PL205568B1

PL205568B1 - Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie

Info

Publication number: PL205568B1
Application number: PL372982A
Authority: PL
Inventors: Venero Aurelio Orjales; Martin Maravillas Bordell; Mori Gonzalo Canal; Fuente Haydée Blanco; De Pablo Maria Luisa Lucero; Royo Victor Rubio; Pestaña Ramon Mosquera
Original assignee: Faes Farma
Priority date: 2002-04-19
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2010-05-31
Also published as: PL372982A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy polimorfu 1 bilastyny, nowej krystalicznej postaci polimorficznej kwasu 4-[2-[4-[1-(2-etokszyetylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-1-piperydynylo]etylo]-aa-dimetylo-benzenooctowego o wzorze (I).

Grupa przestrzenna Rozmiar komórki Wymiary komórki

Dalej określanej, jako Polimorf 1, sposobów zastosowanych do jej wytwarzania, preparatów farmaceutycznych zawierających Polimorf 1 i zastosowania Polimorfu 1 do leczenia reakcji alergicznych i procesów patologicznych, którym pośredniczy histamina u ssaków, takich jak człowiek.

Amerykański patent numer US-5877187 przyznaje prawo wyłączne do bilastyny, preparatu o właściwościach przeciwhistaminowych niewykazującego działania uspokajającego i sercowonaczyniowego. Patent ten także dotyczy sposobu wytwarzania bilastyny i zastosowania tego preparatu do leczenia reakcji alergicznych u ssaków, ale nie obejmuje ani nie sugeruje możliwości istnienia postaci polimorficznych tego związku.

Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających bilastynę do podawania ssakom, a w szczególności ludziom, zgodnie ze wskazaniami Światowej Organizacji Zdrowia, bilastyna musi być wytwarzana w najbardziej stabilnej z możliwych postaci krystalicznych, zwłaszcza w postaci o stałych właściwościach fizycznych.

Stwierdzono, że bilastyna może występować w trzech różnych krystalicznych postaciach polimorficznych, charakteryzujących się różnymi właściwościami fizycznymi.

Wynalazek dotyczy czystej krystalicznej postaci polimorficznej Polimorfu 1 bilastyny, charakteryzowanej w oparciu o analizę dyfrakcji promieni rentgenowskich, monokryształu następującymi przybliżonymi parametrami krystalograficznymi:

Układ krystalograficzny Jednoskośny P2 (l)/c

0,56 x 0,45 x 0,24 mm a=23,38 (5) A angstrem α = 90° b=8,829 (17) A angstrem β = 90° c=12,59 (2) A angstrem γ = 90°

2600 A³

4; 1,184 mq/m³

Krystaliczny Polimorf 1 bilastyny charakteryzuje się także widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce z bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm^-1:

5430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m) = średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 1 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 1 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.

Na figurze 1 przedstawiono charakterystyczne dla Polimorfu 2 widmo absorpcyjne w podczerwieni zarejestrowane w bromku potasu. (Oś rzędnych: Transmitancja (%); Oś odciętych: Liczba falowa (cm^-1)).

Objętość

Z; obliczona gęstość

PL 205 568 B1

Na figurze 2 przedstawiono charakterystyczne dla Polimorfu 1 widmo absorpcyjne w podczerwieni zarejestrowane w bromku potasu. (Oś rzędnych: Transmitancja (%); Oś odciętych: Liczba falowa (cm^-1)).

Na Figurze 3 przedstawiono charakterystyczne dla Polimorfu 3 widmo absorpcyjne w podczerwieni zarejestrowane w bromku potasu. (Oś rzędnych: Transmitancja (%); Oś odciętych: Liczba falowa (cm^-1)).

Stwierdzono, że bilastyna może występować w trzech znacznie różniących się postaciach polimorficznych określanych, jako Polimorf 1, Polimorf 2 i Polimorf 3.

Sposób opisany w opisie patentowym US-5877187 dostarcza mieszaniny Polimorfów 2 i 3. Opracowaliśmy warunki eksperymentalne i specyficzne rozpuszczalniki do wytwarzania wyraźnie różnych postaci polimorficznych bilastyny. Krystaliczny Polimorf 1 czystej bilastyny wytwarza się zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku. Postaci polimorficzne 1 i 2 są trwałe. Polimorf 3 nie jest bardzo trwały i trudno go wytworzyć w czystej postaci. Dla celów niniejszego wynalazku oba Polimorf 2 i Polimorf 3 przekształ ca się w Polimorf 1.

Polimorf 1 bilastyny charakteryzuje się temperaturą topnienia 200,3°C. Polimorf 2 charakteryzuje się temperaturą topnienia 205,2°C. Polimorf 3 charakteryzuje się temperaturą topnienia 197,0°C.

Krystaliczna postać polimorficzna 1 bilastyny charakteryzuje się także widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm^-1:

430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m);1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m) = średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 1 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 1 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.

Krystaliczna postać polimorficzna 2 bilastyny charakteryzuje się widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm^-1:

429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (d); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m)= średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 2 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 2 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.

Krystaliczna postać polimorficzna 3 bilastyny charakteryzuje się widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm^-1:

430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (m); 767(w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m) = średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 2 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 2 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.

Stwierdziliśmy, że w wybranych warunkach eksperymentalnych, mieszanina postaci polimorficznych 2 i 3, otrzymana zgodnie z opisem patentowym US-5877187, niespodziewanie ulega przekształceniu w Polimorf 1. Stwierdziliśmy także, że Polimorf 1 bilastyny jest bardzo trwały i nie ulega przekształceniu w jakikolwiek z pozostałych Polimorfów 2 i 3. Podobnie, w pewnych warunkach eksperymentalnych, czysta postać polimorficzna 2 bilastyny niespodziewanie ulega przekształceniu w czystą postać polimorficzną 1. Postać polimorficzna 3, która jest najbardziej nietrwała, ulega takiemu samemu przekształceniu w takich samych warunkach.

Polimorf 1 bilastyny jest bardzo trwałym polimorfem w temperaturze pokojowej i dlatego jest bardzo przydatny, jako składnik aktywny preparatów farmaceutycznych. Polimorf 1 jest także trwały podczas przechowywania w temperaturach wyższych od temperatury pokojowej.

PL 205 568 B1

Układ krystalograficzny

Grupa przestrzenna

Rozmiar komórki Wymiary komórki

Objętość

Z; obliczona gęstość

Krystaliczna postać polimorficzna 1 bilastyny charakteryzuje się następującymi danymi analizy dyfrakcji promieni rentgenowskich monokryształu, parametrami krystalograficznymi o w przybliżeniu następujących wartościach:

Jednoskośny P2 (l)/c

2600 A³

4; 1,184 mg/m³

Podczas wytwarzania Polimorfu 1 bilastyny do preparatów farmaceutycznych, prowadzonego zgodnie z prawidłowymi sposobami wytwarzania, stwierdziliśmy, że krystalizacja bilastyny (wytworzonej zgodnie z opisem podanym w opisie patentowym, 3-5877187) z niższo-łańcuchowych alkoholi, korzystnie z alkoholu izopropylowego i n-butanolu i ich mieszanin, prowadzi do uzyskania z dużą wydajnością czystej postaci polimorficznej 1 bilastyny. Krystalizacja z acetonu, dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidu, acetonitrylu i tetrahydrofuranu lub ich mieszanin także prowadzi do wytworzenia Polimorfu 1, chociaż z mniejszymi wydajnościami. Jest więc korzystnym jest stosowanie wymienionych uprzednio rozpuszczalników.

Widmo w podczerwieni Polimorfu 1 bilastyny w bromku potasu charakteryzuje się następującymi pasmami, nieobecnymi w widmach Polimorfów 2 i 3:

Liczba Falowa (cm^-1)

3057

2929

2883

2857

2797

1667

1481

1431

1346

1326

1288

973

945

829

Na figurze 1 przedstawiono pełne widmo w podczerwieni Polimorfu 1 bilastyny w bromku potasu, zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera firmy Perkin Elmer.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku oprócz skutecznej ilości Polimorfu 1 bilastyny jako składnika aktywnego będącego środkiem przeciwhistaminowym i przeciwalergicznym mogą zawierać liczne dopuszczalne farmaceutycznie zarobki, które mogą być stałe lub ciekłe. Stałe preparaty farmaceutyczne obejmują proszki, tabletki, granulaty dyspersyjne, kapsułki, płatki i czopki. Stałą zaróbką może być jedna z licznych substancji, które działają, jako rozcieńczalniki, substancje aromatyzujące, wiążące lub substancje ułatwiające rozpadanie i materiał otoczki. Proszki i tabletki korzystnie zawierają od około 5 do około 20 procent składnika aktywnego. Odpowiednimi stałymi zaróbkami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sdowa, woski o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i podobne produkty. Określenie „preparaty” obejmuje formy użytkowe składnika aktywnego z zaróbką do kapsułkowania dla wytworzenia kapsułki, w której składnik aktywny (z lub bez innej zaróbki) wraz z zaróbką jest otoczony materiałem otoczki. Jako odpowiednie do podawania doustnego postaci mogą być stosowane tabletki, proszki, płatki i kapsułki. Składnik aktywny może być także wprowadzony do gumy do żucia, która może, jeśli to pożądane zawierać substancje słodzące, smakowe i koloryzujące.

Do wytwarzania czopków, związek o niskiej temperaturze topnienia, taki jako mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe topi się, i dobrze miesza ze składnikiem aktywnym

PL 205 568 B1 i jednorodnie dysperguje się w mieszaninie. Jednorodnie stopioną mieszaninę umieszcza się w odpowiednich formach i pozostawia do schłodzenia aż do zestalenia.

Ciekłe preparaty obejmują zawiesiny, lotiony i emulsje. Przykłady takie odpowiadają wodnym zawiesinom, które mogą być wytworzone przez zmieszanie drobno rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z czynnikiem zawieszającym. Wodne roztwory mogą być wytworzone przez umieszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie, jeśli jest to pożądane, odpowiedniej substancji koloryzującej, aromatyzującej, konserwującej, słodzącej, wspomagającej rozpuszczanie i zagęszczającej.

Także, bierze się pod uwagę preparaty do stosowania miejscowego przeznaczonego do stosowania do nosa, do oczu i skórę. Odpowiednim przeznaczonym do stosowania do nosa preparatem może być roztwór lub zawiesina. Dooczne preparaty mogą stanowić lotiony, zawiesiny lub maści. Preparaty do stosowania na skórę mogą stanowić lotiony, zawiesiny, maści i kremy. Maści zazwyczaj zawierają zaróbki lipofilowe takie jak olej mineralny lub wazelina. Roztwory do stosowania doocznego mogą zawierać chlorek sodu, kwas i/lub zasadę do dostosowania pH, oraz oczyszczoną wodę i środki konserwujące.

Podobnie, rozważa się stosowanie przezskórne związku, obejmujące skuteczną terapeutycznie ilość składnika aktywnego prowadzonego do zaróbki, którą stanowi ciecz, żel, stała matryca lub plaster samoprzylepny czuły na nacisk, uwalnianą przez układ do podawania przezskórnego.

Skuteczne przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe ilości Polimorfu 1 bilastyny do podawania miejscowego wahają się między 0,1 a 5% całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej, korzystna ilość zawiera się od 0,1 do 2% całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.

Skuteczne przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe ilości Polimorfu 1 bilastyny do podawania miejscowego wahają się od 1 do 50 mg/dzień, przy czym korzystna ilość odpowiada w przybliżeniu 2 do 20 mg/dzień w pojedynczej lub wielokrotnych dawkach.

Polimorf 1 bilastyny posiada właściwości przeciwhistamidowe, które zaprezentowano w eksperymentalnych modelach farmakologicznych takich jak zapobieganie wywoływanej histaminą umieralności świnek morskich i antagonizm wobec przezskórnej przepuszczalności włoskowatej wywoływanej histaminą u szczurów.

Poniższe przykłady zamieszczono w celach ilustracyjnych.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.

Bilastynę rozpuszczono (patrz opis patentowy US-5877187) w alkoholu izopropylowym i mieszając ogrzewano do wrzenia w przybliżeniu przez 15-20 minut w atmosferze azotu. Następnie, w cią gu 6 godzin roztwór schł odzono do 50°C i zaprzestano mieszania. Kolejno, roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i ponownie mieszano przez trzy godziny, przesączono i przemyto zimnym alkoholem izopropylowym. Stałą pozostałość osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stał ej masy.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.

Gorącą zawiesinę bilastyny (patrz opis patentowy US-3877187) w n-butanolu ogrzewano mieszając do wrzenia przez 3 godziny w atmosferze azotu. Następnie roztwór pozostawiono mieszając do schłodzenia, przesączono stałą pozostałość i osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stałej masy.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.

Mieszaninę Polimorfów 2 i 3 bilastyny potraktowano przez kilka godzin gorącym acetonem. Następnie mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono całą pozostałość. Kolejno osuszono ją do ustalenia się stałej masy.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.

Polimorf 3 bilastyny rozpuszczono w alkoholu izopropylowym, ogrzewano do wrzenia i mieszano przez w przybliżeniu przez 15-20 minut w atmosferze azotu. Następnie roztwór pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej ciągle mieszając, przesączono i przemyto zimnym izopropanolem. Stałą pozostałość osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stałej masy.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.

PL 205 568 B1

Polimorf 2 bilastyny rozpuszczono w n-butanolu i ogrzewano do wrzenia mieszając przez w przybliżeniu 3 godziny. Następnie mieszając roztwór pozostawiono do osiągnię cia temperatury pokojowej, przesączono i osuszono. Stałą pozostałość osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stałej masy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

Grupa przestrzenna

Rozmiar komórki Wymiary komórki

1. Polimorf 1 bilastyny charakteryzowany w oparciu o analizę dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich monokryształu następującymi parametrami:

Układ krystalograficzny Jednoskośny P2 (l)/c

0,56 x 0,45 x 0,24 mm a=23,38 (5) A angstrem α = 90° b=8,829 (17) A angstrem β = 90° c=12,59 (2) A angstrem γ = 90°

2600 A³

4; 1,184 mq/m³
2. Polimorf 1 bilastyny według zastrz. 1, mający widmo w podczerwieni w bromku potasu, takie jak widmo pokazane na fig. 1 z dominującymi pasmami:

Liczba falowa (cm^-1)

Objętość

Z; obliczona gęstość

3057

2929

2883

2797

1666

1481

1431

1346

1326

1288

973

945

829
3. Sposób wytwarzania Polimorfu 1 bilastyny określonego w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje:

a) ogrzewanie bilastyny otrzymanej typowym sposobem w rozpuszczalniku wybranym spośród niższo łańcuchowych alkoholi, korzystnie w alkoholu izopropylowym i n-butanolu, acetonie i ich mieszaninach do temperatury wrzenia tych rozpuszczalników;

b) pozostawienie mieszaniny do ochłodzenia w temperaturze pokojowej;

c) przesączenie stałej pozostałości; i

d) wysuszenie stałej pozostałości do stałej masy.
4. Sposób wytwarzania Polimorfu 1 bilastyny określonego w zaostrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje:

a) ogrzewanie Polimorfów 2 i 3 bilastyny lub ich mieszaniny w rozpuszczalniku wybranym spośród niższo łańcuchowych alkoholi, korzystnie w alkoholu izopropylowym i n-butanolu, acetonie i ich mieszaninach do temperatury wrzenia tych rozpuszczalników;

b) pozostawienie mieszaniny do ochłodzenia w temperaturze pokojowej;

c) przesączenie stałej pozostałości; i

d) wysuszenie stałej pozostałości do stałej masy.
5. Polimorf 1 bilastyny określony w zastrz. 1 albo 2 albo 3 do stosowania, jako środek przeciwhistaminowy i przeciwalergiczny.
6. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że składa się ze skutecznej ilości Polimorfu 1 bilastyny określonego w zastrz. 1 albo 2, albo 3 i dopuszczalnej farmaceutycznie zaróbki.

PL 205 568 B1
7. Zastosowanie Polimorfu 1 bilastyny określonego w strz. 1 albo 2, albo 3 do wytwarzania produktu medycznego do leczenia reakcji alergicznych i procesów patologicznych, którym pośredniczy histamina.