CN100572383C - 多利培南水合物结晶及其制备方法 - Google Patents
多利培南水合物结晶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100572383C CN100572383C CNB2006100287469A CN200610028746A CN100572383C CN 100572383 C CN100572383 C CN 100572383C CN B2006100287469 A CNB2006100287469 A CN B2006100287469A CN 200610028746 A CN200610028746 A CN 200610028746A CN 100572383 C CN100572383 C CN 100572383C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystallization
- doripenem
- type
- preparation
- diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 25
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims abstract description 116
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims abstract description 116
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 107
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 103
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical compound C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061926 Purulence Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071699 Infectious pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010049592 Peritonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 241000173347 Tonsilla Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了两种多利培南1.5水合物结晶，在粉末X线衍射图中，一种多利培南结晶在衍射角度2θ＝6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87度处有主峰；另一种多利培南结晶在衍射角度2θ＝12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08度处有主峰。本发明还公开了这两种结晶的制备方法。本发明的结晶稳定性高，溶解性能好；而且其制备方法简便可靠，适宜工业上实施。
Description
技术领域
本发明涉及多利培南水合物结晶及其制备方法，尤其涉及多利培南1.5水合物结晶及其制备方法。
背景技术
多利培南(doripenem)是一种β-甲基碳青霉烯(carbapenem)抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌具有广谱而平衡的强效抗菌活性。多利培南的其它名包括：S-4661，多尼培南等。化学名为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[(氨磺酰胺基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基]-4-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，结构式如下：
日本专利申请JP5294970公开了无定型多利培南，但这种无定型多利培南不稳定，在通常保存条件下易变色且纯度下降。为了克服无定型多利培南稳定性差的缺陷，中国ZL 95193672.7公开了多利培南I型结晶和II型结晶；这两种多利培南结晶的制备方法之一是将多利培南的水溶液(用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠调节pH为5.8～6.2，含有氯化钠和甘露糖醇)，冷却至-20℃或-20℃以下，将所得冻结物升温到0～-10℃，并在0～-10℃至少温度升降2次，再在-3℃或-10℃下静置1～10小时，将所得结晶真空干燥。但这种制备方法复杂，反复升降温度，耗时耗力，不适合于工业化生产多利培南结晶，而且得到的结晶稳定性也很有限。
为了解决上述问题，中国ZL 01810309.X公开了多利培南III型结晶(多利培南的二水合物结晶)和IV型结晶(多利培南的一水合物结晶)。就保存稳定性而言，III型结晶和IV型结晶优于I型结晶和II型结晶，IV型结晶优于III型结晶。但是IV型结晶的制备需要分步进行：首先向多利培南的水溶液中加入III型结晶后，使III型结晶析出，经过干燥制备III型结晶，再将所得III型结晶进一步干燥才能得到IV型结晶。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中多利培南结晶稳定性差，其制备方法复杂、耗时耗能等问题，提供新的具有优良的稳定性和溶解性能，并且适宜工业化制备的多利培南结晶，特别是新的多利培南水合物结晶。具体地，本发明提供的多利培南新晶型具有高度的稳定性，适宜作为药剂贮藏和使用；而且具有其他优良性质，例如溶解性能优良，便于制备溶液通过非肠道途径给药；制备方法简便，无需经过特别的中间晶型，适于工业规模的实施。
本发明的目的是提供一种新的多利培南水合物，即多利培南的1.5水合物。其分子式为C15H24N4O6S2·1.5H2O，结构式如下式I所示。
式I
本发明的再一目的是提供一种上述多利培南的1.5水合物结晶，在本发明中将其称为多利培南V型结晶，该结晶的粉末X线衍射图中，在衍射角度2θ＝6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87度处有主峰。
多利培南V型结晶的含水量并不一定为恒量，而是取决于干燥条件、保存条件等因素，优选1.5水合物结晶。本发明的多利培南V型结晶中的有机溶剂残留量也并不一定为恒量，而是取决于结晶方法、干燥条件等因素。
本发明的多利培南V型结晶，较佳地也可以以下述结构式所示的分子内盐的形式存在。
本发明的另一目的是提供本发明的多利培南V型结晶的制备方法，该方法包括如下步骤：在无接种或者接种多利培南晶种的条件下，从多利培南溶液中析出结晶，分离析出结晶，干燥至含水量为5.6％～6.4％，优选5.8％～6.2％，更优选6％左右。所述的多利培南溶液的溶剂是水与有机溶剂的混合液；优选在接种多利培南V型结晶的条件下，从所述的多利培南溶液中析出结晶。
在上述多利培南溶液中，水与有机溶剂的体积比，较佳地为1∶0.1～6，更佳地为1∶0.15～3。
为了获得多利培南V型结晶，优选将多利培南首先制备成水溶液，为了溶解多利培南，可以进行加热(例如，30～60℃)，溶解之后加入有机溶剂，所得多利培南溶液的重量浓度优选为3～40％。
所述的有机溶剂包括醇、丙酮、乙腈和/或四氢呋喃，所述的醇优选低级醇，所述的低级醇是指C1～4的低级醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇等低级醇，更优选异丙醇。
在本发明中，所述的析出多利培南结晶优选在0～20℃，更佳地在0～5℃并且搅拌的条件下进行，以加速结晶的生成。
本发明的多利培南V型结晶的制备方法进一步包括：在析出结晶之后，加入反溶剂和/或冷却的步骤，以便于析晶充分；所述的反溶剂包括醇、丙酮、乙腈和/或四氢呋喃等有机溶剂，所述的醇优选低级醇，该低级醇是指C1～4的低级醇，更优选甲醇、乙醇、异丙醇和/或异丁醇等低级醇，最优选异丙醇；所述的冷却较佳地冷却至-20～0℃，更佳地冷却至-18～-5℃，更佳地冷却至-15～-10℃。
本发明的多利培南V型结晶的制备方法进一步包括：采用过滤、离心等适宜的方法将所得多利培南结晶从结晶液中分离出来，分离出来的多利培南结晶可通过干燥而获得多利培南V型结晶。干燥的方法可采用任何适宜的已知方法，优选减压(真空)干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优选10～90℃，30～70℃较好，40～60℃更好；压力优选0～100mmHg，0～30mmHg较好，0～20mmHg更好，0～10mmHg最好；干燥时间优选1～15小时，2～10小时较好，2～6小时更好，所得结晶最优选在0～10mmHg下干燥2～4.5小时。无论采用何种干燥手段，都应该保证将所得样品含水量控制在5.6％～6.4％，优选5.8％～6.2％。水份的测定可以采用任何适宜方法，例如卡尔·费歇(KF)法。
本发明的又一目的是提供另一种多利培南1.5水合物的结晶，在本发明中将其称为多利培南VI型结晶，该结晶的粉末X线衍射图中，在衍射角度2θ＝12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08度处有主峰。
多利培南VI型结晶的含水量并不一定为恒量，而是取决于干燥条件、保存条件等因素，优选1.5水合物结晶。本发明的多利培南VI型结晶中的有机溶剂残留量也并不一定为恒量，而是取决于结晶方法、干燥条件等因素。
本发明的多利培南VI型结晶，也较佳地以下述结构式所示的分子内盐的形式存在。
本发明的再一目的是提供本发明的多利培南VI型结晶的制备方法，该方法包括如下步骤：在无接种或者接种多利培南晶种的条件下，从多利培南水溶液中析出结晶，分离出结晶，干燥至含水量为5.6％～6.4％，优选5.8％～6.2％，更优选6％左右。优选在接种多利培南VI型结晶的条件下，从多利培南水溶液中析出结晶。
为了获得多利培南VI型结晶，优选将多利培南首先制备成溶液，所采用的溶剂是水；为了溶解多利培南，可以进行加热(例如，30～60℃)，所得多利培南水溶液的重量浓度优选为3～40％。
在本发明中，所述的析出多利培南结晶优选在0～20℃，更佳地在0～5℃并且搅拌的条件下进行，以加速结晶的生成。
本发明的多利培南VI型结晶的制备方法进一步包括：在析出结晶之后，加入反溶剂和/或冷却的步骤，以便于析晶充分；所述的反溶剂包括醇、丙酮、乙腈和/或四氢呋喃等有机溶剂，所述的醇优选低级醇，该低级醇是指C1～4的低级醇，更优选甲醇、乙醇、异丙醇和/或异丁醇等低级醇，最优选异丙醇；所述的冷却较佳地冷却至-20～0℃，更佳地冷却至-18～-5℃，更佳地冷却至-15～-10℃。
本发明的多利培南VI型结晶的制备方法进一步包括：采用过滤、离心等适宜的方法将所得多利培南结晶从结晶液中分离出来，分离出来的多利培南结晶可通过干燥而获得多利培南VI型结晶。干燥的方法可采用任何适宜的已知方法，优选减压(真空)干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优选10～90℃，30～70℃较好，40～60℃更好；压力优选0～100mmHg，0～30mmHg较好，0～20mmHg更好，0～10mmHg最好；干燥时间优选1～15小时，2～10小时较好，2～6小时更好，所得结晶最优选在0～10mmHg下干燥2～4.5小时。无论采用何种干燥手段，都应该保证将所得样品含水量控制在5.6％～6.4％，优选5.8％～6.2％。水份的测定可以采用任何适宜方法，例如卡尔·费歇(KF)法。
本发明的多利培南V型结晶和VI型结晶可用于制备各种制剂供药用，特别是用作抗感染药物。
本发明的制剂可以采用纯的多利培南结晶V型结晶和VI型结晶，也可以采用多利培南结晶V型结晶和VI型结晶的任意比例的混合物。
将含有本发明多利培南结晶的组合物用作抗感染药物时，给药途径可以是肠道给药或非肠道给药；给药剂型可以是注射剂、局部给药制剂、外用剂、口服制剂等，优选注射剂，包括含有本发明多利培南结晶的粉针剂或冷冻干燥制剂。
含有本发明多利培南结晶的组合物用作抗感染药物时，可用于治疗由对本品敏感的致病微生物引起的各种感染，例如：败血症，感染性心内膜炎；深部皮肤感染症，淋巴管炎，淋巴节炎；外伤、烫伤及手术创伤等的二次感染、骨髓炎，关节炎；咽喉炎，扁桃体炎(含扁桃体周围炎，扁桃体周围脓疡)；肺炎，肺脓疡，脓胸，慢性呼吸器病变的二次感染；复杂性膀胱炎，肾盂肾炎，前列腺炎(急性、慢性)，副睾丸炎；腹膜炎，腹腔内脓疡；胆囊炎，胆管炎，肝脓疡；子宮内感染，子宮附件炎，子宮旁结合组织炎；眼窝感染，角膜炎(含角膜溃疡)，眼内炎(含全眼球炎)；中耳炎；颚骨周边蜂窝组织炎，颚炎；等等。
含有本发明多利培南结晶的组合物用作抗感染药物时，其用法用量根据患者的年龄和症状、感染的种类等因素来确定。如采用注射剂，通常，成人1日给药2到3次，1次0.2～0.3克，在30～60min内静脉滴注。
本发明的积极进步效果在于：1)本发明的多利培南VI型结晶和多利培南V型结晶具有优良的稳定性。将本发明所制备的多利培南V型结晶和多利培南VI型结晶分别密封于玻璃管制注射剂瓶中，在40℃和相对湿度75％的条件下放置6个月，被考察样品的有关物质和含量等均无明显变化。将本发明所制备的多利培南VI型结晶和多利培南V型结晶分别密封于玻璃管制注射剂瓶中，在25℃和相对湿度60％的条件下放置12个月，被考察样品的有关物质和含量等均无明显变化。2)本发明的多利培南V型结晶和多利培南VI型结晶具有优良的溶解性能，便于通过非肠道途径给药。分别称取本发明所制备的多利培南V型结晶和多利培南VI型结晶0.27克，加入生理盐水100毫升，震摇后可迅速溶解。3)本发明的多利培南V型结晶和多利培南VI型结晶制备方法简便，无需经过中间晶型过渡，所采用的仪器、设备和操作均无特殊和苛刻的要求，适于工业规模的实施。
附图说明
图1为本发明的多利培南V型结晶的粉末X线衍射谱；
图2为本发明的多利培南VI型结晶的粉末X线衍射谱。
具体实施方式
下述实施例应被视为对本发明的进一步说明，而并非对本发明精神和范围的界定和局限。
适于充当本发明原料的多利培南可以按照任何已知的方法合成。例如下述文献中所公开的多利培南的合成方法：US5,317,016；Iso，Y；Irie，T，Nishino，Y，et al.A Novel 1 β-mehylcarbapenem antibiotic，S-4661Synthesis andstructure-activity relationships of 2-(5-substituted pyrrolidin-3-ylthio)-1β-methylcarbapenems.J Antibiotics，1996，49(2)：199-209；Iso，Y；Irie，T，IwakiT，et al.Synthesis and modification of a novel 1β-methyl carbapenem antibiotic，S-4661.J Antibiotics，1996，49(5)：478-484；以及Nishino Y，Kobayashi M，Shinno T，et al.Practical large-scale synthesis of doripenem：a novel 1β-methylcarbapenem antibiotic.Org Process Res Dev，2003，7(5)：846-850。
适于充当本发明原料的多利培南，可以存在于制备多利培南的操作所得到的多利培南溶液中，也可以包括各种固体形态，如已知的无定型、I型结晶、II型结晶、III型结晶和IV型结晶等；也可以是各种纯度，纯度可以在60％以上，在80％以上较好，在90％以上更好，在95％以上最好。
粉末X线衍射的测定条件：铜靶，波长1.5406埃石墨晶体过滤器，管电压40KV，管电流40mA，衍射角度2θ的测定误差约为±0.2，即使使用非常精密的仪器，测定误差也可能达到±0.1。
实施例1
将多利培南粗品(10g)在50～55℃溶于蒸馏水(200mL)中，加入活性炭(0.6g)脱色，抽滤。趁热向滤液中加入异丙醇(90mL)，冷至15～20℃搅拌1小时，再冷至0～5℃搅拌2小时。向所得悬浊液中滴加异丙醇(90mL)，然后0～5℃搅拌2小时，最后冷至-10℃搅拌过夜。滤集析出的结晶，用异丙醇∶水(体积比4∶1)洗涤滤饼。将所得滤饼于50℃减压(0～10mmHg)干燥约4小时至含水量为6％左右，得多利培南V型结晶。
所得结晶的粉末X衍射谱见图1，其中在衍射角度2θ＝6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87处有主要峰。此外，在衍射角度2θ＝10.91、25.37、36.49、37.20处有次要峰。
元素分析：C15H24N4O6S2·1.5H2O
卡尔·费歇(KF)法水份测定
理论值(1.5水合物)：6.04％
测定值：5.91％
实施例2
将多利培南粗品(10g)在60～65℃溶于蒸馏水(100mL)中，加入活性炭(0.3g)脱色，抽滤。将滤液冷至室温，搅拌1小时，再冷至0～5℃搅拌3小时；向所得悬浊液中滴加异丙醇(100mL)，然后0～5℃搅拌2小时。最后，冷至-15℃搅拌过夜，滤集析出的结晶，用异丙醇∶水(体积比4∶1)洗涤滤饼。将所得滤饼于50℃减压(10～20mmHg)干燥约5.5小时至含水量为6％左右，得多利培南VI型结晶。
所得结晶的粉末X衍射谱见图2，其中在衍射角度2θ＝12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08处有主要峰。此外，在衍射角度2θ＝10.78、17.93、35.48、37.13处有次要峰。
元素分析：C15H24N4O6S2·1.5H2O
卡尔·费歇(KF)法水份测定
理论值(1.5水合物)：6.04％
测定值：5.87％
实施例3
将多利培南粗品(10g)在50～55℃溶于蒸馏水(200mL)中，加入活性炭(0.6g)脱色，抽滤。趁热向滤液中加入异丙醇(90mL)，向所得溶液中投入多利培南V型结晶的晶种，冷至15～20℃搅拌1小时，再冷至0～5℃搅拌2小时。向所得悬浊液中滴加异丙醇(90mL)，然后0～5℃搅拌2小时，最后冷至-10℃搅拌过夜。滤集析出的结晶，用异丙醇∶水(体积比4∶1)洗涤滤饼。将所得滤饼于50℃减压(0～10mmHg)干燥约4小时至含水量约为6％，得多利培南V型结晶(8.4g，精制率84％)。
实施例4
将多利培南粗品(10g)在60～65℃溶于蒸馏水(100mL)中，加入活性炭(0.3g)脱色，抽滤。将滤液冷至室温，投入多利培南VI型结晶的晶种，搅拌1小时，再冷至0～5℃搅拌3小时；向所得悬浊液中滴加异丙醇(100mL)，然后0～5℃搅拌2小时。最后，冷至-15℃搅拌过夜，滤集析出的结晶，用异丙醇∶水(体积比4∶1)洗涤滤饼。将所得滤饼于50℃减压(10～20mmHg)干燥约5.5小时至含水量约为6％，得多利培南VI型结晶(8.7g，精制率87％)。
实施例5
将多利培南(10g)在50～55℃溶于蒸馏水(200mL)中，加入活性炭(0.3g)脱色，抽滤。趁热向滤液中加入丙酮(100mL)，向所得溶液中投入多利培南V型结晶的晶种，冷至15～20℃搅拌1小时，再冷至0～5℃搅拌2小时。向所得悬浊液中滴加丙酮(90mL)，然后0～5℃搅拌2小时，最后冷至-15℃搅拌过夜。滤集析出的结晶，用丙酮∶水(5∶1)洗涤滤饼。将所得滤饼于60℃减压(0～10mmHg)干燥约3小时至含水量约为6％，得多利培南V型结晶(8.1g，精制率81％)。
实施例6
将(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-5-[(氨磺酰基胺基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基]-4-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苄基)酯(30g)溶于四氢呋喃(200ml)中，加入去离子水(260ml)和10％钯碳(19g)。将所得悬浊液在氢气(0.4MPa)下26～30℃搅拌2h。滤除钯碳，减压蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯(3×300ml)洗涤所得水层。分取水层，得到多利培南粗品溶液，加入活性炭(0.5g)脱色，抽滤。向滤液中投入多利培南VI型结晶的晶种，搅拌1小时，再冷至0～5℃搅拌3小时；向所得浆液中滴加丙酮(300mL)，然后0～5℃搅拌2小时。最后，冷至-15℃搅拌过夜，滤集析出的结晶，用丙酮∶水(5∶1)洗涤滤饼。将所得滤饼于40℃减压(0～10mmHg)干燥约6小时至含水量约为6％，得多利培南VI型结晶(10.9g，收率60％)。
试验实施例1
将多利培南II型结晶和本发明所制备的多利培南V型结晶和VI型结晶各0.27克分别密封于10毫升玻璃管制注射剂瓶中，在40℃和相对湿度75％的条件下放置6个月，考察3种样品的有关物质和含量变化情况。有关物质和含量采用高效液相(HPLC)法测定。
有关物质测定结果(％)
| 保存时间(月) | II型 | V型 | VI型 |
| 0 | 0.43 | 0.29 | 0.28 |
| 6 | 5.41 | 0.39 | 0.28 |
含量测定结果(％)
| 保存时间(月) | II型 | V型 | VI型 |
| 0 | 99.68 | 100.5 | 99.77 |
| 6 | 94.88 | 99.20 | 99.65 |
上述稳定性试验结果表明，多利培南V型结晶和VI型结晶在加速稳定性试验条件下考察6个月，有关物质和含量均无明显变化；而多利培南II型结晶在同样条件下，有关物质明显增加，含量显著下降。因此，多利培南V型结晶和VI型结晶比II型结晶稳定。
Claims (8)
1、一种多利培南1.5水合物的结晶，该结晶的粉末X线衍射图中，在衍射角度2θ＝6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87度处有主峰，在衍射角度2θ＝10.91、25.37、36.49和37.20处有次要峰。
2、一种多利培南1.5水合物的结晶，该结晶的粉末X线衍射图中，在衍射角度2θ＝12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08度处有主峰，在衍射角度2θ＝10.78、17.93、35.48和37.13处有次要峰。
3、一种如权利要求1所述的结晶的制备方法，该方法包括如下步骤：从多利培南的水与有机溶剂的混合液中析出结晶，分离该析出结晶，干燥至含水量为5.6％～6.4％，其中，所述的水与有机溶剂的体积比为1∶0.15～3，该有机溶剂选自C1～4的低级醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其是在权利要求1所述的结晶作为晶种的条件下进行结晶。
5、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将结晶干燥的步骤包括将结晶在40～60℃、0～10mmHg下干燥2～4.5小时。
6、一种如权利要求2所述的结晶的制备方法，该方法包括如下步骤：从多利培南水溶液中析出结晶，并将析出的结晶干燥至含水量为5.6％～6.4％。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其是在权利要求2所述的结晶作为晶种的条件下进行结晶。
8、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将结晶干燥的步骤包括将结晶在40～60℃、0～10mmHg下干燥2～4.5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100287469A CN100572383C (zh) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | 多利培南水合物结晶及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100287469A CN100572383C (zh) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | 多利培南水合物结晶及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101100468A CN101100468A (zh) | 2008-01-09 |
| CN100572383C true CN100572383C (zh) | 2009-12-23 |
Family
ID=39034943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100287469A Active CN100572383C (zh) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | 多利培南水合物结晶及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100572383C (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102285988B (zh) * | 2011-09-08 | 2012-09-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种多尼培南水合物晶体及其制备方法 |
| EP2776440A1 (en) * | 2011-11-08 | 2014-09-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphs of doripenem |
| CN104072497B (zh) * | 2013-03-29 | 2017-10-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种多尼培南新结晶及其制备方法 |
| KR101910048B1 (ko) | 2014-04-28 | 2018-10-22 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법 |
-
2006
- 2006-07-07 CN CNB2006100287469A patent/CN100572383C/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Synthesis and Modification of a Novel 1β-Methyl Carbapenem Antibiotic, S-4661. YASUYOSHI ISO, et al.The Journal of Antibiotics,Vol.49 No.5. 1996 |
| Synthesis and Modification of a Novel 1β-Methyl Carbapenem Antibiotic, S-4661. YASUYOSHI ISO, et al.The Journal of Antibiotics,Vol.49 No.5. 1996 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101100468A (zh) | 2008-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562181A (en) | Amorphous form of cefuroxime ester | |
| CN100572383C (zh) | 多利培南水合物结晶及其制备方法 | |
| CN102190667B (zh) | 一种纯化盐酸头孢替安的制法 | |
| CN107501268B (zh) | 一种替比培南酯及其中间体的制备方法 | |
| US9012628B2 (en) | Crystalline form of ertapenem sodium and preparation method therefor | |
| JP2011241212A (ja) | カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）中間体を用いてカルバペネム抗生物質を改善するプロセス、及びそのプロセスにおいてカルバペネムを回収する方法 | |
| CN102276611A (zh) | 一种替比培南酯的重结晶精制方法 | |
| WO2013029293A1 (zh) | 一种制备厄他培南钠的方法 | |
| CN112957333A (zh) | 注射用磷酸特地唑胺及其制备方法 | |
| CN103288853A (zh) | 一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺 | |
| CN108358979B (zh) | 泰万菌素的纯化方法 | |
| CN102977101A (zh) | 多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途 | |
| CN110372729B (zh) | 一种氟氧头孢钠的精制方法 | |
| CN103159784B (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂 | |
| CN102757430B (zh) | 一种替比培南的制备方法 | |
| CN111187285B (zh) | 氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN103130820A (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法 | |
| CN104072497B (zh) | 一种多尼培南新结晶及其制备方法 | |
| CN103145734B (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂 | |
| CN114621254B (zh) | 一种头孢哌酮钠的制备方法 | |
| CN103130821B (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂 | |
| CN103159785A (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂 | |
| WO2023082055A1 (zh) | 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途 | |
| KR100423890B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 | |
| CN104958253A (zh) | 一种儿童型阿莫西林舒巴坦钠与低钠载体药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151104 Address after: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No. Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320 Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Country or region after: China Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: 222006 No. 8 Julong North Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang Patentee before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Country or region before: China Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY |
|
| CP03 | Change of name, title or address |