JPH01113376A - シクロブテン誘導体のマレイン酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬化合物として有用な１−アミノ−２−（４
−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕−シス−２
−ブテニルアミノ）−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン・マレイン酸塩に関する。

（従来技術） ■−アミノー２−　（１−（３−（ピペリジノメチル）
フェノキシ〕−シス−２−ブテニルアミノ）−１−シク
ロブテン−３，４−ジオン（以下、ブテニルアミノシク
ロブテン誘導体と略称する）は優れたＨ２受容体拮抗作
用を有し、顕著な胃酸分泌抑制効果を有すると共に、更
に粘膜保護作用又は粘液分泌促進作用をも有する有用な
医薬化合物である（特開昭６０−２５５７５６号）。し
かしながら、このブテニルアミノシクロブテン誘導体は
遊離塩基のままでは溶解度が小さいという改良すべき点
が残されていた。

（発明の構成及び効果） 本発明は、式 で示されるブテニルアミノシクロブテン誘導体のマレイ
ン酸塩である。

本発明の化合物は、水や体液（胃液、腸液等）に対し、
溶解度が高く、溶解速度も大であり、しかも吸湿性がな
く、吸収効率（ハイオアベイラビリティー）が良好であ
る等、医薬用途に適した予想外に優れた緒特性を有する
。

本発明の化合物は、ブテニルアミノシクロブテン誘導体
とマレイン酸との等モル比の塩であり、ブテニルアミノ
シクロブテン誘導体の遊離塩基とマレイン酸とを常法に
従い、例えば、適当な溶媒中で反応させることにより容
易に製造することができる。

反応は、例えば、水と低級アルカノール（例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール）、アセトン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒との混合物、或いは水等を用い、室温でも充分好適
に実施することができる。

本発明のマレイン酸塩は容易に結晶として分離でき、更
に、例えば活性炭処理、カラムクロマトグラフィー等の
常法による精製も容易である。

本発明のブテニルアミノシクロブテン誘導体のマレイン
酸塩は、第１〜３表に示す如く、水並びに日本薬局方第
１液及び第２液に対し、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩等、他の塩の
２倍以上の溶解度（遊離塩基換算量）を示す。また本発
明のマレイン酸塩は、第４表に示す如く、水及び日本薬
局方第１液に対し、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩等に比し、２倍以上速
く溶解する。特にマレイン酸塩の異性体であるフマル酸
塩と比較しても、水に対し、溶解度が３倍以上大きく、
溶解速度が５倍以上速い点で本発明のマレイン酸塩の優
れた溶解特性は予想外のものである。更に、本発明のマ
レイン酸塩は、殆ど吸湿性を示さず、また吸収効率も、
例えばフマル酸塩や塩酸塩に比べて顕著に優れている。

本発明の化合物は、特開昭６０−２５５７５６号記載の
ブテニルアミノシクロブテン誘導体と同一の生理活性を
有し、優れたＨ２受容体拮抗物質として、胃酸分泌過多
等に伴う消化性潰瘍等の疾患の治療に使用することがで
きるが、特に、注射剤、各種経口剤等の製剤化目的に一
層適したものである。

実験例 １−アミノ−２−［４−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシクーシス−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロ
ブテン−３，４−ジオンの各挿填を用いて下記実験を行
った。

（ａ）水、第１ン　び第２液に・する溶解−３７℃の水
、日本薬局方第１液又は同第２液２５−に下記第１〜３
表に示す冬場１〜１０ｇを投入して攪拌し、２時間後に
２−を採取して、メンブレンフィルターでろ過した。ろ
液を希釈し、希釈液の２８５ｎｍにおける吸光度を求め
、該吸光度から冬場の？容解量を算出した。

結果は下記第１〜３表の通りである。

第１表 〔水に対する溶解量〕 （注）遊離塩基換算量で表示した。

第２表 〔第１液に対する溶解量〕 （注）遊離塩基換算量で表示した。

第３表 〔第２液に対する溶解量〕 （注）遊離塩基換算量で表示した。

（ｂ）　　水　は第１液に対する溶解凍度下記第４表に
示す冬場５００ｍｇを直径１０ｍｍの平面杵を用い、圧
錠圧１トン、速度１０ｍｍ／分でオートグラフにより圧
縮成形しての錠剤とした。該錠剤をセルに上面のみ出す
ようにロウで封入した後、該セルをロークリバスケット
用回転軸に固定し、水又は第１液１ｊ２中で回転（回転
数：　　１００　ｒｐｍ）させた。一定時間毎の２８５
ｎｍにおける吸光度を求め、冬場の溶解速度を算出した
。

結果は下記第４表の通りである。

第４表 〔水又は第１液に対する溶解速度〕 注）遊離塩基換算量で表示した。

（ｃ）一致崖性一 下記第５表に示す塩０．５ｇを精秤し、相対湿度１００
％（４０℃）のＲＨチャンバーに入れ、１週間（マレイ
ン酸塩については２週間）放置した。次いで、検体を秤
量し、重量変化（％）を算出した。

結果は下記第５表の通りである。

（ｄ）　　皮部じ１旦 一夜絶食させたピーグル大（４頭）に下記第６表記載の
冬場４０ｍ’ｇ　（カプセル充填）を水３０ｍ１ととも
に経口投与し、経時的に採血し、遠心分離により血漿を
分離した。血漿中の検体濃度を高速液体クロマトグラフ
ィーにより求め、血５ｉ　ｔｗｔ度時間曲線下面積（Ａ
ＵＧ）を算出した。

結果は下記第６表の通りである。

注）血漿中濃度は遊離塩基換算量で表示し、塩酸塩は遊
離塩基として３０．２ｍｇ／ｂｏｄｙを投与した際の血
漿中濃度に補正した値で示した。

実施例 １−アミノ−２−（４−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕−シスー２−ブテニルアミン〕−１−シクロ
ブテン−３，４−ジオン４６．６ｇ及びマレイン酸１６
．７５　ｇをエタノール４６６　ｒｎｌ及び水４７ｍ１
の混液に加え、５０〜６０℃に加熱溶解した後、活性炭
２．３３ｇを加え、熱時ろ過する。ろ液を放冷下に一夜
撹拌し、１０℃以下に冷却し、析出晶をろ取する。５０
°Ｃで一夜通風乾燥し、粗結晶５４．７　ｇを得る。該
粗結晶をエタノール５４７　ｍｌ及び水５５−の混液に
加え５０〜６０℃に加熱し溶解する。この溶液に活性炭
２．７３ｇを加え熱時ろ過する。ろ液を放冷下に一夜攪
拌し、１０℃以下に冷却し、析出晶をろ取する。５０℃
で一夜通風乾燥し、■−アミノー２−　（４−（３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ〕−シスー２−ブテニル
アミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオン・マレイ
ン酸塩４４．７ｇを無色針状晶として得る。収率：　７
２．３％元素分析値（Ｃｚ４Ｈｚ＊ＮｘＯ＋　）計算イ
直　　Ｃ：６１．１３．　　　Ｈ：６．２０．　　Ｎ　
　：８．９１実測値　Ｃ：６０．８５．　　Ｈ：６．０
９．　Ｎ　：９．１８ｍ、　　ｐ、　　１７４．５〜１
７６℃（分解）ＩＲν″″Ｊ０Ｌ（印−’）　　：３３
００．　３１３０．　１８０５ＮＭＩ？（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ　：　１．２−２．０（６１１，ｂｒｏａｄ）、
　　２．８−３．４（４Ｈ，ｂｒｏａｄ）＋　　４．２
３（２Ｈ，ｓ）＋　　４．１−４．５（２１Ｌ　　ｍ）
、　　４．７５（２１Ｌｄ、Ｊ＝５！Ｉｚ）。

５．７−５．９（２Ｈ，ｍＬ　　６．０７（２Ｈ，ｓ）
。

６．９５−７．９（／７Ｗ、　　ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）１−アミノ−２−｛４−〔３−（ピペリジノメチル
   ）フェノキシ〕−シス−２−ブテニルアミノ｝−１−シ
   クロブテン−３，４−ジオン・マレイン酸塩 ２）１−アミノ−２−（４−〔３−（ピペリジノメチル
   ）フェノキシ〕−シス−２−ブテニルアミノ｝−１−シ
   クロブテン−３，４−ジオン・マレイン酸塩を有効成分
   としてなる抗消化性潰瘍剤