DE2418877A1

DE2418877A1 - Verfahren zum cyclisieren eines substrats

Info

Publication number: DE2418877A1
Application number: DE2418877A
Authority: DE
Inventors: Michael B Gravestock; William Summer Johnson; Douglas Ross Morton
Original assignee: Leland Stanford Junior University
Current assignee: Leland Stanford Junior University
Priority date: 1973-04-26
Filing date: 1974-04-19
Publication date: 1974-11-28
Also published as: BE814187A; GB1465706A; FR2227265B1; US3884945A; JPS5018456A; FR2227265A1; NL7405557A

Description

Patentanwälte
Dipl.-Chem. I. SCHULZE 69 Heidelberg ι

GaisbergstraBe 3 -

Dipl.-Ing. E. GUTSCHER Telephon 23269

Γ Abs. Dipl.-Chem. I. Schulze, Dipl.-Ing. E. Gutscher. Patentanwälte ~] UNSER ZEICHEN: pfiQQ 6900 Heidelberg. GalabergstraBa 3 IHR ZEICHEN: -*·*

Anmelder: The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University, Stanford, Calif,, V.St.A«

Verfahren zum Cyclisieren eines Substrats

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Cyclisieren eines Substrats, insbesondere für Steroidsynthesen, bei dem ein Cyclisierungs-Substrat, das eine offene Kette mit einer Acetylengruppe an einem Ende, zwei zwischenliegenden trans-Olefingruppen und einem Cyclisierungs-Initiator (der cyc-

c
lisch oder acylisch sein kann) am anderen Ende der Kette aufweist, unter Ringschluss ein tetracyclisches Produkt bildet, das je nach der Art des Cyclisier-Initiator ein Steroid oder ein A-nor-Steroid ist. Das erfindungsgemasse Verfahren kann auch auf Substrate angewandt werden, die bicyclische Produkte bilden können.

Es ist bekannt, dass die Kondensation bestimmter Aldehyde mit bestimmten Yliden ein Substrat bildet, das ein Dienyn der allgemeinen Formel und sterischem Aufbau

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darstellt, worin einige oder mehrere der Kohlenstoffatome der Dienyn-Gruppe, die bei Z gebunden sind, beispielsweise durch die Methylgruppe substituiert sein können. Die an der acetylenischen Gruppe gezeigte Methylgruppe kann eine andere Gruppe, wie die Äthyl- oder Trimethylsilylgruppe sein. Z ist ein Cyclisier-Initiator, beispielsweise eine der in Tabelle I angegebenen Verbindungen. Es ist ebenfalls bekannt, dass diese Art der Substrate in einem entsprechenden Lösungsmittel in Gegenwart einer starken protonischen Säure, wie Trif-luoressigsäure oder eine Lewis-Säure, wie Stannichloridj cyclisiert werden können, und ein tetracyclisches Produkt bilden, das ein normales Steroid mit einem sechsgliedrigen Α-Ring oder ein A-nor-Steroid mit einem fünfgliedrigen Α-Ring, je nach der Wahl von Z, sein kann. Es wird beispielsweise .auf Johnson & Gravestock, US-Patentanmeldung 162,672 vom 14. Juli 1971 betreffend eine Steroid-Totalsynthese, verwiesen. Ferner wird hierzu Johnson, Gravestock & McCarry, J. Araer. Chem. Soc. (hierin J.A.C.S. bezeichnet) <£5, 4332 (I97I) und Johnson, McCarry, Gravestock, Parry, Myers, Bryson & Miles, J.A.C.S. £2, 4330 (I97I) genannt, wo die Cyclisierung bestimmter Substrate zu bicyclischen Produkten beschrieben ist.

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Cyclisier-Initiator Z

(1)

-CH-

CH Beim Cyclisieren gebildetes Steroid

CH

(2a)

gleich wie (2)

HS-CH₂-CH₂-

CH.

0 0

I I

HO-CH₂-CH₂-O

0 I¹ :.^: -U" / Ί U B 1

Tabelle 1 (Forts.)

Cycliser-Initiator Z

Beim Cyclisieren gebildetes Steroid

(5)

CH3

wenn a = CH-., b = CH-wenn a = H, b = Cx-H₁-.

6 5

(6)

CH.

CH, X

(7) r^^V

CH-

r9 x' CCt-

CH-

= H oder CH

(8) CH

£03848/ 1 061

Tabelle 1 (Ports.)

Cyelisier-Initiator Z Beim Cyclisieren gebildetes Steroid

(9)

CH.

I I

HS-CH₀-CIU-S

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Alle die in Tabelle I genannten Methylgruppen"können durch Wasserstoff oder eine höhere Alkylgruppe (beispielsweise die Äthyl- oder Benzylgruppe) ersetzt werden und R kann eine Methyl- oder höhere Alkylgruppe (beispielsweise Äthyl), Benzyl- oder eine geschützte Hydroxymethylgruppe sein. X kann die Hydroxylgruppe oder substituiertes Hydroxyl sein, beispielsweise die Methoxyl- oder Äthoxylgruppe, Chlor, Brom oder auch Iod (das allerdings schwer eingebracht werden kann) oder Fluor ( das wiederum schwer zu entfernen ist). In der linken Spalte der Tabelle I bildet die kurze durchgehende Linie, die unten rechts abgeht und an, einer gestrichelt gezeichneten Linie endet, die Verbindung zum Rest des Moleküls. In der rechten Spalte ist der Rest des Moleküls (rechts von der gestrichelten Linie) bei (2) und (7) weggelassen. Es entspricht oder ist sehr ähnlich dem Produkt des Cyclisier-Initiators (1). In der Thioketalgruppe kann die Verbindungsgruppe zwischen den Schwefelatomen -(CH₂)_n- sein, worin η eine ganze Zahl, beispielsweise 2'bis 10 sein kann. Ebenso in der Ketalgruppe.

Chrakteristisch für diese Ringschlussreaktionen ist

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(HY = Trifluoressigsäure)

pH

4 09848/106 1

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Einfachheitshalber sind die herkömmlichen Keile (die die ß-Konfiguration angeben) und die gestrichelte Linie (die die «?t-Konfiguration angibt) in Stellungen, wie C-5, C-IO usw. weggelassen und die Anordnung von H, CH-, usw. an diesen Positionen ist die der natürlichen Steroide, mit Ausnahme, dass in den Fällen, in denen der C-5-Wasserstoff oder der Substituent in der ß-Konfiguration ist, ist dies so angegeben. Im allgemeinen sind die sterischen Konfigurationen bei C-I7 ebenfalls angegeben, wie in den Arbeitsschemen 1, 2 und 3 gezeigt ist.

Es wird ersichtlich, dass die Endgruppe in den C-17-Stellungen von Jl· und 6 (und in der entsprechenden Stellung im A-nor-Steroid 2) eine Vinylgruppe, wie in 2 und 6 oder eine Acylgruppe, wie in Jt, ist. Die Anwesenheit dieser Gruppe bringt Schwierigkeiten bei bestimmten aufeinanderfolgenden Arbeitsgängen bei der Umwandlung eines Steroidproduktes in ein gewünschtes Steroid, wie beispielsweise ein 17-Hydroxypregnan-20-on, oder Testosteron. Wenn z.B. Steroid Jj; als eine Vorläufer für Testosteron

oder als ein Vorläufer für ein 17-Hydroxypregnan-20-on, wie

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verwendet werden soll, ist es erforderlich, die Δ -olefinische Gruppe von 4 vor Oxydation zu schützen. Andere Schwierigkeiten treten bei der Umwandlung der Steroide 4 und 6 sowie bestimmten anderen Cyclisierungsprodukten zu den gewünschten Endprodukten auf und zwar Schwierigkeiten, die auf die zerstörenden Wirkungen einiger der benötigten Reaktionsteilnehmer auf empfindliche Gruppen zurückzuführen sind·

Aufgabe der Erfindung ist, eine verbesserte Steroidsynthese durch Cyclisieren zu schaffen, bei der die überhängende Gruppe am Fünferring, abgeleitet von der acetylenischen Gruppe des Substrats als Ergebnis der Ringschlussreaktion (beim normalen Steroid ist es die C-17-Stellung) der Umwandlung zugänglicher ist, um die Synthese bestimmter Steroide, wie 17-Hydroxypregnan-20-one und Testosteron, zu erleichtern.

Die Erfindung wird anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Es wurde gefunden, dass dann, wenn die Ringschlussreaktion geraäss den Gleichungen (1), (2) und (3) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das eine aliphatische Nitroverbindung ist, oder die eine solche als wesentliche Komponente enthält, bei der mindestens ein Wasserstoff atom an dem Kohlen-

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- ίο -

stoff gebunden ist, an dem die Nitrogruppe hängt, ein Oximinoäther folgender Formel gebildet wird:

CHpR

C= O R¹

^jKzy^s^K'O _ Jj= (

In der Teilformel £ kann R Wasserstoff; eine niedere Alkylgruppe, wie ein C₁ bis C^-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl; eine Arylgruppe, wie Phenyl; ein Halogen, wie Chlor oder Bromr oder eine geschützte Hydroxylgruppe, wie Methoxyl, höheres Alkoxyl, Acyloxy, wie Acetoxy oder ganz allgemein die Gruppe -OCO.R¹ sein, worin R¹ eine C₁ bis C.-Alkylgruppe, Phenyl usw. bedeuten kann. R kann auch eine Carbonatgruppe -OCO.OR¹ sein, worin R¹ eine der obengenannten Gruppen ist.

1 2

R und R sind von der aliphatischen Nitroverbindung abgeleitet und sind weiter unten genauer definiert. In der Teilformel <? ist der Rest des Moleküls (links von dem Fünferring} weggelassen. Dieser Rest kann ein einziger mit dem Fünferring verschmolzener Ring sein, wie es in Beispiel 1 gezeigt ist, oder er enthält drei zusammenhängende Ringe, wie in den obengenannten Steroiden 2_S 4 und 6,

Es wurde ferner gefunden, dass die Oximinoäther Q selbst vorteilhafterweise zur Umwandlung anderer brauchbarer Substanzen und (da wo sie tetracyclische Substanzen sind) zu sehr brauchbaren Produkten, wie 17-Hydoxypregnan-20-onen und Testosteron führen. Solche Umwandlungen sind wesentlich leichter als die Umwandlung ähnlicher Ringschlussprodukte, in denen die am Fünfer-D-Ring bei C-17 (oder in der analogen Stellung in einem A-nor-Steroid) eine andere also die Acyl-oxirainoäthergruppe ge-

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- 11 -

mass 9 ist.

Diese Arbeitsweise (d.h. Verwendung eines Lösungsmittels aus einer aliphatischen Nitroverbindung mit der Gruppe

-C-NO₂

— kann bei jeder Cyclisierung und bei jedem Cyclisiersubstrat die in den obengenannten Literaturstellen und Patenten beschrieben sind, angewandt werden, Beispiele von Cyclisierungs-Initiatoren sind in Tabelle I angegeben. Die Bedingungen der Cyclisierreaktion können so gewählt werden, wie sie in den genannten Literaturstellen oder wie sie weiter unten beschrieben sind, mit der Massnahme, dass das Lösungsmittel eine aliphatische Nitroverbindung ist oder eine solche als wesentlichen Anteil enthält. Der Anteil der aliphatischen Nitroverbindung im Lösungsmittel liegt zweckmässig bei 50 Gewichts-^ oder mehr, vorzugsweise bei 70 Gewichts-^ oder mehr. Höhere Mengenanteile an aliphatischer Nitroverbindung ergeben bessere Ausbeuten. Es können auch zusätzliche Lösungsmittel, wie Di chlorine thanj 1,2-Di chi or äthan; andere Chlorkohlenstoffe; 1,1-Difluoräthan; andere Fluorkohlenstoffe; und ganz allgemein jede Flüssigkeit verwendet werden, die gegenüber der Cyclisierreaktion inert und in der die aliphatische Nitroverbindung löslich ist.

Als aliphatische Nitroverbindung kann jede primäre oder sekundäre Verbindung der Nitroalkan-Serie, wie Nitromethan, Nitroäthan, symmetrische und asymmetrische Propane; jede der verschiedenen primären und sekundären C₁. bis C^₂ Nitroalkane usw. verwendet werden. Auch cycloaliphatische Nitroverbindungen sind bra^hbar, vorausgesetzt, dass das an der Nitrogruppe gebundene Kohlenstoffatom ein sekundäres Kohlenstoff-

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atom ist, an dem ein Wasserstoffatom gebunden ist, wie Nitrocyclohexan, Nitrocyclopentan, Nitrocyclopropan usw. Die Alkyl- oder cycloaliphatische.Gruppe kann durch nichtaliphatische Gruppen und durch Heteroatome und funktioneile Gruppen substituiert sein, die die Bildung des Oximinoäthers £ und die Cyclisierreaktion nicht stören. Beispiele nicht-aliphatischer Substituenten sind Phenyl (beispielsweise Phenylnitromethan), substituiertes Phenyl (beispielsweise durch Alkyl oder ein Halogen substituiert). Die aliphatische Gruppe kann ungesättigte Bindungen aufweisen. Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren aliphatischen Nitroverbindungen verwendet werden. Nicht substituierte niedrig molekulare Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan und die Nitropropane werden bevorzugt, da sie billig und bei den Reaktionstemperaturen flüssig sind. Ein Überschuss kann leicht entfernt werden, da das Lösungsmittel flüchtig ist.

Die Beispiele 1, 2 und 3 erläutern das erfindungsgemässe Verfahren, das auf eine bi-cyclische Synthese (Beispiel 1), eine tetracyclische Synthese, die zu einem A-nor-Steroid führt (Beispiel 2) und eine tetracyclische Synthese, die zu einem normalen Steroid führt (Beispiel 3) angewandt ist.

Beispiel 1

Eine Lösung des tertiären Alkohols IjD (Vgl. Johnson usw., J.A.C.S. £5, Seite 4330, /1971/)

OH

verunreinigt mit 12,5$ des isomeren Homoallylalkohol, wurde in trockenem Nitroäthan bei -78° mit einem Überschuss an Tri-

U 0 Ü ? ■■ ■> / 1 U 6

2A18877 - 13 -

fluoressigsäure umgesetzt und anschliessend mit wässrigem Natriumticarbonat aufgearbeitet. Dabei erfolgte eine im wesentlichen vollständige Umwandlung von J₁O mit einer vorherrschenden Bildung der epimeren Oximinoäther 11

CH^-C=O

0-N=CHCH₃

Il

Die Ausbeute betrug etwa -80$ eines 1 : 1 Gemisches von' Acetyl : ^3- Acetylisomeren durch Dampfphasen-Chromatographie. Eine Probe wurde durch praparatives tlc auf SiIicagel (1:9 EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Verbindung JU darzustellen (Reinheit ^ 97$» durch Dampfphasenchromatographie vpe). Die Strukturformel von JJ₁ wurde durch das Massenspektrum magnetische Keruresonans (NMR) sowie durch chemische Analyse des Zersetzungsproduktes i ermittelt, da es schwierig war, analytische Proben von Π_ selbst zu erhalten. Vgl. hierzu auch Morton und Johnson, J. A. CS., Band ££, Seite 4419, (I973), überschrieben "Acetylenic Bond Participation in Biogenetic-Like Olefinic Cyclizations. Cyclizations in Nitroalkane Solvents."

Beispiel 2

Die Cyclisierung von \_ in Nitroäthan mit anschliessender Reinigung durch präparatives tlc auf Silikagel (4:6 EtOAc-Pentan) und Verdampfungsdestillation ergab ein 55·"^5 Gemisch von

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183

377

ß-Acetyl : <7G-Acetyl-oximinoäthern JL2 in einer Ausbeute von etwa J>0% (Reinheit ^ 95%, durch Dampfphasenchromatographie vpe); Massenspektrum m/e 357 (M+). Die Infrarot- und Kernresonanzspektren (IiMR) waren ähnlich denjenigen von 2^1 und entsprachen vollkommen der Strukturformel JL2

Q-N=CHCH.

Beispiel 3

Die Behandlung einer Lösung aus der Verbindung j5 in trockenem 1-Nitropropan mit Trichloressigsäure bei anschliessendem Aufarbeiten mit wässrigem Natriumbicarbonat und Reinigen durch präparatives tlc auf Silikagel (1:99 EtOAc-Hexan: kontinuierliche Elution über vier Stunden) gab die isomeren Oximäther 13 in einer Ausbeute von K^% (ca. 1:1 Gemisch von Vf-oC-Acetyl : 17-ß-Acetyl-Isomeren durch NMR). Verdampfungsdestillation (I9O⁰ bei 0,01 mm) ergab eine analysenreine Probe (Anal. Gefunden: C, 77,8; H, 10,0; N, 3,7); y 4 I7I2 (C=O), I639 (C=N)cm" . Magnetische Kernresonanz bestätigte die Strukturformel I3.

0-N=C(CH₃),

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ORIGINAL !NSPECTED

2 A1 8 8 7

Die Oximinoäther 3Λ (Beisjpiel 1), 1_2 (Beispiel 2) und Γ5 (Beispiel J>) sind Gemische von Isomeren, deren Trennung sehr schwierig ist. In manchen Fällen jedoch., wie beispielsweise bei der Umwandlung von Γ3 zu Testosteron, sind die überhängenden Gruppen bei C-17 durch eine symmetrische Gruppe oder ein Atom ersetzt, die oder das keine Möglichkeit von Isomeren bietet. Daher ist die Schwierigkeit der Trennung der Oximäther-Isomeren unwichtig. Aber auch in den Fällen (wie die Umwandlung von Ij5 zu 17-Hydroxypregnan-20-on) sind die erhaltenen Isomer-Gemischebrauchbar und wenn eine reine Art, -so wie 17- od-Hydroxypregnan-20-one gewünscht wird, kann die Trennung oder Anreicherung durch Chromatographie erzielt werden.

Das Arbeitsschema 1 zeigt die Art und Weise, in der der tetracyclische Oximinoäther gemäss Beispiel 3 in ein Gemisch von isomeren 17-Hydroxypregnan-20-one umgewandelt werden kann. Das Arbeitsschema 2 zeigt, wie der gleiche Oximäther zu Testosteron umgewandelt werden kann. Beispiel k erläutert Einzelheiten der Verfahrensstufen des Arbeitsschemas 1 und Beispiel 5 erläutert Einzelheiten der Verfahrensstufen gemäss Arbeitsschema 2. Das Arbeitsschema 3 zeigt wie der bicyclische Oximäther _11_ zu einem Keton umgewandelt werden kann.

Lt)\ -':■·' Ί Ob 1

Arbeltsschema

= O

Stufe 2

Stufe 1

Stufe 3

Gemisch von l7~oC und 17-ß-Hydroxy-5ß-pregnan-20-one.

U O 9 8 Λ 8 /" 1 O 6

Arbeltsschema 2

Stufe 2

OCOC

Stufe 4

6 5

Stufe 5 409848/ 1 061

21

OCOC^H.

ft 6 5 ^. ""H

Arbeitsschema 2 (Ports)

2^18877

21 Ac 2q

AcO

OCOC₆H₅

PCOC₆H₅

Stufe

Stufe 7

OCOC₆H₅

Stufe 8

Testosteronbenzoat

409848/ 1061 ORIGINAL

Arbeitsschema 3

CH,OH
H₂O

4 mögliche Stereo-Isomere

26

409848/IUB Ί

Beispiel 4

Umwandlung des Oximinoäthers 13 zu einem Gemisch aus VJ-oC - und l7-ß-Hydroxypregnan-20-onen.

Die Stufe 1 (Red-uktion des Oximinoäthers I^ zu dem Glykol 3Λ) wurde mit einem Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluss von Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Dabei wurde die N-O-Bindung gestaltet und die Carbonylgruppe reduziert. 3Λ war ein Gemisch aus vier Stereo-Isomeren, die (als ein Gemisch) durch magnetische Kernresonanz NMR und Infrarot-Spektren identifiziert wurden. In Stufe 2 wurde die /\ olefinische Bindung von 14 durch Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle in Äthylacetat bei 23° reduziert, um das Diol Ij5 darzustellen, das in Stufe 3 durch N-Bromsuccinimid oxydiert wurde, um das Produkt J₁C) zu bilden, das ein Gemisch aus zwei Stereo-Isomeren war von denen eines das 17- °C-Hydroxy-5ß-pregnan-on war.

Beispiel 5 Umwandlung des Oximinoäthers 13 zu dl-Testosteronbenzoat.

In Stufe 1 (oxydative Spaltung der benachbarten Diolgruppe) wurde das Diol 3Λ mit Perjodsäure in Methanol-Wasser bei unter Stickstoff 14 Stunden behandelt, um das Keton Γ£ darzustellen, das in Stufe 2 durch Natriumborhydrid in Äthanol bei 23° unter Stickstoff reduziert wurde. Dabei wurde der Alkohol .18 gebildet, der in Stufe 3 durch Benzoylchlorid in Pyridin bei 25° in sein Benzoat 1£ umgewandelt wurde. Die C-3 Stellung wurde in Stufe 4 zum Keton 20 oxydiert,- indem mit t-Butylehromat in Essigsäure und Essigsäureanhydrid und Tetrachloräthylen unter Stickstoff bei 85-95° 3/4 Stunden behandelt wurde. Die A -Bindung wurde in Stufe 5 durch Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle in Äthylacetat bei reduziert und das Keton 21^ dargestellt. Dieses wurde durch Essig-säureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure in Äthylacetat bei 23° 10 Minuten unter Stickstoff zum Enolacetat

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umgewandelt» Das Enolacetat 22 wurde mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff und Epichlorhydrin bei 0° unter Stickstoff behandelt, wobei das Bromketon 2J5 erhalten wurde. Dieses Bromketon 2^ wurde mit Semicarbazid-Chlorhydrat behandelt, das ein Zwischenprodukt ($(,,ß-ungesättigtes Semicarbazon, im Arbeitsschema 2 nicht gezeigt) ergab, das mit wässriger Pyruvinsäure zu dl-Testosteronbenzoat 24 hydrolysiert wurde.

Allgemeine Erläuterungen

Durch das erfindungsgemässe Verfahren wurde eine neue Klasse polycyclischer Substanzen gebildet, in denen eine Oximinoäthergruppe in der C-17-Stellung (und in den entsprechenden Stellungen eines A-nor-Steroids und eines bicyclischen Produktes) gebunden-ist. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel <3

. . CH₀R

¹ I ² I c = o

0-N=CR¹R²

In dieser Formel ist die Seite des Moleküls links von der gestrichelten Linie weggelassen. Zusammen mit dem dargestellten Fünferring kann dieser Molekülrest ein Steroid, ein A-nor-Steroid oder ein bicyclisches Produkt geben. Dies hängt von der Cyclisierung eines Substrats ab, das ein trans mono- oder dienyn sein kann. Diese Klasse der Oximinoäther führt selbst zur Umwandlung, zuerst durch reduktive Spaltung zu einem Glykol 2£

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CH₂R

^H°^0

und dann zu Derivaten, in denen die Glykolgruppe zu einer Keto-gruppe 28 abgebaut wird, nämlich

oder zu einer Hydroxyketongruppe 2Q, wie

CH₂R

Diese Derivate können dann durch bekannte Steroid-Umwandlungsreaktionen, wie beispielsweise die in den ArbeitsSchemen 1 und 2 dargestellten, zu brauchbaren Produkten, wie Testosteron, l7-Hydroxypregnan-20-onen usw. umgewandelt werden. Wie von Johnson, Markezi'und McCarry, US-Anmeldung 281,J58O, beschrieben

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ist, können die Yllde, die mit Aldehyden kondensiert werden, in einer optisch aktiven Form hergestellt werden, und zwar durch Zerlegung einer Säure, die ihrerseits aus einem Ester-Zwischenprodukt bei der Ylid-Synthese abgeleitet ist. Wenn ein optisch aktives Ylid, beispielsweise die d-Form, auf diese Weise gebildet und mit einem Aldehyd kondensiert wird, ist das Cyclisier-Substrat I optisch aktiv und das daraus erhaltene Steroid ist dann auch eher optisch aktiv als ein razemisches Gemisch.

Die Umwandlung des Glykol 2£ und der Hydroxyketone 2Q zu den gewünschten Endprodukten kann durch Standard-Umwandlungsmethoden durchgeführt werden, die in der Steroidchemie bekannt und die in den Arbeitsschemen 1 und 2 und den Beispielen 4 und · 5 erläutert sind.

Typisch für diese Umwandlungsmethoden ist die Reduktion einer olefinischen Gruppe, wie beispielsweise der ^ -olefinischen Gruppe von 3Λ durch katalytische Hydrierung; Oxydation einer C-20 Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe durch N-Bromsuccinimid; Spaltung des stereoisom-eren Diolgemisches (wie in Ik) zu einem Produkt mit einer C-I7 Ketogruppe (wie in Γ£); Schützen einer empfindlichen Alkoholgruppe durch Bildung des Esters, wie im Fall von JL8-*-}IQ (Stufe 3 des Arbeitsschemas 2). In manchen Fällen kann ein Ester leichter kristallisiert werden. Weitere Beispiele sind die Oxydation der C-J Stellung zu einer Ketogruppe mit tert.-Butylchromat (wie in Stufe 4 des Arbeitsschemas 2); Reduktion einer Δ -olefinischen Gruppe, wie bei der Umwandlung von 20 zu 21 in Stufe 5 des Arbeitsschemas 2 durch katalytische Hydrierung; und das Einführen einer Λ olefinischen Gruppe in den Α-Ring eines Steroids, während die C-3 Ketogruppe geschützt wird, wie in den Stufen 6, 7 und 8 des Arbeitsschemas 2 durch Bromierung-Dehydrobromierung.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zum Cyclisieren eines Substrats, das in seinem Molekül das Strukturskelett A enthält

R I

^c W

. Il ?

und das durch Ringschluss in ein Molekül mit dem Strukturskelett B

R*

CZL

"-V w V.

übergeführt wird, worin R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, Arylgruppe, Halogen oder geschütztes Hydroxyl ist; R^ Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und X eine Gruppe abgeleitet von R-CH₂-C= bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringschlussreaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das mindestens einen Hauptanteil einer primären oder sekundären aliphatischen Nitroverbindung oder Gemisch solcher Verbindun-

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gen enthält, und ein Cyclo-Produkt gebildet wird, dessen Molekül das Strukturskelett C

·, I ,0-N=CR¹R

1 2

enthält, worin R und R einwertige Gruppen oder eine einzige zweixvertige Gruppe, abgeleitet von der Nitroverbindung oder dem Gemisch aus Nitroverbindungen, bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung IA

^H€^; ι. ι

H "C. HC CH, CH ^ CH₂

CH^

IA

cyclisiert wird, in der die Kohlenstoffatome durch Alkylgruppen verschieden substituiert sein können und R Wasser

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stoff, eine niedrige Alkylgruppe, Arylgruppe, Halogen oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und Z ein Cyclisier-Initiator bedeuten und ein tetracyclisches Produkt mit dem Strukturskelett II.

χ ·

C C C C _n C C C C

R° I

II

gebildet wird, worin R° von Z abgeleitet ist und zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen es gebunden ist, 5- oder 6-gliedrige carbocyclische Α-Ringe bildet und X eine von R-CH₂-C ~ abgeleitete Gruppe ist, und das Lösungsmittel für die Ringschlussreaktion so gewählt wird, dass ein Cyclo-Produkt II gebildet wird, bei dem der D-Ring das Strukturskelett III

I CH₀R

I ^f

C » 0

C ^^ 0-N=CR¹R²

III

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2418R77

1 2
.aufweist, in dem R und R zwei einwertige Gruppen oder eine einzige zweiwertige Gruppe, abgeleitet von der aliphatischen Nitroverbindung, bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung IA'so gewählt wird, dass die Ringschlussreaktion zu einem Steroid führt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Cyclisierung die Acyl-oximäthergruppe der Verbindung II einer reduktiven Spaltung unterworfen und eine Glykolgruppe IV

gebildet wird.

5. Bicyclische und tetracyclische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrem Molekül die Strukturformel

0-N=CR¹R²

enthalten ist, worin R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, Arylgruppe, Halogen oder geschütztes Hydroxyl ist; R

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und R einwertige Gruppen oder eine einzige zweiwertige Gruppe bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoff und Sauerstoff von einer aliphatischen Nitroverbindung abgeleitet sind; wobei der D-Ring mit einem einzigen 6-gliedrigen cycloaliphatisehen'Ring zu einer bicyclischen Verbindung oder mit dem C-Ring zu einem Steroid verschmolzen ist.

6. Steroide, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der C-17-Stellung eine Acylgruppe und eine aliphatische Oximinoäthergruppe enthalten.

7. Steroide gekennzeichnet durch die Formel

worin R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, Arylgruppe,

1 2 Halogen oder geschütztes Hydroxyl ist; R und R Wasserstoff oder aliphatische Gruppen darstellen und zusammen eine zweiwertige cycloaliphatische Gruppe bilden können; Br und R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten und der Α-Ring substituiert sein urd ungesättigte Bindungen aufweisen kann.

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