"Nouvelles céphalosporines et leur préparation".
La présente invention est relative à de nouvelles céphalosporines et à leur préparation , et elle se rapporte plus
particulièrement à la forme L-isomère optiquement active des céphalosporines répondant à la formule :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
présente un groupe hétérocyclique ; et R3 représente de l'hydrogène,, un alcoyle inférieur, un phénylalcoyle inférieur , un diphénylalcoyle inférieur , un phényl substitué alcoyle inférieur, un tri(alcoyle inférieur)stannyle , un tri(alcoyle inférieur)sily-
<EMI ID=3.1>
présente un alcoyle inférieur, le phényle , un phénylalcoyle inférieur , un phényle substitué ou un phényl substitué alcoyle inférieur.
Les divers groupes représentés par les symboles ont la signification définie ci-après , et ces définitions restent les mêmes dans la totalité de la description .
Les groupes d'alcoyles inférieurs dont il est question dans la présente description englobent les groupes hydrocarbures
à chaîne droite ou ramifiée , contenant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes hydrocarbures de ce type sont le méthyle , l'éthyle, le propyle , l'isopropyle , le butyle, le butyle tertiaire , etc.
Les groupes alcoxy inférieurs englobent les groupes alcoyles inférieurs susdits , attachés à un atome d'oxygène, par exemple les radicaux méthoxy , éthoxy, propoxy , etc. Les groupes de phénylalcoyles inférieurs et de diphénylalcoyles inférieurs englobent les
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
Les groupes de phényles substitués et de phényl substi- tué alcoyles inférieurs supposent un ou deux substituants simples
(de préférence un seulement) choisis parmi les halogènes (de pré- férence le chlore ou le brome ) , les alcoyles inférieurs et les alcoxy. inférieurs, par exemple : 2-, 3- ou 4-chlorophényle, 2-,
3-, ou 4-bromophényle, 3,4-dichlorophényle, 2-méthylphényle, 4-
<EMI ID=6.1>
phénéthyle, etc.
Les ions formateurs de sel , représentés par R3, peuvent être des ions métalliques , par exemple l'aluminium, des ions de métaux alcalins , tels que le sodium ou le potassium, des ions de métaux alcalino-terreux , tels que le calcium ou le magnésium , ou un ion de sel aminé , un certain nombre de sels de ce genre étant connus à cet effet, par exemple les phényl.alcoyl inférieur amines , comme la dibenzylamine , le N,N-dibenzyléthylènediamine,
<EMI ID=7.1>
et les N-alcoyl inférieur pipéridines , comme la N-éthylpipéridine.
Les groupes hétérocycliques représentés par R4 sont:
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
bone .
Les formes de réalisation préférées de la présente invention sont constituées par les composés de la formule I dans laquelle : R3 représente l'hydrogène , le sodium ou lepotassium , et R4 représente :
<EMI ID=10.1>
en particulier le 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle et le 1-méthyl1H-tétrazol-5-yle.
<EMI ID=11.1>
réaction d'un composé a-amino de la formule :
<EMI ID=12.1>
de préférence sous la forme de son sel d'acide trifluoroacétique, avec un cyanate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, comme du cyanate de potassium, en solution à un pH d'environ
7 à environ 8.
Les composés de la formule II peuvent se préparer par
<EMI ID=13.1>
formule :
<EMI ID=14.1>
dans laquelle R3 est de préférence du diphénylméthyle ou du t-butyle ou d'autres groupes protecteurs d'ester , avec un chlorure d'acide répondant à la formule :
<EMI ID=15.1>
ou avec un a-amino (substitué) acide de la formule :
<EMI ID=16.1>
dans laquelle Y est un groupe protecteur , tel que
<EMI ID=17.1>
Le groupe protecteur est séparé, par exemple, par traitement avec de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole pour donner le trifluoroacétate du composé de formule II.
Les composés L-isomères de formule I peuvent également se préparer par réaction d'un composé a-uréido de la formule :
<EMI ID=18.1>
avec la 3-hétérothiométhyl-7-aminocéphalosphorine de la formule III.
Cette réaction est réalisée par conversion du composé a-uréido de la formule VI en un anhydride carbonique mixte ou autre anhydride par traitement d'une solution du composé a-uréido dans un solvant organique contenant une tri(alcoyle inférieur) amine, avec un agent formateur d'anhydride , notamment un chloro-
<EMI ID=19.1>
halogénure d'acyle , à une température réduite d'environ 0 à environ -20[deg.]C.
A titre de variante ,le composé a-uréido de formule VI peut être converti en un ester activé par réaction avec un agent activateur du groupe carboxyle , tel que du dicyclohexylcarbodiimide ou du bis-imidazole carbonyle. Dans certains cas, le groupe carboxyle peut être activé par conversion en un halogénure d'acide , par exemple le chlorure , ou en un azoture.
Les L-isomères de formule I peuvent aussi se préparer par réaction du composé de formule VI avec du 7-ACA, de préférence en présence de dicyclohexylcarbodiimide , pour donner le composé de formule VII (tel que décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.833.568):
<EMI ID=20.1>
avec ensuite traitement avec le composé de la.formule :
(VIII) R4-S-H
en solution à un pH d'environ 7,8 à environ 8,0.
De façon similaire , les L-isomères de formule I peuvent se préparer par réaction des composés de formule IV ou V avec un
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
ensuite traitement avec un acide (HX), de préférence de l'acide trifluoroacétique , en présence d'anisole , et ce pour donner le sel de formule :
<EMI ID=23.1>
On traite ensuite le sel de formule IX avec un cyanate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux , puis avec le composé de formule VIII pour obtenir les composés désirés.
Les composés de formule I, dans laquelle R3 est un al-
<EMI ID=24.1>
du 7-ACA, avant ou après l'acylation du substituant 7-amino , avec une ou deux moles d'un composé de la formule :
<EMI ID=25.1>
où "halo" désigne de préférence le chlore ou le brome, dans un
<EMI ID=26.1> du dioxane , du benzène, etc, à la température ambiante environ ou en dessous de celle-ci.
<EMI ID=27.1>
laquelle R3 est un tri(alcoyle inférieur )stannyle ou un tri(alcoyle inférieur )silyle s'obtiennent par introduction de tels groupes sur le fragment d'acide 3-hétérothiométhyl céphalosporanique avant ou après la réaction d'acylation.
Les carboxylates des composés de formule I sont formés par réaction du groupe carboxyle du fragment d'acide céphalospo-
<EMI ID=28.1>
formateurs de sel décrits précédemment.
<EMI ID=29.1>
tre d'activités antibactériennes vis-à-vis des organismes prenant le gram et des organismes ne prenant pas le gram , comme les Staphvlococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus rettgeri, Escherichia coli, etc. On a en particulier trouvé que ces L-isomères sont nettement plus actifs que le D-isomère correspondant ou que le mélange des D,L-isomères vis-àvis d'organismes producteurs de beta-lactamase , tel l'Enterobacter, le Proteus positif à l'indole , le Escherichia coli,résistant ,
et le Serratia.
On peut utiliser les composés de la formule I à titre d'agents antibactériens pour combattre les infections dues à des organismes tels que ceux énumérés ci-dessus, et on peut d'une façon générale les utiliser d'une manière semblable à celle prévue pour la céphalothine et d'autres céphalosporines. A titre d'exemple , on peut utiliser un composé de formule I ou un sel acceptable du point de vue physiologique d'un tel composé , pour diverses espèces animales , en une quantité d'environ 1 à 100 mg/kg
par jour, par voie orale ou parentérale, en une seule dose ou en deux à quatre doses subdivisées. , pour traiter des infections <EMI ID=30.1>
d'origine bactérienne , cette dose étant par exemple de 5,0 mg/ kg chez les souris.
On peut incorporer une quantité allant jusqu'à environ
600 mg d'un composé de formule I ou d'un sel acceptable du point de vue physiologique d'un tel composé , dans des formes de dosages pour administration par voie orale , comme des comprimés , des cap-
<EMI ID=31.1>
le aqueux stérile préparé suivant la pratique pharmaceutique traditionnelle .
Des détails opératoires plus complets sont encore présentés par les Exemples suivants pour les diverses réactions. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple 1
<EMI ID=32.1>
phèneacétique
On met en suspension 14,2 g de L-(2-thiényl)glycine
(préparée par la méthode de Nishimura et consorts, Nippon Kagaku Zasshi, Vol. 82, pages 1688-91 (1961); Chem. Abst., Vol. 58, p.
11464f) dans 142 ml d'eau et on amène en solution par l'addition de 37,9 ml de triéthylamine. On ajoute , avec agitation , une so-
<EMI ID=33.1>
142 ml de dioxane. Le mélange qui est trouble au départ devient limpide après 30 minutes. On agite ce mélange pendant 1 heure supplémentaire à la température ambiante. On évapore ensuite le dioxane sous vide. Des paillettes se forment dans la phase aqueuse et on les extrait en secouant avec de l'éther. La phase aqueuse
<EMI ID=34.1>
difiée avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'au pH de 2,5. La phase aqueuse est extraite deux fois encore avec de l'acétate d'éthyle , les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés avec du sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour
<EMI ID=35.1>
[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique
On dissout 14,9 g d'ester diphénylméthylique d'acide
<EMI ID=36.1>
dans 300 ml de chlorure de méthylène , et on ajoute 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Ensuite, on ajoute 11,62 g d'acide
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
et on ajoute goutte à goutte , avec agitaticn , sur une période de 30 minutes , une solution de 6,79 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange de réaction pendant 90 minutes à 0-5[deg.] et pendant 90 minutes à la température ambiante. On sépare ensuite par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat sous vide. On reprend le.reste avec de l'acétate d'éthyle , on filtre,
<EMI ID=39.1>
l'eau. La solution à l'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de magnésium , traitée avec du charbon activé , filtrée et concentrée sous vide en un petit volume. Par agitation dans un excès d'éther de.pétrole , on obtient , sous forme d'un précipité, l'ester diphénylméthylique d'acide 7a-[[[[[(4-méthoxyphényl)mé-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
que
On agite 4 g de l'ester diphénylméthylique provenant de la partie (b) dans 100 ml d'anisole et on ajoute goutter goutte
<EMI ID=42.1>
évapore ce mélange sous vide. Le reste est traité avec de l'éther et filtré pour donner 17,8 g du sel d'acide trifluoroacétique et
<EMI ID=43.1>
On ajoute 12 g du sel d'acide trifluoroacétique provenant de la partie (c) à une solution de 3,4 g de cyanate de potassium dans 85 ml d'eau et on agite pendant 3 heures à la tem- pérature ambiante. On filtre ce mélange et on acidifie le filtrat au pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N , tout en refroi-
<EMI ID=44.1>
Une quantité équimolaire aqueuse de cet acide et de bicarbonate de sodium est lyophilisée pour donner le sel sodique
<EMI ID=45.1>
De façon similaire , on peut obtenir le sel potassique.
Exemple 2
<EMI ID=46.1>
de Nishimura et autres, supra) sont mis en suspension dans 300 ml d'eau avec 10 g d'oxyde de magnésium . On ajoute goutte à goutte
32 g de (p-méthoxyphényl)méthoxycarbonylazide dans 250 ml de dioxane. On agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante, puis on sépare le dioxane par distillation . On filtrele reste et on étirait le filtrat en secouant arec de l'éther. La phase aqueuse est recouverte d'acétate d'éthyle et acidifiée au pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N , tout en refroidissant . La couche à l'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée . L'huile résiduaire est dissoute dans du toluène, on ajoute du cyclohexane et on réfrigère le mélange . Une cristallisation commence et on obtient 20,8 g d'acide
<EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1>
on traite le filtrat avec du charbon et on évapore sous vide. L'huile brune est dissoute dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte à un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient 20 g d'ester diphénylméthylique
<EMI ID=49.1>
que
On dissout 13 g de l'ester diphénylméthylique provenant de la partie (b) , dans 200 ml d'anisole-acide trifluoroacétique
(1/4) à 5[deg.]. Après 10 minutes d'agitation, on évapore le mélange sous vide. On traite le reste avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole, et on filtre pour obtenir 8,4 g de sel d'acide tri-
<EMI ID=50.1>
On dissout 7,9 g du sel d'acide trifluoroacétique provenant de la partie (c) , dans 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7,2 avec de l'hydroxyde de sodium 2N. Après addition de 1,5 g de cyanate de potassium , on agite le mélange pendant 3 heures
à pH constant. On refroidit le mélange de réaction . on l'ajuste au pH de 1,5 avec de l'acide 2N, on sépare le précipité par filtration et on dissout dans du méthanol, puis on traite avec du charbon. La concentration de la solution méthanolique provoque
<EMI ID=51.1>
thyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique;
P.P. : 157[deg.] (déc) .
Une solution équimolaire de cet acide et de bicarbonate de potassium est lyophilisée pour donner une poudre jaune de sel
<EMI ID=52.1>
2-carboxylique; P.F.: 174[deg.] (déc). De façon similaire , en employant du bicarbonate de sodium , on obtient le sel sodique.
Exemple 3
<EMI ID=53.1> acétique
On met en suspension dans de l'eau , de la L-phénylglycine (obtenue au départ de D,L-phénylglycine par le procédé de Nishimura et collaborateurs, citation précédente)et de l'oxyde de magnésium , et on fait réagir avec une solution de (p-méthoxyphényl) méthoxycarbonylazide dans du dioxane suivant le procédé
<EMI ID=54.1> méthyl-lH-tétrazol-5-yl) thio] méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo
<EMI ID=55.1>
phényl)méthoxy]carbonyl]-amino]phénylacétique provenant de la partie (a) sont mis en réaction en présence de dicyclohexylcarbodiimide suivant le procédé de l'Exemplel(b) pour donner l'ester
<EMI ID=56.1>
L'ester diphénylméthylique provenant de la partie (b) est traité avec de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole suivant le procédé de l'Exemple 1 (c) pour donner le sel d'acide
<EMI ID=57.1>
On fait réagir le sel d'acide trifluoroacétique obtenu de la partie (c) , avec du cyanate de potassium suivant le procé-
<EMI ID=58.1>
amino] (L-phényl) acétyl] amino] -3- [ [ (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl) thiol ,
<EMI ID=59.1>
P.F.: 156[deg.] (déc) .
Une solution équimolaire aqueuse de cet acide et de bi-
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1> <EMI ID=62.1>
De façon similaire , en substituant du bicarbonate de sodium au bicarbonate de potassium, on obtient le sel sodique correspondant.
Exemple 4
<EMI ID=63.1>
(furyl)-glycine par la méthode de Nishimura et autres, supra)sont agités dans 450 ml d'eau et amenés en solution par addition de
122 ml de triéthylamine. On ajoute avec agitation une solution de
66 g de (p-méthoxyphényl)méthoxycarbonylazide. Le mélange trouble devient clair après une période de réaction de 30 minutes , et on évapore le dioxane sous vide. La phase aqueuse est lavée à l'éther, refroidie à 0[deg.] , recouverte par de l'acétate d'éthyle et acidifiée au pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait deux fois ce mélange avec de l'acétate d'éthyle, les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés sur sulfate de magnésium , et ils sont concentrés sous vide. Le reste huileux se solidifie par trituration avec de l'éther de pétrole pour donner 74 g d'acide L-a-
<EMI ID=64.1> <EMI ID=65.1>
sont dissous dans 370 ml de chlorure de méthylène. Ensuite , on ajoute une solution de 27 g (0,088 mole ) d'acide L-a-[[[(4-
<EMI ID=66.1>
de la partie (a) dans 450 ml de tétrahydrofuranne , on refroidit
<EMI ID=67.1>
dant 90 minutes à la température ambiante . On sépare la dicyclohexylurée précipitée par un essorage à la trompe et on concentre le filtrat. On reprend le reste dans de l'acétate d'éthyle, on lave trois fois avec une solution de bicarbonate de sodium et trois fois avec de l'eau, on sèche et on concentre. Le reste concentré se solidifie par trituration avec de l'éther . Cette matière est essorée à la trompe et agitée dans 250 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant 2 heures à 0[deg.] et on essore à la trompe pour obtenir 30,4 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7p-[[[[[(4-
<EMI ID=68.1>
cla[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; P.F. : 149-152[deg.].
c) Sel d'acide trifluoroacétique et d'acide 7a-[[(a-amino-L-2- <EMI ID=69.1>
On traite 30 g de l'ester diphénylméthylique de la partie (b) avec 120 ml d'anisole et 390 ml d'acide trifluoroacétique suivant le procédé de l'Exemple 1 (c) pour obtenir 21,9 g de sel
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
tique provenant de la partie (c) dans 290 ml d'eau à la température ambiante . On ajoute 8,15 g de cyanate de potassium-et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante . La solution presque claire est refroidie à 0-5[deg.] et acidifiée au pH de 3,5. On sépare par filtration un précipité floculent . Le filtrat clair est. acidifié au pH de 1,5 et on le laisse au repos au
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
2-ène-2-carboxylique; P.F.: 142-145[deg.] (déc).
Une solution équimolaire aqueuse de cet acide et de bicarbonate de sodium est lyophilisée pour donner le sel sodique
<EMI ID=74.1>
cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; P.F. : 170-174[deg.] (déc). De manière similaire , en employant du bicarbonate de potassium , on obtient le sel potassique.
Exemple 5
<EMI ID=75.1>
En suivant le procédé de l'Exemple 4 mais en substituant de la L-(3-furyl)glycine (obtenue au départ de D,L-(3-furyl)gly- cine par la méthode de Nishimura et autres, supra ) à la L-(2-
<EMI ID=76.1>
ène-2-carboxylique , ainsi que ses sels sodique et potassique.
Exemples 6-55
En suivant le procédé de l'Exemple 1 mais en utilisant <EMI ID=77.1>
dans la Col.A, on obtient des produits présentés dans la Col. B.
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>