PT1505066E - Polimorfo do ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1h-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-alfa,alfa-dimetil-benzenoacético - Google Patents
Polimorfo do ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1h-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-alfa,alfa-dimetil-benzenoacético Download PDFInfo
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Description
1
DESCRIÇÃO «POLIMORFO DO ÁCIDO 4-[2-[4-[1-(2-ETOXIETIL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-ALPHA,ALPHA-DIMETIL- BENZENQACÊTICO» A invenção diz respeito a uma nova forma polimórfica cristalina de ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol- 2-il]-1-piperidinil]etil]-α,α-dimetilbenzenoacético (aqui referido como «bilastina») da fórmula (I)
(I) daqui em diante designada por polimorfo 1, para processos utilizados para a sua preparação, para fórmulas farmacológicas que contêm o polimorfo 1 e a utilização do polimorfo 1 para tratar reacções alérgicas e processos patológicos mediados por histamina em mamíferos, como o homem, Ί
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A patente norte-americana número 5,377,187 reivindica a bilastina, uma preparação com propriedades anti-histamínícas sem efeitos sedativos ou cardiovasculares. Esta patente também diz respeito a um processo para preparar a bilastina e a utilização desta preparação para tratar reacções alérgicas em mamíferos, mas não inclui nem sugere a possível existência de formas polimórficas deste composto,
Para preparar formulações farmacológicas contendo a bilastina para a sua administração em mamíferos e especialmente no homem, de acordo com as recomendações internacionais das autoridades sanitárias, a bilastina deve ser produzida sob a forma cristalina mais estável possível, especialmente sob uma forma que tenha propriedades físicas constantes.
RESUMO DA INVENÇÃO
Descobrimos que a bilastina pode existir sob três formas polimórficas cristalinas diferentes, cada uma com propriedades físicas diferentes. A invenção diz respeito a uma forma cristalina pura do polimorfo 1 da bilastina, caracterizada por análise cristalogrãfíca de raios X, com parâmetros do cristal que são aproximadamente os que se seguem:
Sistema cristalográfico Monoclínico
Grupo espacial Tamanho do cristal P2 <l)/c 0,56 x 0,45 x 0,24 mm 3
Dimensão da célula a=23,38(5) A angstrom Q = 90 b=3, 529 (17) _n r 90 c=12,59 (2) A Y = 90 Volume 2600 A3 Z, densidade calculada 4, 1,184 mg/m3 0 polimorfo cristalino 1 da bilastina também se caracteriza pelo seu espectro de absorção infravermelha num comprimido de brometo de potássio que tem as seguintes bandas de absorção características, expressas em centímetros recíprocos: 3430 (f) *; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929 (f); 2883 (m}*; 2857 (m); 2797 (d); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (d); 1509 (f); 1481 (m) ; 1459 (mf)*; 1431 (m) ; 1378 (d); 1346 (m) ; 1326 (m) ; 1288 (d); 1254 (m) ; 1199 (d); 1157 (d); 1121 (mf) ; 1045 (d) ; 1020 (d) ; 1010 (d) ; 991 (d) ; 973 (d) ; 945 (d) ; 829 (d); 742 (f) ; 723 (d); 630 (d), * em que (d) = intensidade débil, (m) = intensidade média, (f) = intensidade forte, (mf) = intensidade muito forte, A Figura 1 representa o espectro infravermelho do polimorfo cristalino 1 da bilastina num comprimido de brometo de potássio registado num espectrofotómetro Perkin Elmer Spectrum One FTIR.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 apresenta um espectro de absorção infravermelha típico em brometo de potássio do polimorfo 1 [Eixo vertical: Transmissão (%) ; Eixo horizontal: Número de onda (cm'1) ] 4 A Figura 2 apresenta um espectro de absorção infravermelha típico em brometo de potássio cio polimorfo 2 [Eixo vertical: Transmissão (%); Eixo horizontal: Número de onda (cm'1)] A Figura 3 apresenta um espectro de absorção infravermelha típico em brometo de potássio do polimorfo 3 [Eixo vertical: Transmissão (%); Eixo horizontal: Número de onda (cm'1)]
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Descobrimos que a bilastina existe sob três formas polimórficas claramente diferentes chamadas polimorfo 1, polimorfo 2 e polimorfo 3. 0 processo descrito na patente norte-americana número 5,877,187 gera uma mistura dos polimorfos 2 e 3. Descobrimos condições experimentais e solventes específicos para produzir formas polimórficas claramente diferentes da bilastina, 0 polimorfo cristalino 1 de bilastina pura é preparado de acordo com os processos desta invenção. As formas polimórficas 1 e 2 são estáveis. 0 polimorfo 3 não é muito estável e é difícil de obter sob uma forma pura. Quer o polimorfo 2 quer o polimorfo 3 são convertidos no polimorfo 1 pelos processos desta invenção. 0 polimorfo 1 da bilastina tem um ponto de fusão de 200,3 “C, O polimorfo 2 tem um ponto de fusão de 205,2 °C. O polimorfo 3 tem um ponto de fusão de 197,0 °C. A forma polimõrfíca cristalina 1 da bilastina também é ................i..........: .........d...........1 ............... .........j- ..1... .... ~ r ,...................i u
Laicitici.L^aua j^eru. copcbiiu ac αυουι^συ iiiiiavciíttcxua em brometo de potássio que tem as seguintes bandas de absorção características, expressas em centímetros recíprocos: 3430 (f)*; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929 (f>; 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (d); 1667 (m) ; 1614 (m); 1567 (d); 1509 (f); 1481 (m) ; 1459 (mf)*; 1431 (m) ; 1378 (d); 1346 (m) ; 1326 (m) ; 1288 (d); 1254 (τη) ; 1199 (d); 1157 (d); 1121 {mf) ; 1045 (d); 1020 (d); 1010 (d); 991 (d): 973 (d); 945 (d); 829 (d); 742 < f) ; 723 (d); 630 (d), * em que (d) = intensidade débil, (m) = intensidade média, (f) = intensidade forte, (mf) = intensidade muito forte. A figura 1 representa o espectro infravermelho do polímorfo cristalino da bilastina em brometo de potássio registado num espectrofotómetro Perkin Elmer Spectrum One FTXR. A forma polimórfica cristalina 2 da bilastina também é caracterizada pelo seu espectro de absorção infravermelha em brometo de potássio que tem as seguintes bandas de absorção características, expressas em centímetros recíprocos: 3429 {£)*; 3053 (d)*; 2970 <f) *; 2932 {f) ; 2868 (f) ; 2804 (d); 1699 (m) ; 1614 (m) *; 1567 (m) ; 1508 (f); 1461 (mf)*; 1381 (m); 1351 (f); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (d); 1156 (m); 1121 (mf) ; 1048 (d); 995 (d); 823 (d); 767 (d); 744 (f) ; 724 (d); 630 (d), * em que (d) = intensidade débil, (m) = intensidade média, (f) ~ intensidade forte, (mf) intensidade muito forte. A figura 2 representa o espectro infravermelho do polimorfo cristalino 2 da bilastina em 6 brometo de potássio registado num espectrofotõmetro Perkin Eiiutíi. Spéctium One FTIR. A forma polímórfica cristalina 3 da bilastina também é caracterizada pelo seu espectro de absorção infravermelha em brometo de potássio que tem as seguintes bandas de absorção característícas, expressas em centímetros recíprocos: 3430 (f) * ; 3053 (d)*; 2970 (f); 2932 (f); 2868 (f) ; 2804 (d) ; 1921 (d); 1708 ( m)*; 1614 (m) ; 1568 (m) ; 1508 (f) ; 1461 {mf) *; 13 80 (m) ; 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m) ; 1255 (m) ; 1201 (d); 1156 (m }; 1121 (mf ) ; 1048 (d); 995 (d) ; 823 (m) ; 767 (d) ; 744 (f) ; 724 (d); 630 (d); * em que (d) = intensidade débil, (m) = intensidade média, (f) intensidade forte, (mf) = intensidade muito forte, A figura 3 representa o espectro infravermelho do polimorfo cristalino 3 da bilastina em brometo de potássio registado num espectrofotõmetro Perkin Elmer Spectrum One FTIR,
Descobrimos que, sob determinadas condições experimentais, a mistura das formas polimórficas 2 e 3, obtidas de acordo com a patente norte-americana número 5,877,187 é surpreendentemente transformada no polimorfo 1. Descobrimos ainda que o polimorfo 1 da bilastina é muito estável e que não é transformado em nenhum dos outros polimorfos 2 e 3. Da mesma maneira, sob determinadas condições experimentais, a forma polímórfica pura 2 da bilastina é surpreendentemente transformada na forma polímórfica pura 1. A forma polímórfica 3, que é a mais estável, passa pela mesma transformação sob as mesmas condições. 7 O polimorfo 1 da bilastina é um polimorfo muito estável a ueuipexáLuia ambiei.it e c é, assim, muito útil como ingrediente activo de uma preparação farmacológica. 0 polimorfo 1 é também muito estável quando armazenado a temperaturas acima da temperatura ambiente. A forma polimórfica cristalina 1 da bilastina é caracterizada pelos dados que se seguem da sua análise cristalogrãfica de raios X. como um monocristal, com parâmetros de cristal com aproximadamente os seguintes valores:
Sistema cristalogrãfico Monoclínico
Grupo espacial P2 (l)/c Tamanho do cristal 0,56 x 0,45 x 0,24 mm Dimensão da célula a=23,38 (5) A angstrom α = 90 b=8,829 (17) A P = 90 c=12,59 (2) A Y . 90 Volume 2600 A3 Z, densidade calculada 4, 1,184 mg/m3
Durante o desenvolvimento do polimorfo 1 da bilastina para preparações farmacológicas, elaboradas de acordo com os correctos processos de produção, descobrimos que a cristalização da bilastina (preparada de acordo com a descrição apresentada na patente norte-americana número 5,877,187) de alcoóis de cadeia curta, preferencialmente álcool isopropílico e n-butanol e suas misturas, conduz à geração da forma polimórfica pura 1 da bilastina com um elevado rendimento. A cristalização de acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo e tetrahidrofurano ou suas misturas também conduz à geração 8 do polimorfo 1, apesar de com rendimentos mais baixos. É, portanto, preferível utilizar os solventes anteriores.
Comprimento de onda (cm1) 3057 2929 2883 2857 2797 1667 1481 1431 1346 1326 1288 973 945 82 9 A Figura 1 mostra o espectro infravermelho completo do polimorfo 1 da bilastina em brometo de potássio, registado com um espectrofotómetro Perkin Elmer Spectrum One FTIR.
PREPARAÇÕES FARMACOLÓGICAS
As preparações farmacológicas desta invenção podem conter, além de uma quantidade eficaz do polimorfo 1 da bilastina como ingrediente activo ou Gomo agente anti-histamínico, muitos excipientes farmacologicamente aceitáveis que podem ser sólidos ou líquidos. As preparações farmacológicas sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Um excipiente sólido pode 9 ser um de várias substâncias que actuem como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes ou desincegrantes e um material de encapsulação, Os pós e comprimidos contêm preferencialmente entre aproximadamente 5 a aproximadamente 20 por cento de ingrediente activo. Os excipientes sólidos convenientes são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ceras com ponto de fusão baixo, manteiga de cacau e produtos similares. O termo «preparações» inclui a formulação do ingrediente activo com um excipiente para a encapsulação para produzir uma capsula em que o ingrediente activo (com ou sem outros excipientes) esteja rodeado com o excipiente por um material de encapsulação. Os comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser utilizados como formas adequadas para administração oral. O ingrediente activo também pode ser incorporado numa pastilha elástica, que pode conter adoçantes, aromatizantes e corantes, conforme seja apropriado.
Para preparar supositórios, é derretido um composto com um ponto de fusão baixo, como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e o ingrediente activo ê bem misturado e homogeneamente dispersado na mistura com agitação, A mistura homogénea derretida é colocada em moldes apropriados e deixada a arrefecer até que solidifique,
As preparações líquidas incluem suspensões, soluções e emulsões. Um exemplo destas corresponde a suspensões aquosas que podem ser feitas pela mistura do ingrediente activo finamente dividido em água com agentes de suspensão. 10
As soluções aquosas podem ser preparadas colocando o
úCtivrC Cíu ciCjllô. c; EiCtl. CxGi"iCiI*ivaG vJOjI cilíL-ΘS adequados, aromas, agentes de estabilização, adoçantes, agentes de solubílização e espessantes, conforme seja apropriado.
Também se consideram preparações tópicas para utilização nasal, oftálmica e dérmica, Fórmulas apropriadas para administração nasal podem corresponder a soluções ou suspensões. As fórmulas oftálmicas podem ser soluções, suspensões ou unguentos. As preparações dérmicas podem ser soluções, suspensões, unguentos e cremes. Os unguentos contêm normalmente excipientes lípofílicos como o óleo mineral ou a vaselina. As soluções para utilização oftálmica podem conter cloreto de sódio, ácido e/ou base para ajustar o pH, assim como água purificada e conservantes.
Da mesma maneira, contempla-se um composto para utilização transdérmica, consistindo numa quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo incorporado num excipiente que corresponde a um líquido, um gel, uma matriz sólida ou um adesivo sensível â pressão, para ser libertado por meio de um dispositivo de administração transdérmica. A quantidade anti-alérgica ou anti-histamíníca eficaz do polimorfo 1 da bilastina para administração oral varia entre 0,1 e 5% do peso total do composto farmacológico. A quantidade preferencial varia entre 0,1 e 2% do peso total do composto farmacológico. A quantidade anti-alérgica e anti-histamínica do polimorfo i da bx las tina pura udmAníâtração oxal vaxía entre i a 50 mg/dia, com preferencialmente uma quantidade que corresponda a cerca de 2 a 20 mg/dia numa dose única ou fraccionada. O polimorfo 1 da bilastina tem propriedades anti-histamínicas que foram demonstradas em modelos farmacológicos, como sejam a prevenção da mortalidade induzida pela histamina em cobaias e o antagonismo contra a permeabilidade capilar cutânea induzida pela histamina em ratazanas.
Os exemplos que se seguem ilustram, mas não limitam, o âmbito da presente invenção. EXEMPLO 1
Preparação do polimorfo 1 da bilastina
Dissolver a bilastina (ver a patente norte-americana número 5,877,187) em álcool isopropílico aquecido em refluxo durante aproximadamente 15 a 20 minutos sob nitrogénio enquanto se agita. Arrefecer a solução a 50 °C durante 6 horas e parar de agitar. Deixar a solução arrefecer até à temperatura ambiente e agitar novamente durante três horas, filtrar e lavar com álcool isopropílico frio. Secar o resíduo sólido num forno a vácuo a 35-40 °C até ter peso constante. EXEMPLO 2 12
Preparação do polimorfo 1 da bilastina
Aquecer a suspensão da bilastina (ver patente norte-americana número 5,877,187} em n-butanol e refluxar durante três horas sob nitrogénio enquanto se agita. Deixar a solução arrefecer enquanto se agita, filtrar o resíduo sólido e secã-lo num forno a vácuo a 35-40 °C até ter peso constante. EXEMPLO 3
Preparação do polimorfo 1 da bilastina
Tratar com acetona quente uma mistura dos polimorfos 2 e 3 da bilastina. Deixar a mistura a arrefecer até à temperatura ambiente e filtrar o resíduo sólido. Secar até ter peso constante. EXEMPLO 4
Preparação do polimorfo 1 da bilastina
Dissolver o polimorfo 3 da bilastina em álcool isopropílico aquecido em refluxo e agitar durante aproximadamente 15 a 20 minutos sob nitrogénio. Deixar a solução arrefecer até à temperatura ambiente agitando constantemente, filtrando e lavando com isopropanol frio. Secar o sólido num forno a vácuo a 35-40 eC até ter peso constante. EXEMPLO 5
Preparação do polimorfo 1 da bilastina 13
Dissolver o polimoilo 2 de biiastlud õm n-bulciuol dqueeidu em refluxo enquanto se agita durante aproximadamente 3 horas.. Deixar a solução chegar à temperatura ambiente agitando, filtrando e escorrendo, Secar o sólido num forno a vácuo a 35-40 °C até ter peso constante,
Lisboa 28/02/2007
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES 1 - Polimorfo 1 da bilastína caracterizado pela análise cristalográfica de raios X com parâmetros de cristal aproximadamente como os que se seguem: Sistema cristalográfico Monoclínico Grupo espacial P2 {l)/c Tamanho do cristal 0,56 x 0,45 x 0,24 mm Dimensão da célula a=23,38{5) A angstrom α = 90 b=8,829 (17) A J3 = 90 c=12,59 (2) A Y = 90 Volume 2600 A3 2, densidade calculada 4, 1,184 mg/m5
- 2, Polimorfo 1 da bilastína de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado pelo seu espectro infravermelho em brometo de potássio com as seguintes bandas: Comprimento de onda (cm-1) 3057 2929 2883 2857 2797 1666 1481 1431 1346 1326 1288 Ί 1020 ο 11 94 5 829
- 3. Polimorfo 1 da bilastina de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado pelo seu espectro infravermelho em brometo de potássio mostrado na Figura 1.
- 4. Processo para preparar o polimorfo 1 da bilastina de acordo com as Reivindicações 1, 2 e 3 que consiste em aquecer a bilastina obtida da forma descrita na patente norte-americana 5,877,187 num solvente seleccionado de alcoõis de cadeia curta, preferencialmente álcool isopropílico e n-butanol, acetona e suas misturas.
- 5. Processo para preparar o polimorfo 1 da bilastina de acordo com as Reivindicações 1, 2 e 3 que consiste em aquecer os polimorfos 2 e 3 da bilastina ou suas misturas num solvente seleccionado de alcoóis de cadeia curta, preferencialmente álcool isopropílico e n-butanol, acetona e suas misturas.
- 6. Polimorfo 1 da bilastina de acordo com a Reivindicação 1 para utilização anti-hístamínica e anti-alérgica,
- 7. Polimorfo 2 da bilastina de acordo com a Reivindicação l para utilização anti-histamínica e anti-alérgica.
- 8. Polimorfo 1 da bilastina de acordo com a Reivindicação 3 para utilização anti-histamínica e anti-alérgica.
- 9- Urna preparação farmacológica consistindo numa quantidade eficaz do polimorfo 1 da bilactina dc acordo com a Reivindicação 1 e um excipiente farmacologicamente aceitável.
- 10. Uma preparação farmacológica consistindo numa quantidade eficaz do polimorfo 2 da bilastina de acordo com a Reivindicação 1 e um excipiente farmacologicamente aceitável.
- 11. Uma preparação farmacológica consistindo numa quantidade eficaz do polimorfo 3 da bilastina de acordo com a Reivindicação 1 e um excipiente farmacologicamente aceitável.
- 12. Utilização do polimorfo 1 da bilastina de acordo com a Reivindicação 1 para preparar um medicamento para tratar reacções alérgicas e processos patológicos mediados pela histamina,
- 13. Utilização do polimorfo 2 da bilastina de acordo com a Reivindicação 1 para preparar um medicamento para tratar reacções alérgicas e processos patológicos mediados pela histamina.
- 14. Utilização do polimorfo 3 da bilastina de acordo com a Reivindicação 1 para preparar um medicamento para tratar reacções alérgicas e processos patológicos mediados pela histamina. Lisboa, 28/02/2007
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