MXPA04010313A - Polimorfo del acido 4- [2-[4 -[1(2- etoxietil) -1h- bencimidazol -2-il]-1 -piperidinil] etil]- alfa, alfa- dimetil -bencenoacetico. - Google Patents

Polimorfo del acido 4- [2-[4 -[1(2- etoxietil) -1h- bencimidazol -2-il]-1 -piperidinil] etil]- alfa, alfa- dimetil -bencenoacetico.

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Abstract

Se describe el polimorfo 1 del acido 4- [2-[4 -[1(2-etoxietil) -1H- bencimidazol-2 -il] -1-piperidinil]etil] -(,(-dimetil- bencenoacetico de formula (I),(ver formula I)procedimiento para su preparacion, formulaciones farmaceuticas conteniendo el polimorfo 1 y la utilizacion del polimorfo 1 para el tratamiento de reacciones alergicas y de procesos patologicos mediados por la histamina en mamiferos, tales como el hombre.

Description

WO 03/089425 Al i ill» IRIIif f ( llllff HUI {(II i lt Itt llill 111(1 HUI Mil ItHI HH 1HU1I tlll IW Uli patente europea (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, Para códigos de dos letras y otras abreviaturas, véase la sección GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), patente OAPI "Guidance Notes on Codes and Abbreviations" que aparece al (BF, BJ, CF, CG, CL C , GA, G¡ST, GQ, GW, ML, MR, E, principio de cada número regular de la Gaceta del PCT. SN, TD, TG). Publicada: — con informe de búsqueda internacional POLIMORFO DEL ACIDO 4-G2-G4-G1-(2-?????????-? H-BENCIMlDAZOL-2- IL -PIPERlDINIL1ETIL1-g.q-DIMETlL-BENCENOACETICO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a una nueva forma polimórfica cristalina del ácido 4-[2-[4-[1 -(2-etoxietil)- 7 H-bencimidazol-2-il]-1 -piperidinil]etil]-a, -dimetil-bencenoacético (en lo sucesivo "bilastina") de fórmula (I) (i) denominada polimorfo 1 a partir de ahora, a procedimientos para prepararla, a formulaciones farmacéuticas conteniendo el polimorfo 1 y a la utilización del polimorfo 1 para el tratamiento de reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina en mamíferos, tales como el hombre.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En la patente estadounidense número 5,8?7,187 se, reivindica la bilastina, que posee propiedades antihistamínicas junto con ausencia de propiedades sedativas y de-efectos cardiovasculares. En esta patente también se reivindica un procedimiento de preparación de la bilastina y su empleo para el tratamiento de reacciones alérgicas en mamíferos, pero no se reivindica o sugiere la posible existencia de diferentes formas polimórficas de la misma. Para la preparación de formulaciones farmacéuticas conteniendo bilastina, para su administración a mamíferos y en particular al hombre, de acuerdo con los precisos requisitos internacionales de las autoridades sanitarias, es necesario fabricar la bilastina en la forma cristalina más estable posible, especialmente en una forma que posea propiedades físicas constantes.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Hemos descubierto que la bilastina puede existir en tres formas polimórficas cristalinas diferentes, cada una de ellas con diferentes propiedades físicas. Esta invención se refiere a la forma cristalina pura del polimorfo 1 de la bilastina, caracterizada mediante su análisis cristalográfico de rayos-X, con parámetros del cristal que son aproximadamente iguales a los siguientes: Sistema cristalográfico Monoclínico Grupo espacial P2(1)/c Tamaño del cristal 0.56 x 0.45 x 0.24 mm Dimensión de la celda a=23.38 (5) A angstrom) a=90° b=8.829(17) A p=90° c=12.59(2) A ?=90° Volumen 2600 A3 Z, Densidad calculada 4, 1.184 mg/m3 El polimorfo cristalino 1 de la bilastina se caracteriza además por su espectro de absorción infrarrojo en pastilla de bromuro potásico, que posee las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos: 3430 (f)*; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929(f); 2883(m)*; 2857(m); 2797(d); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (d); 1509 (f); 1481 (m); 1459 (mf)*; 1431 (m); 1378 (d); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (d); 1254 (m); 1199 (d); 1157 (d); 1121 (mf); 1045 (d); 1020 (d); 1010 (d); 991 (d): 973 (d); 945 (d); 829 (d); 742 (f); 723 (d); 630 (d), *significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 1 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 1 de la bilastina en pastilla de bromuro potásico registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Fig.1 es un espectro característico de absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 1. (Eje vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda (cm" )). La Fig.2 es un espectro característico de absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 2. (Eje vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda (cm"1)). La Fig.3 es un espectro característico de absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 3. (Eje vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda (cm"1)).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Hemos descubierto que la bilastina puede existir en tres formas polimórficas claramente diferentes designadas como polimorfo 1, polimorfo 2 y polimorfo 3. El procedimiento descrito en la patente estadounidense número 5,877,187 conduce a una mezcla de los polimorfos 2 y 3. Hemos descubierto condiciones experimentales y disolventes específicos para producir formas polimórficas claramente diferentes de bilastina. El polimorfo cristalino 1 de bilastina puro se prepara de acuerdo con procedimientos de esta invención. Las formas polimórficas 1 y 2 son estables. El polimorfo 3 no es muy estable y es difícil de obtener en forma pura. Tanto el polimorfo 2 como el polimorfo 3 se convierten en el polimorfo 1 por procedimientos de esta invención. El polimorfo 1 de la bilastina tiene un punto de fusión de 200.3°C. El polimorfo 2 tiene un punto de fusión de 205.2°C. El polimorfo 3 tiene un punto de fusión de 197.0°C. La forma polimórfica cristalina 1 de la bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos: 3430 (f)*; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929(f); 2883(m)*; 2857(m); 2797(d); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (d); 1509 (f); 1481 (m); 1459 (mf)*; 1431 (m); 1378 (d); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (d); 1254 (m); 1199 (d); 1157 (d); 1 21 (mf); 1045 (d); 1020 (d); 1010 (d); 991 (d): 973 (d); 945 (d); 829 (d); 742 (f); 723 (d); 630 (d), * significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 1 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 1 de la bilastina en bromuro potásico registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One. La forma polimórfica cristalina 2 de la bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos: 3429 (f)*; 3053 (d)*; 2970(f)*; 2932(f); 2868 (f); 2804 (d); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (f); 1461 (mf)*; 1381 (m); 1351 (f); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (d); 1156 (m); 1121 (mf); 1048 (d); 995 (d); 823 (d); 767 (d); 744 (f); 724 (d); 630 (d), * significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 2 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 2 de la bilastina en bromuro potásico registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One. La forma polimórfica cristalina 3 de la bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos: 3430 (f)*; 3053 (d)*; 2970 (f); 2932(f); 2868 (f); 2804 (d); 1921 (d); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (f); 1461 (mf)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (d); 1156 (m); 1121 (mf); 1048 (d); 995 (d); 823 (m); 767 (d); 744 (f); 724(d); 630 (d); significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 3 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 3 de la bilastina en bromuro potásico registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One. Hemos descubierto que, en condiciones experimentales específicas, la mezcla de las formas polimórficas 2 y 3, obtenidas de acuerdo con la patente estadounidense número 5,877,187, sorprendentemente se transforman en el polimorfo 1. También hemos descubierto que el polimorfo 1 de la bilastina es muy estable y no se transforma en ninguno de los otros polimorfos 2 y 3. Asimismo, en las mismas condiciones experimentales la forma polimórfica 2 pura de bilastina sorprendentemente se transforma en la forma polimórfica 1 pura. La forma polimórfica 3, que es la más inestable, experimenta la misma transformación en las mismas condiciones. El polimorfo 1 de la bilastina es un polimorfo muy estable a temperatura ambiente y por lo tanto muy útil como principio activo de preparado farmacéutico. El polimorfo 1 es también estable cuando almacena a temperaturas superiores a la ambiente. La forma polimórfica cristalina 1 de la bilastina se caracteriza por los siguientes datos de su análisis cristalográfico de rayos-X como monocristal, con parámetros del cristal que son aproximadamente iguales a los siguientes: Sistema cristalográfico Monoclínico Grupo espacial P2(1)/c Tamaño del cristal 0.56 x 0.45 x 0.24 mm Dimensión de la célula a=23.38 (5) A (angstrom) a=90° b=8.829(17) A ß=90° c=12.59(2) A ?=90° Volumen 2600 A3 Z, Densidad calculada 4, 1.184 mg/m3 Durante el desarrollo del polimorfo 1 de la bilastina para preparados farmacéuticos, elaborados de conformidad con las normativas de correcta fabricación, hemos descubierto que la cristalización de bilastina (preparada según lo descrito en la patente estadounidense número 5,877,187) de alcoholes de cadena corta, preferentemente alcohol isopropílico y n-butanol o sus mezclas, conduce a la obtención de la forma polimórfica 1 pura de bilastina con alto rendimiento. La cristalización de acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo y tetrahidrofurano o sus mezclas conduce también al polimorfo 1 , aunque con rendimientos más bajos, por lo que se prefiere utilizar los disolventes mencionados en primer lugar. El espectro infrarrojo del polimorfo 1 de la bilastina en bromuro potásico se caracteriza por las siguientes bandas, ausentes en los polimorfos En la figura 1 se muestra el espectro infrarrojo completo del polimorfo 1 de la bilastina en bromuro potásico, registrado con un espectrofotómetro infrarrojo de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Preparados farmacéuticos Los preparados farmacéuticos de la presente invención pueden contener además de una cantidad efectiva como antialérgico o como antihistamínico del polimorfo 1 de la bilastina como principio activo, diversos excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden ser sólidos y líquidos. Los preparados farmacéuticos sólidos comprenden polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un excipiente sólido puede ser una o varias sustancias que actúen como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes o desintegrantes, y un material de encapsulación. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 por ciento del principio activo. Excipientes sólidos apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparados" incluye la formulación del principio activo con un excipiente para encapsulación, para dar una cápsula en la que el principio activo (con y sin otros excipientes) está rodeado con el excipiente por un material de encapsulación, Comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden ser utilizados como formas apropiadas para administración oral. El principio activo también puede ser incorporado a una goma de mascar, que puede contener también edulcorantes, saborizantes y colorantes, según convenga. Para preparar supositorios, una sustancia de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, es fundida y en ella se dispersa homogéneamente con agitación el principio activo. La masa homogénea fundida se vierte en moldes apropiados, dejándola enfriar hasta que solidifique. Las preparaciones en forma líquida incluyen suspensiones, soluciones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse que las suspensiones acuosas pueden hacerse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con agentes de suspensión. Las soluciones acuosas pueden prepararse poniendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes apropiados, aromas, agentes estabilizantes, edulcorantes, solubilizantes y espesantes, según convenga. También se contemplan los preparados tópicos útiles para administración nasal, oftálmica y dérmica. Las formulaciones apropiadas para administración nasal pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones oftálmicas pueden ser soluciones, suspensiones y pomadas.
Las formulaciones dérmicas pueden ser soluciones, suspensiones, pomadas y cremas. Las pomadas generalmente contienen excipientes lipofílicos tales como aceite mineral o vaselina. Las soluciones para administración oftálmica pueden contener cloruro sódico, ácido y/o base para ajustar el pH, así como agua purificada y conservantes.
Asimismo se contempla una composición para cesión transdérmica, consistente en una cantidad terapéuticamente efectiva del principio activo incorporada a un excipiente consistente en un líquido, un gel, una matriz sólida o un adhesivo sensible a la presión, para ser cedida mediante un dispositivo de administración transdérmica. La cantidad antialérgica o antihistamínica efectiva del polimorfo 1 de la bilastina para administración tópica varía entre 0.1 y 5% del peso total de la composición farmacéutica. La cantidad preferida va del 0.1 al 2% del peso total de la composición farmacéutica. La cantidad antialérgica o antihistamínica efectiva del polimorfo 1 de la bilastina para administración oral varía de 1 a 50 mg/día, con preferencia aproximadamente de 2 a 20 mg/día en dosis única o fraccionadas. El polimorfo 1 de la bilastina posee propiedades antihistamínicas que han sido evidenciadas en modelos farmacológicos experimentales, tales como la prevención de la letalidad inducida por histamina en el cobaya y el antagonismo frente al incremento de la permeabilidad capilar cutánea inducido por histamina en la rata. Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 PREPARACION DEL POLIMORFO 1 DE LA BILASTINA Disolver bilastina (ver la patente estadounidense número 5,877,187) en alcohol isopropílico calentando a reflujo durante aproximadamente 15-20 minutos bajo nitrógeno con agitación. Enfriar la solución a 50°C a lo largo de 6 horas y cesar la agitación. Dejar que la solución alcance la temperatura ambiente y entonces agitar nuevamente durante 3 horas, filtrar y lavar con alcohol isopropílico frío. Secar el sólido en una estufa de vacío a 35-40°C hasta peso constante.
EJEMPLO 2 PREPARACION DEL POLIMORFO 1 DE LA BILASTINA Calentar una suspensión de bilastina (véase la patente estadounidense número 5,877,187) en n-butanol y refluir durante 3 horas bajo nitrógeno con agitación. Dejar que la solución se vaya enfriando mientras se agita, filtrar el sólido y secarlo en una estufa de vacío a 35-40°C hasta peso constante.
EJEMPLO 3 PREPARACION DEL POLIMORFO 1 DE LA BILASTI A Tratar con acetona caliente una mezcla de polimorfos 2 y 3 de la bilastina durante varias horas. Dejar que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y filtrar el sólido. Secarlo hasta peso constante.
EJEMPLO 4 PREPARACION DEL POLIMORFO 1 DE LA BILASTINA Disolver el polimorfo 3 de la bilastina en alcohol isopropílico calentando a reflujo y agitando durante aproximadamente 15-20 minutos bajo nitrógeno. Dejar que la solución alcance la temperatura ambiente manteniendo la agitación, filtrar y lavar con isopropanol frío. Secar el sólido en una estufa de vacío a 35-40°C hasta peso constante.
EJEMPLO 5 PREPARACION DEL POLIMORFO 1 DE LA BILASTINA Disolver el polimorfo 2 de la bilastina en n-butanol calentando a reflujo con agitación durante aproximadamente 3 horas. Dejar que la solución alcance la temperatura ambiente manteniendo la agitación, filtrar y escurrir. Secar el sólido en una estufa de vacío a 35-40°C hasta peso constante.

Claims (1)

14 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un polimorfo 1 de la bilastina caracterizado mediante análisis cristalográfico de rayos-X, con parámetros de cristal que aproximadamente iguales a los siguientes: Sistema cristalográfico onoclínico Grupo espacial P2(1)/c Tamaño del cristal 0.56 x 0.45 x 0.24 mm Dimensión de la celda a=23.38 (5) A (angstrom) =90° b=8.829(17) A ß=90° c=12.59(2) A ?=90° Volumen 2600(8) A3 Z, Densidad calculada 4, 1.184 mg/m3. 2. - El polimorfo 1 de la bilastina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque posee un espectro de infrarrojo en bromuro potásico que presenta las siguientes bandas: Número de onda (cm1): 3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1666, 1481, 1431 , 1346, 1346, 1326, 1288, 1020, 973, 945, 829. 3. - El polimorfo 1 de la bilastina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque posee un espectro de infrarrojo en bromuro potásico como el que se muestra en la figura 1. 15 4.- Un procedimiento para preparar el polimorfo 1 de la bilastina según las reivindicaciones 1, 2 y 3 consistente en calentar la bilastina obtenida de acuerdo con la patente estadounidense número 5,877,187 en un disolvente seleccionado entre alcoholes de cadena corta, preferentemente alcohol isopropílico y n-butanol, acetona y sus mezclas. 5 - Un procedimiento para preparar el polimorfo 1 de la bilastina según las reivindicaciones 1 , 2 y 3 consistente en calentar los polimorfos 2 y 3 de la bilastina, o sus mezclas, en un disolvente seleccionado entre alcoholes de cadena corta, preferentemente alcohol isopropílico y n-butanol, acetona y sus mezclas. 6 - El polimorfo 1 de la bilastina de conformidad con la reivindicación 1 para su uso como antihistamínico y antialérgico. 7 - El polimorfo 1 de la bilastina de conformidad con la reivindicación 2 para su uso como antihistamínico y antialérgico. 8.- El polimorfo 1 de la bilastina de conformidad con la reivindicación 3 para su uso como antihistamínico y antialérgico. 9 - Un preparado farmacéutico consistente en una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10 - Un preparado farmacéutico consistente en una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 16 11. - Un preparado farmacéutico consistente en una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. - El uso del polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina. 13. - El uso del polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina. 14. - El uso del polimorfo 1 de la bilastina de la reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina.
MXPA04010313A 2002-04-19 2002-04-19 Polimorfo del acido 4- [2-[4 -[1(2- etoxietil) -1h- bencimidazol -2-il]-1 -piperidinil] etil]- alfa, alfa- dimetil -bencenoacetico. MXPA04010313A (es)

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