne Erhitzen von außen aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Grignard-Löstfng gerührt, bis sie sich auf Zimmertemperatur abgekühlt hatte (0,5 1 Stunde), und dann auf -15 ⁰C abgekühlt. Dann wurden 27,35

609823/1046

trans-5-Phenyl-4~pentenal (d) tropfenweise während 15 Minuten zugegeben. Nachdem die entstandene, grüne Mischung bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt geworden war, wurden 130 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließend 200 ml Wasser hinzugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und der wäßrige Anteil wurde mit Äther (3 χ 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei sie nach dem Eindampfen den Alkohol als orange Flüssigkeit (33 g) ergaben. TLC über Kieselerdegel EE^ll > Äthylacetat/ Benzol 2 : 8; E_f 0,45.

Beispiel 3« Methyl-trans,trans-4-methyl-9-phenyl—ⁱl-,8-nonadienoat

In einen mit Säure ausgewaschenen 250-ml-Eundkolben wurden 32,2 g des zuvor erhaltenen, rohen Alkohols (a), 120,2 g Trimethylorthoacetat (b) und 1,18 g Propionsäure (c) eingegeben. Der Kolben wurde mit einem Kühler und einer Dean-Strak-Falle mit Heizband versehen, und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff in einem Ölbad von 105 ⁰C (d) für 19 Stunden (e) gerührt. Das dunkelgelbe Eeaktionsgemisch wurde abgekühlt, auf 150 ml Wasser aufgegossen und mit Ither (4 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigte, ätherische Lösung wurde mit 1,2E Salzsäure (3 x 100 ml) gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 37,8 g einer orangen Flüssigkeit anfielen. Der rohe Ester wurde durch Destillation, K. * 110 - 114 °C/0,02 mm gereinigt. TLC über Kieselerdegel HFpc-^.; Äthylacetat/Benzol 1 : 9; E- *= 0,61.

Beispiel 6: trans,trans-4-Methyl-9-phenyl-4,8-nonadien-1-öl

In einen im Ofen getrockneten 250-ml-Eundkolben, der mit Zugabetrichter und Magnetrührer versehen war, wurden 6,2 ml Red-al (a) und 58 ml trockenes Tetrahydrofuran (b) eingegeben. Das Eeaktionsgefäß wurde in einem Eis-Wasser-bad abgekühlt, und zu der gerührten Lösung wurde während 5 Minuten eine Lösung

&09-823/

von 5iO g des zuvor erhaltenen Dienesters (c) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (d) gegeben. Die farblose Lösung wurde unter Stickstoff 2 Stunden in der Kälte gerührt, und dann wurde der Jiydridüberschuß zerstört, indem vorsichtig 5 %ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurde, bis ein weißer Niederschlag und eine klare überstehende Flüssigkeit erhalten wurden. Die Flüssigkeit wurde dekantiert, und die Aluminiumsalze wurden mit Äther gewaschen. Das Tetrahydrofuranvolumen wurde durch Eindampfen auf etwa 20 ml eingeengt und mit 60 ml Äther verdünnt. Die vereinigte, organische Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei der Alkohol als blaßgelbe Flüssigkeit (4-, 5 g) anfiel. TLC über Kieselerdegel HF₂^; Äthylacetat/Benzol 2:8; R_f - 0,34.

Beispiel 7· trans,trans-4—Methyl-9-phenyl-4,8-nonadienal Unter Befolgung der für die Synthese von trans-5-Pb.enyl-4—pentenal (Beispiel 1) beschriebenen Arbeitsweise wurden 4-,Jg des oben genannten Alkohols (a) unter Verwendung von 18 g Pyridin (b) und 1*1,4- g Chromtrioxid (c) zu 3?95 g rohem Aldehyd umgewandelt. Dieser rohe Aldehyd wurde über Florisil chromatographiert. Die Elution mit Dichlormethan ergab 3,6 g reinem Aldehyd. TLC über Kieselerdegel HI',,^; Äthylacetat/Benzol 1:9; E_f = 0,58.

Beispiel 8: 6-Methyl-1-phenyl-12-(2' -methyl-4-¹ -oxo-2¹ -cyclohexenyl)-trans,trans,trans-1,5,9-dodecatrienäthylenthioketal

In einen im Ofen getrockneten 250-ml-Eundkolben, der mit mechanischem Rührer ausgerüstet war, wurden 7,3 g des Phosphoniumsalzes [3-(4-' ,4·'-Äthylendithio-2¹-methylcyclohex-2¹ en-1 '-yl)-propyl-triphenylphosphoniumjodid] (a) eingegeben. Nach dem Spülen des Kolbens mit trockenem Stickstoff wurden 22,8 ml trockenes Tetrahydrofuran (b) zugesetzt, und die gelbbraune

Suspension wurde Id ei 27 ⁰C unter Stickstoff gerührt. Phenyllithium. in Tetrahydrofuran wurde langsam mittels einer Spritze zugesetzt, bis eine permanente, gelbe Färbung erhalten wurde, was eine kleine Konzentration des phosphorhaltigen Ylids anzeigt. Dann wurde 1 Äquivalent Phenyllithium in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die vollständige Auflösung zu einer klaren, kirschroten Farbe erfolgte innerhalb 1 Minute. Die Lösung des Tlids wurde dann auf -70 ⁰C abgekühlt und nach einem Rühren für 15 Minuten wurde eine Lösung von 2,70 g des oben beschriebenen Aldehyds (c) in 2,5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Die Farbe der Lösung stellt sich auf blaß-orange ein, nachdem sie für weitere "15 Minuten gerührt worden war. Dann wurden 15»Ί ml (d) von T,02M (e) Phenyllithium in Tetrahydrofuran zugegeben, was eine stark dunkelrote Lösung des Betainylids ergab. 55 ml trockener Äther wurden zugegeben, um das THF/Äther-verhältnis auf 1:1 einzustellen. Die Temperatur des Kühlbades wurde auf -30 ⁰C eingestellt, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, bevor das Ylid durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Methanol zerstört wurde. Das erhaltene, blaß braungelbe Gemisch wurde auf 27 ⁰C gebracht, und es erfolgte eine Auflösung, wobei eine gelborange Lösung erhalten wurde, die über Nacht gerührt wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Hexan eingegossen, und nach einem Rühren während weniger Minuten wurde das ausgefällte Triphenylphosphinoxid abfiltriert. Der feste Rückstand wurde mit Äther (2 χ 50 ml) gewaschen, und die vereinigte organische Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4-,6 g eines orangen Öles anfielen. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Florisil gereinigt. Die Elution mit 5 % Äther-Hexan ergab das Thioketal in Form eines Öles (3,4- g). TLC über Kieselerdegel HF₂^₄; Äthylacetat/Benzol 1 : 9; Rf = 0,75; Äther/Hexan 1 : 4; R_f = O,55._

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• "if*

Beispiel 9: 6-Methyl-1-phenyl-12-(2· -methyl-^-'-oxo-2¹-cyclohexenyl)-trans, trans, trans-1,5,9-dodecatrien

In einen mit Kühler, Magnetrührer und Stickstoffeinlaß ausgerüstetem Eundkolben wurden 3,4- g des zuvor genannten Thioketals (a), 97,5 ml Acetonitril (b) und 19,5 ml Wasser (c) gegeben. Die entstandene Lösung wurde von Luft befreit, und es wurden 11,1 ml Jodmethan (d) zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wurde dann unter Stickstoff bei 45 ⁰C während 12 Stunden gerührt. Der Kolben wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, dann wurde das gelbe Gemisch in 200 ml Äther eingegossen. Die Lösung wurde mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, und die wäßrigen Schichten wurden mit Äther (3 χ 150 ml) rückextrahiert. Die vereinigte, organische Lösung wurde dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Das erhaltene, gelbe öl wurde durch Chromatographie auf Ilorisil gereinigt. Die Extraktion mit Äther/Hexan 1 : 9 ergab 2,3 g des Enons als blaßgelbe Flüssigkeit. TLC über Kieselerdegel HFg^; Äthylacetat/Benzol 1 : 4-; E_f * 0,55-

Beispiel 10: 6-Methyl-1-phenyl-12-(2' -methyl-4·¹ -hydroxy-2¹ -cyclohexenyl)-trans, trans, trans-1,5,9-dodecatrien

In.einen im Ofen getrockneten 25-ml-Eundkolben wurden 0,98 g des oben genannten Enons (a) und 9 nal trockenes Tetrahydrofuran (b) gegeben. Der Kolben wurde mit Magnetrührer, Kappenverschluß und Stickstoffeinlaß ausgerüstet und dann auf 0 ⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 0,69 nil Eed-al (c) in 4- ml trockenem Tetrahydrofuran (d) wurde langsam mittels einer Spritze hinzugegeben, und die Lösung wurde 1,5 Stunden bei 0 ⁰C unter Stickstoff gerührt. Das überschüssige Hydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von 5 %iger Natriumhydroxidlösung bis zum Auftreten eines Niederschlages zerstört. Die klare Flüssigkeit wurde dekantiert,

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und die Aluminiumsalze wurden mit Äther gewaschen. Die organische Lösung wurde dann in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 0,975 g eines öligen Gemisches der beiden Alkohole erhalten wurden. Sie wurden durch Chromatographie auf basischem Aluminiumoxid (Aktivität « 4) gereinigt. Elution mit Äther/Hexan 1:9. TLC über Kieselerdegel HF0545 Äthylacetat/Benzol 1 : 4; E„ = 0,41.

Beispiel 11: Δ -17-(a-Hydroxybenzyl)-5ß-androsten

In einen über der Flamme getrockneten 250-ml-Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Kappenverschluß und Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, wurden 33 ml trockenes Dichlormethan (a) und 0,4-9 ml Trifluoressigsäure (b) gegeben. Die Lösung wurde auf -25 ⁰C abgekühlt und gründlich von Luft befreit. Zu der gut gerührten Lösung wurde während 10 Minuten eine Lösung von 0,238 g des oben genannten Gemisches der allylartigen Alkohole (c) in 1 ml trockenem Dichlormethan (d) zugesetzt. Zwei 0,5 nil Waschflüssigkeiten wurden ebenfalls zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach etwa 15 Minuten bei -25 °C orange und wurde mit der Zeit dunkler. Das Rühren bei -25 ⁰C (e) unter Stickstoff wurde 22 Stunden (f) fortgeführt, dann wurden zu diesem Zeitpunkt die dunkelrote Reaktion durch Zugabe von 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und von 50 ml Äther abgebrochen. Die Farbe verblaßte sofort. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äther (2 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigte, organische Lösung wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 0,299 g einer blaßgelben Flüssigkeit zurückblieben. Das Rohprodukt wurde dann direkt durch Auflösen in 24 ml Methanol, 4 ml Äther und 9»5 &1 Wasser hydrolysiert. Das trübe Gemisch wurde entlüftet, und es wurden 0,78 g Kaliumcarbonat hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter

-6 0-9 82 3/

vermindertem Druck konzentriert und auf Äther gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (4 χ 10 ml) extrahiert. Die übliche Aufarbeitung des organischen Extraktes ergab 0,231 g eines blaßgelben Schaumes. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie auf Iflorisil gereinigt. Elution mit 3 % Äther-Hexan ergab 55

1
Δ -17ß-(oc-Hydroxybenzyl)-5ß-androsten. TLC über Kieselerdegel

"» Äthylacetat/Benzol 1 : 9; B- = 0,62. Elution mit 6 % -Hexan ergab 100 mg ή -17ß-(a-Hydroxybenzyl)-5ß-androsten. TLC über Kieselerdegel HF₂₅^; Äthylacetat/Benzol 1 : 9; E_f = 0,4-2.

In der folgenden Tabelle I sind die Mengen an Materialien und in einigen Fällen ebenfalls die Reaktionsausbeuten und die Bedingungen der Dünnschichtchromatographie für die Tolyl-, Anisyl- und Naphthylanalogen der mit Styryl abgeschlossenen Gruppe angegeben. Die kleinen Buchstaben, die in den vorangegangenen Beispielen angegeben wurden, geben die Materialien an, auf welche sich die Mengen beziehen. Die Zahlen sind in den gleichen Einheiten angegeben wie die in den Beispielen angegebenen Zahlen. Die Reaktionen starteten mit Dihydropyran und endeten mit der Cyclisierung zu Steroidgerüst bzw. Steroidkern.

B0 982 3/ 1 0.4,6

a

b

C

63 22,2

d

Tabelle I

f Ausbeute F

•

Elutions- mittel

Il It

E

f

*

,5 ,5

I

11 11

40 40

5,1 5,1

60 60

e

, 60 ■ .23,5 . 60 24,2

I P-Me p-OMe

p-Me p-OMe 1-Naphthyl

- p-Tolyläthenyl - p-Anisyläthenyl - 1-Kaphthyläthenyl

85 51.

34 + 34,4+H

p-Bromtoluol p-Bromanisol

,6 ,6

I

y/

+ ++

II

17 5

0,5 0,25

100 50

37 14,1

P-Me p-OMe

III

2 ■ o,

138 9 82· .

25 14

21,8 11,3

Hex/Eto0 1:1

0 0

2553353

p-CH. P-0M6

100 50

IV

8 4

100 50'

22

22,9 1 11,9 verdünnt w/30 ml verdünnt w/50 ml verdünnt w/15 ml

THF THF THF

0 0

P-CH5, p-OMd

+ ++ +++

Tabelle I (Fortsetzung)

Ausbeute F.

Elutionsmittel

	p-Me	20	67+ +	0,42	143	2,	5
	p-OMe	11,5	33,5	0,21	145	2,	5
	1-Naphthyl	5 4	16,2	0,14	105-110	20
CD
σ
CD
OC
ro CaJ	'VI
	p-Me	20	75	5,5	20
— x	p-OMe	7	50	2,0	10
1«^	1-Naphthyl	14	50	3,2	20

24,6 13,6

: 5,3

+ Triäthylorthoacetat

Hex/Et_o0 1:1

1,3"

0,8 0,8 0,7

Pent/Et,	1:1	0	VJl
Il <		0	,5
Il	Il	0	VJl

+ I'lorisil
++ verbesserte Ausbeute bei Verwendung von

LAH als Reduktionsmittel +++ LAH als Reduktionsmittel verwendet, Reaktion bei Zimmertemperatur

VlI

p-Me	3	,9	15,	6	10	,4
p-OMe	3	,6	8,	2	1	,7
1-Naphthyl	1	,25	4,	2	2

3,4-7

1,1

Hex/EtpO 1:1	0,	6	cn
Il <- Il	o,	6	cn
" Il	o,	8	co
			co
			cn

Tabelle I (Fortsetzung)

Ausbeute F

Elutions- R_ mittel

P-Me 1,18 10

p-OMe 1,25 10

1-Naphthyl 2,21 10

0,5 0,9 2,8 0,57 1 2,5

1 1Λ5 2,5

0,70 0,68 1,3

P-Me 1 30 6 10

p-OMe 0,6 20 4 8

1-Naphthyl 1,2 30 8 10

P-Me 0,42 5 0,5 3

p-OMe ,0,37 4 0,4 3

1-Naphthyr 0,64 6 2 5

0,7 0,41 0,94

0,40 0,31 0,51

Hex/Et₂O 1:1 0,5 " 0,5

Hex/Et₂0 1:1 0,4 -*=- 0,4

p-Me 10

p-OMe 5
1-Naphthyl 40

p-OMe 5

α-1+ 75

ß-1+ 150

0,21 0,11 1,2 0,14 0,075 1,5 0,63 0,35 4

0,5 0,04 2 0,2

4 0,4

+ umgekehrte Zugabe

0,5 0,5 0,5

+ Naph.th.oyl

305

11,2

65,1 140-142 132 156-158

(X-0,8

25% EtOAc/Hexß-0,6

Hex/Et^O 1:1 0,7

^ " 0,8

Hex/Et^O

1:1

Il

0,8 0,8 0,8

• Hi-Die Arbeitsweise zur Herstellung der Ausgangszwischenprodukte in der Naphthylreihe unterscheidet sich von den für die anderen Analogen verwendeten Arbeitsweisen. Die folgenden Beispiele zeigen" diese alternative Arbeitsweise für die Naphthylreihe.

Beispiel 12: i-a-Naphthyl-2-propen-i-ol

Zu einer Lösung von 2,04 g « 0,06 Mol = 2,5 ml Vinyllithium in 30 ml trockenem TEF unter Np und Rühren bei -60 ⁰C wurde tropfenweise eine Lösung von 4,68 g » 0,03 Mol Naphthaldehyd in 10 ml TKF zugesetzt. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei -60 ⁰C gehalten, der Kolben wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und es wurden 5 ml MeOH vorsichtig unter heftigem Rühren zugesetzt, anschließend 100 ml Äther. Die ätherische Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO^, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch 250 g 3?lorisil chromatographiert, zuerst mit Hexan und dann mit einem Gemisch von 20 % Äther in Hexan eluiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde; 4,77 g ^β 86 % Ausbeute ; K. » 92-105 °C/10 αι.

Beispiel 13* trans-2-Methyl-7-naphthyl-1,6-heptadien-3-ol

Eine Lösung von 4,5 * 0,024 Mol des zuvor erhaltenen Alkohols und von 4,5 g * 0,024 Mol 2,4-Dinitrophenol in 25 ml Toluol wurde mit 6,24 g = 0,048 Mol 3_t3-Bimethoxy-2-methyl-1-buten in 25 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wurde in ein ölbad von 105-110 ⁰C eingesetzt, mit einer Dean-Stark-Falle und einem Kühler versehen und gerührt. Nach 8 Stunden wurden 6,24 g » 2 Moläquivalent an zusätzlichen Acetal zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Gemisch wurde für weitere 17 Stunden gerührt und erhitzt. Das Material wurde dann durch eine 3OC g Florisilsäule geschickt und mit 20 % Äther in Hexan eluiert. Nach dem Chromatographieren wurden 6g» Ausbeute von 98 % des gewünschten Ketone erhalten. IR 1679 (C-O)5 R_f > 0,7.

6Ü9823/ 1 046

Zu 6g» 0,024- Mol dieses Produktes in 20 ml Äthanol wurde tropfenweise eine Lösung von 2g» 0,052 Mol NaBH^, in 10 ml Äthanol "bei 0 ⁰C unter fortwährendem Kühren während 1 Stunde zugegeben. Eine gesättigte Lösung von NH^Cl wurde zugesetzt, um den Überschuß an Reduktionsmittel zu zerstören, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand in Form eines gelben Öles durch eine IPlorisil säule (200 g) chromatographiert und mit 10 % Äthanol in Hexan eluiert, anschließend destilliert, wobei 3,^-50 g « Ausbeute von 96 % (bezogen auf den Alkohol) mit K. - 120 - 157 °C/5yU erhalten wurden. Die TLC-Analyse, Elution mit Äther-Hexan (1 : 1) ergab R- « 0,8.

Anstelle der Verwendung eines Cyclohexenoninxtiators kann der· Initiator auch ein Gyclopentenol sein. Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung eines Cyclopentenolinxtiators und seine Verwendung bei der Cyclisierung.

Beispiel 14-; 5j 8-Bis-(äthyIendioxy)-nonyItriphenylphosphoniumjodid

Eine Lösung von 4-,13 g * 11,2 mMol 5,8-Bis-(äthylendioxy)-nonyljodid und 2,93 g « 11,2 mMol Tripheny!phosphin in 25 ml Acetonitril wurden mit wenigen Tropfen Hunig-Base gepuffert und unter Stickstoff auf 65 ⁰C für 24- Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, bis der erhaltene gummiartige Rückstand zu schäumen begann. Dieser viskose, gummiartige Rückstand wurde in 25 ml 3-Pentanon aufgenommen und die entstandene Lösung wurde mit einem Kristall des Salzes geimpft und bis zum Abschluß der Kristallisation stehengelassen. Bei der Eiltration fielen 4-, 98 g Salz an. Die Mutterlaugen wurden über Nacht in einen Kühlschrank gesetzt, wobei weitere 0,64- g Salz kristallisierten. Die Ausbeute betrug 5,62 g = 80 %.

609823/1046

^ Hi-

Beispiel 15: 1-Phenyl-6-methyl-i4,17-bis-(äthylendioxy)-octadeca-trans,trans,trans-1,5,9-trien

Unter einer Argonatmosphäre wurden bei 0 ⁰C 2,5 ml einer 1N Lösung von Ph.enyllith.ium in THF zu einer Suspension von 6,85 g des oben beschriebenen Phosphoniumsalzes in 30 ml trockenem THF zugesetzt, wobei eine andauernde Ylidfarbe erhalten wurde. Eine Gesamtmenge von 10,5 ml 1N Phenyllithiumlösung wurde dann zugesetzt und die entstandene Lösung wurde bei 0 ⁰C für 10 Minuten gerührt und dann auf -80 ⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 2,28 g trans,trans-4-Methyl-9-phenyl-4,8~nonadienal in 7 ml THF wurde zugesetzt. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, danach wurden weitere 10,5 ml 1N Phenyllithiumlösung zugesetzt. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde die Temperatur der Lösung auf -JO ⁰C erhöht und dann wurden 15 ml Methanol tropfenweise während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugesetzt. Das Kühlbad wurde e.ntfernt. Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur gekommen war, wurden 20 ml Wasser zugesetzt. Extraktion mit Hexan und die übliche Aufarbeitung ergaben ein Pradukt, das mit Triphenylphosphoniumoxid verunreinigt war. Das Produkt wurde in Ä'ther aufgeschlämmt, das Phosphoniumoxid wurde durch Filtration entfernt und die ätherische Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselerdegel Chromatograph!ert. Die Elution mit Hexan-A'thylacetat 75:25 ergab 3,43 g des Bisketalproduktes in Form eines Öles. Die Dünn Schichtchromatographie auf einer mit AgNO, imprägnierten SiO^-Platte zeigte nach der •Elution mit Hexan-Athylacetat 7 '· 3 "und. dem Besprühen mit H^SO^ einen Hauptfleck bei R_f « 0,40 für die Nur-trans-verbindung, und einen sehr schwachen, geringeren Fleck mit R- » 0,30, welcher die Anwesenheit von weniger als 5 % des 9-cis-Isomeren anzeigte.

Beispiel 16; trans,trans,1-Phenyl-6-methyl-i2-(2-methyl-5-oxocy clopentenyl) -1,5»9-cLodecatrien

Eine Lösung von 3»04 g des obigen Bisketals in 62 ml Äthanol und 31 ml 0,1N Salzsäure wurden 5 Stunden bei 50 ⁰C gerührt.

609823/1046

Unter Anwendung einer 0,1N äthanolischen Lösung von KOH wurde der pH-Wert auf 8 eingestellt, es wurden 62 ml 0,1N KOH zugesetzt und die Lösung für 5»5 Stunden unter Eückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Die Extraktion mit Äther und die übliche Aufarbeitung ergaben das Bohprodukt in Form eines Öles. Es wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel gereinigt. Die Elution mit Hexan-Ä'thylacetat 8 : 2 ergab 1,60 g des Cyclopentenons als Öl.

Beispiel Λ7> trans,trans,trans-1-Fhenyl-6-methyl-12-(2,5-dimethy 1-1,4—cyclopentadienyl)-1,5»9-dodecatrien

Eine Lösung von 0,34-8 g des oben erhaltenen Cyclopentenons in 10 ml trockenem Äther bei -70 ⁰C wurde mit 0,5 ml 2M Hethyllithium behandelt und 10 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von 0,3 ml Ci¹^COOH wurde das Rühren weitere 5 Minuten fortgeführt. 10 ml einer gesättigten, wäßrigen Lösung von NaHCO, wurde zugesetzt, und das Kühlbad wurde entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Dimethylcyclopentadienderivat wurde in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Eeinigung eingesetzt.

Beispiel 18; 17ß-Benzoyl-3-methyl-A-norandrost-3-en und 17a-Benzoyl-3-iaethyl-A-norandrost-3-en

Das oben erhaltene Dimethylcyclopentadien, aufgelöst in 17 ml CH₂Cl₂, wurde auf -30 ⁰C abgekühlt und es wurden 0,8 ml CE¹ ,COOH zugesetzt. Nach 2-stündigem Eühren wurde eine ausreichende Menge einer gesättigten wäßrigen NaHCO,-Losung zugesetzt, um ein neutrales Eeaktionsgemisch zu erhalten. Bei Zimmertemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden über Na₂SO₂, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein rohes Gemisch der Trifluoracetate als öl erhalten wurde.

6098 23/ 1-Ö=4=S Jo<λγ

Dieses wurde durch Chromatographie über SxOq gereinigt. Die rasche Elution mit Hexan ergab 140 mg eines Gemisches der Irifluoracetate in Form eines niedrig schmelzenden Feststoffes. Dieses Gemisch der Trifluoracetate und 0,68 g KoCO, wurden in 20 ml Methanol suspendiert. Nach 35-minütigem Kühren wurde Wasser zugesetzt. Extraktion mit Äther und das übliche Aufarbeiten ergaben ein Rohgemisch von Alkoholen.

Diese wurden in 20 ml Aceton aufgelöst, auf 0 ⁰C abgekühlt, und es wurden 2,0 ml 4N Jones-Reagens tropfenweise zugesetzt. Nach 2,5-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und es wurde Wasser zugesetzt. Die Extraktion mit Äther und das übliche Aufarbeiten ergaben 110 mg eines Rohgemisches aus 17ß-Benzoyl-3-methyl-A-norandrost-3-en und seines 17a-Epimeren im Verhältnis von 76 : 24. Diese wurden durch Chromatographie auf Kieselerdegel getrennt. Die Elution mit n-Hexan-lther 9 '· 1 ergab zuerst 15 mg ^a-Benzoyl^-methyl-A.norandrost^-en mit F. * 110-118 ⁰C, und anschließend 55 mg i7ß-Benzoyl-3-methyl-A-norandrost-3-en mit F. ■ 108-111 ⁰C.

Beispiel 19a; 6,9-Bis-(äthylendioxy)-decin-1

Acetylen wurde durch ein eisgekühltes Gemisch aus 35 ml 15 %igem n-BuLi in Hexan, 100 ml THF und 25 ml DMSO, zu welchem 200 mg Triphenylmethan als Indikator zugesetzt worden waren, durchgeleitet, bis die Farbe sich von rot zu farblos veränderte. Das Kühlbad wurde entfernt, und es wurde eine Lösung von 10 g 1-Brom4,7-(äthylendioxy)-octan in 60 ml THF tropfenweise zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde Wasser zugesetzt. Die Extraktion mit Äther und das anschließende Aufarbeiten in üblicher Weise ergaben das Rohprodukt als öl. Es wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel gereinigt. Die Elution mit n-Hexan-Äther 60:50 ergab 6,3 g 6,9-Bis-(äthylendioxy)-decin-1, das noch 15 % des Bromxdausgangsmaterxals enthielt. Es wurde

609823/1048

in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Beispiel" 1SIb; trans, trans-1-Phenyl-6-methyl-8-(pr6pylendithio)-1,5-octadien

Zu 14,16 g 1,3-Dithian in 100 ml THF bei -30 ⁰C wurde tropfenweise 53 j 7 ml einer 20 %igen Lösung von n-BuLi in Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei -30 ⁰C gerührt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 11,0 g eines Gemisches aus trans,trans-1-Phenyl-7-chlor-6-methyl-1,5-heptadien und trans-1-Phenyl-5-chlor-6-methyl-1,6-heptadien in 30 ml TEF zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei -20 C gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen. Die Extraktion mit Äther und das übliche Aufarbeiten ergab das Rohprodukt als öl. Es wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel gereinigt, wobei 18,5 g des Produktes in Form eines Öles anfielen.

Beispiel 19c: trans,trans-3-Methyl-8-phenyl-3,7-octadienal-1

Zu 17 g des oben erhaltenen Thioketals, aufgelöst in 150 ml Acetonitril, wurden 30 ml Wasser, 8 g gepulvertes NaHCO-, und 70 ml Methyljodid zugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Die Extraktion mit Äther und das übliche Aufarbeiten ergaben den rohen Aldehyd. Er wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel gereinigt, wobei 5,2 g des Aldehydes als öl anfielen.

Beispiel I9d: trans,trans-14,17-Bis-(äthylendioxy)-6-methy 1-1-phenyl-octadeca-1,5,9-trien-8-ol

Zu einer Lösung von 6 g 6,9-Bis-(äthylendioxy)-decin-1 in 90 ml trockenem TKF wurden 14,5 ml einer 15 %igen n-BuLi-Lösung in Hexan zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden 4,49 g des oben

09823/1046

beschriebenen Aldehyds (aufgelöst in 20 ml TKF), tropfenweise zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Lösung in Wasser eingegossen. Die Extraktion mit Ither und das übliche Aufarbeiten ergaben das Rohprodukt als öl. Es wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel vom Wölm-Typ gereinigt. Die Elution mit Hexan-Äther 1:1 ergab 4,2 g des Produktes als öl.

Beispiel I9e: trans,trans,trans-14,17-Bis-(äthylendioxy)-6-methyl-1-phenyl-octadeca-i,5 ? 9-trien-8-ol

Zu einer Lösung von 0,583 g des oben beschriebenen Produktes in 15 ml trockenem TKF wurden 0,250 g LiAlH. zugegeben. Nach dem Rühren bei 50 ⁰C für 3 Stunden wurde Äther zugesetzt, anschließend eine gesättigte, wäßrige NaoSO^-Lösung zur Zerstörung von überschüssigem LiAlH^,. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselerdegel Chromatograph!ert. Die Elution mit Hexan-Äther 1:1 ergab 0,47 g des Produktes als öl.

Beispiel 19f: trans,trans,trans-1-Phenyl-6-methy1-12-(2'-methyl-5' -oxo cyclop ent-1' -enyl) -1,5,9-dodecatrien-8-ol

Zu einer Lösung von 1 g des oben erhaltenen Ketals in 20 ml trockenem Äthanol wurden 10 ml wäßrige 0,1N HCl zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei 50 ⁰C wurde der pH-Vert auf 8 unter Verwendung von O,1N äthanolischer NaOH eingestellt. Weitere 20 ml 0,1N NaOH wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5₅5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wurden 50 ml einer gesättigten, wäßrigen NaCl-Lösung zugegeben. Die Extraktion mit Äther und das übliche Aufarbeiten ergaben ein Rohprodukt. Die Chromatographie auf 100 g Kieselerdegel und die Elution mit Hexan-Äthylacetat 8:2 ergaben 0,555 g des reäneo. Produktes als öl. Das Produkt wurde entsprechend den

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Arbeitsweisen von Beispiel 17 und 18 reduziert und cyclisiert, wobei ^-Benzoyl^-methyl-H-hydroxy-A-nor-androst^-en erhalten wurde.

Beispiel 19κϊ trans,trans,trans-1-Phenyl-e-methyl-e-chlor-i2-(2'-methyl-5'-oxo-cyclopentenyl)-1,5,9-dodecatrien

Zu einer Lösung von 84 mg N-Chlorsuccinimid in 4 ml trockenem THF wurden tropfenweise 1?2 mg Ph^P in 4 ml THF zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde auf 0 C abgekühlt, und es wurden 200 mg des oben erhaltenen, in 1 ml THF aufgelösten Alkohols tropfenweise zugesetzt. Naeh einstündigem Rühren wurde das Beaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, in CCl^ aufgelöst und filtriert. Die Losung wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Na^SO. getrocknet und eingedampft, wobei das Chlorid als instabiles öl erhalten wurde. Es wurde als solches für die Cyclisierung entsprechend der Arbeitsweise der Beispiele 17 und 18 eingesetzt, wobei 17-Benzoyl-3-methyl-11-chlor-A-nor-androst-3-en erhalten wurde.

Beispiel 20: 17-(a-Hydroxybenzy1)-5ß-androstan

Zu 43 mg »0,118 mMol Ä'¹-17a-(a-Hydroxybenzyl)-5ß-androsten in 1 ml Äthylacetat wurde . eine kleine Menge von deaktiviertem Raney-Nickel in 1 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, durch ein Celitbett filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein weißes, kristallines Material zurückblieb. Eine Hydrierungskolben wurde mit 6 ml einer Äthanollösung, welche den oben angegebenen Feststoff enthielt, 1 mg Platinoxid (Engelhard) und einem mit Äthanol gespülten Magnetrührstab beladen. Das System wurde entlüftet, mit Wasserstoff (4 x) gespült und das Gemisch würde unter einer Wasserstoffatmosphäre 0,5 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren des Gemisches durch ein Celitbett wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 42 mg (Ausbeute von 98 %) einer schwach getrübten Flüssigkeit

60 9 823/

zurückblieben. Eine Probe wurde durch. Chromatographie auf Florisil gereinigt, mit Hexan, 1 % und 3 %igen Lösungen in Äther in Hexan eluiert. Das erhaltene, farblose öl wurde dann zweimal aus Hexan umkristallisiert, wobei weiße rosettenartige Kristalle mit P. = 129-130 ⁰C erhalten wurden. Die Arbeitsweise wurde für das I7ß-Epimere wiederholt.

Beispiel 21; 17-Benzoyl-5ß-androstan

Die beschriebene Arbeitsweise wurde für beide Epimere angewandt. In einen 10-ml-Eundkolben, der mit Magnetrührer und Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, wurden 42 mg » 0,115 mMol,(nominell) des oben erhaltenen, rohen Alkohols (Beispiel 20) und 2,5 ml Aceton eingefüllt, die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt, auf 0 ⁰C abgekühlt und entlüftet. Das Kühlbad wurde auf 5 bis 10 ⁰C eingeregelt, und es wurden 0,045 ml = 0,12 mMol Jones-Eeagens (siehe oben) während 2 Minuten zugesetzt, das Eeaktionsgemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt, und dann wurde Isopropanol zur Zerstörung überschüssiger Chromsäure zugegeben. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 2 ml Wasser, 2 ml Salzlösung und 2 ml Äther und Rühren für wenige Minuten wurden die Schichten getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einem 1:1-Gemisch aus 5 %iger Natriumhydroxidlösung-Salzlösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 40 mg (Ausbeute von 96 %) eines kristallinen Produktes erhalten wurde. Die Umkristallisation (3 x) aus Äthanol lieferte farblose Nadeln; I. (17a) -165 - 180 ⁰C; S¹. (i7ß) = 189,5 - 191 ⁰C

Beispiel 22; 17-Hydroxy-5ß-androstan

Eine Probe von 32 mg » 0,0876 mMol eines Jeden epimeren Ketons (Beispiel 21) wurde in getrennten Kolben aufgelöst, wovon jeder 1 ml trockenes Dichlormethan enthielt, und es wurden 191 mg ^s 1,31 mMol im Ofen getrocknetes, dibasisches Natriumphosphat

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SQ-

zugesetzt und dann auf O ⁰C abgekühlt. In einem dritten Kolben wurde eine Lösung von Peroxytrifluoressigsäure durch Zugabe von 0,024 ml 90 %igem Wasserstoffperoxid und 0,146 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu 1 ml trockenem Dichlormethan bei 0 ⁰C und anschließendes Rühren für 0,5 Stunden hergestellt. 0,5 ml » 0,45 mMol Peressigsäure von dieser Lösung wurde dann mittels einer Spritze zu jeder der oben angegebenen, kalten, gerührten Auf schlämmungen zugesetzt. Die Reaktionsgemische wurden sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, mit Glasstopfen verschlossen und in der Dunkelheit 11 Tage gerührt. Am und 8. Tag der Reaktion wurden weitere 0,45 mMol-Anteile der Persäure, die wie zuvor beschrieben hergestellt worden war, zu jedem der Reaktionsgemische zugesetzt. Nach 11 Tagen wurden die Reaktionsgemische getrennt voneinander durch Gießen der Gemische auf 5 ml Wasser, die mit 5 ml Äthylacetat überschichtet waren, aufgearbeitet. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äthyläcetat (3 x 3 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden in jedem Fall dann in der üblichen Weise aufgearbeitet, wobei gelbe Flüssigkeiten zurückblieben. Die rohen Ester wurden dann durch Rühren jeder Probe in 1 ml trockenem Äther bei 0 G mit zwei Spatelspitzen Lithiumaluminiumhydrid während 45 Minuten gespalten. Überschüssiges Hydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von 5 %iger Natriumhydroxidlösung zersetzt. Die weißen Niederschläge wurden filtriert und mit kleinen Mengen Äther gewaschen. Die organischen Schichten wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt» wobei die Produkte als farblose Flüssigkeiten anfielen. Die Rohprodukte wurden dann durch präparative TLG unter Anwendung einer kontinuierlichen Elutionstechnik für 1,25 Stunden mit 30 % Äthylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Banden wurden durch Abbrennen mit einem heißen Draht sichtbar gemacht.

Die Chromatographie lieferte zwei Banden des Materials im Fall eines jeden Produktes. Die weniger polare Bande aus dem Reaktionsprodukt des ß-Ketons (5 mg) bestand aus einer Spitze bei der VPG

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(Gasphasenchromatographie) auf 3 % XE-60 "bei 250 ⁰C, Rt * 4,0 Minuten. Das niedrigere Band (7 mg) bestand aus zwei Komponenten in der VPC mit Et * 3,0 und 5,0 Minuten auf 3 % XE-60 bei 200 ⁰C in einem 2:1-Verhältnis. Die weniger polare Bande aus dem Reaktionsprodukt des a-Ketons lieferte 13 mg einer farblosen Flüssigkeit, die gemäß VPC auf 3 % XE-60 bei 250 ⁰C aus einer Komponente mit Rt « 3,8 Minuten bestand. Die niedrigere R~-Bande aus dieser Chromatographie lieferte 7 mg Material, welches gemäß VPC auf 3 % XE-60 bei 200 ⁰C zwei Komponenten enthielt mit Rt » 2,7 und 4,7 Minuten in einem Verhältnis von 2:1.

Keine dieser Komponenten bzw. Bestandteile stimmten mit einer der beiden Verbindungen überein, die aus der niederen R_f-Bande der Chromatographie der ß-Reihe erhalten wurden.

Beispiel 23: 5ß-Androstan-17-on

Das oben erhaltene Gemisch der Alkohole (ca. 12 mg) wurde in 1 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0 ⁰C abgekühlt und mit Stickstoff von Luft befreit. Die Badtemperatur wurde auf 5 bis 10 ⁰C gebracht, und dann wurden 5 Tropfen Jones-Reagens (siehe oben) zu dem rasch gerührten Gemisch unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt, und dann wurde überschüssiges Jones-Reagens mit einer geringen Menge Isopropanol zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Salzlösung verdünnt, dann wurde Ither zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte, organische Lösung wurde dann mit 1:1 5 %iger Natriumhydroxid-/Salzlösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 12 mg einer gelben Flüssigkeit erhalten. Die Analyse mittels VPC auf 3 % XE-60 bei 200 ⁰C zeigte nur eine Komponente mit Rt « 3*1 Minuten. Das rohe öl wurde auf

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-fa-

1 g Florisil chromatographiert, mit Hexan und 2 %, 4 % und 6 % Lösungen von Ither in Hexan eluiert. Seine Gesamtmenge von 4 mg eines farblosen Öles wurde erkalten. Das synthetische Steroid wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei weiße Nadeln mit 1. = 98 - 100 ⁰C erhalten wurden.

Beispiel 24: A¹-17-(α- und ß-Toluolyl)-5ß-androsten

In einen 10-ml-Eundkolben, der mit Magnetrührer und Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, wurden 36 mg = 0,095 mMol des rohen Alkohols (A'¹-17-(a-Hydroxy-p-methylbenzyl)-5ß-androsten), aufgelöst in 2 ml trockenem Aceton eingegeben. Dann wurden 0,0JO ml «= 0,08mMol Jones-Reagens tropfenweise zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur auf 15 Minuten gerührt, dann mit Isopropanol zur Zerstörung von überschüssiger Chromsäure titriert . Das Eeaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser verdünnt und dann mit Äther (3 χ 10 ml) extrahiert, wobei nach der üblichen Aufarbeitung und Entfernung des Lösungsmittels 28 mg eines gelben Öles erhalten wurden, das durch präparative TLC unter Elution mit Hexan/Äther 1:1 chromatographiert wurde; Ef = 0,8. .

Beispiel 25: 4,5-seco-3»5-Dioxo-17ß-benzoylandrostan

Eine Lösung von 90 mg » 0,25 mMol des zuvor hergestellten trans-verschmolzenen C^i7ß-Epimeren (umkristallisiert aus Hexan) in 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol (frisch destilliert über Magnesiummethoxid) wurde auf -78 ⁰C unter Rühren abgekühlt. Dann wurde Ozon durch die Lösung für 5 Minuten bzw. bis die Färbung der Lösung blau wurde, durchgeleitet. Das überschüssige Ozon wurde durch Durchleiten von Argon durch die Lösung entfernt. Die erhaltene, farblose Lösung wurde dann mit 160 mg ■ 2,4 mMol Zinkstaub und 9 ml Essigsäure behandelt und bei 0 ⁰C für 1 Stunde und bei Zimmertemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonaüösung

609823/1=#*-6-

gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet.

Beispiel 26: 17a- und 17ß-Benzoylandrost-4-en-3-on

Zu dem oben hergestellten, rohen Iriketon wurden 10 ml Methanol und 5 ml 5 %ige methanolische KOH zugesetzt. Die Lösung wurde unter Argon 40 Stunden gerührt. Die blaßgelbliche Lösung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die präparative TLC des rohen Öles an Kieselerdegel (50 % Äther in Hexan) ergab 48,8 mg = Gesamtausbeute von 52 % eines schaumigen Produktes, das 70 % des ß-Isomeren und 30 % des α-Isomeren enthielt, wie durch "VTG (Rt = 9>8 Minuten für das α-Isomere und 11,5 Minuten für das ß-Isomere , 1,21 m, 3 % ov 1, 220 ⁰C) bestimmt wurde. Das schaumige Produkt wurde in Äthanol aufgelöst, und es begannen sich Kristalle nach wenigen Minuten auszubilden. Nach dem Stehenlassen über Macht bei Zimmertemperatur wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Hexan ergab das reine ß-Isomere mit 3?. = 185-187 ⁰C, wobei bei der YPC eine Spitze mit Et » 12,8 Minuten, 1,21 m,

3 % ov 1, 220 ⁰C erhalten wurde.

Die Mutterlauge aus Hexan wurde im Eotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt, wobei ein Gemisch aus 65 % α-Isomerem und 35 % ß-Isomerem erhalten wurde. (1,83 m, 3 % ov 17, 245 ⁰C, Rt. «

29 Minuten für das α-Isomere, Rt. » 35 Minuten für das ß-Isomere). Das Gemisch wurde durch Erhitzen mit 10 ml 2 %iger KOH in Methanol-Wasser (4:1) unter Stickstoff bei 70 ⁰C für 4 Stunden ins Gleichgewicht gesetzt. Das entstandene Gemisch enthielt

30 % α-Isomeres und 70 % ß-Isomeres, wie durch YPC und HMR (KMR =r kernmagnetische Resonanz) bestimmt wurde. Das reine ß-Isomere (nur eine Spitze bei der VPC) wurde ebenfalls mit 2 % KOH in Methanol-Wasser (4:1) bei 70 ⁰C unter Stickstoff für

4 Stunden behandelt. Das erhaltene Gemisch enthielt 30 %

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α-Jsomeres und 70 % ß-Isomeres, wie durch YPC und NME gezeigt wurde.

Die erhaltenen Verbindungen'sind bekannte, physiologisch wirksame Steroide und ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte, siehe US-Patentschrift 3 254 095.

Beispiel 27: 17-Benzoyl-5ß-androsten-1

In einen lO-ml-Rundkolben, der mit Magnetrührer und Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, wurden 4-2 mg = 0,115 mMol des Alkohols des Beispiels 11 und 2,5 ml Aceton eingefüllt. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt, auf 0 ⁰C abgekühlt und entlüftet. Das Kühlbad wurde auf 5 bis 10 ⁰C eingestellt und es wurden 0,45 ml β 0,12 mMol Jones-Reagens während 2 Minuten zugesetzt. Nach dem Rühren für weitere 15 Minuten wurde Isopropanol zur Zerstörung von überschüssiger Chromsäure zugegeben. Nach dem Verdünnen mit 2 ml Wasser, 2 ml Salzlösung und 2 ml Äther wurde das Gemisch gerührt, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden mit 1:1 5 %iger Natriumhydroxid-/ Salzlösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Ketonprodukt zu erhalten.

Beispiel 28: 1,2-Dibrom-5ß-17-benzoylandrostan

Zu annähernd 100 mg « 0,4 mM des Rohproduktes von Beispiel 27 in 5 ml Chloroform wurden bei einer Temperatur von -10 bis -20 ⁰C vorsichtig 0,4 mMol Brom zugegeben, bis die Farbe nicht mehr verblaßte. Die gesamten flüchtigen Bestandteile wurden dann im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde direkt

eingesetzt.

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Beispiel 29: 17-Hydroxyandrosten-1

In einem mit Rührer ausgerüsteten Kolben wurde eine Aufschlämmung von etwa 58 mg * 0,088 mMol des Ketons von Beispiel 28, 1 ml trockenes Dichlormethan und 191 mg » 1,31 mMol im Ofen getrocknetem, dibasischem Natriumphosphat hergestellt. Mach, dem Abkühlen des Gemisches auf 0 ⁰C wurden 0,5 ml (0,45 mMol Persäure) einer Lösung von Peroxytrifluoressigsäure mittels einer Spritze unter Rühren zugesetzt, wobei diese Lösung durch Zugabe von 0,024 ml 90 %igem Wasserstoffperoxid und 0,146 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu 1 ml Dichlormethan bei 0 ⁰C und anschließendes Rühren für 0,5 Stunden hergestellt worden war. Nachdem man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur hatte erwärmen lassen, wurde der Kolben verschlossen und das Gemisch in der Dunkelheit für 11 Tage gerührt. Am 4. und 8. Tag der Reaktion wurden weitere Anteile von 0,45 mMol der Persäure zugegeben. Nach 11 Tagen wurde das Reaktionsgemisch durch Aufgießen des Gemisches auf 5 ml Wasser, die mit 5 ml Äthylacetat überschichtet waren, aufgearbeitet. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (3 χ 3 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden dann in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei der Benzoatester zurückblieb.

Der rohe Benzoatester wurde in etwa 5 ml Diäthyläther aufgelöst, und es wurde eine Spur Eisessig zugegeben. Zu dem Gemisch, wurden dann vorsichtig annähernd 40 mg Zinkstaub während einer Zeitspanne von etwa 1 bis 2 Minuten bei Umgebungstemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 bis 30 Minuten gerührt, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden aufeinander folgend mit 5 %iger Salzsäure, Wasser (3 x), 10 %igem Natriumhydroxid gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet.

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Der Ester wurde dann gespalten, um den Alkohol zu erhalten, indem das Rohprodukt in 1 ml trockenem Äther "bei 0 ⁰C mit zwei Spatelspitzen Lithiumaluminiumhydrid für 4-5 Minuten gerührt wurde, überschüssiges Hydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von 5 %iger Natriumhydroxidlösung zersetzt. Nach dem Filtrieren und Vaschen des Niederschlages mit Äther wurden die vereinigten, organischen Schichten über Magnesiumstilfat getrocknet, filtriert, und die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde dann durch präparative TLC unter Verwendung einer kontinuierlichen Elutionstechnik für 1,25 Stunden mit 30 % Äthylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Banden wurden durch Einbrennen mit einem heißen Draht sichtbar gemacht.

Dieser Alkohol kann in bekannte, physiologisch wirksame Steroiden nach bekannten Arbeitsweisen umgewandelt werden, z. B. durch Einführung der 3-Oxo-delta-4—gruppe nach der in J. A. C. S. ^ (1973), 4416 beschriebenen Arbeitsweise unter Bildung von delta-1-Testeron und Testosteron.

Die folgenden^xBeispiele zeigen die Cyclisierung zu niederen polycyclischen Verbindungen, wie die cyclischen Verbindungen. Weiterhin wurde ein anderer Initiator verwendet, als er bei der Cyclisierung der Steroidprodukte verwendet wurde.

Beispiel 30t trans,1-Methylcyclopropyl-1-carbomethoxy-4—pheny1-3-butenylketon

In einen im Ofen getrockneten 250-ml-Dreihalskolben, der mit Magnetrührer, Tropftrichter und Stickstoffeinlaß versehen war, wurden 2,79 g Natriumhydrid (57 % einer öldispersion; 1,59 g * 0,0663 g-atom) gegeben, das Natriumhydrid wurde mit trockenem Pentan (3 x 75 i&l) gewaschen, das Pentan entfernt, und es wurden

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60 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt. Die graue Suspension wurde in einem Eis-Vasserbad abgekühlt. Eine Lösung vnn 9,38 g » 0,060 Mol i-Methylcyclopropyl-carbomethoxymethylketon in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde dann tropfenweise während einer Zeitspanne von 30 Minuten zu der Hydridsuspension zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, die gelbe Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann durch ein Celitbett filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein blaßgelber Feststoff erhalten wurde, der direkt für die Alkylierung verwendet wurde.

In einen im Ofen getrockneten 100-ml-Dreihalskolben, der mit Magnetrührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß versehen war, wurden 8,25 g = 0,055 Mol Natriumiodid und 10 ml Acetonitril und anschließend eine Lösung von 7,63 g = 0,055 Mol trans-(3-Chlorpropenyl)-benzol in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran, die mittels Spritze eingegeben wurden, gegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei 0 bis 5 C für 45 Minuten gerührt, danach wurde das Kühlbad entfernt. Eine Lösung des oben erhaltenen Natriumenolates in 20 ml Acetonitril und 10 ml Dimethylformamid wurde dann während einer Zeitspanne von 25 Minuten zugesetzt. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und dann bei 60 bis 70 ⁰C für 18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das gelbe Reaktionsgemisch in 100 ml eines 5O:5O-Gemisches aus 5 %iger Salzsäure/Salzlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 x 50 ml) extrahiert, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer ergab 13,1 g einer gelben Flüssigkeit.

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Das rohe Ketoesterprodukt wurde in einer Kurzwegapparatur destilliert, wobei 11,14 g einer blaßgelben Flüssigkeit mit K. * 131-142°C/O,OO8 mm in einer Ausbeute von 82 % erhalten wurden, Reinheit bei der VPC « 94 %.

Beispiel 51 '· trans-i-Methylcyclopropyl^-phenyl^-butenylketon

In einen 1-1-Rundkolben, der nit Magnetrührer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß versehen war, wurden 87,5 g = 0,277 Mol Bariumhydroxidoctahydrat, 300 ml Wasser und anschließend eine Lösung von 12,9 g = 0,04-74 Mol des destillierten Ketoesters (Beispiel 30) in 90 ml 95 %igem Äthanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und entlüftet, anschließend 22 Stunden unter Stickstoff atmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, in 180 ml Benzol aufgelöst und auf einen pH-Wert von 1 mit 10 %iger Salzsäure gebracht. Das Gesamtvolumen wurde auf 900 ml mit Salzlösung aufgefüllt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol (2 χ 180 ml) extrahiert, die vereinigten, organischen Schichten wurden mit 5 %iger Natriumhydroxidlösung (2 χ 120 ml), H₂O (2 χ 120 ml) und Salzlösung (2 χ 120 ml) gewaschen, und dann über Natriumsulfat getrocknet. Hieran schloß sich die Verdampfung des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer an, wobei 9,9 g einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Die Destillation des Rohproduktes in einer Kurzwegapparatur ergab 9,50g des Ketonproduktes als farblose Flüssigkeit mit K. = 123-126 °C/0,025 mm in einer Ausbeute von 94 %, Reinheit bei der VPC > 99 %.

Beispiel 52: trans-1-Methylcyclopropyl-4-phenyl-3-butenylcarbinol

2,33 g ■ 0,0614 Mol Lithiumaluminiumhydrid und 225 ml wasserfreier Äther wurden in einem in der Flamme getrockneten

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500-ml-Dreihalskolben gegeben, der mit Magnetrührer, Tropftrichter und mit einem Stickstoffeinlaß versehenen Rückflußkühler ausgerüstet war. Die Suspension wurde auf 0 C in einem Eis-Wasserbad abgekühlt, und es wurde eine Lösung von 9,31 g *= 0,043⁷J- Mol Cyclopropylketon (Beispiel 31) in 125 ml wasserfreiem Äther vorsichtig mittels des Tropftrichters zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden gerührt, bevor das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung zersetzt wurde. Der weiße Niederschlag wurde filtriert und mit mehreren Anteilen von Äther gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 9,35 g einer farblosen Flüssigkeit mit einer Ausbeute von 99 % erhalten wurden.

Beispiel 33: trans,trans-1-Brom-3-methyl-8-pheny1-3,7-octadien

In einen trockenen 1-1-Dreihalskolben, der mit Magnetrünrer, Rückflußkühler und Tropftrichter mit Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, wurden 8,88 g « 0,0410 Mol Cyclopropylcarbinol (Beispiel 32) in 200 ml trockenem Äther, 3,82 g « 0,0442 Mol wasserfreies Lithiumbromid und 19,4 g ^β 0,160 Mol s-Collidin gegeben. Die erhaltene Suspension wurde dann auf -78 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Zu dem rasch gerührten Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 4,06 ml « 11,58 g * 0,0428 Mol Phosphortribromid in 150 ml trockenem Äther während einer Zeitspanne von 65 Minuten zugegeben, wodurch eine große Menge eines weißen Niederschlages gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und 20 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurden 10 ml Collidin zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und der Kolben wurde auf 0 ⁰C abgekühlt. Hieran schloß sich die vorsichtige Zugabe von 32 ml Wasser an, und die erhaltene, klare Lösung wurde in 250 ml 50 %ige Salzlösung, die mit 125 ml Pentan überlagert war, gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Pentan

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(3 χ 125 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Schichten wurden mit Wasser (125 ml) und eiskalter 5 %iger Salzsäure (4 χ 125 ml) gewaschen, hieran schloß sich die übliche Aufarbeitung an. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dem Abdampfen des Lösungsmittels im Eotationsverdampfer wurden 10,1 g einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten. Dieses Material wurde nicht charakterisiert, sondern direkt bei der im folgenden beschriebenen UmIagerungsreaktion eingesetzt.

In einen 500-ml-Dreihalskolben wurden 49,0 g « 0,217 Mol Zinkbromid und ein Magnetrührstab gegeben. Das Zinkbromid wurde dann in der Flamme unter Vakuum getrocknet, bis es eine feine, sandähnliche Konsistenz angenommen hatte. Hierbei muß Sorge getragen werden, daß das Schmelzen des Salzes vermieden wird. Der Kolben wurde mit Tropftrichter und Stickstoffeinlaß versehen, und es wurden 200 ml trockener Äther dann zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 10,1 g des zuvor beschriebenen rohen Bromides in 120 ml trockenem Äther beschickt, diese Lösung wurde nach dem Abkühlen des Eeaktionsbehälters auf 0 ⁰C tropfenweise während einer Zeitspanne von 60 Minuten in den Eeaktionskolben eingegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei 0 ⁰C für weitere 4 Stunden gerührt, bevor es auf 225 ml 50 %ige Salzlösung, die mit 225 ml Pentan überschichtet war, gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Pentan (3 χ 150 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Anteile wurden mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 9 j 17 6 (80 % Ausbeute aus Alkohol) einer trüb-gelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Beispiel 34: Lithium-3-methyl-2-butenoat

In einen trockenen 500-ml-Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß versehen

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war, wurde 0,80 g = 0,100 Mol Lithiumhydrid (fein pulverisiert) und 20 ml trockener Äther gegeben. Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 10,2 g = 0,102 Mol 3-Methyl-2-butensäure, aufgelöst in 300 ml trockenem Ither, beschickt. Die Suspension des Hydrides wurde mechanisch unter Stickstoff gerührt, während die ätherische Lösung der Säure während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur für 22 Stunden gerührt, nach dieser Zeit wurde der weiße Niederschlag filtriert und mit !Teilmengen von Ither gewaschen. Der Feststoff wurde dann in einem Vakuumexsiccator getrocknet, wobei 9₅96 g (Ausbeute von 93 %) eines weißen Pulvers erhalten wurden.

Beispiel 35 '- trans, trans-3-Carbomethoxy-2,6-dimethyl-11 -phenyl-1,6,10-undecatrien

Ein trockener 250-ml-Dreihalskolben wurde mit magnetischem Rührer und Stickstoffeinlaß versehen und er wurde mit 12,56 g = 0,124 Mol Ν,Ν-Diisopropylamin und 31 nil trockenem Tetrahydrofuran beschickt. Die Lösung wurde auf 0 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt, und dann wurden 49,0 ml (2,53M, 0,124 Mol) einer Hexanlösung von n-Butyllithium mittels einer Spritze zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt, dann wurde sie mittels einer Spritze zu einer Aufschlämmung von 13,15 g = 0,124 Mol Lithium-3-methyl-2-butenoat in 93 nil trockenem Tetrahydrofuran, welche auf 0 ⁰C vorgekühlt worden waren, während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugegeben. Die gelbe Suspension des Dianions wurde bei 0 ⁰C für 30 Minuten gerührt und dann auf -78 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Suspension wurde mittels einer Spritze während einer Zeitspanne von 10 Minuten eine Lösung von 8,65 g = 0,0310 Mol des Homoallylbromides (Beispiel 33) in 62 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach dem Abschluß der Zugabe des Bromides wurde das Trockeneis-Acetonbad durch ein Eis-Wasserbad ersetzt, und das Rühren unter Stickstoff wurde 25 Stunden fortgeführt, während dieser Zeit erwärmte sich das

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G2-

Eeaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur, nachdem das Eis in dem Kühlbad weggeschmolzen war.

Das gelbe Gemisch wurde dann in 500 ml einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung eingegossen, und das entstandene Gemisch wurde mit 1:1 Äther/Hexan (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (2 χ 100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten, wäßrigen Anteile wurden dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt und mit 10 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die weiße, wäßrige Phase wurde dann mit Benzol (2 χ 500 ml) und Äther (2 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden dann mit Wasser (2 χ 500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 13,63 g einer leuchtend gelben Flüssigkeit erhalten wurden. Die auf diese Weise erhaltene, rohe Säure bestand aus annähernd 50 Gew.-% des alkylierten Triensäureproduktes und aus 50 % nicht-umgesetzter 3-Methyl-2-butensäure.

In einen 500-ml-Rundkolben wurden 13,33 g (ca. 0,10 Mol Carbonsäure) der zuvor hergestellten, rohen Säure, 200 ml wasserfreies Aceton, 27,7 g * 0,20 Mol Kaliumcarbonat und 28,4- g * 0,20 Mol Methyl j odid eingegeben. Der Kolben war mit Magnetrührer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß versehen. Das Gemisch wurde auf -70 ⁰C abgekühlt und entlüftet, anschließend wurde gerührt und 1,75 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die gelbe Suspension wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 220 ml Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit Äther (3 x 180 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Portionen wurden mit 10 %iger Hatriumthiosulfatierung (1 χ 180 ml), Salzlösung (1 χ 180 ml) gewaschen, filtriert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem

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Druck ergab 13,18 g einer gelten Flüssigkeit.

Der rohe Ester wurde auf eine 300-g-Säule aus Kieselerdegel (0,25 - 0,075 mm) aufgegeben und mit 1-3 %igen Lösungen von Äther in Hexan eluiert. Es wurde eine Gesamtmenge von 6,82 g « 0,0219 Mol (Ausbeute von 70 %, bezogen auf Homoallylbromid) des Esters erhalten.

Beispiel 36: trans,trans-3-Carbomethoxy-2,6~dimethyl-11-phenyl-2,6,10-undecatrien

In einen trockenen 250-ml-Kundkolben, der mit Magnetrührer und Kappenverschluß versehen war, wurden 6,73 g ■ 0,0215 Mol β,Γ-unge sättigt er Ester (Beispiel 35) und 60 ml trockener t-Butylalkohol (24- Stunden über Natrium unter Rückfluß gekocht und von dem aktiven Metall abdestilliert) gegeben. Die Lösung wurde entlüftet, und es wurden 30,2 ml einer 5 Gew.-%igen Lösung von Kalium-t-butoxid in trockenem t-Butylalkohol (0,0108 Mol, 0,5 Basenäquivalent) mittels einer Spritze hinzugegeben. Die Lösung nahm eine glänzend gelbe Färbung an, und sie wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur für 5₅75 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 275 ml einer 5O:5O-Lösung von 10 % Salzsäure und Salzlösung, die mit 250 ml Pentan überschichtet war, gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Pentan (2 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden mit Wasser (250 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 6,70 g einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde einer Destillation von Kolben zu Kolben bei 15Ο °C/O,O15 mm unterworfen, wobei 6,46 g (Ausbeute von 96 %) einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Beispiel 37: trans,trans-2-Hydroxy-3-isopropyliden-2,6-dimethyl-11-phenyl-6,10-undecadien

In einen trockenen 50-ml-Dreihalskolben, der mit Magnetrührer, Rückflußkühler, Kappenverschluß und Stickstoffeinlaß versehen

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war, wurden 0,517 g ^β 1,01πΜο1 des zuvor beschriebenen Esters und 23 ml trockener Äther gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt, während 2,0 ml = 2,26M, 0,00452 Mol von Methyllithium in Hexanlösung mittels einer Spritze zugegeben wurden. Das Rühren wurde 20 Minuten fortgeführt, bevor überschüssiges Methyllithium durch vorsichtige Zugabe von Methanol zerstört wurde. Der Inhalt des Kolbens wurde in 20 ml Wasser eingegossen, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther (2 χ 20 ml) extrahiert, die vereinigten, organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 0,310 g (Ausbeute von 98 ⁰Jo) einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wurden. Dieses Produkt konnte auf einer Säule aus mit 20 % Silbernitrat imprägniertem, neutralem Aluminiumoxid unter Elution mit Äthylacetat/ Hexan-gemischen (40 % oder stärkere Äthylacetatlösungen eluierten den gewünschten Alkohol) chromatographiert werden, wobei die Reinheit des Produktes auf > 90 % des gewünschten Alkohols erhöht wurde.

Beispiel 38; Cyclisierung zu 1a~(cc-Hydroxybenzyl)-4,4,9ßtrimethyl-5-isopropyliden-8a-hydrindan

In einen trockenen 100-ml-Rundkolben, der mit Stickstoffeinlaß und Magnetrührer versehen war, wurden 0,242 g (90 % Reinheit nach VPC; 0,695 mMol, nominell) des tertiären Alkohols (Beispiel 37), der wie zuvor beschrieben hergestellt worden war und mit dem β,Γ-Isomeren verunreinigt war, sowie 35 nil trockenes, gereinigtes Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde auf -78 ⁰C abgekühlt und gründlich mit Stickstoff entlüftet. Zu der rasch gerührten Lösung wurden mittels einer Spritze 2,65 ml einer Lösung, die 0,350 g Trifluoressigsäure in 3,0 ml Dichlormethanlösung (0,309 g Ti¹A, 0,00271 Mol, 3,9 Äquivalente) enthielt, während 3 Minuten zugegeben. Das erhaltene, gelborange

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Reaktionsgemisch wurde weitere 8 Minuten gerührt, dann wurde es durch Aufgießen auf 40 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung. die mit 40 ml Äther überschichtet war, zerstört. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äther (2 χ 40 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 0,JOO g einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Ohne weitere Reinigung wurde der rohe Ester in einen 50. ml Kolben gegeben, und in 24 ml Methanol aufgelöst. Es wurden 9,6 ml Wasser hinzugegeben, und das milchige Gemisch wurde mit Stickstoff entlüftet, bevor 0,810 g Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde dann mittels Magnetrührer unter Stickstoff bei Zimmertemperatur für 18 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch in einem Rotationsverdampfer zur Entfernung des größten Teils des Methanols konzentriert. Das zurückbleibende Gemisch wurde mit Äthylacetat (6 χ 10 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 0,246 g einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Neben den Beispielen, die zuvor beschrieben wurden, sind zahlreiche Abänderungen mögüch, welche Substituenten in verschiedenen Stellungen des Steroidgerüstes, die Verwendung eines unterschiedlichen Initiators oder dergleichen ermöglichen.

Falls beispielsweise das Äthylenglykolacetal von 6-Oxo-, 2-(H oder CH,)-1-hexenyl-1 als Initiator verwendet werden soll, können die in J. Am. Chem. Soc, ^ (1973), 2656 und J. Am. Chem. Soc. ^O (1968), 5279 beschriebenen Arbeitsweisen angewandt werden. Für das 5»6-Epoxy*-1 -hexeny 1-1 kann die in J. Am. Chem. Soc, 2Ü (1972) 8225, 8228 und 8229 beschriebene Arbeitsweise verwendet werden. Wenn ein Äthylendithioketal von 2-Hydroxy-, 3-Oxo-, 6-Methyl- ^ '-cyclohexenyl-1-Initiator verwendet wird, kann man

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das Methylcyclohexen-2-on-i-yl verwenden, das mit einem Formiatester kondensiert wird und wobei die Doppelbindung gespalten und mit Äthyl endim er cap tan kondensiert wird, gemäß den in <T. Chem. Soc, (1957), 1131 und J. Org. Chem., j>6 (1975), 1137 beschriebenen Arbeitsweisen. Das Keton kann dann zu dem Alkohol in an sich bekannter Weise reduziert werden.

Anstelle der Verwendung von Trialkylorthoacetat bei der ßeaktion des Allylalkohols mit dem Orthoester kann Trialkylorthopropionat verwendet werden, wodurch ein Methylsubstituent in der 11-Stellung eingeführt wird. Falls 2-Brompropen durch 2-Brombuten bei der Grignard-Kondensation mit dem Aldehyd ersetzt wird, wird eine C-18-Äthylgruppe anstelle einer Methylgruppe gebildet. Ebenfalls können andere Substituenten in der 11-Stellung durch geeignete Auswahl der Zwischenprodukte, aus welchen die Cyclisierungsvorläuferverbindungen synthetisiert werden, eingeführt werden, siehe niederländische Patentanmeldung 75/05196.

Abänderungen bei den synthetischen Arbeitsweisen können durchgeführt werden, um Alkyl substituenten an verschiedenen fiingstellungen einzuführen, die sonst nur schwierig bei natürlich vorkommenden Steroiden eingeführt werden können. Daher weist das erfindungsgemäße Verfahren eine große Vielfältigkeit bei der Synthese einer großen Vielzahl von Verbindungen mit Steroidstruktur auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert eine einzigartige abschließende Gruppe, mit welcher gute Ausbeuten während der Cyclisierung der polyungesättigten Verbindungen erhalten werden, wodurch ein aliphatisch ungesättigtes Zentrum mit einem aromatischen Ring mit sich hierbei ergebender Stabilisierung eines Carbokations in Wechselwirkung tritt. Bei dem Cyclisierungsverfahren wird ein Carbokation an einer von der Terminatorgruppe entfernten Stellung gebildet, und in Abhängigkeit von

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der Anzahl der zu bildenden Hinge tritt es mit einer oder mit mehreren Doppelbindungen in Wechselwirkung, wodurch neue Sigmabindungen gebildet werden, bis das Carbokation durch das aliphatisch ungesättigte Zentrum in der α-Stellung zu dem aromatischen Ring eingefangen wird. Der Terminator spielt eine wesentliche Bolle bei der Bildung des Endproduktes. Die Art des Terminators kann das Ausmaß beeinflussen, bei welchem die Cyclisierung abgeschlossen ist, bevor sie bei einer geringeren Anzahl von Eingen unterbrochen wird. Weiterhin kann die abschließende Gruppe bzw. Terminatorgruppe, insbesondere wenn Alkylgruppen bei nahe gelegenen Kohlenstoffatomen vorhanden sind, z. B. bei G-Λ3, das Ausmaß der Umordnung oder Wanderung von verschiedenen Atomen beeinflussen. Schließlich kann die abschließende Gruppe bzw. Terminatorgruppe die Art des Endproduktes beeinflussen und das Ausmaß, zu welchem die nucleophile Verbindung an dem Carbokationzentrum reagiert, oder eine Eliminierung auftritt. Hinsichtlich der vielfältigen Rolle, welche die abschließende Gruppe spielt, ist die abschließende Gruppe auf Veränderungen in der Struktur, der Substitution und dergleichen empfindlich. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde gefunden, daß im Falle des Vorliegens einer aromatischen Gruppe, welche mit einer positiven Ladung an einem oc-Kohlenstoffatom in Wechselwirkung tritt, die Cyclisierungsausbeuten erhöht werden, die Gyclisierung vereinfacht wird und ein leicht zu reinigendes Produkt erhalten wird. Zusätzlich ermöglicht die Art des a-Hydroxyalkylsubstituenten bei C-1?- die Umwandlung und einen Abbau zur Einführung einer Carbonylgruppe bei C-17, so daß die Androstanstruktur erhalten wird.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   f ein Substituent ist, der an das Kohlenstoffatom über ein Chalkogenatom mit einer Atomzahl von δ bis 16 gebunden ist; m = 0 oder 1 ist, wobei es 1 ist, wenn die gebrochene Linie keine Bindung darstellt;

   die gebrochene Linie die Anwesenheit einer Bindung anzeigt, wenn Z cyclisch ist, und eine Bindung fehlt, wenn Z acyclisch ist;

   wobei die ungesättigten Valenzen der Kohlenstoffatome durch Wasserstoff oder Alkylgruppen abgesättigt sind, und das Kohlenstoffatom in der α-Stellung zu dem Punkt der Verknüpfung Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt; für Y gilt:
   η = 0 bis 2;

   die kleinen römischen Zahlen die Reihenfolge der Kohlenstoffatome anzeigen;

   die .ungesättigten Valenzen der Kohlenstoffatome durch Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen abgesättigt sein können, wobei nicht mehr als' 3 Alkyl sub sti tu enten vorliegen, mit der Maßgabe, daß das 2-i-Kohlenstoffatom

   6098 23/WH*

   zusätzlich durch Chalkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carboxyester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen substituiert sein kann; für X gilt:

   Ar eine carbocyclische, aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, bedeutet.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η = ist und die gebrochene Linie eine Bindung darstellt.

   3· Verbindung, welche zur Cyclisierung zu einer Steroidstruktur verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel besitzt:

   worm:

   Z folgende Formel besitzt:

   worxn:

   die gebrochene Linie eine Bindung darstellt, wenn die Gruppe cyclisch ist, und keine Bindung darstellt, wenn die Gruppe

   acyclisch ist;

   α Methylen oder eine Bindung darstellt, wobei es Methylen ist, wenn die gebrochene Linie keine Bindung darstellt;

   6 Π 9 8 2 3 / 1 Ü 4 6

   ß Alkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, welches O "bis 2 α-Chalkoxygruppen aufweist, worin zwei Chalkoxygruppen zusammen ein cyclisches Ketal mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden können, und es O bis 1 Plätze an äthylenartiger Unsättigung aufweist, oder, falls die gebrochene Linie eine Bindung darstellt, die folgende Formel ω°-0Η= hat;

   IT a-Chalkoxyhydrocarbyl ist, welches 1 bis 2 a-Chalkoxygruppen hat und 1 bis 10 Kohlenstoff atome aufweist und frei von aliphatischer Unsättigung ist, und worin ein Sauerstoffatom zu ß unter Bildung einer Epoxygruppe eine Brücke schlagen kann;

   b Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist;

   eine der Gruppierungen w^a~^c eine Bindung und sonst Wasserstoff ist;

   a Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist;

   e Wasserstoff, Chalkoxy mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carboxyester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ß-Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ß-Halogen-ß-alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; und

   Ar ein mono cyclischer oder kondensierter bicyclischer, aromatischer Ring mit 6 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann, ist.

   Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gebrochene Linie eine Bindung darstellt.

   Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl oder mono substituiertes Phenyl ist, worin der

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   Mono.substituent Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chalkoxy mit O bis 6 Kohlenstoffatomen·oder Acylcarboxyester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

   6.Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Naphthyl ist.

   7-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

   .— Ar

   worin:

   Ar Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei der ' Substituent Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Ghalkoxy mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und e' Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Methyl, 2-Propenyl oder 2-Chlor-2-propenyl ist.

   8. Verbindung der allgemeinen Formel:

   t 0-t'

   vorin:

   Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, worin der Substituent Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Chalkoxy mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder Napththyl bedeutet;

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   t und t¹ zusammen eine Bindung bilden können oder t Methyl und t' Wasserstoff sind; und

   e¹ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Hethy1, 2-Propenyl oder 2-Chlor-2-propenyl ist.

   9· Steroidverbindung der allgemeinen Formel:

   Ar

   worin:

   a Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist;

   e Wasserstoff, Chalkoxy mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carboxyester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist;

   Ar eine carbocyclische, aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, ist; "1" Halogen, Oxy, Acylcarboxy, Aryl, Alkenyl oder Hydroxyalkenyl bedeutet, worin die Hydrocarbyl-, Acylcarboxy- und Hydroxyalkenylgruppen wenigstens 1 und nicht mehr als etwa 10 Kohlenstoffatome besitzen; und

   Z ein zweiwertiger oder dreiwertiger, organischer Rest ist, der einen Ring mit 5 "bis 6 Ringgliedern mit den Kohlenstoffatomen bildet, an welche Z gebunden ist,und der von 0 bis 2 Chalkoxygruppen oder 0 bie 1 Oxogruppen und von 1 bis 2 rlätze an äthylenartiger Ünsättigung aufweist, wobei.eine endo-Doppelbindung vorhanden ist und worin Z von etwa 3 bis 9 Lohlenetciiatonie und C bis 2 CLalkogenatome aufweist.

   10. Verbindung nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel:

   worm:

   b Wasserstoff oder Alkyl mit 1 "bis 2 Kohlenstoffatomen ist; eine der gebrochenen Linien im Α-Ring eine Doppelbindung

   darstellt;

   der Rest q, der an das äthylenartige Kohlenstoffatom gebunden ist, Wasserstoff oder ß- oder ^f-Hydrochalkoxyalkylenchalkoxy ist, worin Alkylen 2 bis 3 Kohlenstoffatome hat, und der

   andere Rest q Wasserstoff ist; und

   die beiden Rest r Wasserstoff sind oder zusammen einen Alkylidenrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, ein cyclisches Oxy-

   oder Thioketal oder Oxo bilden.

   11· Verbindung nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel:

   worm:

   b Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist; und t Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen

   - S u ·

   12. Verfahren zur Cyclisierung eines Polyens, welches eine initiierende Gruppe hat, die ein Chalkogenatom in Nachbarschaft zu einer Doppelbindung trägt, wobei das Folyen bei der Säurekatalyse in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit

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   eines nucleophilen Mittels (WH) zu einer polycyclischen Verbindung cyclisiert wird, welche wenigstens zwei kondensierte Ringe "besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyen die allgemeine Formel von Anspruch 1 besitzt,"wobei die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die polycyclische Verbindung, welche sich aus der Cyclisierung ergibt, eine bicyclische, tricyclische oder tetracyclische Verbindung der folgenden Formel ist:

   /c-w

   worin:

   a Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, Ar die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, W eine von dem nucleophilen Mittel abstammende Gruppe ist und R ein zweiwertiger, acyclischer, monocyclischer oder bicyclischer, organischer Rest ist, der ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches, kondensiertes Ringsystem mit den Kohlenstoffatomen, an welche R gebunden ist, bildet, wobei der von Z abstammende Ring 5 "bis 6 Ringglieder aufweist und die anderen Ringe, falls vorhanden, sechs Ringglieder besitzen, und daß das cyclisierte Produkt gegebenenfalls einerHydrolyse unterworfen wird.

   13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß η = 2 ist, die gebrochene Linie eine Bindung darstellt und die polycyclische Verbindung ein Steroidderivat oder ein A-Norsteroidderivat ist.

   14·. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyen die' allgemeine Formel gemäß Anspruch 3 besitzt und die gebrochene Linie eine Bindung darstellt.

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   Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl, Naphthyl oder monosubstituiertes Phenyl, worin der Monosubstituent Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chalkoxy mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acylcarboxyester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet.

   16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z folgende Formeln besitzt:

   HO ^^^

   XX ^oaer

   worin:

   t und t¹ zusammen eine Bindung bilden können oder t « Methyl und t¹*Wasserstoff sind.

   17<. Verfahren nach Anspruch 1$, dadurch gekennzeichnet, daß die polycyclisch^ Verbindung die Formel gemäß Anspruch 9 und die Symbole die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzen.

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