HRP20041048A9 - POLIMORF 4-[2-[4-[1-(2-ETOKSIETIL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α- DIMETIL- BENZENOCTENE KISELINE - Google Patents
POLIMORF 4-[2-[4-[1-(2-ETOKSIETIL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α- DIMETIL- BENZENOCTENE KISELINE Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20041048A9 HRP20041048A9 HRP20041048AA HRP20041048A HRP20041048A9 HR P20041048 A9 HRP20041048 A9 HR P20041048A9 HR P20041048A A HRP20041048A A HR P20041048AA HR P20041048 A HRP20041048 A HR P20041048A HR P20041048 A9 HRP20041048 A9 HR P20041048A9
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- polymorph
- bilastine
- indicated
- preparation
- preparations
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims abstract description 5
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 claims description 48
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 claims 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- -1 2-ethoxyethyl Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Opisan je polimorf 1 4-[2-[4-[1-(2-etoksietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]- α, α-dimetil-benzenoctene kiseline s formulom (I), procedure za njegovu pripravu, farmaceutske formule koje sadržavaju polimorf 1 i upotreba polimorfa 1 za tretiranje alergijskih reakcija i patoloških procesa posredovanih histaminom kod sisavaca kakav je čovjek.njihove smjese, njihove diastereoizomere, njihov postupak pripremanja i farmaceutske strukture koje ih sadrže.
Description
Područje izuma
Izum se odnosi na novi polimorfni kristalni oblik 4-[2-[4-[1-(2-Etoksietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-α�α-dimetil-benzenoctene kiseline (ovdje naveden kao «bilastin» s formulom (I).
[image]
U daljnjem tekstu naveden kao na polimorf 1, na proceduru njegove priprave, na farmaceutsku formulu koja uključuje polimorf 1 i na uporabu polimorfa 1 za tretiranje alergijskih reakcija i patoloških procesa posredovanih histaminom u sisavaca, kakav je čovjek.
Podloga izuma
US patent 5,877,187 priznaje bilastin kao pripravak s antihistaminičkim svojstvima bez sedativnih ili kardiovaskularnih učinaka. Ovaj patent također uključuje proceduru za pripravljanje bilastina i korištenje ovog pripravka za tretiranje alergijskih reakcija kod sisavaca no ne uključuje ili sugerira postojanje polimorfnog oblika ovog spoja. Da bi se pripremili farmaceutski pripravci koji sadržavaju bilastin za njihovu primjenu kod sisavaca i posebice čovjeka, prema specifikacijama međunarodne zdravstvene organizacije, bilastin se mora proizvesti u najstabilnijem mogućem kristaličnom obliku, posebice u obliku koji ima konstantna fizička svojstva.
Sažetak izuma
Otkrili smo da bilastin može postojati u tri različita kristalna polimorfna oblika, svaki s različitim fizikalnim svojstvima.
Izum se odnosi na čisti oblik polimorfa 1 bilastina, karakteriziranog rentgenskom kristalografskom analizom, s približnim parametrima kristala kako slijedi:
Kristalografski sustav Monoklinski
Prostorna grupa P2 (1)/c
Veličina kristala 0.56 x 0.45 x 0.24 mm
Dimenzije ćelije a=23.38 (5) A angstrema α=90°
b=8.829 (17) A β=90°
c=12.59 (2) A γ=90°
Volumen 2600 A3
Z, računska gustoća 4, 1.184 mg/m3
Kristalni polimorf 1 bilastina je također karakteriziran njegovim infracrvenim apsorpcijskim spektrom u tableti kalijevog bromida sa sljedećim karakterističnim apsorpcijskim pojasevima, izraženima u recipročnim centimetrima:
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2883 (m)*; 2857 (m)*; 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 991 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w);
630 (w), * pri čemu je (w) = slab intenzitet, (m) = srednji intenzitet, (s) = jak intenzitet, (vs) = vrlo jak intenzitet. Slika 1 predstavlja infracrveni spektar kristalnog polimorfa 1 bilastina u tableti kalijevog bromida snimljen s « Perkin Elmer Spectrum One» FTIR spektrofotometrom.
Kratki opis slika
Slika 1 prikazuje tipični apsorpcijski spektar polimorfa 1 u kalijevom bromidu. (Vertikalna os: Transmisija (%); horizontalna os: valni broj (cm-1)).
Slika 2 prikazuje tipični apsorpcijski spektar polimorfa 2 u kalijevom bromidu. (Vertikalna os: Transmisija (%); horizontalna os: valni broj (cm-1)).
Slika 3 prikazuje tipični apsorpcijski spektar polimorfa 3 u kalijevom bromidu. (Vertikalna os: Transmisija (%); horizontalna os: valni broj (cm-1)).
Detaljan opis izuma
Otkrili smo da bilastin može postojati u tri jasno različita polimorfna oblika koji su nazvani polimorf 1, polimorf 2, i polimorf 3.
Procedura opisana u US patentu broj 5,877,187 generira smjesu polimorfa 2 i 3. Mi smo otkrili eksperimentalne uvjete i specifična otapala za dobivanje jasno različitih polimorfnih oblika bilastina. Kristalični polimorf 1 čistoga bilastina je pripravljen prema proceduri iz ovog izuma. Polimorfni oblici 1 i 2 su stabilni.
Polimorf 3 nije vrlo stabilan pa ga je teško dobiti u čistom obliku. Oba polimorfa 2 i 3 su prevedeni u polimorf 1 prema postupcima ovog izuma.
Polimorf 1 bilastina ima točku taljenja na 200.3 °C. Polimorf 2 ima točku taljenja na 205.2 °C. Polimorf 3 ima točku taljenja na 197.0 °C.
Kristalni polimorfni oblik 1 bilastina je također karakteriziran njegovim infracrvenim apsorpcijskim spektrom u tableti kalijevog bromida sa sljedećim karakterističnim apsorpcijskim pojasevima, izraženima u recipročnim centimetrima:
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2883 (m)*; 2857 (m)*; 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 991 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * pri čemu je (w) = slab intenzitet, (m) = srednji intenzitet, (s) = jak intenzitet, (vs) = vrlo jak intenzitet. Slika 1 predstavlja infracrveni spektar kristalnog polimorfa 1 bilastina u tableti kalijevog bromida snimljen s « Perkin Elmer Spectrum One» FTIR spektrofotometrom.
Kristalni polimorfni oblik 2 bilastina je također karakteriziran njegovim infracrvenim apsorpcijskim spektrom u tableti kalijevog bromida sa sljedećim karakterističnim apsorpcijskim pojasevima, izraženima u recipročnim centimetrima:
3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s)*; 2868 (s)*; 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1459 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724(d); 630 (w), * pri čemu je (w) = slab intenzitet, (m) = srednji intenzitet, (s) = jak intenzitet, (vs) = vrlo jak intenzitet. Slika 2 predstavlja infracrveni spektar kristalnog polimorfa 2 bilastina u tableti kalijevog bromida snimljen s « Perkin Elmer Spectrum One» FTIR spektrofotometrom.
Kristalni polimorfni oblik 3 bilastina je također karakteriziran njegovim infracrvenim apsorpcijskim spektrom u kalijevom bromidu sa sljedećim karakterističnim apsorpcijskim pojasevima, izraženima u recipročnim centimetrima:
3430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (m); 767 (w); 744 (s); 724(w); 630 (w), * pri čemu je (w) = slab intenzitet, (m) = srednji intenzitet, (s) = jak intenzitet, (vs) = vrlo jak intenzitet. Slika 3 predstavlja infracrveni spektar kristalnog polimorfa 3 bilastina u tableti kalijevog bromida snimljen s « Perkin Elmer Spectrum One» FTIR spektrofotometrom.
Otkrili smo da, pod određenim eksperimentalnim uvjetima, smjesa polimorfnih oblika 2 i 3, dobivenih prema US patentu broj 5,877,187, se iznenađujuće transformirala u polimorf 1. Također smo otkrili da je polimorf 1 bilastina vrlo stabilan i nije se transformirao u ostale polimorfe 2 i 3. Slično tome, u istim eksperimentalnom uvjetima, čisti polimorfni oblik 2 bilastina se iznenađujuće transformirao u čisti polimorfni oblik 1. Polimorfni oblik 3, koji je najnestabilniji, prolazi kroz istu transformaciju pod istim uvjetima.
Polimorf 1 bilastina je vrlo stabilan polimorf pri sobnoj temperaturi pa je stoga vrlo koristan kao aktivni sastojak farmaceutskih pripravaka. Polimorf 1 je također stabilan kad je uskladišten pri temperaturama iznad sobne temperature.
Polimorfni kristalični oblik 1 bilastina je karakteriziran slijedećim podacima njegove rentgenske kristalografske analize kao monokristala, s parametrima kristala s približno sljedećim vrijednostima:
Kristalografski sustav Monoklinski
Prostorna grupa P2 (1)/c
Veličina kristala 0.56 x 0.45 x 0.24 mm
Dimenzije ćelije a=23.38 (5) A angstrema α=90°
b=8.829 (17) A β=90°
c=12.59 (2) A γ=90°
Volumen 2600 A3
Z, računska gustoća 4, 1.184 mg/m3
Prilikom razvoja polimorfa 1 bilastina za farmaceutske pripravke, razrađenog prema ispravnim procedurama za proizvodnju, otkrili smo da kristalizacija bilastina (pripravljenog prema US patentu broj 5,877,187) iz alkohola s kratkim lancima, poželjni su izopropilni alkohol i n-butanol i njihove smjese, vodi do nastanka čistog polimorfnog oblika 1 bilastina s visokim iskorištenjem. Kristalizacija iz acetona, dimetilsulfoksida, dimetilformamida, acetonitrila i tetrahidrofurana ili njihovih smjesa, također je vodila do nastanka polimorfa 1, iako s manjim iskorištenjima. Stoga je poželjnija uporaba prethodnih otapala.
Infracrveni spektar polimorfa 1 bilastina u kalijevom bromidu je karakteriziran slijedećim pojasevima koji nedostaju u polimorfima 2 i 3:
Valni broj (cm-1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
Slika 1 prikazuje potpuni infracrveni spektar polimorfa 1 bilastina u kalijevom bromidu, snimljen s « Perkin Elmer Spectrum One» FTIR spektrofotometrom.
Farmaceutski pripravci
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu sadržavati, kao što sadrže učinkovitu količinu polimorfa 1 bilastina kao aktivnog sastojka u svojstvu antialergijskog ili antihistaminskog agensa, nekoliko farmaceutski prihvatljivih ekscipienata koji mogu biti čvrsti ili kapljeviti. Čvrsti farmaceutski pripravci uključuju praške, tablete, disperzibilne granule, kapsule, komprimate, čepiće. Čvrsti ekscipient može biti jedan od nekoliko tvari koje se ponašaju kao razrjeđivači, aromatizirajuće tvari, aglutinansi ili agensi za dezintegriranje i enkapsulacijski materijal. Najbolje je da tablete i prašci sadrže između otprilike 5 do otprilike 20 postotaka aktivnog sastojka. Prikladni čvrsti ekscipienti su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatinu, «tragacanth», metillceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, voskovi s niskim talištem, kakao maslac i slični produkti. Pojam «pripravci» uključuje formulaciju aktivnog sastojka s ekscipientom za enkapsulaciju da bi se dobila kapsula u kojoj je aktivni sastojak (sa ili bez ostalih ekscipienata) okružen ekscipientom enkapsulacijskog materijala. Tablete, prašci, komprimati i kapsule mogu biti iskorišteni kao prikladni oblici za oralnu primjenu. Aktivni sastojak može također biti ugrađen u gumu za žvakanje koja može sadržavati sladila, okuse i boje prema potrebi.
Za pripravu čepića, tali se spoj s niskim talištem, kakva je smjesa glicerida masnih kiselina ili kakao maslac, te se aktivni sastojak dobro izmješa i dispergira u smjesi uz miješanje. Homogena rastaljena smjesa se premjesti u prikladne kalupe i ostavi na hladnome dok se ne stvrdne.
Tekući pripravci uključuju suspenzije, otopine i emulzije. Primjeru ovoga odgovara vodena suspenzija koja se može dobiti miješanjem fino mljevenog aktivnog sastojka u vodi uz agense za suspendiranje. Vodene otopine se mogu pripraviti stavljanjem aktivnog sastojka u vodu i dodatkom prikladnog agensa za boju, aroma, stabilizatora, sladila, agensa za otapanje i zgušnjivača prema potrebi.
Isto tako, topikalni pripravci su namjenjeni nazalnoj, oftamološkoj i dermatološkoj primjeni. Prikladan oblik za nazalnu primjenu može biti otopina ili suspenzija. Oftamološka formula mogu biti otopine, suspenzije ili masti. Dermatološki pripravci mogu biti otopine, suspenzije, masti i kreme. Masti obično sadrže lipofilni ekscipient kakav je mineralno ulje ili vazelin. Otopine za oftamološku primjenu mogu sadržavati natrijev klorid, kiselinu i/ili bazu za ugađanje pH vrijednosti, te pročišćenu vodu i konzervanse.
Slično tome, spoj je predviđen i za transdermičku primjenu, a sastoji se od terapeutski učinkovite količine aktivnog sastojka ugrađenog u ekscipient koji odgovara kapljevini, gelu ili čvrstoj matrici ili adhezivnom flasteru osjetljivom na pritisak, i oslobađa se transdermičkim sustavom primjene.
Učinkovita antialergijska ili antihistaminička količina polimorfa 1 bilastina za topikalnu primjenu varira između 0.1 i 5 % ukupne mase farmaceutskog spoja. Poželjni su rasponi od 0.1 do 2 % ukupne mase farmaceutskog spoja.
Učinkovita antialergijska ili antihistaminička količina polimorfa 1 bilastina za oralnu primjenu varira između 1 i 50 mg/dan, a poželjna je količina otprilike 2 do 20 mg/dan u pojedinačnoj ili više doza.
Polimorf 1 bilastina ima antihistaminička svojstva koja su prikazana u eksperimentalnim farmakološkim modelima, poput sprječavanja smrtnosti kod zamoraca uzrokovane histaminom i antagonizam nasuprot kutaneusnoj kapilarnoj permeabilnosti induciranoj histaminom kod štakora.
Slijedeći primjeri ilustriraju, no ne i ograničavaju, područje primjene ovog izuma.
PRIMJER 1
Pripravljanje polimorfa 1 bilastina.
Otopiti bilastin (vidjeti US patent broj 3,877,187) u izopropilnom alkoholu ugrijanom na temperaturu povrata kroz otprilike 15-20 minuta u atmosferi dušika uz miješanje. Ohladiti otopinu na 50 °C kroz 6 sati i zaustaviti miješanje. Pustiti da se otopina ohladi na sobnu temperaturu a zatim ponovno miješati kroz tri sata, filtrirati, oprati s hladnim izopropilnim alkoholom.
Osušiti čvrsti ostatak u vakuumskoj peći pri 35-40 °C do konstantne mase.
PRIMJER 2
Pripravljanje polimorfa 1 bilastina.
Ugrijati suspenziju bilastina (vidjeti US patent broj 5,877,187) u n-butanolu i držati na temperaturi povrata kroz tri sata u atmosferi dušika i uz miješanje. Ostaviti otopinu da se ohladi uz miješanje, odfiltrirati čvrsti ostatak i osušiti u vakuumskoj peći pri 35-40 °C do konstantne težine.
PRIMJER 3
Pripravljanje polimorfa 1 bilastina.
Tretirati smjesu polimorfa 2 i 3 bilastina nekoliko sati s vrućim acetonom. Ostaviti otopinu da se ohladi na sobnu temperaturu i odfiltrirati čvrsti talog. Osušiti do konstantne težine.
PRIMJER 4
Pripravljanje polimorfa 1 bilastina.
Otopiti polimorf 3 bilastina u izopropilnom alkoholu ugrijanom na temperaturu povrata i miješati otprilike 15-20 minuta pod dušikom. Ostaviti da otopina dosegne sobnu temperaturu neprestano miješajući, filtrirati i isprati s hladnim izopropanolom. Osušiti čvrstu tvar u vakuumskoj peći pri 35-40 °C do konstantne težine.
PRIMJER 5
Pripravljanje polimorfa 1 bilastina.
Otopiti polimorf 2 bilastina u n-butanolu ugrijanom na temperaturu povrata uz miješanje kroz otprilike tri sata. Ostaviti da otopina postigne sobnu temperaturu uz miješanje i filtrirati. Osušiti čvrstu tvar u vakuumskoj peći pri 35-40 °C do konstantne težine.
Claims (14)
1. Polimorf bilastina naznačen time da rentgenska kristalografska analiza daje kristalne parametre otprilike slijedećih vrijednosti:
Kristalografski sustav Monoklinski
Prostorna grupa P2 (1)/c
Veličina kristala 0.56 x 0.45 x 0.24 mm
Dimenzije ćelije a=23.38 (5) A angstrema α=90°
b=8.829 (17) A β=90°
c=12.59 (2) A γ=90°
Volumen 2600 A3
Z, računska gustoća 4, 1.184 mg/m3
2. Polimorf 1 bilastina prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da ima infracrveni spektar u kalijevom bromidu sa slijedećim pojasevima:
Valni broj (cm-1)
3057
2929
2883
2857
2797
1666
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
3. Polimorf 1 bilastina kako je naznačeno u patentnom zahtjevu 1, naznačen time da ima infracrveni spektar u kalijevom bromidu kao onaj na slici 1.
4. Procedura priprave polimorfa 1 bilastina prema patentnim zahtjevima 1, 2 i 3 naznačena time da se sastoji od grijanja bilastina dobivenog kako je opisano u US patentu 5,877,187 u otapalu odabranom iz alkohola s kratkim lancima, poželjno izopropil alkoholu i n-butanolu, acetonu i njihovim smjesama.
5. Procedura priprave polimorfa 1 bilastina prema patentnim zahtjevima 1, 2 i 3 naznačena time da se sastoji od grijanja polimorfa 2 i 3 bilastina ili njihovih smjesa, u otapalu odabranom iz alkohola s kratkim lancima, poželjno izopropil alkoholu i n-butanolu, acetonu i njihovim smjesama.
6. Polimorf 1 bilastina prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se koristi za antihistaminsku i antialergijsku primjenu.
7. Polimorf 1 bilastina prema patentnom zahtjevu 2 naznačen time da se koristi za antihistaminsku i antialergijsku primjenu.
8. Polimorf 1 bilastina prema patentnom zahtjevu 3 naznačen time da se koristi za antihistaminsku i antialergijsku primjenu.
9. Farmaceutski pripravci naznačeni time da se sastoje od učinkovite količine polimorfa 1 bilastina kako je naznačeno u patentnom zahtjevu 1 i prihvatljivog farmaceutskog ekscipienta.
10. Farmaceutski pripravci naznačeni time da se sastoje od učinkovite količine polimorfa 1 bilastina kako je naznačeno u patentnom zahtjevu 2 i prihvatljivog farmaceutskog ekscipienta.
11. Farmaceutski pripravci naznačeni time da se sastoje od učinkovite količine polimorfa 1 bilastina kako je naznačeno u patentnom zahtjevu 3 i prihvatljivog farmaceutskog ekscipienta.
12. Upotreba polimorfa 1 bilastina kako je naznačeno u patentnom zahtjevu 1 naznačena time da služi za pripravu medicinskih preparata za tretiranje alergijskih reakcija i patoloških procesa posredovanih histaminom.
13. Upotreba polimorfa 1 bilastina kako je naznačeno u patentnom zahtjevu 2 naznačena time da služi za pripravu medicinskih preparata za tretiranje alergijskih reakcija i patoloških procesa posredovanih histaminom.
14. Upotreba polimorfa 1 bilastina kako je naznačeno u patentnom zahtjevu 3 naznačena time da služi za pripravu medicinskih preparata za tretiranje alergijskih reakcija i patoloških procesa posredovanih histaminom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2002/000194 WO2003089425A1 (es) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | POLIMORFO DEL ÁCIDO 4-[2-[4-[1-(2-ETOXIETIL)-1H-BENCIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α-DIMETIL-BENCENOACÉTICO |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20041048A2 HRP20041048A2 (en) | 2005-02-28 |
| HRP20041048A9 true HRP20041048A9 (hr) | 2013-01-31 |
| HRP20041048B1 HRP20041048B1 (hr) | 2013-04-30 |
Family
ID=29225789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20041048AA HRP20041048B1 (hr) | 2002-04-19 | 2004-11-09 | POLIMORF 4-[2-[4-[1-(2-ETOKSIETIL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α- DIMETIL- BENZENOCTENE KISELINE |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7612095B2 (hr) |
| EP (1) | EP1505066B1 (hr) |
| JP (1) | JP5142448B2 (hr) |
| KR (1) | KR100673140B1 (hr) |
| CN (1) | CN1290843C (hr) |
| AR (1) | AR039423A1 (hr) |
| AT (1) | ATE347550T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002255017B2 (hr) |
| BG (1) | BG66302B1 (hr) |
| BR (1) | BRPI0215703B8 (hr) |
| CA (1) | CA2484460C (hr) |
| CY (2) | CY1107564T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ305162B6 (hr) |
| DE (1) | DE60216641T2 (hr) |
| DK (1) | DK1505066T3 (hr) |
| ES (1) | ES2278018T3 (hr) |
| HK (1) | HK1072772A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20041048B1 (hr) |
| HU (1) | HU230032B1 (hr) |
| IL (1) | IL164645A (hr) |
| MX (1) | MXPA04010313A (hr) |
| NO (1) | NO329327B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ536551A (hr) |
| PA (1) | PA8571201A1 (hr) |
| PE (1) | PE20040086A1 (hr) |
| PT (1) | PT1505066E (hr) |
| SI (1) | SI1505066T1 (hr) |
| SK (1) | SK288052B6 (hr) |
| UA (1) | UA76866C2 (hr) |
| UY (1) | UY27762A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003089425A1 (hr) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| WO2013001731A1 (ja) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | パナソニック株式会社 | 通信システム、ユーザ端末並びに通信装置 |
| CN102675101B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-01-29 | 王蕾 | 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法 |
| CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2018-10-24 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
| CN103214454A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀晶型及制备方法 |
| WO2014188453A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Msn Laboratories Private Limited | Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid |
| CN103356616A (zh) * | 2013-06-29 | 2013-10-23 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法 |
| CN104447682A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 比拉斯汀化合物 |
| CN104398481A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-03-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 比拉斯汀口崩片及其制备方法 |
| CA2993134A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Urquima, S.A. | Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof |
| EP3170817A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Co-crystals of benzimidazole compounds |
| EP3170816A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Supersaturated compositions of benzimidazole compounds |
| WO2017167949A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Krka, D.D., Novo Mesto | Crystalline forms of bilastine |
| WO2017191651A1 (en) * | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Msn Laboratories Private Limited, R & D Center | Solid state forms of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid and process for preparation thereof |
| EP3453384B1 (en) | 2017-09-07 | 2020-05-27 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine |
| EP3641735B1 (en) * | 2017-12-18 | 2021-02-24 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler |
| EP3470062B1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-28 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate |
| WO2019141563A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Faes Farma, S.A. | Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent |
| CA3200779A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Strusi ORAZIO LUCA | A non-micronized bilastine composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| ES2124167B1 (es) * | 1996-06-04 | 1999-09-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
| BR0010683A (pt) * | 1999-04-16 | 2003-07-01 | Reddy Research Foundation | Formas polimórficas de um agente antidiabético: processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo o mesmo |
| CO5170421A1 (es) * | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevo compuesto farmaceutico maleico |
-
2002
- 2002-04-19 KR KR1020047016676A patent/KR100673140B1/ko active IP Right Grant
- 2002-04-19 SK SK5020-2004A patent/SK288052B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 SI SI200230485T patent/SI1505066T1/sl unknown
- 2002-04-19 ES ES02724323T patent/ES2278018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 AT AT02724323T patent/ATE347550T1/de active
- 2002-04-19 WO PCT/ES2002/000194 patent/WO2003089425A1/es active IP Right Grant
- 2002-04-19 UA UA20041109444A patent/UA76866C2/uk unknown
- 2002-04-19 MX MXPA04010313A patent/MXPA04010313A/es active IP Right Grant
- 2002-04-19 CN CNB028289870A patent/CN1290843C/zh not_active Ceased
- 2002-04-19 HU HU0500241A patent/HU230032B1/hu unknown
- 2002-04-19 CZ CZ2004-1122A patent/CZ305162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 CA CA002484460A patent/CA2484460C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-19 NZ NZ536551A patent/NZ536551A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 EP EP02724323A patent/EP1505066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 JP JP2003586146A patent/JP5142448B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 PT PT02724323T patent/PT1505066E/pt unknown
- 2002-04-19 AU AU2002255017A patent/AU2002255017B2/en not_active Expired
- 2002-04-19 US US10/511,822 patent/US7612095B2/en active Active
- 2002-04-19 DE DE60216641T patent/DE60216641T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 DK DK02724323T patent/DK1505066T3/da active
- 2002-04-19 BR BRPI0215703A patent/BRPI0215703B8/pt active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-14 PE PE2003000376A patent/PE20040086A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-14 UY UY27762A patent/UY27762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 AR ARP030101325A patent/AR039423A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 PA PA20038571201A patent/PA8571201A1/es unknown
-
2004
- 2004-10-17 IL IL164645A patent/IL164645A/en active IP Right Grant
- 2004-11-09 HR HRP20041048AA patent/HRP20041048B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-11-17 NO NO20044999A patent/NO329327B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 BG BG108941A patent/BG66302B1/bg unknown
-
2005
- 2005-07-27 HK HK05106418A patent/HK1072772A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-23 CY CY20071100259T patent/CY1107564T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-16 US US12/561,148 patent/US20100004285A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-24 CY CY2013015C patent/CY2013015I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20041048A9 (hr) | POLIMORF 4-[2-[4-[1-(2-ETOKSIETIL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α- DIMETIL- BENZENOCTENE KISELINE | |
| KR100516095B1 (ko) | 파킨슨 질환 치료용 지속방출형 정제 제제 | |
| JP2009537538A (ja) | ピマバンセリン医薬製剤 | |
| KR100418174B1 (ko) | 인다졸카르복스아미드 | |
| MX2008003882A (es) | Formulacion de capsula de pirfenidona y excipientes farmaceuticamente aceptables. | |
| TW202110823A (zh) | N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀 | |
| US20230265068A1 (en) | Transient receptor potential canonical 3 inhibitors and methods of use thereof | |
| WO2008043024A2 (en) | Oral pharmaceutical formulation comprising a sulfonyl bicyclic modulator of ppar for the treatment of disease | |
| EP3135666A1 (en) | (s)-oxiracetam crystal form iii, preparation method therefor, and application thereof | |
| KR100816960B1 (ko) | 2,5-디메틸-2ｈ-피라졸-3-카르복실산｛2-플루오로-5-[3-((ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐｝-아미드의 다형성 및 무정질 형태 | |
| CN106913859B (zh) | 药物组合物及制备方法 | |
| KR20230155504A (ko) | (4s)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32h-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태 | |
| WO2009146608A1 (zh) | 含有咪唑5-羧酸类衍生物的药用组合物，其制备方法及用途 | |
| JPH0737383B2 (ja) | 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤 | |
| JP2024095697A (ja) | Ｎ－［４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］－６－［（３ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－５－（１ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの結晶性形態 | |
| PL205568B1 (pl) | Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie | |
| KR20240063900A (ko) | 데시더스타트 입자 및 이의 조성물 | |
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access | |
| KR100837843B1 (ko) | 나테글리나이드 결정형, 그 제조방법, 및 그를 포함하는약제학적 조성물 | |
| JP2007513068A (ja) | Ｌｔｂ４−アンタゴニストを含む医薬製剤、並びにその調製方法及びその使用 | |
| JPS63233919A (ja) | 薬学的組成物 | |
| FR3029112A1 (fr) | Dispersion solide a base de derives d'heteroarylsulfonamides a usage pharmaceutique | |
| JPH07285867A (ja) | ピロリジン誘導体を含有する医薬品製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| A9IS | Complete republication of an hr-a document | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20190405 Year of fee payment: 18 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20200406 Year of fee payment: 19 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20210402 Year of fee payment: 20 |
|
| PB20 | Patent expired after termination of 20 years |
Effective date: 20220419 |