CN103214454A - 一种比拉斯汀晶型及制备方法 - Google Patents

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侯艳超
马苏峰
闫起强
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸（比拉斯汀）晶型和制备方法，将比拉斯汀加入到有机溶剂中，加热溶解后，冷却析晶，得到该晶型。

Description

一种比拉斯汀晶型及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸(比拉斯汀）晶型及制备方法。 
背景技术
比拉斯汀，化学名4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸，结构见下式，是一种H1受体拮抗剂，不但对H1受体有拮抗作用，也抑制组胺和L-4从炎性介质中的释放，故无常用抗组胺存在的镇静作用及心脏毒性，临床上主要用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。2011年首先在爱尔兰上市。 
                         
Figure 524053DEST_PATH_IMAGE001
         在美国专利5877187中,最早提到比拉斯汀的制备方法，但该专利并没有提及该化合物的晶型。在中国专利CN1628112A提到比拉斯汀的三种晶型： 
Figure 816754DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 164952DEST_PATH_IMAGE003
和
Figure 261304DEST_PATH_IMAGE004
，其中
Figure 535483DEST_PATH_IMAGE003
和
Figure 243325DEST_PATH_IMAGE004
不稳定，在一定条件下向晶型
Figure 404618DEST_PATH_IMAGE002
转化。该专利仅给出晶型的晶胞数据及红外数据，所用的其结晶溶剂为异丙醇，正丁醇，丙酮，DMF,DMSO,THF，乙腈或其混合物。
在对比拉斯汀的研究中，发现了一种比拉斯汀新晶型，该晶型与已有晶型均不同，确定为一种新晶型。 
该晶型制备简单，与其他药用辅料组成的药物组合物在治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的领域有潜在的商业价值。 
发明内容
本发明的目的是提供一种比拉斯汀新晶型,其X-射线粉末衍射2θ(±0.2）约为：9.2717°、10.9004°、12.7461°、15.6617°、17.6890°、18.3202°、20.0376°、21.9021°、27.3518°。 
该晶型的制备方法包括以下步骤：将4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸（比拉斯汀）在5-8倍溶剂（ml/g）中加热溶解后，冷却析晶得到新晶型。 
本发明方法中所用的有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、甲苯和正己烷或其混合物，其中优选甲苯。 
本发明提供所述的4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸（比拉斯汀）的晶型与其它药物辅料的药物组合物在治疗过敏反应和由组胺介导的病理过程有积极应用。 
本发明所提供的4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸（比拉斯汀）晶型具有良好的稳定性，在存放过程中不易发生转晶现象。 
附图1
比拉斯汀晶型的X-粉末衍射图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例一 
将1.0克4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸加入到8ml甲醇中，加热溶解，回流一小时，自然冷却析晶，过滤，真空50℃干燥10小时，得到0.72克4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸新晶型，产率72%，测得熔点为197-200℃。
实施实例二 
将2.0克4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸加入到16ml甲苯中，加热溶解，温度保持在70℃左右，保温一个小时，自然冷却析晶，过滤，真空50℃干燥10小时，得到1.5克4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸新晶型，产率75%，测得熔点为197.5-200.2℃。
实施实例三 
将1.5克4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸加入到14ml乙酸乙酯中，加热溶解，温度保持在65℃左右，保温一个小时，自然冷却析晶，过滤，真空50℃干燥10小时，得到1.0克4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸新晶型，产率66.7%，测得熔点为197.5-199.8℃。
附图1 比拉斯汀晶型的X-粉末衍射图 
比拉斯汀的晶型X-粉末衍射图见下表：
度2θ d-间距 相对强度（%）
9.2717 9.54 69.73
10.9004 8.11 35.37
12.7461 6.94 53.88
15.6617 5.65 45.34
17.6890 5.01 100.00
18.3202 4.84 64.71
20.0376 4.43 77.25
21.9021 4.05 52.89
27.3518 3.26 26.65

Claims (5)

1. 一种4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地马唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸(比拉斯汀）晶型及制备方法，该晶型的药物组合物临床上可用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。
2.根据权利要求1所述晶型，其X-射线粉末衍射2θ(±0.2）约为(X-射线粉末衍射图谱见附图1）所示：9.2717°、10.9004°、12.7461°、15.6617°、 17.6890°、18.3202°、20.0376°、21.9021°、27.3518°。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将比拉斯汀加入到在5-8倍有机溶剂（ml/g）中加热溶解后，冷却析出该产品的晶型。
4.根据权利要求3所述制备方法，有机溶剂为甲醇，甲苯，乙酸乙酯，正已烷或以上溶剂的混合。
5.一种药物组合物包含权利要求1所述的比拉斯汀晶型和可接受的药物辅料。
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