CN104910190B - 一种头孢替安二盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢替安二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：AFTA和有机碱成盐后与酰化试剂反应制得AFTA的混合酸酐反应液；在有机溶剂中对7‑AMT的羧基进行保护，得到7‑AMT的溶解液；然后将7‑AMT的溶解液加入到AFTA的混合酸酐反应液中进行酰化缩合反应，反应结束后加入水和盐酸进行水解，分出水相，得到甲酰头孢替安的酸溶液；甲酰头孢替安在酸性条件下继续水解得到头孢替安，水解得到的头孢替安再和盐酸成盐，再经结晶、过滤、洗涤、干燥即得到头孢替安二盐酸盐。本发明工艺过程简单、高效，生产过程温和易控制，制得的产品质量均匀、稳定，可适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素药物的制备方法，具体地说是一种头孢替安二盐酸盐的制备方法。
背景技术
头孢替安二盐酸盐是第二代注射用头孢菌素抗生素，其对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，从而使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。
头孢替安二盐酸盐的合成路线通常是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，先在其3位上引入相应的侧链得到7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸（7-AMT），再在7位上引入相应的侧链即得到头孢替安二盐酸盐。该合成路线中7-AMT的合成技术和结晶操作已发展的比较成熟，工艺路线也基本一致，只是在结晶过程中水、结晶溶媒、目标物等物料的配比上稍有差异，而七位上侧链的引入则存在较多的问题。
公开号为CN101096373A的专利公开了一种先将甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸和二氯亚砜反应制得甲酰氨基-噻唑基-4-乙酰氯，再和7-AMT的溶解液进行缩合的方法，该方法的生产过程不易控制，且制得的粗产品需要多次精制才能达到相应的质量要求。美国专利USP441874和USP6787649分别描述了两种采用酰氯法合成头孢替安盐酸盐的方法，但其收率较低。专利CN2007100368831公开了一种以ATA为原料先制备出ATC·HCl晶体再进一步合成头孢替安盐酸盐的方法，该方法在生产过程中需要通入氯化氢气体，对反应设备和物料配比的要求很高，生产过程难以控制，且存在很大的安全隐患。公告号为CN101648961B的专利提供了一种先将2-（2-氨基噻唑基-4-基）乙酸盐酸盐和二氯亚砜反应制得2-（2-氨基噻唑基-4-基）乙酰氯盐酸盐结晶物，再和7-AMT的溶解液进行缩合的方法，该方法需要对中间产物2-（2-氨基噻唑基-4-基）乙酰氯盐酸盐进行结晶、纯化等操作，进行下一步反应前还需要重新计算该中间产物的加入量，使生产过程复杂化，且该中间体不稳定，极易吸潮，不易储存，同时该方法对生产设备要求较高，不适用于大规模生产。
发明内容
本发明的目的就是提供一种头孢替安二盐酸盐的制备方法，以解决现有技术中存在的产品收率低、生产过程不易控制以及不适用于工业化大生产的问题。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的头孢替安二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a. 将2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸溶于有机混合溶剂，降温至-40~0℃，加入有机碱进行成盐反应5~60min；降温至-50~-5℃，加入吡啶类催化剂，再加入特戊酰氯，并于-30~-5℃下反应0.5~2h，得到2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸的混合酸酐反应液；
b. 将7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸溶于有机溶剂，降温至-5℃，加入有机碱羧基保护剂进行溶解保护，得到7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸的溶解液；
c. 将上述溶解液在10~60min内于-45~-5℃的温度下加入到所述2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸的混合酸酐反应液中，控制温度在-40~-5℃，反应3~8h，待反应结束，加入水和盐酸进行水解，分出水相，得甲酰头孢替安的酸溶液；
d. 向上述甲酰头孢替安酸溶液中加入甲醇，20~50℃下水解4~10h，得头孢替安溶液，再与盐酸反应成盐，经结晶、过滤、洗涤得头孢替安二盐酸盐粗品，再经精制即得头孢替安二盐酸盐成品。
所述步骤a中的有机混合溶剂为二氯甲烷和DMF的混合溶剂或二氯甲烷和DMA的混合溶剂；有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍或1,8-二氮杂二环（5,4,0）十一碳-7-烯（代号DBU）中的任意一种；吡啶类催化剂为3-甲基吡啶或4-甲基吡啶。
所述步骤a中的成盐反应液降温至-50~-45℃。
所述步骤b中的7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸由7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氨唑在三氟化硼乙腈络合物催化下反应得缩合液，经水解、结晶、离心、干燥制得。
所述步骤b中的有机碱羧基保护剂为二乙胺、三乙胺、四甲基胍、DBU中的任意一种。
所述步骤b中的溶解保护温度为-5~15℃，时间为5~50min。
所述步骤c中溶解液的加入温度为-45~-35℃。
所述步骤c中反应结束的判断标准为7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸的残留量≤3.8mg/ml；
所述步骤c中所加盐酸为浓度≥34%的浓盐酸。
所述步骤d中甲醇的加入量按甲醇与盐酸的重量比为0.2~1.0：1.0计；水解结束的判断标准为甲酰头孢替安的残留量≤1.0%。
本发明步骤a中制得的混合酸酐反应液无需结晶、分离，直接用于下一步反应，缩短了反应工艺，且步骤c中的酰化反应为液相与液相之间的反应，所以反应过程温和，容易控制。
本发明制备头孢替安二盐酸盐的反应式如下：
1.AFTA混合酸酐的制备
2.7-AMT的溶解
3.甲酰头孢替安的制备
4.甲酰头孢替安水解得头孢替安
5.头孢替安与盐酸反应得头孢替安二盐酸盐
与现有技术相比，本发明提供的制备头孢替安二盐酸盐的方法无须特殊设备，每步反应所得中间体均较稳定，且无需分离，直接进入下一步反应，故无需重新计算加入量，同时简化了生产工艺；本发明的反应在液相与液相间进行，故反应过程温和，容易控制；本发明的溶媒量少，所用溶剂均可回收利用，可有效降低生产成本，所得产品质量均匀、稳定，收率高，实现了绿色环保型生产，可适用于产业化规模生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，不以任何形式限制本发明的范围。本发明所使用的原料均为市售产品。
7-AMT是由7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氨唑在三氟化硼乙腈络合物催化下反应得缩合液，再经水解、结晶、离心、干燥制得。
实施例1：
a. 将26.8g的AFTA加入由22ml的DMA和90ml的二氯甲烷配制成的混合溶剂中，降温至-15~-5℃，缓慢加入15.0g三乙胺，搅拌，反应15~30min，使其充分成盐；将反应液降温至-50~-45℃，加入适量4-甲基吡啶，快速加入18.1g特戊酰氯，控制温度在-16~-12℃，反应1h，得到AFTA的混合酸酐反应液。
b. 将50g的7-AMT加入到200ml乙腈中，降温至-5℃，缓慢加入22.8g三乙胺，然后升温至3℃~10℃，搅拌溶解10~20min，得到7-AMT的溶解液。
c. 将7-AMT的溶解液在15~45min内于-40~-35℃的条件下加入到AFTA的混合酸酐反应液中，然后控制温度在-20~-15℃，进行酰化缩合反应3~8h，取样检测7-AMT残留量≤3.8mg/ml结束反应，向反应液中加入110ml水和42g浓盐酸，搅拌水解，静置30min后分相，保留水相。
d. 向水相中加入20ml甲醇，升温至45℃开始水解，时间为4~10h，取样检测甲酰头孢替安残留量≤1.0%时水解结束，加入丙酮进行结晶，得头孢替安二盐酸盐结晶体，经过滤、洗涤得到湿品。头孢替安二盐酸盐湿品再在水中溶解，加活性炭脱色，再加入一定量的盐酸，结晶溶媒（丙酮），即得到头孢替安二盐酸盐的精品结晶液，然后经过滤、洗涤、干燥，得到头孢替安二盐酸盐成品56.5g，重量收率为1.130，物质的量收率为90.74%（以7-AMT计算）。
实施例2：
a. 将26.8g的AFTA加入由35ml的DMF和110ml的二氯甲烷配制成的混合溶剂中，降温至-15~-5℃，缓慢加入15.0g三乙胺，搅拌，反应15~30min，使其充分成盐；将反应液降温至-50~-45℃，加入适量3-甲基吡啶，快速加入18.1g特戊酰氯，控制温度在-16~-12℃，反应1h，得到AFTA的混合酸酐反应液。
b. 将50g的7-AMT加入到300ml二氯甲烷中，降温至-5℃，缓慢加入25.16g四甲基胍，缓慢升温至0℃~5℃，搅拌反应5~15min，得到7-AMT的溶解液。
c. 将7-AMT的溶解液在10~15min内于-40~-35℃的条件下加入到AFTA的混合酸酐反应液中，然后升温至-25~-20℃，进行酰化缩合反应3~8h，取样检测7-AMT残留量为≤3.8mg/ml结束反应，向反应液中加入110ml水和42g浓盐酸，搅拌水解，静置30min后分相，保留水相。
d. 向水相中加入50ml甲醇，升温至30℃开始水解，后续操作均同实施例1。
得到头孢替安二盐酸盐精品56.8g，重量收率为1.136，物质的量收率为91.22%（以7-AMT计算）。
实施例3：
a. 将26.8g的AFTA加入由35ml的DMF和110ml的二氯甲烷配制成的混合溶剂中，降温至-10~0℃，缓慢加入10.9g二乙胺，搅拌，反应5~20min，使其充分成盐；将反应液降温至-50~-45℃，加入适量3-甲基吡啶，快速加入18.1g特戊酰氯，控制温度在-30~-22℃，反应2h，得到AFTA的混合酸酐反应液。
b. 将50g的7-AMT加入到300ml二氯甲烷中，降温至-5℃，缓慢加入16.5g二乙胺，升温至6℃~10℃，搅拌溶解30~40min，得到7-AMT的溶解液。
c. 将7-AMT的溶解液在10~15min内于-40~-35℃的条件下加入到AFTA的混合酸酐反应液中，然后升温至-25~-20℃，进行酰化缩合反应3~8h，取样检测7-AMT残留量为≤3.8mg/ml结束反应。向反应液中加入110ml水和42g浓盐酸，搅拌水解，静置30min后分相，保留水相。
d. 向水相中加入10ml甲醇，升温至50℃开始水解，后续操作均同实施例1。
得到头孢替安二盐酸盐精品56.6g，重量收率为1.132，物质的量收率为90.91%（以7-AMT计算）。
实施例4：
a. 将26.8g的AFTA加入由22ml的DMA和90ml的二氯甲烷配制成的混合溶剂中，降温至-25~-15℃，缓慢加入17.1g四甲基胍，搅拌，反应35~50min，使其充分成盐；将反应液降温至-20~-15℃，加入适量4-甲基吡啶，快速加入18.1g特戊酰氯，升温至-13~-5℃，反应0.5h，得到AFTA的混合酸酐反应液。
b. 将50g的7-AMT加入到200ml乙腈中，降温至-5℃，缓慢加入16.5g二乙胺，升温至10℃~15℃，搅拌溶解30~40min，得到7-AMT的溶解液。
c. 将7-AMT的溶解液在30~60min内于-15~-10℃的条件下加入到AFTA的混合酸酐反应液中，然后升温至-10~-5℃，进行酰化缩合反应3~8h，取样检测7-AMT残留量为≤3.8mg/ml结束反应。向反应液中加入110ml水和42g浓盐酸，搅拌水解，静置30min后分相，保留水相。
d. 向水相中加入30ml甲醇，升温至30℃开始水解，后续操作均同实施例1。
得到头孢替安二盐酸盐精品56.4g，重量收率为1.128，物质的量收率为90.59%（以7-AMT计算）。
实施例5：
a. 将26.8g的AFTA加入由22ml的DMA和90ml的二氯甲烷配制成的混合溶剂中，降温至-40~-30℃，缓慢加入22.6gDBU，搅拌，反应45~60min，使其充分成盐；将反应液降温至-35~-30℃，加入适量3-甲基吡啶，快速加入18.1g特戊酰氯，控制温度在-18~-14℃，反应1h，得到AFTA的混合酸酐反应液。
b. 将50g的7-AMT加入到200ml乙腈中，降温至-5℃，缓慢加入34.2gDBU，然后升温至0℃~5℃，搅拌溶解40~50min，得到7-AMT的溶解液。
c. 将7-AMT的溶解液在20~50min内于-45~-40℃的条件下加入到AFTA的混合酸酐反应液中，然后控制温度在-40~-35℃，进行酰化缩合反应3~8h，取样检测7-AMT残留量为≤3.8mg/ml结束反应。向反应液中加入110ml水和42g浓盐酸，搅拌水解，静置30min后分相，保留水相。
d. 向水相中加入40ml甲醇，升温至20℃开始水解，后续操作均同实施例1。
得到头孢替安二盐酸盐精品56.3g，重量收率为1.126，物质的量收率为90.44%（以7-AMT计算）。
Claims (9)
1.一种头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
a. 将2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸溶于有机混合溶剂，降温至-40~0℃，加入有机碱进行成盐反应5~60min；降温至-50~-5℃，加入吡啶类催化剂，再加入特戊酰氯，并于-30~-5℃下反应0.5~2h，得到2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸的混合酸酐反应液；
b. 将7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸溶于有机溶剂，降温至-5℃，加入有机碱羧基保护剂进行溶解保护，得到7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸的溶解液；
c. 将上述溶解液在10~60min内于-45~-5℃的温度下加入到所述2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸的混合酸酐反应液中，控制温度在-40~-5℃，反应3~8h，待反应结束，加入水和盐酸进行水解，分出水相，得甲酰头孢替安的酸溶液；
d. 向上述甲酰头孢替安酸溶液中加入甲醇，20~50℃下水解4~10h，得头孢替安溶液，再与盐酸反应成盐，经结晶、过滤、洗涤得头孢替安二盐酸盐粗品，再经精制即得头孢替安二盐酸盐成品。
2.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的有机混合溶剂为二氯甲烷和DMF的混合溶剂或二氯甲烷和DMA的混合溶剂；有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍或1,8-二氮杂二环（5,4,0）十一碳-7-烯中的任意一种；吡啶类催化剂为3-甲基吡啶或4-甲基吡啶。
3.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的成盐反应液降温至-50~-45℃。
4.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸由7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氨唑在三氟化硼乙腈络合物催化下反应得缩合液，经水解、结晶、离心、干燥制得。
5.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的有机碱羧基保护剂为二乙胺、三乙胺、四甲基胍、1，8-二氮杂二环（5,4,0）十一碳-7-烯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的溶解保护温度为-5~15℃，时间为5~50min。
7.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤c中溶解液的加入温度为-45~-35℃。
8.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤c中反应结束的判断标准为7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸的残留量≤3.8mg/ml；
所述步骤c中所加盐酸为浓度≥34%的浓盐酸。
9.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤d中甲醇的加入量按甲醇与盐酸的重量比为0.2~1.0：1.0计；水解结束的判断标准为甲酰头孢替安的残留量≤1.0%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |