ES2278018T3 - Polimorfo del acido 4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1h-bencimidazol-2-il)-1-piperidinil)etil)-alfa,alfa-dimetil-bencenoacetico. - Google Patents
Polimorfo del acido 4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1h-bencimidazol-2-il)-1-piperidinil)etil)-alfa,alfa-dimetil-bencenoacetico. Download PDFInfo
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Abstract
Se describe el polimorfo 1 del ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-a, a-dimetil-bencenoacético de fórmula (I), procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas conteniendo el polimorfo 1 y la utilización del polimorfo 1 para el tratamiento de reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina en mamíferos, tales como el hombre.
Description
Polimorfo del ácido
4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-\alpha,\alpha-dimetil-bencenoacético.
La invención se refiere a una nueva forma
polimórfica cristalina del ácido
4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-\alpha,\alpha-dimetil-bencenoacético
(en lo sucesivo "bilastina") de fórmula (I)
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A partir de ahora denominado polimorfo 1, a
procedimientos usados para prepararlo, a formulaciones farmacéuticas
que contienen el polimorfo 1 y a la utilización del polimorfo 1
para el tratamiento de reacciones alérgicas y de procesos
patológicos mediados por la histamina en mamíferos, tales como el
hombre.
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En la patente estadounidense número 5.877.187 se
confieren los derechos a la bilastina, una preparación con
propiedades antihistamínicas junto con ausencia de propiedades
sedativas y de efectos cardiovasculares. Esta patente también se
refiere a un procedimiento de preparación de la bilastina y su
empleo para el tratamiento de reacciones alérgicas en mamíferos,
pero no incluye o sugiere la posible existencia de formas
polimórficas de la mis-
ma.
ma.
Para la preparación de formulaciones
farmacéuticas conteniendo bilastina, para su administración a
mamíferos y en particular al hombre, de acuerdo con las
especificaciones internacionales de las autoridades sanitarias, es
necesario fabricar la bilastina en la forma cristalina más estable
posible, especialmente en una forma que posea propiedades físicas
constantes.
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Hemos descubierto que la bilastina puede existir
en tres formas polimórficas cristalinas diferentes, cada una de
ellas con diferentes propiedades físicas.
La invención se refiere a la forma cristalina
pura del polimorfo 1 de la bilastina, caracterizada mediante su
análisis cristalográfico de rayos-X, con parámetros
del cristal que son aproximadamente iguales a los siguientes:
El polimorfo cristalino 1 de la bilastina se
caracteriza además por su espectro de absorción infrarrojo en
pastilla de bromuro potásico, que posee las siguientes bandas de
absorción características, expresadas en centímetros
recíprocos:
3430 (f)*; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929(f);
2883(m)*; 2857(m); 2797(d); 1667 (m); 1614 (m);
1567 (d); 1509 (f); 1481 (m); 1459 (mf)*; 1431 (m); 1378 (d); 1346
(m); 1326 (m); 1288 (d); 1254 (m); 1199 (d); 1157 (d); 1121 (mf);
1045 (d); 1020 (d); 1010 (d); 991 (d): 973 (d); 945 (d); 829 (d);
742 (f); 723 (d); 630 (d), *significando (d)=intensidad débil, (m)=
intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy
fuerte. La figura 1 representa el espectro infrarrojo del polimorfo
cristalino 1 de la bilastina en pastilla de bromuro potásico
registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin
Elmer Spectrum One.
La Fig. 1 es un espectro característico de
absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 1. (Eje
vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda
(cm^{-1})).
La Fig. 2 es un espectro característico de
absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 2. (Eje
vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda
(cm^{-1})).
La Fig. 3 es un espectro característico de
absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 3. (Eje
vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda
(cm^{-1})).
Hemos descubierto que la bilastina puede existir
en tres formas polimórficas claramente diferentes designadas como
polimorfo 1, polimorfo 2 y polimorfo 3.
El procedimiento descrito en la patente
estadounidense número 5.877.187 conduce a una mezcla de los
polimorfos 2 y 3. Hemos descubierto condiciones experimentales y
disolventes específicos para producir formas polimórficas
claramente diferentes de bilastina. El polimorfo cristalino 1 de
bilastina pura se prepara de acuerdo con los procedimientos de esta
invención. Las formas polimórficas 1 y 2 son estables.
El polimorfo 3 no es muy estable y es difícil de
obtener en forma pura. Tanto el polimorfo 2 como el polimorfo 3 se
convierten en el polimorfo 1 por los procedimientos de esta
invención.
El polimorfo 1 de la bilastina tiene un punto de
fusión de 200,3ºC. El polimorfo 2 tiene un punto de fusión de
205,2ºC. El polimorfo 3 tiene un punto de fusión de 197,0ºC.
La forma polimórfica cristalina 1 de la
bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de
absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de
absorción características, expresadas en centímetros
recíprocos:
3430 (f)*; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929(f);
2883(m)*; 2857(m); 2797(d); 1667 (m); 1614 (m);
1567 (d); 1509 (f); 1481 (m); 1459 (mf)*; 1431 (m); 1378 (d); 1346
(m); 1326 (m); 1288 (d); 1254 (m); 1199 (d); 1157 (d); 1121 (mf);
1045 (d); 1020 (d); 1010 (d); 991 (d): 973 (d); 945 (d); 829 (d);
742 (f); 723 (d); 630 (d), * significando (d)=intensidad débil,
(m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy
fuerte. La figura 1 representa el espectro infrarrojo del polimorfo
cristalino 1 de la bilastina en una pastilla de bromuro potásico
registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin
Elmer Spectrum One.
La forma polimórfica cristalina 2 de la
bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de
absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de
absorción características, expresadas en centímetros
recíprocos:
3429 (f)*; 3053 (d)*; 2970(f)*;
2932(f); 2868 (f); 2804 (d); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m);
1508 (f); 1461 (mf)*; 1381 (m); 1351 (f); 1331 (m); 1255 (m); 1201
(d); 1156 (m); 1121 (mf); 1048 (d); 995 (d); 823 (d); 767 (d); 744
(f);724 (d); 630 (d), * significando (d)=intensidad débil, (m)=
intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy
fuerte. La figura 2 representa el espectro infrarrojo del polimorfo
cristalino 2 de la bilastina en una pastilla de bromuro potásico
registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier
Perkin Elmer Spectrum One.
La forma polimórfica cristalina 3 de la
bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de
absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de
absorción características, expresadas en centímetros
recíprocos:
3430 (f)*; 3053 (d)*; 2970 (f); 2932(f);
2868 (f); 2804 (d); 1921 (d); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508
(f); 1461 (mf)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m);
1201 (d); 1156 (m); 1121 (mf); 1048 (d); 995 (d); 823 (m); 767 (d);
744 (f); 724(d); 630 (d); significando (d)=intensidad débil,
(m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy
fuerte. La figura 3 representa el espectro infrarrojo del polimorfo
cristalino 3 de la bilastina en una pastilla de bromuro potásico
registrado en
\hbox{un espectrofotómetro de transformada de
Fourier Perkin Elmer Spectrum One.}
Hemos descubierto que, en condiciones
experimentales seleccionadas, la mezcla de las formas polimórficas 2
y 3, obtenidas de acuerdo con la patente estadounidense número
5.877.187, sorprendentemente se transforman en el polimorfo 1.
También hemos descubierto que el polimorfo 1 de la bilastina es muy
estable y no se transforma en ninguno de los otros polimorfos 2 y
3. Asimismo, en las mismas condiciones experimentales la forma
polimórfica 2 pura de bilastina sorprendentemente se transforma en
la forma polimórfica 1 pura. La forma polimórfica 3, que es la más
inestable, experimenta la misma transformación en las mismas
condiciones.
El polimorfo 1 de la bilastina es un polimorfo
muy estable a temperatura ambiente y por lo tanto muy útil como
principio activo de un preparado farmacéutico. El polimorfo 1 es
también estable cuando se almacena a temperaturas superiores a la
ambiente.
La forma polimórfica cristalina 1 de la
bilastina se caracteriza por los siguientes datos de su análisis
cristalográfico de rayos-X como monocristal, con
parámetros del cristal que son aproximadamente iguales a los
siguientes:
Durante el desarrollo del polimorfo 1 de la
bilastina para preparados farmacéuticos, elaborados de conformidad
con los procedimientos de correcta fabricación, hemos descubierto
que la cristalización de bilastina (preparada según lo descrito en
la patente estadounidense número 5.877.187) de alcoholes de cadena
corta, preferentemente alcohol isopropílico y
n-butanol o sus mezclas, conduce a la obtención de
la forma polimórfica 1 pura de bilastina con alto rendimiento. La
cristalización de acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
acetonitrilo y tetrahidrofurano o sus mezclas conduce también a la
generación del polimorfo 1, aunque con rendimientos más bajos, por
lo que se prefiere utilizar los disolventes mencionados en primer
lugar.
El espectro infrarrojo del polimorfo 1 de la
bilastina en bromuro potásico se caracteriza por las siguientes
bandas, ausentes en los polimorfos 2 y 3:
En la figura 1 se muestra el espectro infrarrojo
completo del polimorfo 1 de la bilastina en bromuro potásico,
registrado con un espectrofotómetro infrarrojo de transformada de
Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Los preparaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener además de una cantidad efectiva como
antialérgico o como antihistamínico del polimorfo 1 de la bilastina
como principio activo, diversos excipientes farmacéuticamente
aceptables, que pueden ser sólidos y líquidos. Las preparaciones
farmacéuticas sólidos comprenden polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un excipiente sólido
puede ser una o varias sustancias que actúen como diluyentes,
agentes aromatizantes, aglutinantes o desintegrantes, y un material
de encapsulación. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente
desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 20 por ciento
del principio activo. Excipientes sólidos apropiados son carbonato
de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión, manteca
de cacao y productos similares. El término "preparaciones"
incluye la formulación del principio activo con un excipiente para
encapsulación, para dar una cápsula en la que el principio activo
(con y sin otros excipientes) está rodeado con el excipiente por un
material de encapsulación, Comprimidos, polvos, sellos y cápsulas
pueden ser utilizados como formas apropiadas para administración
oral. El principio activo también puede ser incorporado a una goma
de mascar, que puede contener edulcorantes, saborizantes y
colorantes, según convenga.
Para preparar supositorios, una sustancia de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o manteca de cacao, es fundida y en ella se dispersa
homogéneamente con agitación el principio activo. La masa homogénea
fundida se vierte en moldes apropiados, dejándola enfriar hasta que
solidifique.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
suspensiones, soluciones y emulsiones. Como ejemplo puede
mencionarse que las suspensiones acuosas pueden hacerse mezclando
el principio activo finamente dividido en agua con agentes de
suspensión. Las soluciones acuosas pueden prepararse poniendo el
principio activo en agua y añadiendo colorantes apropiados, aromas,
agentes estabilizantes, edulcorantes, solubilizantes y espesantes,
según convenga.
También se contemplan las preparaciones tópicas
útiles para administración nasal, oftálmica y dérmica. Las
formulaciones apropiadas para administración nasal pueden ser
soluciones o suspensiones. Las formulaciones oftálmicas pueden ser
soluciones, suspensiones y pomadas. Las formulaciones dérmicas
pueden ser soluciones, suspensiones, pomadas y cremas. Las pomadas
generalmente contienen excipientes lipofílicos tales como aceite
mineral o vaselina. Las soluciones para administración oftálmica
pueden contener cloruro sódico, ácido y/o base para ajustar el pH,
así como agua purificada y conservantes.
Asimismo se contempla una composición para uso
transdérmica, consistente en una cantidad terapéuticamente efectiva
del principio activo incorporada a un excipiente consistente en un
líquido, un gel, una matriz sólida o un adhesivo sensible a la
presión, para ser cedida mediante un sistema de administración
transdérmica.
La cantidad antialérgica o antihistamínica
efectiva del polimorfo 1 de la bilastina para administración tópica
varía entre el 0,1 y el 5% del peso total de la composición
farmacéutica. La cantidad preferida va del 0,1 al 2% del peso total
de la composición farmacéutica.
La cantidad antialérgica o antihistamínica
efectiva del polimorfo 1 de la bilastina para administración oral
varía de 1 a 50 mg/día, con preferencia aproximadamente de 2 a 20
mg/día en dosis única o fraccionadas.
El polimorfo 1 de la bilastina posee propiedades
antihistamínicas que han sido evidenciadas en modelos farmacológicos
experimentales, tales como la prevención de la letalidad inducida
por histamina en el cobaya y el antagonismo frente al incremento de
la permeabilidad capilar cutánea inducido por histamina en la
rata.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan
el alcance de la presente invención.
Disolver bilastina (ver la patente
estadounidense número 5.877.187) en alcohol isopropílico calentado a
reflujo durante aproximadamente 15-20 minutos bajo
nitrógeno con agitación. Enfriar la solución a 50ºC a lo largo de 6
horas y cesar la agitación. Dejar que la solución alcance la
temperatura ambiente y entonces agitar nuevamente durante 3 horas,
filtrar y lavar con alcohol isopropílico frío. Secar el residuo
sólido en una estufa de vacío a 35-40ºC hasta peso
constante.
Calentar una suspensión de bilastina (véase la
patente estadounidense número 5.877.187) en
n-butanol y refluir durante 3 horas bajo nitrógeno
con agitación. Dejar que la solución se vaya enfriando mientras se
agita, filtrar el residuo sólido y secarlo en una estufa de vacío a
35-40ºC hasta peso constante.
Tratar con acetona caliente una mezcla de
polimorfos 2 y 3 de la bilastina durante varias horas. Dejar que la
mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y filtrar el residuo
sólido. Secarlo hasta peso constante.
Disolver el polimorfo 3 de la bilastina en
alcohol isopropílico calentado a reflujo y agitado durante
aproximadamente 15-20 minutos bajo nitrógeno. Dejar
que la solución alcance la temperatura ambiente manteniendo la
agitación, filtrar y lavar con isopropanol frío. Secar el sólido en
una estufa de vacío a 35-40ºC hasta peso
constante.
Disolver el polimorfo 2 de la bilastina en
n-butanol calentado a reflujo con agitación durante
aproximadamente 3 horas. Dejar que la solución alcance la
temperatura ambiente manteniendo la agitación, filtrar y escurrir.
Secar el sólido en una estufa de vacío a 35-40ºC
hasta peso constante.
Claims (14)
1. Polimorfo 1 de la bilastina
caracterizado mediante su análisis cristalográfico de
rayos-X, con parámetros de cristal que son
aproximadamente iguales a los siguientes:
2. Polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 1, caracterizado por su espectro de infrarrojo
en bromuro potásico con las siguientes bandas:
3. Polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 1, caracterizado por su espectro de infrarrojo
en bromuro potásico mostrado en la figura 1.
4. Procedimiento para preparar el polimorfo 1 de
la bilastina según las reivindicaciones 1, 2 y 3 consistente en
calentar la bilastina obtenida de acuerdo con la patente
estadounidense número 5.877.187 en un disolvente seleccionado entre
alcoholes de cadena corta, preferentemente alcohol isopropílico y
n-butanol, acetona y sus mezclas.
5. Procedimiento para preparar el polimorfo 1 de
la bilastina según las reivindicaciones 1, 2 y 3 consistente en
calentar los polimorfos 2 y 3 de la bilastina, o sus mezclas, en un
disolvente seleccionado entre alcoholes de cadena corta,
preferentemente alcohol isopropílico y n-butanol,
acetona y sus mezclas.
6. Polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 1 para uso como antihistamínico y antialérgico.
7. Polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 2 para uso como antihistamínico y antialérgico.
8. Polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 3 para uso como antihistamínico y antialérgico.
9. Un preparado farmacéutico consistente en una
cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una preparación farmacéutica
consistente en una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina
según la reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
11. Una preparación farmacéutica consistente en
una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Uso del polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos
mediados por la histamina.
13. Uso del polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos
mediados por la histamina.
14. Uso del polimorfo 1 de la bilastina según la
reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos
mediados por la histamina.
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