SK50202004A3 - Polymorf 4-[2-[1-(2-etoxyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1- piperidinyl]etyl-alfa, alfa-dimetylbenzénooctovej kyseliny - Google Patents
Polymorf 4-[2-[1-(2-etoxyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1- piperidinyl]etyl-alfa, alfa-dimetylbenzénooctovej kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- SK50202004A3 SK50202004A3 SK5020-2004A SK50202004A SK50202004A3 SK 50202004 A3 SK50202004 A3 SK 50202004A3 SK 50202004 A SK50202004 A SK 50202004A SK 50202004 A3 SK50202004 A3 SK 50202004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- polymorph
- bilastine
- preparation
- alpha
- histamine
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims abstract description 5
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 claims description 45
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- -1 2-ethoxyethyl Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka novej polymorfnej kryštalickej formy 4[2-[l—(2-etoxyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1piperidinyl]etyl— a, a -dimetylbenzénoctanovej kyseliny (ktorá je v tomto texte uvádzaná ako bilastín) vzorca I
Táto forma je ďalej označovaná· ako polymorf 1. Vynález sa ďalej týka spôsobov výroby polymorfu 1, farmaceutických prípravkov, ktoré ho obsahujú a použitia polymorfu 1 pri liečení alergických reakcií a patologických procesov sprostredkovaných histamínom u cicavcov, ako človeka.
Bilastín, prípravok s antihistaminickými vlastnosťami bez sedatívnych a kardiovaskulárnych účinkov, je chránený US patentom č. 5 877 187. Tento patent sa tiež týka spôsobu výroby bilastínu a použitia tohto' prípravku pri liečení alergických reakcií u cicavcov, avšak neobsahuje polymorfné formy tejto zlúčeniny, ani nepredpokladá ich možnú existenciu.
Pri príprave farmaceutických prípravkov obsahujúcich bilastín určených na podávanie cicavcom a najmäčlovekovi podlá noriem medzinárodných zdravotníckych inštitúcií bilastín musí byť pripravený v čo možno najstabilnejšej kryštalickej forme, najmä vo forme, ktorá má konštantné fyzikálne vlastnosti.
Podstata vynálezu
Zistili sme, že sa bilastín môže vyskytovať v troch rôznych kryštalických polymorfných formách, ktoré sa navzájom líšia svojimi fyzikálnymi vlastnosťami.
Predmetom vynálezu je čistá kryštalická forma polymorfu 1 bilastínu, charakterizovaná rôntgenovou chromatografickou analýzou, vykazujúcou nasledujúce približné kryštalické parametre:
kryštalografická zostava priestorová grupa velkosť kryštálu velkosť bunky ob j em
Z, vypočítaná hustota jednoklonná
P2 (l)/c
0,56 x 0,45 x 0,24 mm a = 2,338 (5) nm ? = 90° b = 0,8829 (17) nm ? = 90° c = 1,259 (2) nm ? = 90°
2,6 nm3
4, 1,184 mg/m3
Kryštalický polymorf 1 bilastínu je tiež charakterizovaný svojim infračerveným absorpčným spektrom v tablete brómidu draselného, ktoré vykazuje nasledujúce charakteristické absorpčné pásy, vyjadrené v cm'1
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w) ; 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w) ; 1509 (s); 1481 (m);, 1459 (vs)*; 1431 (m);, 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w) , 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w) ; 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w) ; 630 (w) , *kde (w) = slabá intenzita, (m) = stredná intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 1 je znázornené infračervené spektrum kryštalického polymorfu 1 bilastinu v tablete brómidu draselného zaznamenané za použitia transformačného spektrofotometra Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené typické infračervené absorpčné spektrum polymorfu 1 v brómide draselnom. Na zvislej osi je vynesená transmisia (%) a na horizontálnej osi je vynesené pásové číslo (cm-1) .
Na obr. 2 je znázornené typické infračervené absorpčné spektrum polymorfu 2 v brómide draselnom. Na zvislej osi je vynesená transmisia (%) a na horizontálnej osi je vynesené pásové číslo (cm-1) .
Na obr. 3 je znázornené typické infračervené absorpčné spektrum polymorfu 3 v brómide draselnom. Na zvislej osi je vynesená transmisia (%) a na horizontálnej osi je vynesené pásové číslo (cm-1) .
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zistili sme, že sa bilastín môže vyskytovať v troch celkom odlišných polymorfných formách, ktoré sú označované ako polymorf 1, polymorf 2 a polymorf 3.
Spôsobom opísaným v US patente č. 5 877 187 sa získa zmes polymorfov 2 a 3. Našli sme experimentálne podmienky a špecifické rozpúšťadlá, pomocou ktorých je možné pripravovať celkom odlišné polymorfné formy bilastínu. Kryštalický polymorf 1 čistého bilastínu sa pripravuje spôsobmi podlá tohto vynálezu. Polymorfné formy 1 a 2 sú stabilné. Polymorf 3 nie je príliš stabilný a je ťažké ho získať v čistej forme. Ako polymorf 2, tak polymorf 3 sa na účely tohto vynálezu prevádzajú na polymorf 1.
Polymorf 1 bilastínu má teplotu topenia 200,3°C.
Polymorf 2 má teplotu topenia 205,2°C a polymorf 3 má teplotu topenia 197,0°C.
Kryštalická polymorfná forma 1 bilastínu je tiež charakterizovaná svojim infračerveným absorpčným spektrom v brómide draselnom, ktoré vykazuje nasledujúce charakteristické absorpčné pásy, vyjadrené v cm-1
3430 (s)*;· 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w) ; 1509 (s); 1481 (m);, 1459 (vs)*; 1431 (m);, 1378 (w) ; 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w), 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w) ; 945 (w) ; 829 (w); 742 (s); 723 (w) ; 630 (w), *kde (w) = slabá intenzita, (m) = stredná inten-zita, (s) = silná intenzita, (vs) = veľmi silná intenzita. Na obr. i je znázornené infračervené spektrum kryštalického polymorfu 1 bilastínu v tablete brómidu draselného zaznamenané za použitia transformačného spektrofotometra Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Kryštalická polymorfná forma 2 bilastínu je tiež charakterizovaná svojim infračerveným absorpčným spektrom v brómide draselnom, ktoré vykazuje nasledujúce charakteristické absorpčné pásy, vyjadrené v cm1
3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w) ; 1156 (m), 1121 (vs); 1048 (w) ; 995 (w); 823 (w) ; 823 (w) ; 767 (w) ; 744 (s); 724 (d); 630 (w), *kde (w) = slabá intenzita, (m) stredná intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 2 je znázornené infračervené spektrum kryštalického polymorfu 2 bilastínu v tablete brómidu draselného zaznamenané za použitia transformačného spektrofotometra Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Kryštalická polymorfná forma 3 bilastínu je tiež charakterizovaná svojim infračerveným absorpčným spektrom v brómide draselnom, ktoré vykazuje nasledujúce charakteristické absorpčné pásy, vyjadrené v cm-1
| 3430 | (s)*; | 3053 (w)*; 2970 (s); | 2932 | (s) ; | 2868 (s); 2804 |
| (w) ; | 1921 | (w); 1708 (m)*; 1614 | (m) ; | 1568 | (m); 1508 (s); 14 |
| (vs) | *; 1380 (m); 1351 (m); 1330 | (m) ; | 1271 | (m) ; 1255 (m); | |
| 1201 | (w) ; | 1156 (m); 1121 (vs); | 1048 | (w) ; | 995 (w); 823 (m); |
| 767 | (w); 744 (s); 724 (w); 630 | (w) , | *kde | (w) - slabá | |
| intenzita, | (m) = stredná intenzita, | (s) = | silná intenzita, |
(vs) = veľmi silná intenzita. Na obr. 3 je znázornené infračervené spektrum kryštalického polymorfu 3 bilastínu tablete brómidu draselného zaznamenané za použitia transformačného spektrofotometra Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Zistili sme, že pri zvolených experimentálnych podmienkach zmes polymorfných foriem 2 a 3, získaná spôsobnom podlá US patentu č. 5 877 187, prekvapivo prechádza na polymorf 1. Tiež sme zistili, že polymorf 1 bilastinu je velmi stabilný a neprechádza na žiadny zo zostávajúcich polymorfov 2 a 3. Podobne pri rovnakých experimentálnich podmienkach čistá polymorfná forma 2 bilastinu prekvapivo prechádza na čistú polymorfnú formu 1. Polymorfná forma 3, ktorá je najmenej stabilná, pri rovnakých podmienkach prechádza rovnakou premenou.
Polymorf 1 bilastinu je polymorf velmi stabilný pri teplote miestnosti, a je teda velmi užitočný ako účinná prísada farmaceutických prípravkov. Polymorf 1 je stabilný tiež pri skladovaní pri teplotách vyšších ako teplota miestnosti.
Polymorfná kryštalická forma 1 bilastinu je charakterizovaná nasledujúcimi dátami rôntgenovej kryštalografickej analýzy, ako monokryštal, s nasledujúcimi približnými parametrami:
kryštalografická zostava priestorová grupa velkosť kryštálu veľkosť bunky objem
Z, vypočítaná hustota jednoklonná P2 (l)/c
0,56 x 0,45 x 0,24 mm a = 2,338 (5) nm ? = 90° b = 0,8829 (17) nm ? = 90° c = 1,259 (2) nm ? = 90°
2, 6 nm3
4, 1,184 mg/m3
Počas vývoja polymorfu 1 bilastinu pre farmaceutické prípravky za použitia správnych výrobných postupov sme zistili, že vykryštalovanie bilastinu (pripraveného podlá opisu US patentu č. 5 877 187) z alkoholov s krátkym reťazcom, prednost-ne izopropylalkoholu, n-butanolu a ich zmesí, vedie na tvorbu čistej polymorfnej formy 1 bilastinu vo vysokom výťažku. Vykryštalovanie z acetónu, dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu, acetonitrilu a tetrahydrofuránu alebo zmesí týchto látok síce tiež vedie na tvorbu polymorfu 1, ale výťažky sú nižšie. Prednostne sa teda používajú rozpúšťadlá uvedené vyššie.
Infračervené spektrum polymorfu 1 bilastínu v brómide draselnom je charakteristické nasledujúcimi pásmi, ktoré pri polymorfoch 2 a 3 chýbajú,
Vlnová dĺžka (cm-1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
Na obr. 1 je znázornené úplné infračervené spektrum polymorfu 1 bilastínu v brómide draselnom, ktoré bolo zaznamenané na transformačnom spektrofotometri Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Farmaceutické prípravky
Farmaceutické prípravky podlá vynálezu môžu okrem účinného množstva polymorfu 1 bilastínu ako účinnej prísady, ako antialergického alebo antihistaminického činidla, obsahovať niekoľko farmaceutický vhodných excipientov, ktoré môžu byť tuhé alebo kvapalné. Ako tuhé farmaceutické prípravky je možné uviesť prášky, tablety, škrobové oplátky, dispergovateľné granule, tobolky a čapíky. Tuhým excipientom môže byť jedna z niekoľkých látok, ktoré pôsobia ako riedidlá, aromatizačné činidlá, spojivá alebo rozvolňovacie činidlá a zapuzdrovacie látky. Prášky a tablety prednostne obsahujú asi 5 až asi 20 % účinnej prísady. Ako vhodné tuhé excipienty je možné uviesť uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, sacharózu, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vosky s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobné produkty. Do rozsahu pojmu prípravok spadá formulácia účinnej prísady za použitia zapuzdrovacieho excipienta obsahujúca účinnú prísadu (poprípade obsahujúca iné excipiénty), ktorá je obklopená zapuzdrovacím excipientom. Ako formy vhodné na perorálne podávanie je možné uviesť tablety, prášky, škrobové oplátky a tobolky. Účinná prísada tiež môže byť začlenená do žuvacej gumy, ktorá podľa potreby tiež môže obsahovať sladidlá, aromatizačné prísady a farbiace činidlá.
Pri príprave čapíkov sa látka s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, roztaví a účinná prísada sa s taveninou dôkladne zmieša a rovnomerne sa v nej disperguje. Takto získaná homogénna zmes sa naleje do vhodných foriem, v ktorých sa nechá schladnúť do stuhnutia.
Ako kvapalné prípravky je možné uviesť suspenzie, lotióny a emulzie, napríklad vodné suspenzie, ktoré je možné pripravovať tak, že sa jemne rozdrobená účinná prísada zmieša s vodou obsahujúcou suspenzné činidlá. Vodné roztoky je možné pripravovať tak, že sa účinná prísada umiestni do vody a poprípade sa pridajú vhodné farbiace činidlá, arómy, stabilizátory, sladidlá, solubilizátory a zahusťovadlá.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú topické prípravky pre nasálne, oftalmické a dermálne podávanie. Ako vhodné formy pre nasálne podávanie je možné uviesť roztoky alebo suspenzie. Ako vhodné formulácie pre oftalmické podávanie je možné uviesť lotióny, suspenzie alebo masti. Dermálne prípravky môžu mať formu lotiónov, suspenzií, mastí a krémov. Masti obvykle obsahujú lipofilné excipienty, ako minerálny olej alebo vazelínu. Oftalmické roztoky môžu obsahovať chlorid sodný, kyselinu a/alebo bázu na úpravu pH, purifikovanú vodu a konzervačné prísady.
Podobne do rozsahu vynálezu spadá transdermálne podávanie. Transdermálne prípravky obsahujú terapeuticky účinné množstvo účinnej prísady, ktorá je začlenená do excipienta, ktorým môže byť kvapalina, gél, tuhá matrica alebo transdermálna náplasť citlivá na tlak, pričom účinná prísada má byť uvoľňovaná systémom na transdermálnu dodávku.
Účinné antialergické alebo antihistaminické množstvo polymorfu 1 bilastínu pri topickej aplikácii leží v rozmedzí od 0,1 do 5 % celkovej hmotnosti farmaceutickej zmesi, prednostne v rozmedzí od 0,1 do 2 % celkovej hmotnosti farmaceutickej zmesi.
Účinné antialergické alebo antihistaminické množstvo polymorfu 1 bilastínu pri perorálnom podávaní leží v rozmedzí od 1 do 50 mg za deň, prednostne do 2 do 20 mg za deň, a môže byť podané vo forme jednorázovej dávky alebo vo forme čiastočných dávok.
Polymorf 1 bilastínu vykazuje antihistaminické vlastnosti, ktoré boli preukázané na experimentálnych farmakologických modelových skúškach, ako je prevencia letality indukovanej histamínom u morčať a antagonizmus voči permeabilite kutánnych kapilár indukovanej histamínom u krýs.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklad 1
Príprava polymorfu 1 bilastínu
Bilastín (viď US patent č. 3 877 187) sa rozpustí v izopropylalkohole zahrievaním na spätný tok po dobu asi 15 až 20 minút počas miešania pod atmosférou dusíka. Vzniknutý roztok sa počas 6 hodín ochladí na 50°C a miešanie sa preruší. Roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Zmes sa 3 hodiny znova mieša a prefiltruje sa. Po premytí chladným izopropylalkoholom sa pevný zvyšok suší vo vákuovej komorovej sušiarni pri 35 až 40°C do konštantnej hmotnosti.
Príklad 2
Príprava polymorfu 1 bilastínu
Suspenzia bilastínu (viď US patent č. 5 877 187) v nbutanole sa zahreje a 3 hodiny pod atmosférou dusíka počas miešania sa zahrieva na spätný tok. Výsledný roztok sa počas miešania nechá schladnúť. Pevný zvyšok sa odfiltruje a suší vo vákuovej komorovej sušiarni pri 35 až 40°C do konštantnej hmotnosti.
Príklad 3
Príprava polymorfu 1 bilastínu
Na zmes polymorfov 2 a 3 bilastínu sa niekoľko hodín pôsobí horúcim acetónom. Výsledná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Pevný zvyšok sa odfiltruje a suší do konštantnej hmotnosti.
Príklad 4
Príprava polymorfu 1 bilastínu
Polymorf 3 bilastínu sa rozpustí v izopropylalkohole zahrievaním na teplotu spätného toku a asi 15 až 20 minút mieša pod atmosférou dusíka. Roztok sa počas konštantného miešania nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje, premyje chladným izopropylalkoholom a vo vákuovej komorovej sušiarni pri 35 až 40°C suší do konštantnej hmotnosti.
Príklad 5
Príprava polymorfu 1 bilastínu
Polymorf 2 bilastínu sa počas miešania po dobu asi 3 hodín rozpustí v n-butanole s teplotou spätného toku. Roztok sa počas miešania nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje a vo vákuovej komorovej sušiarni pri 35 až 40°C suší do konštantnej hmotnosti.
PP 5020 '200//
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polymorf 1 bilastínu charakterizovaný rôntgenovou kryštalografickou analýzou vykazujúcou nasledujúce približné kryštalické parametre:kryštalografická zostava priestorová grupa veľkosť kryštálu veľkosť bunky objemZ, vypočítaná hustota jednoklonnáP2 (l)/c0,56 x 0,45 x 0,24 mm a = 2,338 (5) nm ? = 90° b = 0,8829 (17) nm ? = 90° c = 1,259 (2) nm ? = 90°
- 2,6 nm34, 1,184 mg/m3.2. Polymorf 1 podlá nároku 1, ktorý vykazuje infračervené spektrum v brómide draselnom s nasledujúcimi pásmami:vlnová dĺžka (cm-1) 3057 2929 2883 2857 2797 1666 1481 1431 1346 1326 1288 973 945829.
- 3. Polymorf 1 podlá nároku 1, ktorý v podstate vykazuje infračervené spektrum v brómide draselnom znázornené na obr. 1.
- 4. Spôsob prípravy polymorfu 1 podlá nárokov 1, 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že bilastín získaný spôsobom opísaným v US patente 5 877 187 sa zahrieva v rozpúšťadle, ktoré je zvolené z alkoholov s krátkym reťazcom, prednostne izopropyl-alkoholu a n-butanolu, acetónu a ich zmesí.
- 5. Spôsob prípravy polymorfu 1 podlá nárokov 1, 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa polymorfy 2 a 3 bilastínu alebo ich zmesi zahrievajú v rozpúšťadle zvolenom z alkoholov s krátkym reťazcom, prednostne izopropylalkoholu a nbutanolu, acetónu a ich zmesí.
- 6. Polymorf 1 podlá nároku 1 pre antihistaminické a antialergické použitie.
- 7. Polymorf 1 podlá nároku 2 pre antihistaminické a antialergické použitie.
- 8. Polymorf 1 podlá nároku 3 pre antihistaminické a antialergické použitie.
- 9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo polymorfu 1 podlá nároku 1 a farmaceutický vhodný excipient.
- 10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo polymorfu 1 podľa nároku 2 a farmaceutický vhodný excipient.
- 11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo polymorfu 1 podlá nároku 3 a farmaceutický vhodný excipient.
- 12. Použitie polymorfu 1 podlá nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alergických reakcií a patologických procesov sprostredkovaných histamínom.
- 13. Použitie polymorfu 1 podlá nároku 2 na prípravu liečiva na liečenie alergických reakcií a patologických procesov sprostredkovaných histamínom.
- 14. Použitie polymorfu 1 podlá nároku 3 na prípravu liečiva na liečenie alergických reakcií a patologických procesov sprostredkovaných histamínom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2002/000194 WO2003089425A1 (es) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | POLIMORFO DEL ÁCIDO 4-[2-[4-[1-(2-ETOXIETIL)-1H-BENCIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α-DIMETIL-BENCENOACÉTICO |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50202004A3 true SK50202004A3 (sk) | 2005-05-05 |
| SK288052B6 SK288052B6 (sk) | 2013-03-01 |
Family
ID=29225789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5020-2004A SK288052B6 (sk) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Polymorph 1 of bilastine, process for preparing thereof, its antihistaminic and antiallergic use and pharmaceutical preparation containing it |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7612095B2 (sk) |
| EP (1) | EP1505066B1 (sk) |
| JP (1) | JP5142448B2 (sk) |
| KR (1) | KR100673140B1 (sk) |
| CN (1) | CN1290843C (sk) |
| AR (1) | AR039423A1 (sk) |
| AT (1) | ATE347550T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002255017B2 (sk) |
| BG (1) | BG66302B1 (sk) |
| BR (1) | BRPI0215703B8 (sk) |
| CA (1) | CA2484460C (sk) |
| CY (2) | CY1107564T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ305162B6 (sk) |
| DE (1) | DE60216641T2 (sk) |
| DK (1) | DK1505066T3 (sk) |
| ES (1) | ES2278018T3 (sk) |
| HK (1) | HK1072772A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20041048B1 (sk) |
| HU (1) | HU230032B1 (sk) |
| IL (1) | IL164645A (sk) |
| MX (1) | MXPA04010313A (sk) |
| NO (1) | NO329327B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ536551A (sk) |
| PA (1) | PA8571201A1 (sk) |
| PE (1) | PE20040086A1 (sk) |
| PT (1) | PT1505066E (sk) |
| SI (1) | SI1505066T1 (sk) |
| SK (1) | SK288052B6 (sk) |
| UA (1) | UA76866C2 (sk) |
| UY (1) | UY27762A1 (sk) |
| WO (1) | WO2003089425A1 (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| WO2013001731A1 (ja) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | パナソニック株式会社 | 通信システム、ユーザ端末並びに通信装置 |
| CN102675101B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-01-29 | 王蕾 | 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法 |
| CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2018-10-24 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
| CN103214454A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀晶型及制备方法 |
| WO2014188453A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Msn Laboratories Private Limited | Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid |
| CN103356616A (zh) * | 2013-06-29 | 2013-10-23 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法 |
| CN104447682A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 比拉斯汀化合物 |
| CN104398481A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-03-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 比拉斯汀口崩片及其制备方法 |
| CA2993134A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Urquima, S.A. | Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof |
| EP3170816A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Supersaturated compositions of benzimidazole compounds |
| EP3170817A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Co-crystals of benzimidazole compounds |
| WO2017167949A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Krka, D.D., Novo Mesto | Crystalline forms of bilastine |
| EP3452462A4 (en) * | 2016-05-05 | 2019-10-23 | MSN Laboratories Private Limited, R&D Center | SOLID STATE FORMS OF 2- [4- (2- {4- [1- (2-ETHOXYETHYL) -1H-BENZIMIDAZOL-2-YL] -1-PIPERIDINYL} ETHYL) PHENYL] -2-METHYLPROPANOIC ACID AND PREPARATION METHOD THEREOF |
| EP3453384B1 (en) | 2017-09-07 | 2020-05-27 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine |
| PL3641735T3 (pl) | 2017-12-18 | 2021-09-06 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Kompozycja farmaceutyczna tabletki zawierająca bilastynę w postaci 3 i rozpuszczalny w wodzie wypełniacz |
| EP3470062B1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-28 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate |
| CN111727035B (zh) | 2018-01-18 | 2024-05-28 | 费斯制药股份有限公司 | 包含比拉斯汀、β-环糊精和至少一种胶凝剂的眼用组合物 |
| WO2022135863A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Biohorm, S.L. | A non-micronized bilastine composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| ES2124167B1 (es) * | 1996-06-04 | 1999-09-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
| RU2001130883A (ru) * | 1999-04-16 | 2004-03-20 | Др. Редди`З Лабораториз Лимитед (In) | Новые полиморфные формы антидиабетического средства, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| EP1173435B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-07-30 | SmithKline Beecham plc | Polymorph of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
-
2002
- 2002-04-19 DE DE60216641T patent/DE60216641T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 US US10/511,822 patent/US7612095B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 SK SK5020-2004A patent/SK288052B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 MX MXPA04010313A patent/MXPA04010313A/es active IP Right Grant
- 2002-04-19 HU HU0500241A patent/HU230032B1/hu unknown
- 2002-04-19 CA CA002484460A patent/CA2484460C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-19 UA UA20041109444A patent/UA76866C2/uk unknown
- 2002-04-19 AT AT02724323T patent/ATE347550T1/de active
- 2002-04-19 CN CNB028289870A patent/CN1290843C/zh not_active Ceased
- 2002-04-19 AU AU2002255017A patent/AU2002255017B2/en not_active Expired
- 2002-04-19 EP EP02724323A patent/EP1505066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 PT PT02724323T patent/PT1505066E/pt unknown
- 2002-04-19 NZ NZ536551A patent/NZ536551A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 CZ CZ2004-1122A patent/CZ305162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 KR KR1020047016676A patent/KR100673140B1/ko active IP Right Grant
- 2002-04-19 WO PCT/ES2002/000194 patent/WO2003089425A1/es active IP Right Grant
- 2002-04-19 SI SI200230485T patent/SI1505066T1/sl unknown
- 2002-04-19 BR BRPI0215703A patent/BRPI0215703B8/pt active IP Right Grant
- 2002-04-19 ES ES02724323T patent/ES2278018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 JP JP2003586146A patent/JP5142448B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 DK DK02724323T patent/DK1505066T3/da active
-
2003
- 2003-04-14 UY UY27762A patent/UY27762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-14 PE PE2003000376A patent/PE20040086A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 AR ARP030101325A patent/AR039423A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 PA PA20038571201A patent/PA8571201A1/es unknown
-
2004
- 2004-10-17 IL IL164645A patent/IL164645A/en active IP Right Grant
- 2004-11-09 HR HRP20041048AA patent/HRP20041048B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-11-17 NO NO20044999A patent/NO329327B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 BG BG108941A patent/BG66302B1/bg unknown
-
2005
- 2005-07-27 HK HK05106418A patent/HK1072772A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-23 CY CY20071100259T patent/CY1107564T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-16 US US12/561,148 patent/US20100004285A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-24 CY CY2013015C patent/CY2013015I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK50202004A3 (sk) | Polymorf 4-[2-[1-(2-etoxyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1- piperidinyl]etyl-alfa, alfa-dimetylbenzénooctovej kyseliny | |
| EP1513826B1 (en) | New indolylpiperidine derivatives as potent antihistaminic and antiallergic agents | |
| KR100626109B1 (ko) | 항진균성 결정성 다형체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| SK9182000A3 (en) | A hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, process for its preparation, pharmaceutical composition containing the same and use thereof | |
| EP0517221B1 (en) | [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DE602004004378T2 (de) | Verbindungen mit einer 5-ht2c rezeptor-wirkung und ihre verwendung | |
| KR20060124769A (ko) | 2,5-디메틸-2ｈ-피라졸-3-카르복실산｛2-플루오로-5-[3-((ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐｝-아미드의 다형성 및 무정질 형태 | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| RU2288917C2 (ru) | Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение | |
| JP2010013472A (ja) | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 | |
| DE10106970A1 (de) | Neues Benzoylguanidinsalz | |
| US5106859A (en) | Certain 1,3,4-thiadiazole derivatives and anti-ulcer agent comprising said derivatives as active ingredient | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| PL205568B1 (pl) | Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: BILASTIN; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 24/0912/10-S 20110125; FIRST REGISTRATION: IS IS/1/10/002/01 20100923 Spc suppl protection certif: 5007-2013 Filing date: 20130410 |
|
| SPCG | Grant of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: BILASTIN; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 24/0912/10-S 20110125; FIRST REGISTRATION: IS IS/1/10/002/01 20100923 Spc suppl protection certif: 166 5007-2013 Filing date: 20130410 Extension date: 20250923 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20220419 |