LU81432A1 - Production de penicillines - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L’APPUI D'UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS ^CQMPAM pour
Production de pénicillines.
<< * La présente invention concerne un nouveau procédé de production d'agents antibactériens appartenant à la classe des pénicillines dites semi-synthétigues et, de préférence, à la sous-classe des pénicillines portant un radical α-amino sur la • chaîne acyle latérale en position 6, comme dans l'ampicilline et l'amoxicilline.
La première pénicilline du commerce comprenant un radical α-amino sur la chaîne 6-acylamido latérale a été l'ampi-
CD.MdC.GP.6 SY-1611C
cilline ou acide 6-(D-a-amino-a-phénylacétamido)pénicillani-que (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.985-648).
L'amoxicilline est un agent antibactérien utilisé en médecine humaine et vendu à l'état de trihydrate de l'acide libre (à savoir, le zwitterion). Ce composé est décrit, par exemple, dans le brevet anglais n° 978.17¾ dans J. Chem. Soc. (Londres), pages 1.920 à 1.922 (1971) et dans Antimicro-bial Agents and Chemotherapy - 1970, pages 407 à 430 (1971).
Ce composé est l'acide 6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphényl)acéta-midojpénicillanique.
L'utilisation des chlorhydrates de chlorures d'aminoacides pour la préparation de ces pénicillines a été décrite dans différents brevets, par exemple les brevets anglais n° 938.321 et 959.853 pour la conduite des opérations en milieu anhydre (suivant le second brevet, le radical carboxyle de l'acide 6-aminopénicillanique est protégé par un radical silyle pendant l'acylation, comme décrit aussi dans le brevet anglais n° 1.008.468 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-249.622) et le brevet anglais n° 962.719 pour la conduite des opérations dans l1acétone aqueuse froide. Ces pénicillines sont des'aminoacides amphotères dont l'isolement a par conséquent été effectué (par exemple comme décrit dans les brevets s des Etats-Unis d'Amérique n° 3.157*640 et 3-271.389) au moyen de certaines amines secondaires aliphatiques non symétriques ramifiées (appelées souvent amines résineuses liquides), qui avaient déjà été utilisées pour l'isolement de l'acide 6-aminopénicillanique qui est également un aminoacide amphotère (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.008.956). Différents procédés perfectionnés pour l'isolement et la purification de ces pénicillines ont été décrits, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.180.862, suivant lequel on utilise des β-naphtalènesulfonates, et dans le brevet des Etats-
Unis d’Amérique n° 3*198.804, suivant lequel on isole l'héta-cilline comme composé intermédiaire, puis on hydrolyse aisément cette dernière.
L'utilisation d'un radical silyle pour protéger le radical carboxyle d'une pénicilline naturelle pendant la décomposition chimique en acide 6-aminopénicillanique a été décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3*499*909* L'utilisation de l'acide 6-aminopénicillanique silylé pendant l'acylation en milieu anhydre au moyen des chlorhydrates de chlorures d'aminoacides a été décrite dans de nombreux "brevets, par exemple les "brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.479 .018, 3-595-855, 3-654.266, 3-479-338 et 3.487.073. Certains de ces "brevets décrivent aussi l'utilisation d'amines résineuses liquides. On peut se référer à ce propos également aux "brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.912.719, 3.980.637 et 4.128.547.
Le "brevet anglais n° 1.339-605 comprend différents exemples spécifiques et détaillés de préparation de l'amoxicilline par réaction d'un, dérivé silylé de l'acide 6-aminopénicillanique avec un dérive réactif (notamment le chlorhydrate du chlorure) de l'acide D-(-)-a-amino-p-hydroxyphényl-acétique dont le radical amino est protégé, puis par élimina-i tion du ou des radicaux silyle au cours d'une hydrolyse ou alcoolyse et ensuite, lorsque la chose est possible, par collecte de l'amoxicilline, habituellement sous la forme du tri-hydrate cristallin. Ainsi, l'amoxicilline cristalline est obtenue dans l'exemple 1 par précipitation au pH isoélectrique à partir d'une solution aqueuse, par exemple à pH 4,7* Il est à présumer que la purification est effectuée dans cet exem-pie par dissolution du produit brut (avant la précipitation au pïï isoélectrique) dans de l'eau d'un pH du domaine acide, par exemple de 1,0,(par exemple dans l'acide chlorhydrique aqueux) (TTL ΜΗΠ CP A _ X _ cv ί τ n en présence d'un solvant organique non miscible à l'eau tel que la méthylisobutylcétone. Le procédé appliqué dans le . brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3*674.776 est pour beau coup le même.
La présente invention a pour objet un procédé de production d'une pénicilline connue, suivant lequel on fait réagir un composé de formule:
0 S
Il X \ ^CH
(CH,),Si-0-C-KH-0H-GH G — ητΡ
33 || | CHJ
X1—T
C-O-B
II
o où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 3-phtalidyle, 1- [ ( éthoxycarbonyl) oxy] éthyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxy-métbyle dans un solvant organique inerte anhydre et de préférence dans le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une base faible,qui est de préférence l'oxyde de propylène, et de préférence à une température supérieure à -10°C, qui est de préférence de -8 à +20°C, plus avantageusement de 0 à 20°C i et le plus avantageusement d'environ 20°C, avec un poids à peu près équimolaire d'un chlorure d'acide ou chlorhydrate de chlorure d'acide, ce dernier étant de préférence ajouté peu à peu à la solution du premier, puis, si nécessaire, on remplace le radical B par un atome d’hydrogène.
Une pénicilline connue telle que définie ci-dessus est une pénicilline qui a déjà été décrite dans les brevets et la littérature scientifique, y compris les résumés qui en sont publiés.
L'invention a de plus pour objet un procédé de pro-
1 -1¾. J
duction du compose de formule:
0 S
, , Il / \ /CH,
( CH* ) *Si-0-C-NH-CH-CH C^T nxP
33 | , |^-CH5
1-H-CH
cf I
. C-O-B
II
o où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 3-phtalidyle, l-[(éthoxyearbonyl)oxy]éthyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxy-.méthyle, suivant lequel on ajoute du dioxyde de carbone sec à l'état gazeux à une solution d'un composé de formule:
yS
/ X ^ch* ( CH* ) *Si-M-CH-CH C c nn 33 || | CHj
J-H-CH
0^ I
C-O-B
II
0 où B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre, de préférence dans le chlorure de méthylène, à la-température ambiante ou à une température de 0 à 100°C jusqu'à achèvement de la réaction.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet un procédé de production d'un acide 6-oc-aminoarylacétamidopénicillanique, qui est de préférence l'ampicilline ou l'amoxicilline, suivant lequel on fait réagir le composé de formule:
0 .S
, Λ II / \ z^CH* (CH*)*Si-0-C-HH-CH-CH CCT 0 * * Il ! CH* J-N-Cïï 0 C-0-Si(CH*)* il 3 3 * dans un solvant organique inerte anhydre et de préférence dans le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une hase faible, qui est de préférence l'oxyde de propylène,et de préférence à une température supérieure à -10°C,qui est de préférence de -8 à +20°C, plus avantageusement de 0 à 20°C et le plus avantageusement d'environ 20°C, avec un poids à peu près équimolaire d'un chlorhydrate de chlorure de D-(-)-a-amino-arylacétyle, qui est de préférence le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-phénylglycyle ou le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle, respectivement, ce dernier réactif étant de préférence ajouté peu à peu à une solution du premier.
L'une des particularités surprenantes du nouveau procédé est la stabilité de la solution d'acylation anhydre. Elle peut être conservée longtemps, même à la température ambiante, sans décomposition notable de la pénicilline. Ceci contraste avec le comportement des solutions d'acylation utilisées dans les procédés déjà décrits. Cet avantage offert par la stabilité permet d'exécuter la réaction d'acylation à des températures beaucoup plus élevées (la Demanderesse opérant à la température ambiante) que celles choisies normalement pour la production de l'ampicilline, qui sont d'habitude inférieures à 0°C et typiquement d'environ -10°C.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a aussi pour objet un procédé de production du composé de formule:
0 ^S
, , Il / \ (CHx)xSi-0-C-EH-CH-CH cC^mr 3 3 | I I 0H3
X-H-CH
r/y I
u O-O-SiCCH*),
Il 5 3 o » suivant lequel on ajoute du dioxyde de carbone sec à l’état gazeux à une solution de 6-triméthylsilylaminopénicilla-nate de triméthylsilyle dans un solvant organique inerte anhydre et de préférence dans le chlorure de méthylène, à la température ambiante ou à une température de 0 à 100°C jusqu'à achèvement de la réaction.
Suivant une forme de réalisation, l'invention a pour objet un composé de formule:
0 H H S
Il f !/ \ (CH^Si-O-C-HH—j-Y ]<CÏÏ -H-1 3 o-^ \ .0
^0-B
où B représente un radical estérifiant facile à éliminer qui est de préférence choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichlo-roéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 3-phtalidyle, 1-[ ( éthoxycarbonyl) oxy] éthyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a poiùr objet le composé de formule:
0 .S
, , Il / \ (0Hx)*Si-0-C-HH-CH-OH C — ητ/ 3 3 II | CH3
J-H-CH
0^ I
O-O-SiCOH,)*
Il 5 3 ο appelé ci-après aussi notamment carbamate bis-silylé d'acide 6-aminopénicillanique ou ester triméthylsilylique d'acide 6-triméthyl s ilyl oxyc ar b onylp éni cillanique.
L'existence même de ce composé est surprenante puisqu'il est connu que la réaction de l'acide 6-aminopénicillani- ___ -i _ t · _ i_ _i / j . · i_ π « _ ♦ «t · y · * -» lanique avec formation d'acide 8-hydroxypénicillanique, comme décrit, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.225.Ο33.
L'opération décisive pour obtenir un rendement quantitatif en ester triméthylsilylique d'acide 6-triméthylsilyl-oxycarbonylaminopénicillanique est 1'achèvement de la production de l'acide 6-aminopénicillanique bis-triméthylsilylé précurseur dans le premier cas. L'opération est effectuée par réaction de l'acide 6-aminôpénicillanique avec l'hexaméthyldisi-lazane, comme illustré ci-après.
1 mole d'acide 6-aminopénicillanique + 6-8 heures de Silylation à 100 % ~ chauffage du radical carboxyle 1,1 mole d'hexa- s. -^ et à environ hO à méthyldisilazane au rej>q·^ . 65% du radical en _position 6 _ 3-5 moles % d'imidazole (catalyseur)
+ 5 moles % TMSUH S
de triméthylchloro- ^f
silane et chauffage I I I
au reflux jusqu'au Λ—U-\ lendemain \ υ 'oo2tms (acide 6-aminopénicillanique bis-triméthylsilylé ) L'achèvement de la bis-triméthylsilylation peut être suivi aisément par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. En effet, le radical triméthylsilyloxycarbonyle en position 3 conduit à un singulet dd au radical méthylsilyle à 0,31 pp (par rapport au tétraméthylsilane = 0), alors que le radical » * , dical méthylsilyle à 0,09 ppm.
La triméthylsilylation de l’acide 6-aminopénicilla-nique n'a jusqu'à présent été exécutée que dans le chlorure de méthylène. Néanmoins, d’autres solvants conviennent aussi, par exemple 1’acétonitrile, le diméthylformamide ou l’hexamé-thyldisilazane lui-même.
La conversion du radical triméthylsilylamino en radical triméthylsilyloxycarhonylamino est effectuée aisément par "barbotage de dioxyde de carbone sec dans la solution de réaction. La conversion est aisément suivie par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire parce que le singulet dû au radical triméthylsilylamino à 0,09 ppm s'affaiblit, tandis qu'un nouveau singulet dû au radical triméthylsilyloxycarbonylamino apparaît à 0,27 ppm.
Lorsque le procédé de 1'invention est appliqué à la production de l'ampicilline, de l'ampicilline anhydre, de l'ampicilline trihydratée, de l'amoxicilline ou de l'amoxicilline trihydratée, les produits finals sont isolés et purifiés de manière classique, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3-912-7195 3-980.637 et 4.128.547 et ceux repris en citation.
Les chlorures d'acides utilisés dans les exemples ci-après peuvent être remplacés par d'autres chlorures d'acides pour la production de pénicillines connues.
Ainsi, l'halogénure d'acyle peut être choisi de manière à fixer tout radical acyle désiré sur le radical amino en position 6, comme il est classique de le faire, par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-741.959- Il est dès lors possible d'introduire des radicaux acyle spécifiques comprenant, non limitativement, ceux des formules générales suivantes: (i) ΚΧ,Η^ΟΟ- où Ru représente un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, ou bien hétérocyclique non aromatique ou mésoïonique et n représente un nombre entier de 1 à 4. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénylacétyle; (phényl substitué)acé-tyle, comme fluorophénylacétyle, nitrophénylacétyle, amino-phénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, mé-thylphénylacétyle ou hydroxyphénylacétyle; U,U-bis-(2-chloro-éthyl)aminophénylpropionyle ; thiène-2-acétyle et thiène-3-acétyle j 4-isoxazolyle et (4-isoxazolyl substitué)acétyle; py-ridylacétyle; tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle. Le radical 4—isoxazolyle substitué peut être un radical 3-aryl-5-méthyl-isoxazol-4-yle dont le radical aryle est, par exemple, un radical phényle ou halogénophényle tel que chlorophényle ou bromophényle. Un radical acyle de ce genre est le radical 3- o-chlorophényl-3-méthylis oxazο1-4-ylac étyle.
(ii) G H0 -.CO- ' n 2n+l où n représente un nombre entier de 1 à 7« Le radical alkyle peut être en chaîne droite ou ramifié et, si la chose est désirée, peut être interrompu par un atome d’oxygène ou de soufre ou porter un substituant, comme un radical cyano. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux cyanoacétyle, hexa-noyle, heptanoyle, octanoyle et butylthioacétyle.
(iii) V^-i00- où n représente un nombre entier de 2 à 7- Ce radical peut être en chaîne droite ou ramifié et, si la chose est désirée, peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple J I_____j·__n__i_ "i ___J·__η __-I _!_ί_ ·___'Λ___η ^ (iv) Bv
u I
B. ô-C-CO-Rw où BU a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut représenter en outre un radical henzyle et Rv et Rw, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, henzyle, phényléthyle ou alkyle inférieur. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybuty-ryle, benzyloxycarbonyle, 2-méthyl-2-phénoxypropionyle, p-cré-soxyacétyle et p-méthylthiophénoxyacétyle.
(y) u 1 ES-C-GO-
Rw où fiu a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut représenter en outre un radical henzyle et Rv et Rw ont les significations qui leur ont été données sous (iv). Des exemples de tels radicaux sont les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chlo-rophénylthioacétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthio-acétyle et S-benzylthioacétyle.
(vi) E^ZCCHp^CO- où R11 a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut représenter en outre un radical henzyle, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et m représente un nombre entier de 2 à 5· U11 exemple d'un tel radical est le radical S-henzylthio- propionyle.
(vii) BuC0-
\ -r-vU _ . . _ . , . · -, · , /-N
exemples de tels radicaux sont les radicaux benzoyle, benzoyle substitué (comme aminobenzoyle), 4-isoxazolylcarbonyle et (4-isoxazolyl substitué)carbonyle, cyclopentanecarbonyle, syd-nonecarbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué (comme 2-éth.o-xynaphtoyle) , quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitué (comme 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyle). D'autres substituants possibles pour le radical benzoyle sont notamment les radicaux alkyle, alkoxy, phényle et phényle substitué portant des radicaux carboxyle, alkylamido, cycloalkylamido, allyl-amido, phényl(alkyl inférieur)amido, morpholinocarbonyle, pyrro-lidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, fur-furylamido ou N-alkyl-N-anilino et les radicaux qui en dérivent , qui peuvent occuper les positions 2 ou 2 et 6. Des exemples de ces radicaux benzoyle substitué sont les radicaux 2,6-dimé-thoxybenzoyle, 2-biphénylcarbonyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2-carboxybenzoyle. Lorsque le radical R11 est un radical 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être tels qu'indiqués sous (i). Des exemples de tels radicaux 4-isoxa-zolyle sont les radicaux 3-phényl-5-méthylisoxazol-4-ylcarbo-nyle, 3-o-chlorophényl-5-méthylisoxazol-4-ylcarbonyle et 3-(2,6-di chloroph ényl)-3-méthyli s oxazol-4-ylc arb onyle.
(viii) RU-GH-CO- ! où Ru a la signification qui lui a été donnée sous (i) et X représente un radical amino, amino substitué (par exemple acyl-amido ou un radical résultant de la réaction du radical amino et/oi d'un ou des radicaux de la chaîne latérale en position 7 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou 1'acétoacétate d'éthyle), hydroxyle, carboxyle, carboxyle estérifié, triazolyle, tétrazolyle, cyano, acyloxy (comme for-myloxy ou alkanoyloxy inférieur) ou hydroxyle éther if ié ou un
CD.MdC; GP.9 - 12 - SY-1611C
atome d'halogène. Des exemples de tels radicaux acyle sont les radicaux α-aminophénylacétyle, α-carboxyphénylacétyle et 2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-l-imidazolidinyle.
(ix) -EX
r7-c-co- lz
RZ
où Rx, R^ et Rz, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical triphénylcarbo-nyle.
Y
(x) R -DH-C- où R a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut représenter en outre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halogénoalkyle inférieur et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel radical est celui de formule ClCCH^g^ŒKX).
(xi) <GE2>n ^C-00-
ÖE2 X
où X a la signification qui lui a été donnée sous (viii) et n représente un nombre entier de 1 à 4. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical 1-aminoeyclohexanecarbonyle.
(xii) Aminoacyle, par exemple R^HCDIL·,). (CI^^CO-, où n représente un nombre entier de 1 à 10, ou bien ira2.C^Hp^Ar(CHp)mC0-» où m représente 0 ou un nombre entier de 1 à 10, n représente 0, 1 ou 2, Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou carboxyle ou bien un radical R11 tel que défini ci-dessus et Ar représente un radical arylène, par exemple p-phé- nirlène ηπ 1 M—nnnVltvl pnp _ Tlaa ovorrml οα ri o -hole r*cri -i non-v an-n-h donnés dans le "brevet anglais n° 1.054-.806. Un radical de ce genre est le radical p-aminophénylacétyle. D'autres radicaux acyle de ce genre sont notamment ceux qui, comme le radical δ-aminoadipoyle, dérivent des aminoacides naturels et les radicaux qui en dérivent, comme le radical ÏT-benzoyl- 8‘ -aminoadipoyle.
(xiii) 00.00-
qui sont des radicaux glyoxylyle substitué, dans la formule des-Y
quels R représente un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple un radical thiényle, phényle ou phényle mono-, di- ou trisubstitué dont les substituants sont, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (R, Cl, Br ou I) ou radicaux méthoxy, méthyle ou amino ou un cycle benzénique con- -dense.
Lorsque le radical acyle qu'on introduit contient un radical amino, il peut être nécessaire de protéger celui-ci pendant les divers stades de la réaction. Le radical protecteur est avantageusement un radical qui peut être éliminé par hydrolyse sans influence sur le reste de la molécule et spécialement sur les liaisons lactame et 7-amid.o. Le radical protégeant la fonction amino et le radical estérifiant le radical carboxyle en position 4 peuvent être éliminés à l'aide du même réactif. Un mode opératoire avantageux consiste à éliminer les deux radicaux au dernier stade de la séquence. Des radicaux amino protégés sont notamment les radicaux de type uré-thane, arylméthylamino (par exemple tritylamino ), arylméthylène-• amino, sulphénylamino ou énamine. Les radicaux énamine de blo cage sont spécialement utiles dans le cas de l'acide o-amino-méthylphénylacétique. De tels radicaux peuvent, en général, être éliminés au moyen d'un ou plusieurs réactifs choisis parmi les acides minéraux dilués, comme l'acide chlorhydrique di- "I 1Ί ό Iaq π rl ac> rvr*a*an π ηηοσ Γ·ηη η οττΗ-ηάσ η rnnma 1 > αρ-ί λΙω πιίο concentré, ou l’acide trifluoroacétique et le bromure d’hydrogène liquide à très basse température, par exemple -80°G. Un radical protecteur avantageux est le radical t-butoxycarbonyle qui est aisément éliminé par hydrolyse à l'aide d'un acide minéral dilué, comme l'acide chlorhydrique dilué,ou de préférence à l'aide d'un acide organique fort, comme l'acide formique ou trifluoroacétique, par exemple à une température de 0 à 40°C et de préférence à la température ambiante (15 à 25°C). Un autre radical protecteur avantageux est le radical 2,2,2-trichlo-roéthoxycarbonyle qui peut être éliminé à l'aide d'un système tel que zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcool inférieur ou zinc/pyridine.
Le radical HEU, peut être protégé aussi sous forme de radical UH^+ par utilisation de l'halogénure d'aminoacide sous forme de sel d'addition d'acide dans des conditions dans lesquelles le radical amino reste protoné.
L'acide utilisé pour la formation du sel d'addition d'acide a de préférence un pK (dans l'eau à 25°C) non supé-rieur à X+l, où X est le pKa (dans l'eau à 25°C) du radical carboxyle de 1'aminoacide et l'acide est de préférence monoprotonique. En pratique, l'acide HQ, (voir ci-après) a généralement un pK inférieur à 3 et de préférence inférieur à 1.
3.
* Le procédé de l'invention s'est révélé offrir des avantages particuliers lorsque l'halogénure d'acyle est un sel d'un halogénure d'aminoacide. Les halogénures d'aminoacides répondent à la formule:
HoU-R1-C0Hal • d.
où E1 représente un radical organique divalent et Hal représente un atome de chlore ou de brome. Les sels de ces halogénures d'aminoacides sont de la formule: [H3U-E1-00Hal]+Q" où T?·*· et Hal ont les sienifications oui leur ont été données ci-
dessus et Q“ représente l'anion de l'acide, HQ ayant le pK
Si défini ci-dessus. L'acide HQ est de préférence un acide minéral fort, comme un acide halogènhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou hromhydrique. Un halogénure d'aminoacide important en raison des intéressantes pénicillines antibiotiques' qui contiennent le radical qui en dérive est le chlorure de D-U-(a-chlorocarbonyl-a-phényl Méthylammonium, appelé aussi pour la commodité chlorhydrate de chlorure de D-a-phényl-glycyle.
Les pénicillines obtenues par le procédé de l'invention et comprenant le radical acylamido de formule Ea0H(HH2) .COHH- où R11 a la signification ci-dessus peuvent être mises à réagir avec une cétone de formule R .E^CO où R et R0 représentent des radicaux alkyle inférieur en G-^-G^, pour la formation de composés comprenant, croît-on,'le radical de formule:
.CO
R -CH U- 1 2 HH--ΐΓ r3
Des composés de ce genre sont notamment 1 *hétacilline, la sar-picilline, la p-hydroxyhétacilline et la sarmoxicilline.
Il convient de citer à ce propos également les radicaux acyle cités aux colonnes 7 à. 20 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4·.013.64-8.
Lorsque le procédé d'acylation conforme à l'invention est appliqué à la production de pénicillines, les produits . finals sont isolés et purifiés suivant les techniques classi ques.
Des chlorures d'acyle préférés utilisés aux fins de 1;invention pour acyler un composé de formule: % » Ο Η Η S CH, , II ! I / 3 (ΟΗ^ )gSi-0-C-RH—--CH^ J-Ν- 1/ σ' νο-α où A représente un radical (CHj)jSi- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer sont notamment les suivants: a) 0
II
A-CH-C-Cl où A représente ^GEpHHR' ^^^CiyJHR' ^GBÿSHB’ -Ö- “ O- °°0- où R représente un atome d’hydrogène ou un radical hydroxyle ou méthoxy et R’ représente un atome d’hydrogène ou un radical méthyle et le radical amino est bloqué, si nécessaire, par des radicaux de blocage classiques, notamment en particulier par pro-tonation; b) 0
II
B-GH-G-Gl.HCl ML, où B représente **-0- - O- ' U- où R·*" représente un atome d’hydrogène ou un radical hydroxyle ou 2 acétoxy et R représente un atome d’hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R"*" représente un radical hydroxyle, • 2 % 1 et R représente un atome d’hydrogène lorsque R représente un ' I-1 0
Ο) \\ I II
IL j— οη0ο-οι xs 2 d) [\ il 11 k0>C-C-Cl N - OCH,
OH O O
iiyV- g - m -oh-Ü-ci
e) il I
b où B. représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,Ù—di-hydroxyphényle ou cyclohexa-1,4—diène-l-yle; f) 0 0 )—\ P 0
/ \ Il II
o9h,-n h - c - nh -CH -G -Cl 25 w l
E
où E représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4--dihy-droxyphényle ou cyclohexa-1,4-diène-l-yle ; g) 4 Von-c-d
O-C-H
0 , . 0 0
^ ** H
^T— G - KH - CH-C-C1 Ί Γ 1
H
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, J^-d-ihy-droxyphényle ou cyclohexadiène-l-yle; i) R2 9 0 0 ^Nni/^nV c-rh -Gïï-R-Gl où R1 représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3?4-di- 2 hydroxyph ényle ou cyclohexadiène-l-yle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyde: ü) 0
II
I^C-S-CI^C-Cl 0
Il k) | F-CH2C-G1 ή=ή' 0 , Il l) UC-CH2C-C1 /=\_ 8 m) R^ Λ- S - CH2C - Cl 0
, H
n) Br-CH2C-Cl *
H0R
o) <_ 8 -CH2C-G1 0 , Il p) R=C-GÏÏ2-S-CR2-G-C1 π') 1ΝΗ σ g) ν' S ο Τ ι h hu-—c -σ -σι
II
U-OCHj r) I-1 I-10 0 I ι I1 i il
0 JJ-CH=U-U^^- U-C-UH-CH-C-C1 0 R
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-di- hydr oxyphényle on cyclohexadiène-l-yle 5 0
II
C X 0
, / \ Il II
s) A-H U-C-HH-CH-C-Cl
\ / I
R
où A représente nn atome d'hydrogène on nn radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone on CH^SC^-, Σ représente nn atome d'oxygène on de soufre et R représente nn radical phényle, 4-hydroxy-phényle, 3 54-dihydr oxyphényl e on cyclohexa-1,4-diène-l-yle; R 0 t ) /. \ 0—C—C—Cl
L
où R représente un atome d'hydrogène on nn radical méthyle; n) / 3 cP- N OCH* E1 v) (/ \)-,-C - Cl \=/ 1' 1 \„2 12 où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor; w> (T~'\
/ \ H
W-0'01 'och2ch5
II
B-CH-0-C1.HCl V I
x) HH
C=KH
RH2 où B représente "“"Ô- “ O- °u O- où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle 2 ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R^ représente un radical hy- 2 i droxyle, et R représente un atome d'hydrogène lorsque R repré-» sente un atome d'hydrogène ou un radical aeétoxy; y) /==\_ " \_J~T "C_C1 *3 •CH2N, > “} /Γ\ » /' 'S—CH-C-Cl
EH
___ c=o \j)~~ N- o
CI
J>=\ t
Hb) 0=( E-CH2C-C1
CI
___ 0 cc) / \ CI^-C-Cl ee) 0 11 B-CH-C-Cl
EH
c=o
' EHR
< i où B représente *-0- “ " u- où R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical hydroxyle p ou acétoxy et R représente un atome d’hydrogène ou de chlore.
p 1 et R représente un atome d’hydrogène lorsque R représente un atome d’hydrogène ou un radical acétoxy, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical cyanométhyle; r\ s ff) N-CH2G-G1 0
II
gg) Cïï2=CH-CH2-S-CH2-C-C1 V°6H5
hh) X
/ NC-C1
II
O
0
II
B-CH-C-C1
ii) HH
I ^ 0=C-HÏÏ-C ^ ^hh2 où B représente •“-O- “ Ql “ C7X- où R*" représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle p ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore \ ou un radical hydroxyle lorsque R^ représente un radical hy-droxyle, et R représente un atome d'hydrogène lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; 0 O-H"1 /=v 3i) r—\ /r‘ où B. représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ,-y 0 m — o=co XX; 0 11) / \ !.C1 \_/^M2 dont le radical amino est "bloqué, si la chose est désirée, par un radical de "blocage classique , notamment en particulier par protonation; 0
II
mm) ^ GH-G-G1 .XX“3 "XX» CHC-Cl h nn) HH ' 0 I II JB& 0=0-0¾-NH-C-HH-C^ ^ ^hh2 "XX ·, CH-C-C1
oo) HH °jH
0=C-HH^^\^ N N.
» ο pp) (CH,)0CHCHo0h!!-C1 ,-1
32 2I N
°-p»J
. /“X fi qq) \\ j)— CH-C-C1 '-' H-CH, I 5 11¾ à l'état de chlorhydrate, si la chose est désirée; 0
II
b-ch-o-ci rr) |
HH
I o «Jk
I I
Ί3^ où B représente Â_ 011 0- ou O-
_ V
où représente nn atome d'hydrogène on un radical hydroxyle p on acétoxy et E représente nn atome d'hydrogène on de chlore on nn radical hydroxyle lorsque R^ représente nn radical hydroxy— i 2 i le,et E représente nn atome d'hydrogène lorsque R représente un atome d'hydrogène on nn radical acétoxy; a 0 , Il ss) B-CH-C-C1 HH KH t v I II JT\
0=C-CHgtIH-0-Γ S
r2
lHö_ - Ο- ~ UL
où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle p ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R·*" représente un radical hy-droxyle, et R représente un atome d'hydrogène lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; 0 tt) B-CH-I-C1
HH OH
où B représente r\ °u (3- °u i ' x où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle o ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore » ou un radical hydroxyle lorsque R^ représente un radical hy- 2 i droxyle, et R représente un atome d'hydrogène lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; il ci yci 0
H
H ]-C -01
Ü-A
CH,
O
ο --CHC-Cl I I 1 vr) l^gJJ C=0
O
0
R
où R représente un atome d'hydrogène on nn radical méthyle; 0
II
B-CH-C-C1 l
ww) |IH
C = 0 Φ
Cl où B représente p ET_ ..
KD- O- ” U- où R^ représente nn atome d'hydrogène on nn radical hydroxyle p on acétoxy et R représente nn atome d'hydrogène on de chlore on nn radical hydroxyle lorsque R1 représente nn radical hy- l -, 2 „ i droxyle, et E représente nn atome d'hydrogene lorsque E représente nn atome d'hydrogène on nn radical acétoxy.
Les chlorures d'acides sont normalement préparés dans des conditions énergiques, par exemple par réaction de l'acide an reflux avec le chlorure de thionyle, mais en présence de radicaux sensibles notamment des radicaux de blocage sensibles, ils peuvent être préparés dans des conditions pratiquement AA *4— A Λ AA A ·« A A A 4- "î Am J t Vt Λ Λ Π J a T t a >î J a a Π a a Ία Ί a d'oxalyle.
EXEMPLE 1.-
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 1,23 ml de triéthylamine à un mélange d'acide 6-aminopénicillanique, de 10 ml de CD2CI2 de 1,13 ml de triméthylchlorosilane. On poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. On fait barboter ensuite du dioxyde de carbone sec gazeux: dans le mélange pendant environ 3 heures. Au terme de cette durée, le spectre de résonance magnétique nucléaire indique la présence de 60% d'ester triméthylsilylique d'acide 6-triméthylsilyloxycarbonyl-pénicillanique de formule: 0
Il .S ^ ^CH, (CH^Si-O-C-HH--f ^
J-*—I
0 C-0-Si(CHx)x
Il 3 3 0
On conserve le mélange jusqu'au lendemain à l'armoire frigorifique. Le matin suivant, on ajoute 0,77 ml de F,H-diméthylaniline et on refroidit le mélange à -8°C. On y ajoute ensuite 1,2 g de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphényl-glycyle d'une pureté de 79% peu a peu comme précisé ci-après:
Temps en Température Apport minutes °C g 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 +8 220 +15 310 +20
Au terme des 310 minutes de réaction, la chromato-emaohie en conohe mince d'un échantillon du méla-neO rde -réae-hinn 4 au moyen d'un mélange de 60% d'acétate d'éthyle, de 20% d'acide acétique et de 20% d'eau révèle la présence d'amoxicilline.
On ajoute 1,0 ml de D20 à un échantillon froid de 2 ml du mélange de réaction final. Après avoir été séparée par centrifugation, la phase aqueuse se révèle à la spectrosco-pie de résonance magnétique nucléaire contenir 78% d'amoxicilline et environ 20% d'acide 6-aminopénicillanique. La chroma-‘ tographie en couche mince confirme également la présence de l'amoxicilline.
EXEMPLE 2,-
On chauffe au reflux pendant environ 17 heures et 30 minutes sous un courant d'azote, un mélange de 5g (0,025 mole) d'acide 6-aminopénicillanique, de 6,2 ml d'hexaméthyldisi-lazane à 93% (0,0275 mole) et de 0,07 S (environ 0,001 mole) d'imidazole dans 40 ml de Après cette durée, on ajoute 0,13 ml (environ 0,001 mole) de triméthylchlorosilane qui rend la solution trouble. On poursuit le chauffage au reflux pendant encore 7 heures au cours desquelles on constate des dépôts de chlorure d'ammonium dans le condenseur. A ce moment, la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire révèle la sily-lation à environ 100% du radical amino et du radical carboxyle de l'acide 6-aminopénicillanique. On aj'oute alors 0,2 ml . (0,00125 mole ou environ 5 moles %) d'hexamêthyldïsilazane et 0,06 ml (environ 0,0005 mole) de triméthylchlorosilane et on « poursuit le chauffage au reflux sous courant d'azote pendant encore 17 heures. A ce moment, la spectroscopie de résonance ’ magnétique nucléaire donne les mêmes résultats que précédemment, si ce n'est en plus la présence de petites quantités d'hexa-méthyldisilazane et de triméthylchlorosilane. On fait barboter du dioxyde de carbone sec dans le mélange de réaction à la température ambiante pendant 75 minutes au terme desquelles la de déceler l'hexaméthyldisilazane et révèle la présence de plus de 92$ d’ester triméthylsilylique d’acide triméthylsilyloxycar-bonylpénicillanique. On ajoute alors 4,45 ml (0,035 mole) de Ν,Ν-diméthylaniline et on refroidit le mélange à -3°0. On y ajoute alors 5»65 g de chlorure de D-(-)-2-phénylglycyle d'une pureté de 95% (0,026 mole) peu à peu comme précisé ci-après :
Temps en Température Apport minutes °C g 0 -3 1,05 20 0 1,30 40 0 1,30 50 0 1,00 60 0 1,00
On otserve l'avancement de la réaction par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire qui n'indique que très peu d'évolution à environ 5 heures après le début de la réaction, la température étant alors de 3°0. On conserve le mélange de réaction dans de la glace pendant 16 heures. On supprime alors la réfrigération et on agite le mélange pendant 3 heures et 30 minutes à la température ambiante (environ 20 à 24°C). Le mélange contient encore une grande quantité de solides. On agite le mélange de réaction à la température ambiante (22 à 24°0) pendant environ 63 hçures au terme desquelles il n'est plus que « légèrement trouble. Après extraction d'un échantillon au moyen de D2O, la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de l'ampicilline et de l'acide 6-aminopénicil-lanique.
On refroidit le mélange de réaction à environ 0°C et on l'agite pendant 5 minutes en le maintenant froid après addition de 35 ml d'eau glacée. Après clarification par fil- méthane. Après séparation, la chromatographie en couche mince sur la phase aqueuse révèle une grande zone plus lente que celles de l'ampicilline et de l'acide 6-aminopénicillanique et due au nouveau composé intermédiaire X.
On ajuste la phase aqueuse à pH 3,0 au moyen d'hydroxyde d'ammonium, puis on l'ensemence avec de l’ampicilline.
On ajoute 35 ml de méthylisobutylcétone et on agite le mélange dont on ajuste le pH à 5?2 avec un supplément d'hydroxyde d'ammonium, après quoi on poursuit l'agitation à 20°G pendant 1 heure et au "bain de glace pendant 1 heure supplémentaire avant de conserver le mélange en armoire frigorifique jusqu'au lendemain. On recueille par filtration le précipité d'ampicilline qu'on lave d'abord avec 25 ml d'eau froide, puis 40 ml de mé-thylisobutylcétone et enfin 40 ml d'un mélange de 85 parties d'isopropanol et de 15 parties d'eau, après quoi on sèche à 50°G les solides dont le poids se révèle être de 4,5 g et dont la chromatographie en couche mince confirme qu'ils consistent en ampicilline.
EXEMPTE 3,-
On chauffe au reflux pendant 18 heures sous courant d'azote un mélange de 5j4- g d'acide 6-aminopénicillanique, de 6,2 ml d'hexaméthyldisilazane à 93% et de 0,06 g d'imidazole , dans 50 de dichlorométhane « On ajoute alors 0,1 ml de tri- méthylchlorosilane qui trouble le mélange. Par chauffage au « reflux pendant encore 2 heures, on obtient une solution limpide, tandis que du chlorure d'ammonium se retrouve dans le condenseur. On ajoute alors un supplément de 0,1 ml de triméthylchlo-rosilane ne provoquant qu'une très légère turbidité. On poursuit le chauffage au reflux sous courant d'azote pendant encore 65 heures. On refroidit alors le mélange à environ 22°C et on commence d'y ajouter du dioxyde de carbone sec. Après 75 minu- la formation de pins de 90% d’ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonylpénicillanique. On ajoute alors 4,45 ml de N, N-diméthylaniline, puis 5j 6 g de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-phénylglycyle (d'une pureté de 97%) Peu à peu comme indiqué ci-après:
Temps en Température Apport minutes °C g 0 20 1,35 20 20 1,30 32 20 1,00 48 20 1,00 75 20 1,00
Après avoir agité ce mélange pendant encore 17 heures, on effectue une chromatographie en couche mince sur des échantillons du mélange de réaction et du mélange de réaction dilué (1 ml de mélange de réaction et 2 ml de chlorure de méthylène) qui révèle dans chaque cas une petite zone d'ampicilline et une grande zone du nouveau composé intermédiaire X.
On refroidit alors le mélange de réaction à 0°C et on y ajoute 40 ml d'eau glacée, puis on agite le nouveau mélange pendant 5 minutes et on le clarifie par filtration, après quoi on le lave avec de l'eau et avec du chlorure de méthylène. On « sépare la phase aqueuse dont on recueille 10% comme échantillon, puis on ajuste le reste à pïï 350 au moyen d'hydroxyde d'ammonium, on ensemence le nouveau mélange avec de l'ampicilline et on l'agite. Après addition de 40 ml de méthylisohutylcêtone, on agite le mélange et on ajuste son pH à 5>2 au moyen d'hydroxyde d'ammonium, après quoi on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure, puis au bain de glace pendant 1 heure encore. Il se forme un précipité de cristaux.
Après réfrigération jusqu'au lendemain, on recueille le produit la méthylisobutylcétone, avec de l'eau et de la méthylisobutylcétone, puis avec 40 ml d'un mélange 85^15 d'isopropanol et d'eau, après quoi on sèche les solides à 45°C pour obtenir 6,25 g d'ampicilline (6,8 g si on tient compte de 1'échantillonnage^© rendement étant donc de 68%).
EXEMPLE 4,-
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 1,23 ml de triéthylamine à un mélange de 1,0 g d'acide 6-aminopénicilla-nique et de 1,13 ml de triméthylchlorosilane dans 10 ml de chlorure de méthylène bis-deutéré, puis on agite le mélange pendant encore 2 heures. On fait barboter du dioxyde de carbone sec dans le mélange pendant 4 heures. A ce moment, la spectro-scopie de résonance magnétique nucléaire révèle une carboxy-silylation d’environ 55 à 60%. On conserve le mélange dans l'armoire frigorifique jusqu'au lendemain. Le matin suivant, on ajoute 0,77 ml de N, N-diméthylaniline et on agite le mélange, puis on le refroidit à -8°C et on y ajoute 1,2 g de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglÿcyle peu à peu comme précisé ci-après:
Temps en Température Apport _ minutes °C g 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 8 220 15 310 20
Au terme des 310 minutes, la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire révèle la présence d'environ 78% d'amoxicilline et d'environ 20% d’acide 6-aminopénicillanique.
EXEMPLE 5.-
Par agitation à 25°C, on met 10,0 g (0,04624 mole soit
1,0 équivalent) d’acide 6-aminopénicillanique sec en suspension dans 175 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute à 25°G
10,76 g (0,10656 mole soit 2,50 équivalents) de triéthylamine, puis 11,70 g (0,10775 mole soit 2,55 équivalents) de triméthyl-chlorosilane en 10 à 15 minutes en maintenant la température au-dessous d'environ 52°G en agissant sur le débit d'addition du triméthylchlorosilane. Après 20 à 50 minutes d'agitation, on détermine par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire à 80 MHz si la silylation est complète dans le mélange contenant un précipité de chlorhydrate de triéthylamine. On fait barboter du dioxyde de carbone à 20°C pendant environ 2 heures dans le mélange dont on apprécie par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire à 80 MHz si la carboxylation est achevée. Parfois, il est nécessaire de poursuivre le barbotage. Si nécessaire, on ramène à environ 175 ml avec du chlorure de méthylène sec le volume du mélange de carboxylation. Au terme de la carboxylation, on ajoute 2,95 g (0,05087 mole soit
5,56 ml ou 1,1 équivalent) d'oxyde de propylène et on refroidit le mélange à 0-5°C. On ajoute alors l'hémisolvate formé’ par le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylgly-. cyle avec le dioxanne en 5 fractions de 2,71 g à environ 2°G
soit au total 15,54 g (0,05087 mole ou 1,1 équivalent). On laisse se dissoudre chaque aliquote de chlorure d'acide avant d'ajouter la suivante. A cette fin, on arrête l'agitation et on examine le mélange pour apprécier la présence d'un solide au fond du ballon. On ne réchauffe pas la suspension jusqu'à plus de 5°C pour cet examen qui donnerait sinon des résultats erronés. La durée nécessaire est d'environ 20 minutes par aliquote. Cette addition par fractions successives est fort impor- éventuellement du chlorhydrate de chlorure d'acide non dissous.
On conserve le mélange à 0-5°C pendant 30 minutes, puis on y ajoute 100 ml d'eau désionisée froide (0 à 5°0) sous vive agitation en 10 minutes. On laisse le mélange se séparer et on recueille la phase inférieure formée par le chlorure de méthylène. On clarifie par filtration le mélange aqueux riche ayant une très faille teneur en solides en le faisant passer sur une mince couche de terre de diatomées vendue sous le nom de Dicalite et on lave les solides avec 15 ml d'eau désionisée froide (0 à 5°0). Avant la cristallisation, on sépare la phase organique inférieure éventuelle. On ajuste la phase aqueuse limpide jaune clair d'un pH de 2 à 2,5 àpïï 3?5 à une température de 0 à 5°C et on l'ensemence, si nécessaire. On conserve la suspension à 0-5°0 pendant 40 minutes, puis on l'ajuste à pH 4,8-5,0 avec de l'hydroxyde d'ammonium 6 ST et on la met à cristalliser pendant 2 heures. On filtre la suspension et on lave l'amoxicilline solide collectée avec un mélange froid (0 à 5°C) d'isopropanol et d'eau dans le rapport 1:1, après quoi on lave les solides avec 30 ml de chlorure de méthylène pour obtenir environ 13,5 S (à. peu près 70 %) d'amoxicilline trihydratée blanc neige.
EXEMPLE 6.- „ On agite et on chauffe au reflux pendant 3 heures et 18 minutes 108 g (0,5 mole) d'acide 6-aminopénicillanique, % 1,0 g (0,017 mole) d'imidazole, 800 ml de chlorure de méthylène sec et 120 ml (0,56 mole) d'hexaméthyldisilazane (d'une pureté d'environ 98%). On purge le mélange de réaction à l'azote sec pendant le chauffage au reflux pour entraîner l'ammoniac qui se dégage pendant la réaction. On ajoute alors 2,0 ml (0,016 mole) de triméthylchlorosilane. On poursuit le chauffage au reflux sous courant d'azote pendant encore 19 heures, puis on condenseur et on ajoute 2,6 ml (0,0206 mole) de triméthylchlo-rosilane au mélange de réaction. On poursuit le chauffage au reflux sous courant d'azote pendant encore heures. On porte le volume du mélange de réaction à 1.000 ml avec du chlorure de méthylène sec. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire révèle la silylation à 100% du radical amino et du radical carhoxyle de l'acide 6-aminopénicillanique. On protège la solution par une atmosphère d'azote et on la conserve pendant 9 jours. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme les résultats ci-dessus et la stabilité du système. On agite la solution et on y fait barboter du dioxyde de carbone pendant environ 90 minutes à une température de 20 à 22°C. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire révèle la conversion de 100% de l'acide bis-triméthylsilyl-6-aminopénicillanique en acide bis-triméthylsilylcarboxy-6-amino-pénicillanique.
On utilise ce mélange maître pour les expériences d'acylation décrites ci-après. Le composé actif dissous est de formule:
0 S
(CH^Si-O-C-BH--/ CH-, _TT_ o O ^ 0-0-Si(CH-z)-z
La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme que 1 ' acide bis-triméthylsilyloxycarbonyl-6-aminopénicillanique reste stable après 9 jours.
On agite à 22°C 100 ml du mélange maître (contenant de l'acide bis-triméthylsilylcarboxy-6-aminopénicillanique en quantité correspondant à 10,8 g d'acide 6-aminopénicillanique soit 0,05 mole) et on y ajoute 8,0 g (0,0^8 mole) de chlorhy- 1 I n t «Sil -1 · » r. λ η /λ λχ» . ^ N _i ·____Λ _ Jl _ lène (voir "brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-74-1.959)-Une certaine quantité de chlorhydrate de triéthylamine précipite. On agite le mélange et on le refroidit jusqu’à +3°C.
On y ajoute 15,5 g de l'hémisolvate formé par le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-p-hydroxyphénylglycyle avec le dioxanne (d'une pureté de 79%; 0,055 mole) peu à peu comme indiqué ci-après :
Apport Temps en Température
g minutes °C
3.0 0 +3 3.0 7 +2 3.0 20 +2 6,3 33 +2 15,5
Après encore 70 minutes, on ajoute environ 50 ml de chlorure de méthylène sec au mélange de réaction pour le fluidifier.
Après encore 160 minutes, on prélève un échantillon de 2 ml, qu’on ajoute à 1,0 ml de D^O. Après centrifugation, le spectre de résonance magnétique nucléaire de la phase aqueuse indique la présence d'environ 6% d'acide 6-aminopénicîllanique non acylé.
On transfère le mélange de réaction 10 minutes plus tard dans un "becher de 600 ml et on achève le transfert par un rinçage avec 50 ml de chlorure de méthylène. Sous agitation au "bain de glace, on ajoute 60 ml d'eau désionisée glacée pour obtenir deux phases exemptes de solides et ayant un pH de 1,0.
Sous agitation, on ajoute au système "biphasique 15,0 ml d'une résine échangeuse d'anions liquide ("LA-l") et on ensemence le nouveau mélange à pH 2,0. La cristallisation s'amorce. En environ 5 minutes, on ajoute lentement un supplé- • alors 0,15 g de borohydrure de sodium. On ajoute ensuite 5»0 ml de résine LÂ.-1, le pïï étant alors de 4,5- On poursuit l'agitation et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g de bisulfite de sodium dans 4,0 ml d'eau. On ajoute ensuite 10,0 ml de résine LA.-1, le pH continuant ainsi de s'élever.
La quantité totale de résine LiL-l est de 40 ml et le pïï final est de 5>6. On ajoute 5 ml d'acétone. À ce moment, on ajoute en 30 minutes une solution de 1,5 g de bisulfite de sodium dans 6,0 ml d'eau. On poursuit l'agitation au bain de glace, u On recueille par filtration le produit précipité et on lave le gâteau de filtration successivement avec 50 ml de chlorure de méthylène, 40 ml d'eau, 100 ml d'un mélange 80:20 d'iso-propanol et d'eau et 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche le gâteau de filtration sous la pression atmosphérique à 45°C pour obtenir 18,2 g d'amoxicilline trihydratée dont le rendement est dès lors de 87% sur la base de l'acide 6-amino-pénicillanique, le rendement d'ensemble étant d'environ 88% compte tenu de 1 ' échantillonnage de 1%.
La résine échangeuse d'anions liquide "IA-l" est un mélange d'amines secondaires dont chaque amine secondaire répond à la formule: E1 1 ?
CH^C (Cïï^ )2CÏÏ2C (Cïï5 ) 2CH2CH=CH-CH2mC-R
έΡ * > 1 2 3 où E , E et E^ représentent chacun un radical hydrocarboné aliphatique et comptent ensemble 11 à 14 atomes de carbone. Ce mélange particulier d'amines secondaires, appelé parfois "mélange d'amines liquides n° 1", est un liquide ambré limpide ayant une viscosité de 70 centipoises à 25°C; une densité de 0,845 à 20°C; un indice de réfraction de 1,467 à 25°C; un intervalle de distillation à 10 mmïïg jusqu'à 160°C - 4%, de 160 à 210°C - 5%, 4 EXEMPLE 7.-
On ajoute 0,20 g (0,00145 mole) de chlorhydrate de triéthylamine, puis 0,162 g (0,00275 mole) d'oxyde de propy-lène à 25°C à 550 ml d'une solution de 0,54 g (0,002497 mole) de 6-triméthylsilyloxycarbonylaminopénicillanate de triméthyl-silyle dans du chlorure de méthylène. On agite le mélange à 25°C pendant 20 minutes pour faciliter la dissolution de la majeure partie du chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte à 25°C,0,45 g (0,00275 mole) de chlorure de phénoxyacétyle et on agite le mélange à 25°C pendant 50 minutes. On prélève un échantillon dont on relève le spectre de résonance magnétique nucléaire du carbone 15 à 20,0 MHz. Les résultats indiquent la disparition totale du chlorure de phénoxyacétyle et du carbamate d'acide 6-amînopénicil1anique et l'apparition de l'ester triméthylsilylique de pénicilline Y.
On prouve la présence de l'ester triméthylsilylique de pénicilline Y par comparaison du spectre avec celui d'un échantillon authentique préparé par silylation de pénicilline V sous forme d'acide libre à l'aide de triéthylamine et trimé-thylchlorosilane. Le rendement estimé d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire du carbone 15 est de 85 à 90%.
On prépare de manière analogue avec les mêmes quantités molaires de réactifs et le chlorure d'acide convenable, la cloxacilline, la dicloxacilline, la staphcilline et la * nafcilline. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du carbone 15 de ces mélanges d'acylation indiquent que le ' rendement estimé est d'au moins 85% et que les mélanges d'acy lation sont très purs.
EXEMPLE 8,-
On fait réagir suivant les modes opératoires ci-w dessus un composé de formule: 4
0 HH
Π : 1 s. πττ (CHz)2Si-0-0-HH-f-3 3 3 \ ^0K3
^0-B
où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhy-dryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloro-éthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5~indanyle, 3-phtalidyle, l-[ (éthoxycarbonyl)oxy] éthyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle, avec un réactif gui est le chlorure d'acide ou chlorhydrate de chlorure d'acide convenable contenant, suivant les besoins, des radicaux de blocage, puis on élimine les radicaux de blocage éventuels dont la suppression est désirée de manière à obtenir les composés suivants: 1'almécilline; 1'armécilline; 1'azidocilline; 1'azlocilline; la bacampicilline; le Bay K 4-999 de formule: În.3— ch-cohh~ί—fsN< CH5 * I J « ch., HH 0^ Ή 5
\ 0 COOH
0 = C 5 r-n H H-H =GH _>* \_/ ° « le BL-P1654 de formule: aS ^GH3 CH - COM--f 1 I Cïï3 HH 0=>-K- ?
oi-rnX C00E
le BL-P1908 de formule: H°— I S ^ ^ OH, U. JJ—CH - COM--τ' NX 5 XX I I ^ CH, M OH QJ-H- ^
0=o —COOH M J=rO
H
la carfécilline; la carindacilline; la cyclacilline; la clométocilline; la cloxacilline; la dicloxacilline; l'EMD-32412 de formule: HO— CH - COM--fSN<^ M ^-H- CH3
0=C-M O0 COOH
yx 1'épicilline; la floxacilline ou flucloxacilline; la furbucilline; 1'hétacilline; 1'I.S.F.-2664- de formule: /^Λ s CR,
(v Λ- GH - COM--r^3^iC
\ // I 1 ^CH, „
'-' ÏÏ-CH, J-N- 3 O
| 3 CT H
m2 o=o- och2og-g(ch3)3 11isopropicilline; la méthicilline; la mezlocilline; la nafcilliue ·, 11oxacilliue; la phenlénicilline; le PC-4-55 de formule: H0 —\\ /)— CH - COM--GE3
\ // I I
—' M A-N— 5 I ο
0=C h GOOH
X) * l'aparcilline (ou PG-904) de formule: C -GH - COM —j-f 3 \—/ I I CH-, M nA- ^- 5
I HO
0=C I COOH
la pipêracilline; la 3,4-dihydroxypipéracilline; la pirbénicilline; la pivampicilline; le PL-385 de formule: HO- I / Cïï3 U. JJ—CH - COHH -- I I gh^ m o^-
n-n COOH
°"Gv OH
T I i a~\_
la prazocilline; ^ G®-G
la sarmoxicilline; la sarpicilline; la ticarcillincrésyle sodique; la ticarcilline; la carbénicilline; la carfécilline; la fibracilline et le Bay-e-6905 de formule: / \—CH - COHH--r^SVC 5 I ' CIi3 * N-' HH J-H- * ! 0^
G~° COOH
0
-HH
La présente invention est susceptible de nombreuses applications industrielles.
Claims (15)
1.- Composé de formule: S ? ^ S /CH3 (CH^Si-O-C-NEi--γ j\CH J-*—\ J <0-B où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer.
2.- Composé de formule:
2. H Il : : ^ D ΛΙΓΓ (CH,),Si-0-C-m—-3 3y3 J \ gh, I-]j- p < V0-B où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, henzhydryle, henzyle, p-nitrohenzyle ,p-méthoxÿbenzyle, trichloroéthyle, phé-nacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-iudanyle, 3-phtalidyle, 1-[ ( éthoxycarbonyl) oxy] éthyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxy-méthyle; 3·- le composé de formule: î ?/S. CBL '' (CH3)3Si-0-C-HH—j-γ \/ 3 J-H- Cn5 * C^° '^0-Si(CH3)3 4-.- Procédé de production d’un composé de formule:
2. H „ Il s ; ^ c> /-irr ( GH^ ) ^Si-O-G-KH—=t-3 J—ir--3 1^0 X0-B où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer,. caractérisé en ce qu'on ajoute du dioxyde de carbone sec à une solution d'un composé de formule: HH rTT : 8 y o (CH5)5siira-i-j-"' Ch3 J-H- CT ^0-B où B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100°C jusqu'à achèvement de la réaction.
5·- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, benz-hydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloro-éthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5~indanyle, J-phtalidyle, 1- [ (éthoxycarbonyl) oxy] éthyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle. »
6. Procédé suivant la revendication 4 ou 5) carac- térisé en ce que B représente un radical triméthylsilyle.
7.- Procédé perfectionné de production d'une pénicilline connue de formule:
0 HH 11 î /ch3 E-C-EH-i-p P—fr ^ OH Ja ο où R—!)— représente le radical subsistant après l'élimination du radical hydroxyle d'un acide organique carboxylique de 2 à 20 atomes de carbone, suivant lequel on exécute au moyen du chlorure de l'acide organique carboxylique l'acylation d'un noyau silylé de formule: HH S QU (CH^SiM—-5 J-H- 3 ° c^° ; ^o-b où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer et ensuite on remplace le radical B par un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'avant l'acylation, on convertit le noyau silylé en composé de formule: fi ? Vs\ /0¾ (CH,),Si-0-C-HH—--Y 7 3 5 ^-CH, J-u- 3 cr „γΡ ‘Vb où B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6.
8.- Procédé de production d'un acide 6 - a- amino ar yl -» acétamidopénicillanique, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule: 0 Il /CH, ( CH, ) ,Si-0-C-NH-GH-GH CC 3 3 « | | 0ÏÏ3 /-ïï—T u C-O-Si(CH^)^ .0 dans im solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu κ près équimolaire d'un chlorhydrate de chlorure de D-(-)-cx- amino arylac étyle.
9·- Procédé de production de l'amoxicilline, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule: 0 s Il \ ^ (CH-, ) *Si-0-C-NH-CH-OH 0 ^ ?
5. I I I OHj À-K-GH 0^ I 0-0-Si(0H*)* Il 5 3 0 ? . dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle.
10.- Procédé de production de l'ampicilline, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule:
0 S ( CH* ) *Si-0-C-HH-CH-OH 0 ^ ?
3. I , I J-11-® 0 0-0-Si(CH,), Il 3 3 0 dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-phényl-glycyle.
11. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- fr tions 8 à 10, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température supérieure à -10°C. «
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