NO148583B - Kohesive, bare til seg selv og ikke til fremmedlegemer klebende bind for fremstilling av fikseringsbandasjer, og fremgangsmaate til fremstilling av slike bind - Google Patents

Abstract

ohesivt, selvklebende, stivt eller elastisk bind for tilveiebringelse av fikseringsbandasjer, kompresjons- og støttebandasjer og varig elastiske kompresjons- og støtte-bandasjer for medisinske formål fremstilles ved at en bane (10) av veft- og varptråder (20, 30) eller varptråder.i form av virke eller strikk påsprøytes meget fine partikler (50) av

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive adamantanderivater I i og av syreaddisjonssalter, av sådanne forbindelser.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte til

fremstilling av hittil ukjente derivater av 1-aminoadamantan, samt av disse forbindelsers

syreaddisjonssalter.

Adamantan kan også betegnes tricyclo-(3,3,1,1<3,7>)- decan. Fremstilling av denne forbindelse er beskrevet i litteraturen.

Det har vist seg at en rekke adamantanderivater har ytterst verdifulle terapeutiske

egenskaper, så at de er fordelaktige til anvendelse i farmasien. Det er funnet at pro-duktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig effektive til behandling av

virusinfeksjoner, som f. eks. forårsaker al-minnelig forkjølelse og influensa.

De forbindelser som fremstilles ved denne fremgangsmåte tilsvarer følgende generelle formel:

i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1—12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med 1—4 carbonatomer, i hvilken substituenten er et halogenatom, en hydroxyl-gruppe, en alkoxygruppe med 1—3 carbonatomer, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1—2 carbonatomer, en dialkylaminogrup-pe hvor hver alkylgruppe inneholder 1—2 carbonater, eller en hydroxyalkoxyalkyl-gruppe, hvor alkoxydelen har 1—3 carbonatomer, og alkyldelen inneholder 1—4 carbonatomer, en fenylgruppe, en benzylgruppe, en fenylethylgruppe eller en fenylpropylgruppe.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av syreaddisjonssalter av forbindelser som ovenfor angitt.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at 1-bromadamantan om-settes med et passende N-substituert carboxylsyreamid, hvorpå det dannede amid hydroly-seres til aminet som, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.

De her omhandlede 1-N-alkylaminoada-mantaner kan således ifølge oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av en generelt anven-delig totrinnsprosess, som i det første trinn omfatter fremstillingen av 1-N-alkylacetami-doadamantan fra 1-bromadamantan, hvorefter man i det annet trinn omdanner 1-N-alkyl-acetamidoadamantanet til det ønskede 1-N-alkylaminoadamantan ved hydrolyse, f. eks. ved anvendelse av natriumhydroxydoppløs-ning ved forhøyet temperatur. Når man går ut fra 1-bromadamantan, kan denne metode illustreres ved følgende ligninger, i hvilke adamantandelen for bekvemhets skyld betegnes Ad:

Inneholder N-substituenten i carboxyl-syreamidet en reaktiv aminogruppe, utføres omsetningen med 1-bromadamantan i en sterk syre, f. eks. svovelsyre, hvorved aminfunksjo-nen protoneres og således beskyttes mot å reagere med 1-bromadamantan.

Forbindelser med den foranstående generelle formel I får en øket farmasøytisk anvendelighet når de anvendes i form av deres salter. Eksempler på sådanne salter er hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, acetatet, lactatet, succinatet, propionatet, tar-tratet, citratet og bicarbonatet. Blant de nevnte salter foretrekkes hydrokloridet og acetatet, fordi disse salter tåles best av le-vende organismer.

Fremstillingen av saltene av 1-N-alkyl-aminoadamantaner kan utføres ved å oppløse 1-N-alkylaminoadamantanet i vann eller et annet egnet oppløsningsmiddel som inneholder en eller flere ekvivalenter av en syre. Man kan f. eks. omrøre et 1-N-alkylaminoadaman-tan med en liten mengde vann og tilsette en molar ekvivalent mengde konsentrert salt-syre. Det herved erholdte materiale kan inndampes i vakuum ved moderate temperaturer, hvorved der dannes 1-N-alkylaminoadaman-tanhydroklorid i form av et fast stoff.

Til ytterligere illustrasjon kan nevnes at de nevnte salter kan fremstilles i en oppløs-ning av et organisk oppløsningsmiddel. Man kan f. eks. oppløse l-(methylamino)-adamantan i ethanol og tilsette en alkoholisk opp-løsning av en molar ekvivalent eddiksyre. Det erholdte 1- (methylamino) -adamantanacetat kan isoleres ved inndampning av oppløsnin-gen i vakuum ved moderate temperaturer.

Ytterligere eksempler på forskjellige salter som kan fremstilles under anvendelse av passende syrer på den ovenfor beskrevne konvensjonelle måte er følgende: 1-methylaminoadamantan-succinat 1-dodecylaminoadamantan-tartrat 1-octylaminoadamantan-lactat

1- (dimethylaminopropylamino) -adaman-mantan-acetat

1- (dimethylaminoethylamino) -adaman-tanhydroklorid

1- (2-hydroxyethyl) -aminoadamantan-propionat

1-hydroxyethoxyethylaminoadamantan-sulfat

1- (3-hydroxypropyl) -aminoadamantan-bicarbonat

1- (dimethylaminopropylamino) -adamantan-diacetat

1-benzylaminoadamantan-lactat 1-anilinoadamantan-acetat 1- (2-klorethyl) -aminoadamantan-hydroklorid

1- (4-methoxybutyl) -aminoadamantan-acetat.

De ovenfor nevnte salter kan også anvendes som modifiseringsmidler i elektro-pletteringsbad.

Forbindelser som tilsvarer den foranstående generelle formel I har uventede, ønske-lige egenskaper. Som et eksempel på dette

kan nevnes at gunstige forhold med hensyn til giftighet, særlig ved forholdsvis høye doser, setter disse forbindelser i en klasse for seg selv. Absorpsjonshastigheter, lett håndte-ring, stabilitet og forenelighet med farmasøy-tiske tilsetningsmidler er også forbedret hos mange av disse forbindelser.

Disse forbindelser, adskiller seg fra den kjente forbindelse 1-aminoadamantan ved at de er mindre flyktige og har lavere smelte-punkt, hva der gjør dem særlig anvendelige i terapien på mennesker. Damptrykket for denne klasse forbindelser er vesentlig bedre enn for 1-aminoadamantan ved anvendelse til f. eks. behandling av nesen, herunder påfø-ring ved sprøytning og i dampform.

Disse forbindelser kan også anvendes som antioxydasjonsmidler, særlig i forbindelse med brenselsstoffer.

De forbindelser med den generelle formel I som inneholder hydroxyl- eller al-koxysubstituenter eller begge deler, har vist seg å være i besiddelse av fremragende hy-drofile egenskaper.

Blant forbindelsene med den generelle

formel I er monoalkylaminoforbindelsene særlig fordelaktige og foretrekkes til bekjem-pelse av virusinfeksjoner, særlig på grunn av at de er meget aktive og i bemerkelsesverdig grad ikke gir uønskede bivirkninger, hva der er påvist ved forsøk.

Mens de forannevnte fordeler hos de ikke

substituerte monoalkylaminoforbindelser gjør disse forbindelser foretrukne, har andre av de her omhandlede forbindelser særlig nyttige kombinasjoner av egenskaper under visse om-stendigheter. Substituerte alkylaminoforbin-delser har f. eks. egenskaper som er fordelaktige ved deres opparbeidelse til preparater, som f. eks. en lett oppløselighet i vann. Dette gjelder særlig de hydroxy- og alkoxysubsti-tuerte forbindelser.

Forbindelser som tilsvarer foranstående

generelle formel I har en bemerkelsesverdig virkning mot influensa A (stammene PR8, svineinfluensa, WS, WSN og FM-1), influensa A-2 (stammene Jap 305, JPC og Michigan A/AA), influensa C (stamme 1233), influensa D (Sendai-stammen) og pseudorabies (An-jesky-stammen). Forbindelsene viser dessuten virkning mot koppevira og arbovira.

1-N-methylaminoadamantan viser ved

standard-vevkulturforsøk aktivitet overfor influensa A (WSN, svineinfluensa) og influensa A-2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA), og for-bindelsen viser også utmerket in vivo-aktivitet hos mus mot influensa A (svine) og influensa A-2 (JPC og Michigan A/AA).

Forbindelsene med den generelle formel

I kan ved behandling av virusinfeksjoner anvendes på en hvilkensomhelst måte som frembringer kontakt mellom disse aktive forbindelser og det sted hvor virusinfeksjonen befinner seg i legemet. Man kan utføre be-handlingen før eller efter infeksjonen har utbredt seg. Anvendelsen kan skje parente-ralt, dvs. subcutant, intravenøst, intramusku-lært eller intraperitonalt. Alternativt eller samtidig med sådan anvendelse kan forbindelsene effektivt tilføres oralt. Da de er særlig effektive mot infeksjoner i åndedrettsorga-nene, f. eks. virus-influensa og virus-pneumo-nia, kan de tilføres i form av damp eller i forstøvet tilstand gjennom munnen eller pas-sasjene i nesen.

De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er fordelaktige også til profylak-tisk beskyttelse mot virusinfeksjoner.

De anvendte doser er avhengige av den

virus som skal bekjempes, pasientens alder, helsetilstand og vekt, av infeksjonsgraden, arten av en eventuelt samtidig anvendt behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede virknings natur. Man vil i alminnelighet anvende en daglig dose av den aktive

forbindelse fra 1 til 200 mg pr. kg legemsvekt, men der kan også anvendes mindre mengder, f. eks. 0,5 mg. En mengde på 1—50, fortrinnsvis 1—20 mg pr. kg legemsvekt pr. døgn, fordelt på en eller flere doser pr. døgn, er i alminnelighet effektiv til oppnå-else av det ønskede resultat.

Forbindelsene er særlig effektive overfor svineinfluensa. Denne sykdom kan bekjempes ved å innblande en aktiv forbindelse i det angrepne dyrs for. Til de fleste formål kan der anvendes en slik mengde aktiv forbindelse at man får fra ca. 0,0001 til 0,1 vekt% aktiv forbindelse beregnet på den totale vekts-mengde fortært for, fortrinnsvis fra 0,001 til 0,02 vekt%.

I det følgende beskrives som eksempler nogen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:

Eksempel 1.

I en 500 ml kolbe som er forsynt med propellrøreverk og tørrerør, føres der inn 102 g (1,40 mol) N-methylacetamid, 86 g (0,386 mol) 1-bromadamantan og 121 g (0,0388 mol) sølvsulfat. Utbyttene økes når reaksjonsblandingen er fri for vann og eddiksyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes i olje-bad ved 100° C i 1 time. Produktet helles i 100 ml koldt vann. Den erholdte blanding ekstraheres med ether som befries for vann med magnesiumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra hexan, hvorved man får 34,2 g (43 %) 1-N-methylacetamidamantan med smp. 122—123° C.

I en 250 ml kolbe som er forsynt med et magnetisk røreverk og en tilbakeløpskjø-ler føres der inn 15,5 g (0,060 mol) 1-N-methylacetamidadamantan, 12,0 g (0,30 mol) natriumhydroxyd og 120 ml diethylenglykol. Denne blanding oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 5 timer. Det erholdte materiale av-kjøles og helles i 900 ml vann. Ved ekstrak-sjon med ether, befrielse for vann med vann-fritt kaliumkarbonat og fordampning av ethe-ren får man 13,0 g urent 1-N-methylaminoadamantan. Dette materiales spektrum i det infrarøde område viser intet amidbånd.

Ved anvendelse av den i dette eksempel beskrevne fremgangsmåte kan der lett fremstilles andre av de omhandlede forbindelser under anvendelse av de nedenfor angitte reaksjonskomponenter, hvorved man får de pro-dukter som likeledes er angitt nedenfor. I hvert av de følgende eksempler 2—4 bringes 1-bromadamantan og den nevnte reaksjons-komponent i mengder som tilsvarer vekts-mengdene av reaksjonskomponenter i eksem-

pel 1, sammen med sølvsulfat under de i dette

eksempel beskrevne betingelser med påfølgen-

de behandling med natriumhydroxyd og ut-vinning av produktet.

Eksempel 5.

1-N-methylaminoadamantan som er frem-stillet således som beskrevet i eksempel 2,

behandles med vannfri HC1 som ledes inn i

en oppløsning av amin i ether. Det dannede

hydroklorid oppløses i varm acetonitril ved

hjelp av en liten mengde methanol. Efter av-kjøling av oppløsningen utkrystalliserer hydrokloridet som grå krystaller med smp.

226° C (temperaturgradientblokk) i et utbytte

på 11,1 g (79 %). Til analyse omkrystalliseres der en porsjon én gang fra methanol og

én gang fra en blanding av acetonitril og

methanol. Denne porsjon tørres derefter ved

100° C i 24 timer i vakuum. Smp. 250—

251° C.

Analyse:

Beregnet forCnH20NCl:

C = 65,48, H = 9,99, N = 6,94.

C = 65,74, H = 10,36, N = 6,73.

C = 65,57, H = 9,98, N = 7,11

Forbindelser som omfattes av den foran

angitte generelle formel I kan også fremstilles således som beskrevet i patentinnehave-rens patenter nr. 113 376, 113 377 og 113 378,

mens der i hans patent nr. 113 379 beskrives

fremstilling av nærliggende forbindelser.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive adamantanderivater med den generelle formel:

   1 hvilken R betegner en alkylgruppe med 1— 12 carbonatomer, en monosubstituert alkylgruppe med 1—4 carbonatomer, i hvilken substituenten er et halogenatom, en hydroxyl-gruppe, en alkoxygruppe med 1—3 carbonatomer, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1—2 carbonatomer, en dialkylaminogrup-pe hvor hver alkylgruppe inneholder 1 eller 2 carbonatomer, eller en hydroxyalkoxyalkyl-gruppe, hvor alkoxydelen har 1—3 carbonatomer, mens alkyldelen inneholder 1—4 carbonatomer, en fenylgruppe, en benzylgruppe, en fenylethylgruppe eller en fenylpropylgruppe, og av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man omsetter 1-bromadamantan med et passende N-substituert carboxylsyreamid, hvorpå man hydrolyserer det herved dannede amid til aminet, og derefter, om ønskes, overfører dette amin til et syreaddisjonssalt.