PFIZER INC.
Cette invention concerne des dérivés pénam et leur préparation.
L'invention concerne particulièrement de nouveaux agents pénam antibactériens qui sont intéressants comme suppléments
de l'alimentation des animaux, comme agents thérapeutiques pour lutter contre les maladies infectieuses provoquées par les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, et pour la stérilisation dans les hôpitaux, etc... ; et comme nouveaux intermédiaires pour leur production. Plus particulièrement, les composés antibactériens de la présente invention sont des dérivés du noyau 6-amino-2,2diméthylpénam, qui portent également en position 3 du noyau pénam un groupement 5-tétrazolyle ou certains groupements 5-tétrazolyle substitués en position 1 ou 2.
En dépit du grand nombre de dérivés pénam que l'on a proposé d'utiliser comme agents antibactériens, on a encore besoin de nouveaux agents.
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partie du substituant acylamine en position 6 cependant les composés de la présente invention sont uniques en ce que le
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La grande majorité des dérivés p6nam décrits dans la technique antérieure possède un groupement acide carboxylique (ou un de ses sels) fixé en position 3. Cependant, on connaît également des dérivés pénam ayant d'autres dérivés d'acide carboxylique en position C-3. Les esters des acides pénam-3-carboxyliques ont été
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Chemical Society, 70, 2964 (1948) ; Johnson, Journal of the American Chemical Society, 75. 3636 (1953) Barnden et al., Journal of the Chemical Societv (London), 3733 (1953) et Jansen et Russell, Journal of the Chemical Societv (Eondon), 2127 (1965) ; et les pénam-3-carboxamides ont été indiqués, par exemple, par Holysz et
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ont préparé plusieurs azides 6-(amino substitué)-2,2-diméthylpénam-3-carboxyliques qui ont ensuite été transformés en 3-isocyanates
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déshydratation de l'amide simple de la bensylpénicilline fournit le nitrile correspondant (Khoskhlov et al., Dokladv Akad. Sci. Nauk
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était qu'une modification de la position 3 ne donnerait vraisemblablement pas de résultats améliorés.
L'invention fournit un nouveau dérivé 6-amino- ou 6-(amino
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un substituant qui est activateur des propriétés antibactériennes
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groupement tétrazolyle qui est
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ou est un précurseur d'un groupement tétrazolyle
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méthyle de trois à huit atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)éthyle de 4 à 9 atomes de carbone, phtalidyle ou un groupement protecteur
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protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam, ou ses sels.
L'invention sera particulièrement illustrée par rapport à
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et ces composés sont ceux de formules
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<EMI ID=17.1>
et leurs sels ;
<EMI ID=18.1>
organique ;
R<2> est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements trialkylsilyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone
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de 3 à 8 atomes de carbone, l-(alcanoyloxy)éthyle ayant de
4 à 9 atomes de carbone, phtalidyle et des groupements protecteurs sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam, dont la nature sera définie ci-après ;
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et des groupements trialkylsilyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans chacun desdits groupements alkyle, alcanoyloxyméthyle ayant
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9 atomes de carbone et phtalidyle.
On dispose actuellement d'autres structures au niveau du groupement amine. En choisissant la structure appropriée du groupement amine substitué, il apparaît que les structures qui se sont révélées être utilisables dans les autres formes de pénicillines, sont également actives avec le substituant tétrazolyle en position 3. Ainsi, bien que la présente invention soit particulièrement illustrée par le substituant acyle, on peut utiliser d'autres substituants comme on le montrera plus tard.
Comme intermédiaires, sont particulièrement intéressantes
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amine ou amine substitué par un groupement protecteur du groupement aminé tel que défini ci-après, ou bien,ou de plus,dans lesquels
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alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone ou dans lesquelles IL, est un groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam.
Les dérivés pénam particulièrement recherchés de la présente invention en raison de leur activité élevée contre une large
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groupement acétyle mono-1. ou di-substitué, comme par exemple un groupement 2-arylacétyle, 2-amino-2-arylacétyle ou 2-(amino substitué)-2-arylacétyle.
Sont particulièrement indiqués comme intermédiaires les composés de formules :
<EMI ID=25.1>
et leurs sels ;
dans lesquelles R est choisi dans le groupe formé des atomes
<EMI ID=26.1>
L-es composés de Formule III et IV, où R , R et R sont chacun choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements trialkylsilyle dont chaque groupement alkyle a de
1 à 4 atomes de carbone sont particulièrement intéressants pour
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Le terme "groupement protecteur du groupement amine" désigne les groupements qui protègent le groupement aminé en position 6 du système à noyau pénam pendant la synthèse de la structure de
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et il est nécessaire que ces groupements puissent être éliminés facilement avant ou après l'acylation de l'atome d'azote auxquels
ils sont fixés. Dans le mode de réalisation spécifique de l'invention, le terme est utilisé pour désigner tous les groupements protecteurs connus ou évidents pour l'homme de l'art, qui (a) permettent la
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tétrazolylpénam ; et (b) peuvent être éliminés d'un composé de Formule III où R2 est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements protecteurs sur l'azote de l'ensemble
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groupement protecteur du groupement amine, il peut représenter an quelconque groupement qui protégera efficacement la partie
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amine de chaque type sont les groupements triphénylméthyle et trialkylsilyle respectivement. cependant tous les groupements de ces deux types peuvent etre considérés dans le champ de cette
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du groupement amine n'est pas déterminante dans l'invention, car son importance réside dans son aptitude à agir de la manière décrite précédemment. L'identification et le choix des différents groupements que l'on peut utiliser seront facilement effectuée par
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d'aucune manière la nouveauté des agents antibactériens de cette
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peut utiliser comme groupements protecteurs du groupement amine pour les besoins de cette invention sont énumérés ci-après.
De la même manière, l'expression "groupement protecteur
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sens le plus général comme recouvrant les groupements qui protègent le cycle tétrazole pendant ou après sa formation, et peut désigner
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qui peut être fixé au cycle tétrazole pendant, par exemple, l'acylation du substituant aminé en position 6. Dans le mode particulier et prêtée de l'invention cependant, cette expression est prévue pour désigner tous les groupements connus ou évidents
<EMI ID=38.1> de l'ensemble tétrazolylpénam, ou d'un composé de Formule III où R5 est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements protecteurs du groupement amine, et R<2>-est ledit groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam, en utilisant un procédé dans lequel le système à noyau pénam reste intact. Le groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétra-
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
un rôle particulier que l'on décrira plus en détail ci-après, plutôt que sa nature chimique précise qui est importante ; et la nouveauté de l'agent antibactérien de l'invention ne dépend pas
de la structure du groupement protecteur. Le choix et l'identification des groupements protecteurs appropriée peuvent être faits facilement et rapidement par l'homme de l'art, et on donne ci-après
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L'invention comprend également la production de dérivés de pénam où on transforme un groupement carboxyle en position 3 en cycle tétrazolyle. Quand la structure du groupement amine substitué le permet, cette transformation donnerait directement un composé actif maie dans le cas le plus courant, en particulier pour les structures acyle, la transformation du groupement carboxyle en cycle tétrazolyle sera effectuée avant de fixer un groupement actif à l'azote porté par la position 6. Ainsi, par exemple, on peut former un groupement tétrazolyle puis un groupement amine libre
en position 6 que l'on acylera ensuite. Le choix particulier de l'ordre de réaction dépend évidemment des groupements utilisés mais ne posera pas de problème � l'homme de l'art connaissant la stabilité des groupements en question et les procédés à appliquer.
Ainsi, il est particulièrement fourni un procédé de production
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tels que définis précédemment.
Un procédé particulier existe pour les intermédiaires de
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groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam, procédé qui comprend la nouvelle séquence *de réactions qui consistent
(a) à transformer un acide 6-(amino protégé) pénicillanique en un imide de formule :
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<EMI ID=46.1>
décrits en détail ci-après.
D'autres techniques permettant de transformer un groupement carboxyle en groupement tétrazolyle sont envisageables.
D'un autre point de vue dans les modes de réalisation
préférés de l'invention, on peut considérer que l'invention consiste à prendre le dérivé tétrazolyle comportant un groupement amine
ou amine protégé en position 6 que l'on transforme en groupement acyle. Avant ou après acylation, on peut éliminer le groupement
<EMI ID=47.1>
Rl ou R<2>.
Encore un autre but de cette invention est de fournir un procédé de traitement et de prophylaxie de maladies infectieuses provoquées par des bactéries Gram-positives et Gram-négatives ; pour la lutte localisée contre les bactéries sur les tissus humains, les diverses surfaces dans les hôpitaux, etc... et pour l'amélioration des aliments pour animaux qui consiste à
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chacun choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements alcanoyloxyméthyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)éthyle ayant de 4 à 9 atomes de carbone, et phtalidyle.
Pour des raisons de commodité, les composés de cette invention sont identifiés comme des dérivés "pénam", terme qui a été défini
<EMI ID=50.1>
Society, 75. 3293 (1953), comme désignant la structure :
6
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invention correspond à celle que l'on trouve dans les pénicillines naturelles. En utilisant cette terminologie, l'antibiotique bien
<EMI ID=53.1>
De nombreux composés de cette invention sont également des tétrazoles 5-substitués, et 1-la tétrazoles 5-substitués peuvent
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
un substituant autre qu'un atome d'hydrogène, les deux formes représentent des entités chimiques différentes qui ne se transforment pas l'une en l'autre spontanément.
<EMI ID=57.1>
choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène, et des groupements alcanoyloxyméthyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)éthyle ayant de 4 à 9 atomes de carbone et phtalidyle. Les propriétés antibactériennes que posséderont éventuellement lesdits composés de Formules 1 et il ne sont pas prévues par le
<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>
propriétés antibactériennes utiles. L'acide carboxylique d'où
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Sont compris dans l'expression -acyle. les parties acyle d'acides carboxyliques que l'on ne peut pas isoler eux-mêmes, mais qui néanmoins existent sous forme de leurs esters, amides, chlorures d'acides, etc...
Cependant une configuration particulièrement favorable de la partie acyle est la suivante
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<EMI ID=62.1>
alcényle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalcényle ayant de 5 à 8 atomes de
<EMI ID=63.1>
groupement alcoxy a de 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, pyridylthio , benzyle, sydnonyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyla, tétrazolyle, triazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, phényle substitué, phénoxy substitué, phénylthio substitué, pyridylthio substitué, benzyle substitué, thiényle substitué, furyle substitué, pyridyle substitué, tétrazolyle substitué, thiazolyle substitué, isothiazolyle substitué, pyrimidinyle substitué, triazolyle substitué, imidazolyle substitué et pyrazolyle substitué, chaque partie substituée étant substituée par jusqu'à deux substituants choisis dans le groupe <EMI ID=64.1>
formé des atomes de fluor, de chlore et de brome et des groupements hydroxy, hydroxyméthyle, amine, N,N-dialkylamine dont chaque
<EMI ID=65.1>
carbone
et Q est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène,
et des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyle,
<EMI ID=66.1>
où Z est choisi dans le groupe formé des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué, furyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, amine, N-alkylamine ayant de 1 à 6 atomes de carbone, anilino, anilino substitué, guanidino, acylamino ayant de 2 à 7 atomes de carbone, benzamido, benzamido
<EMI ID=67.1>
chaque partie substituée étant substituée par jusqu'à deux éléments choisis dans le groupe formé des atomes de fluor, de
chlore, de brome et d'iode et des groupements alkyle ayant de
1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=68.1>
et m est 0 ou 1
<EMI ID=69.1>
n soit égal à 0 ;
<EMI ID=70.1>
groupements phénoxy, phénylthio, pyridylthio, phénoxy substitué,
<EMI ID=71.1>
Q soit choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxyle, sulfo, carbamoyle, phénoxycarbonyle, phénoxycarbonyle substitué,
<EMI ID=72.1>
Les agents antibactériens particulièrement utiles de la
présente invention sont les composés de Formules I et II, où R2 et
<EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1>
phényle, phénoxy, phényle substitué et phénoxy substitué.
Les éléments particulièrement intéressants de cette série
<EMI ID=75.1>
phénoxy, phényle substitué et phénoxy substitué,et Q est un atome d'hydrogène.
Encore d'autres éléments particulièrement intéressants de
<EMI ID=76.1>
R7 est choisi dans le groupe formé des groupements phényle et phényle substitué et Q est un groupement aminé.
Encore d'autres éléments particulièrement intéressants de cette série sont les composés de Formules I et II, où R2 et R<3> sont
<EMI ID=77.1>
valeur préférée pour m est 0, et les définitions préférées pour Z sont les groupements benz�mido, benzamido substitué, thiophènecarboxamido, furannecarboxamido, pyridinecarboxamido, aminométhyle,
<EMI ID=78.1>
De la même manière, il existe une deuxième série d'agents antibactériens particulièrement utiles de cette invention, qui
<EMI ID=79.1>
est choisi dans le groupe formé des groupements sydnonyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, triazolyle, imidazolyle et pyrazolyle, qui peuvent chacun être substitués comme indiqué ci-avant. Les groupements hétéroaryliques préférés sont les groupements thiényle, furyle et isothiazolyle.
<EMI ID=80.1>
composés particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels
Q est un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels Q est un groupement
<EMI ID=81.1>
La valeur préférée pour m est 0 et les définitions préférées pour Z sont celles indiquées précédemment.
<EMI ID=82.1>
intéressants sont les suivants :
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
symétriques peuvent exister sous une ou deux formes, les formes lites D et L. Les deux formes de chaque centre asymétrique et
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
SCHEMA II
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
et phtalidyle.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
et plusieurs des procédés salon lesquels ceci peut être effectué sont indiqués schématiquement dans le Schéma I. Les procèdes par
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
oxy)éthyle et phtalidyle, sont indiqués dans le Schéma II. cependant, dans le Schéma II pour des raisons de simplification, le substituant R26 a été représenté seulement sur l'atome NI du cycle tétrazole. cependant, comme expliqué ci-après, l'alkylation d'un t6trazole
<EMI ID=97.1>
lesquels le groupement nouvellement introduit est placé soit
<EMI ID=98.1>
laquelle les composés de Formule I et III où R est un groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam sont utiles comme intermédiaires de la préparation des agents antibactériens de l'invention. Quand on considère la nature dudit groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolypénam, le groupement doit remplir deux rOles. D'abord, il doit permettre la synthèse
<EMI ID=99.1>
groupement amine et R<2> est ledit groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam. Ensuite, il doit pouvoir être
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l'ensemble tétrazolylpénam : ou d'un composé de Formule III où R est un groupement protecteur du groupement amine et R<2> est le groupement protecteur de l'ensemble tétrazolylpénam, dans chaque cas sans décomposer le système à noyau pénam. Comme on le verra d'après la description qui suit, les groupements protecteurs sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam utilisables dans cette invention n'ont pas tous besoin de pouvoir être éliminés de chacun
<EMI ID=101.1>
invention, le groupement protecteur de l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam nécessite de pouvoir être enlevé d'au moins l'un des trois types suivants de composés : (a) les composés de
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protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylp6nam ; (b) les composés de Formule III où R5 est un atome d'hydrogène et R2 est
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sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam. Les conditions qu'il est nécessaire d'utiliser pour éliminer un groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam donné sont connues ou évidentes pour l'homme de l'art. En outre, les conditions de réaction que l'on peut utiliser sans provoquer la décomposition du système à noyau pénam sont également bien connues et évidentes en se référant à la technique antérieure concernant les dérivés pénam.
Un groupe particulier der groupements protecteurs du groupement
<EMI ID=104.1>
formé des atomes d'hydrogène et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, benzyle et phényle -
R14 est choisi dans le groupe formé des groupements alkyle ayant
<EMI ID=105.1>
par jusqu'à deux éléments choisis dans le groupe formé des groupements nitro, des atomes de fluor, de chlore et de brome et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
d'hydrogène, des groupements hydroxyle, nitro, des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et des groupements alkyle ayant de
1 à 6 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, formyloxy, alcoxy-
<EMI ID=109.1>
et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle ;
<EMI ID=110.1>
d'hydrogène et des groupements méthyle ;
et X est choisi dans le groupe formé des atomes d'oxygène et de soufre.
Un exemple d'un groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam type est
<EMI ID=111.1>
où y est un groupement attracteur d'électrons et Y' est un atome d'hydrogène ou un autre groupement attracteur d'électrons, qui peut être identique à Y ou différent. Le rôle du groupement attracteur d'électrons est de rendre un atome d'hydrogène, sur les atomes de carbone auxquels Y et y' sont fixés, suffisamment acide pour que le groupement soit éliminable dans une réaction inverse de Michael. une telle réaction est bien connue dans la technique.
Consulter par exemple House, "Modern Synthetic Réactions", W.A. Benjamin, Inc., New York/Amsterdam, 1965, page 207. Les
<EMI ID=112.1>
cyano, alcoxycarbonyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone, phénoxycarbonyle, alkylsulfonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
<EMI ID=113.1>
dans le groupe formé des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle et benzyle. Une formule particulièrement appropriée pour ce groupement protecteur est celle où Y' est un atome d'hydrogène ; et les significations préférées pour Y sont les groupements alcoxycarbonyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone et phénylsulfonyle.
Un autre groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam que l'on peut utiliser est un groupement de
<EMI ID=114.1>
hydrolyse modérée, comme une hydrolyse alcaline modérée, ou par traitement par un nucléophile, comme une amine, ou un thiol ou un.anion thiolate. Bien qu'une grande variété de groupements puis,sent être utilisés pour R14, les groupements particulièrement appropriés sont le groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle, phényle et phényle substitué, par exemple phényle substitué par jusqu'à 2 substituants choisis chacun dans le groupe formé des groupements nitro, des atomes de fluor, de chlore et
de brome et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone
<EMI ID=115.1>
Encore un autre groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam que l'on peut utiliser est un groupement de
14
<EMI ID=116.1>
pour R14 sont également les groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle, phényle et phényle substitué, par exemple, phényle substitué par jusqu'à deux substituants choisis chacun
dans le groupe formé des groupements nitro, des atomes de fluor,
de chlore et de brome et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
où W est un groupement phényle, phényle substitué, furyle, furyle substitué, thiényle ou thiényle substitué et W' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, furyle, furyle substitué, thiényle ou thiényle substitué. Quand W est un groupement phényle ou phényle substitué et W' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, phényle ou phényle substitué, ce groupement peut être éliminé par hydrogénolyse. ce groupement peut également être éliminé par solvolyse dans l'acide trifluoro-
<EMI ID=119.1>
offrir le degré nécessaire de stabilité à l'ion carbonium résultant
<EMI ID=120.1>
Les formules particulièrement appropriées pour ce groupement protecteur sont
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
de chlore, de brome et d'iode, des groupements alkyle ayant de
1 à 6 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, formyloxy, alcoxyméthoxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, phényle et benzyloxy
<EMI ID=123.1> atomes d'hydrogène et des groupements méthyle ;
et X est choisi dans le groupe formé des atomes d'oxygène et de soufre.
Comme l'homme de l'art le verra, d'autres groupements qui stabilisent également l'ion carbonium (W-CH-W) peuvent remplacer ceux cités précédemment pour W et W'.
Encore un autre groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam que l'on peut utiliser est le groupement phénacyle ou phénacyle substitué. Un tel groupement est éliminé par réaction avec un réactif nucléophile, comme un thiophénolate. Les groupements thénacyle types que l'on peut utiliser sont ceux de formule :
<EMI ID=124.1>
dans laquelle R21 est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène, des groupements nitro, des atomes de fluor, de chlore
<EMI ID=125.1>
On va maintenant décrire et discuter en détail plusieurs procédés de préparation des agents antibactériens de cette invention. Pour des raisons de commodité, ils seront désignés sous le nom de procédés A, B, C, D, E et F.
Les Procédés A, B et F concernent l'élimination des groupements protecteurs de l'ensemble tétrazolylpénam, le Procédé C consiste l'acylation pour former R', le procédé D concerne l'alkylation du cycle tétrazolyle, le procédé E se rapporte au procédé en C en fournissant une modification du produit de réaction d'acylation
<EMI ID=126.1>
produit particulier, on peut utiliser deux ou plusieurs de ces procédés. Par exemple, on peut utiliser le procédé A pour éliminer un groupement protecteur d'un intermédiaire, puis utiliser une acylation selon le procédé C avec ou sans modification pour le procédé E, puis une acylation par le procédé D. En clair le choix d'uun procédé ou d'une suite d'étapes particuliers n'est pas déterminé par autre chose que les caractéristiques connues des composés et des procédés chimiques considérés.
Le procédé A est utile pour la synthèse des composés de
.
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
position 2 ou en position 4. On peut préparer la substance de départ par hydrogénolyse du composé correspondant où un quelconque groupement hydroxyle pour R4 ou R 17 est protégé sous forme de
son éther benzylique. On utilise commodément; les modes opératoires décrits pour le procédé A. En fait on peut passer directement
du procédé A au procédé B sans séparation, ou bien quand on effectue une hydrogénolyse en présence d'un agent basique, le
<EMI ID=133.1>
Dans certaines conditions d'hydrogénolyse, la formation du dérivé
<EMI ID=134.1>
suivie d'une élimination par hydrogénolyse du groupement hydroxy-
<EMI ID=135.1>
chacun un atome d'hydrogène. On effectue la réaction du procédé B en dissolvant la substance de départ dans un solvant approprié, puis en ajoutant environ un équivalent molaire d'une base, au voisinage de la température ambiante ou légèrement au-dessous. La réaction est généralement complète en quelques minutes. Les . - solvants appropriés pour ce procédé sont ceux qui servent à dissoudre la substance de départ mais qui sont inertes par ailleurs. Des
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
inférieures, comme l'acétone et la méthyléthylcétone ; les hydro- carbures chlorés, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène
<EMI ID=138.1>
l'agents basiques sont utilisables dans ce procédé, car il apparaît, lue le but principal de l'agent basique est d'éliminer l'atome l'hydrogène du groupement hydroxyle phénolique du groupement <EMI ID=139.1>
Un dériva activé couramment utilisé est un halogénure d'acide comme un chlorure d'acide. Dans un mode opératoire d'acylation type, on ajoute environ un équivalent molaire d'un chlorure d'acide
<EMI ID=140.1>
sels, dissous dans un solvant comme un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène ; un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le 1,2-diméthoxyéthane un ester, par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle une cétone aliphatique inférieure, par exemple l'acétone ou la
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un équivalent molaire d'un agent de fixation d'acide, par exemple la triéthylamine; la pyridine ou le bicarbonate de sodium.
La réaction est terminée en une courte période de temps, c'est-àdire environ une heure. Quand R2 et R3 sont des atones d'hydrogène, il est commode d'utiliser un sel d'amine tertiaire, par exemple
le sel de triéthylamine, du composé de Formule III ou IV. Un autre mode opératoire utilisable pour l'acylation par les halogénures d'acide d'un composé de Formule III ou IV où R ,
R<3> et R5 sont chacun un atome d'hydrogène, implique l'utilisation d'un système de solvants aqueux. Dans ce mode opératoire, qui est très proche du mode opératoire de Schotten-Baumann, on ajoute l'halogénure d'acide à une solution de la substance de départ
dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un autre solvant inerte,
à la température ambiante ou légèrement au-dessous, en maintenant le pH du solvant compris entre environ 6,0 et environ 9,0 avant, pendant et après l'addition.
Un autre dérivé activé de l'acide carboxylique qui trouve
des utilisations dans le procédé C est un anhydride mixte. Dans ce cas, on traite un sel de l'acide carboxylique approprié par environ un équivalent molaire d'un chloroformiate d'alkyle inférieur dans un solvant organique aprotique inerte vis-à-vis de la réaction,
à une température comprise entre environ -20[deg.]C et environ +20[deg.]C
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procédé sont les sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium et de potassium, et les sels d'amine tertiaire, comme les sels
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N,N-diméthylaniline, de N-méthylmorpholine et de pyridine ; et les solvant appropriés sont, par exemple, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et
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ainsi formé est généralement utilisé in situ pour acyler ledit composé de Formule III ou IV. ceci est normalement effectué en ; mélangeant des solutions de l'anhydride mixte préformé et du composé de Formule III ou IV. Quand R2 et R <3> sont des atomes d'hydrogène, il est particulièrement commode d'utiliser un sel d'amine tertiaire, par exemple le sel de triéthylamine, du composé de Formule III ou IV. L'acylation est normalement effectuée à une
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préférence à environ -10[deg.]C, et elle nécessite généralement quelques heures pour être terminée. Dans la plupart des cas, on met l'anhydride mixte et le composé de Formule III ou IV en contact pratiquement dans un rapport molaire 1:1.
Une autre variante du composé C comprend la transformation de l'acide carboxylique en un ester actif, suivie du traitement
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esters actifs que l'on peut utiliser à cet égard sont, par exempt, les esters phényliques, comme les esters p-nitrophényliques et 2,4,5-trichlorophenyliques, les thio-esters, comme les esters phényliques et méthyliques de thiols ; et les N-hydroxy-esters comme les esters de N-hydroxysuccinimide et N-hydroxyphtalimide. On prépare les esters par des procédés bien connus dans la technique, et l'on effectue commodément l'acylation en dissolvant l'ester actif et ledit composé de formule III ou IV, ou un de ses sels, dans un solvant aprotique dipolaire comme le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N-méthylpyrrolidone. On conserve la solution au voisinage de la température ambiante pendant quelques heures, par exemple pendant une nuit, puis on sépare le produit
par des procédés classiques. Dans de nombreux cas, on peut remplacer l'ester actif utilisé dans ce procédé par l'azide correspondant.
Une autre variante du procédé C qui est utile pour l'acylation des composés de Formules III et IV, consiste à mettre ledit composé de Formule III ou IV en contact avec un acide carboxylique en présence de certains agents connus dans la technique comme formant des liaisons peptide . ces agents comprennent les carbodiimides,
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carbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine. On effectue la réaction dans un solvant approprié, c'est-à-dire un solvant qui dissout
les réactifs et qui n'interfère pas avec les substances de départ ou le produite par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide
et la N-méthylpyrrolidone.
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les substituants hydrogène placés en R , R ou R peuvent avec succès être remplacés par des substituants trialkylsilyle. ces substituants trialkylsilyle sont ensuite éliminés et remplacés par de l'hydrogène à la fin de l'acylation, en exposant simplement brièvement le produit à un système solvant amphotère, comme l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. En raison de la facile disponibilité des substances de départ,
le groupement triméthylsilyle est préféré. On peut l'introduire
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procédés bien connus dans la technique, par exemple en utilisant le triméthylchlorosilane ou le N-triméthylsilylacétamide, comme
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cependant choisir les conditions qui sont compatibles avec le
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dans le procédé C les dérivés sylylés formés par l'interaction desdits composés de formules III et IV avec les dichlorodi(alkylinférieur)silanes. L'étape de silylation est effectuée par des procédés connus dans la technique (par exemple selon le brevet
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le groupement silyle par traitement.par un solvant amphotère, comme l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol.
De plus, si on le désire, on peut protéger par divers autres groupements, avant l'acylation par le procédé C, le cycle tétra-
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chacun un atome d'hydrogène. On élimine ensuite le groupement protecteur après acylation pour libérer l'agent antibactérien
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R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène. On peut utiliser dans ce but une grande variété de groupements protecteurs, comme par exemple, les groupements triphénylméthyle, triphénylméthyle
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substitué et cyanométhyle. cependant un groupement particulièrement commode est le groupement triphénylméthyle.
L'homme de l'art verra que toutes les variantes décrites pour le procédé C ne sont pas toutes aussi efficaces ou commodes dans tous les cas d'acylation d'un composé da Formule III ou IV. 5 L'efficacité relative d'une variante particulière variera selon un certain nombre de facteurs comme par exemple la structure précise dudit composé de Formule ni ou IV, la disponibilité des substances de départ, l'échelle de la réaction, et en particulier la structure et la réactivité du groupement acyle que l'on
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la plus appropriée dans chaque cas en considérant pleinement les facteurs pertinents. En outre, dans certains cas, certaines autres précautions et modifications deviennent nécessaires ou désirables,
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ou indanyloxycarbonyle, on peut utiliser la technique d'acylation décrite dans le brevet E.U.A. N[deg.] 3.679.801. En outre, dans la
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dans le groupe formé des groupements phényle, phényle substitué et des groupements hétérocycliques substitués ou non, le mono-
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la Formule V où n est égal à 1 et Q est ou contient un groupement amine basique primaire ou secondaire, il est nécessaire de protéger le groupement amine de l'acide carboxylique de départ avant
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groupement amine protégé, on active le groupement carboxyle, on effectue 1 déviation par l'une des méthodes décrites pour le
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de Formule l ou II par élimination du groupement protecteur.
On peut utiliser dans ce but une grande variété de groupements protecteurs connus dans la technique écorne protégeant les groupements amine pendant la synthèse des peptides. Les groupements qui se
sont révélés être particulièrement appropriés sont le groupement benzyloxycarbonyle dont l'utilisation est indiquée par Doyle, et al., dans le journal of the Chemical Society (London), 1440 (1962), et les énamines formées par l'action de l'amino-acide de départ avec
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98, 789 (1965). Pour l'utilisation d'autres groupements protecteurs, consulter Greenstein et Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley & Sons, Inc., New York/London, 1961, pp. 882-922. Dans certains cas où n est égal à 1 et Q est ou contient un groupemet amine basique, un mode opératoire d'acylation particulièrement intéressant comprend l'utilisation du chlorhydrate du chlorure de l'acide précurseur. On prépare les chlorhydrates de chlorures d'acide, et l'on effectue l'acylation, par les procédés décrits pour la préparation du chlorhydrate de chlorure de 2-amino-2phénylacétyle et l'acylation ultérieure de l'acide 6-aminopénicillanique respectivement (brevet E.U.A. N[deg.] 3.140.282).
Le procédé D est utile pour la préparation des composés de
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chacun un groupement alcanoyloxyméthyle, 1- (alcanoyloxy) éthyle ou phtalidyle. ce procédé comprend l'alkylation du composé correspondant
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chacun un atome d'hydrogène, par un halogénure d'alcanoyloxyméthyle, de 1-(alcanoyloxy)éthyle ou de phtalide. Dans ce contexte, le terme "halogénure" est prévu pour désigner l'iodure, le bromure et le chlorure. On effectue commodément la réaction en dissolvant un
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chacun un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire approprié, comme le N,N-diméthylformamide, puis en ajoutant
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Les sels de la substance de départ que l'on utilise couramment sont les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium, et les sels d'amine tertiaire, comme les sels de triéthylamine, de N-éthylpipéridine, de N,N-diméthylaniline et de
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voisinage de la température ambiante, et le laps de temps nécessaire pour atteindre l'achèvement de la réaction.varie selon divers
facteurs, comme la concentration des produits en réaction et la réactivité des réactifs. Ainsi, quand on considère le composé
ialogéné, l'iodure réagit plus vite que le bromure qui à son tour réagit plus vite que le chlorure. En fait, il est courant lorsqu'on utilise un composé chloré d'ajouter jusqu'à un équivalent molaire <EMI ID=168.1>
iodé plus réactif. En tenant pleinement compte des facteurs pr�c�; dents, on utilise très couramment des durées de réaction de plusieurs heures, par exemple d'une nuit. Came discuté ci-avant, pour un
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mélange en équilibre, et on trouve que le produit brut obtenu
dans l'alkylation de ce mélange est également constitué d'un mélange. Le mélange comprend les produits monoalkylés dans lesquels le groupement alcanoyloxyméthyle nouvellement introduit est placé soit
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rapport des produits varie selon divers facteurs, comme la structure du dérivé pénam, la structure de l'agent d'alkylation et les conditions selon lesquelles on a effectué la réaction. Dans certains cas on peut obtenir un isomère presque exclusivement. Bien que
l'on puisse séparer ce mélange de produits par des moyens classiques,
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antibactériennes et on peut utiliser le mélange d'isomères pour les transformations de synthèse ultérieure que l'on décrira ci-après, si on le désire.
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ou bien on peut les préparer par des modes opératoires connus
(Ulich et Adams, Journal of the American Chemical Society. 43, 662
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Le procédé E est intéressant pour la préparation de composés
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tel que défini précédemment, n est égal à 1 et Q est choisi dans le groupe formé des groupements carboxyle, sulfo-amino, carbamoyle,
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qui sont préparés par le procédé C.
<EMI ID=178.1>
égal à 1 et Q est un groupement carboxyle à partir du composé correspondant de Formule I ou II où Q est un groupement phénoxycarbonyle, phénoxycarbonyle substitué ou indanyloxycarbonyle, <EMI ID=179.1>
groupement carboxyle. On effectue la réaction en exposant la substance de départ à un système de solvants aqueux moyennement 5 alcalins jusqu'à ce que l'hydrolyse soit pratiquement terminée,
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<EMI ID=181.1>
groupement sulfo-amino, à partir du composé correspondant de
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
décrits dans le brevet E.U.A. N[deg.] 3.381.001.
On peut obtenir les composés où n est égal à 1 et Q est un groupement carbamoyle à partir du composé correspondant où Q est un groupement phénoxycarbonyle ou de préférence phénoxycarbonyle ; substitué par un ou plusieurs groupements attracteurs d'électrons, par traitement par l'ammoniac. Les groupements phénoxycarbonyle substitués particulièrement appropriés sont lea groupements phénoxycarbonyle mononitrés et dinitrés, et on effectue la réaction en utilisant des procédés bien connus (Consulter Johnson, Journal
<EMI ID=184.1>
dans le groupe formé des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué, furyle, thiényle, pyridyle et pyrrolyle, sont préparés à partir du composé correspondant
<EMI ID=185.1>
d'un dérivé activé de l'acide carboxylique approprié. On peut utiliser dans le présent procédé les techniques d'activation d'un acide carboxylique et les techniques d'acylation décrites précédemment pour le procédé C. Dans de nombreux cas, l'utilisation du chlorure de l'acide carboxylique est une technique particulièrement appropriée.
On prépare les composés où n est égal à 1 et Q est un groupement
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où Q est un groupement amine, par copulation avec la glycine.
Le mode opératoire de copulation comprend les étapes qui consistent :
(1) à protéger la fonction amine de la glycine ; (2) à activer le groupement carboxyle de la glycine à N protégé ; (3) à faire réagir l'intermédiaire ainsi obtenu avec ledit composé de Formule l ou II ou un de ses sala : et (4) éliminer le groupement protecteur de l'azote. Des techniques convenant à la mise en oeuvre de ces
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<EMI ID=189.1>
avec l'isocyanate de phényle ou un isocyanate de phényle substitué. On effectue la réaction en mettant en contact des quantités pratiquement équimolaires de l'isocyanate et du dérivé pénam ou d'un de ses sels (par exemple le sel de triéthylamine), dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction (par exemple le N,N-diméthylformamide) au voisinage de la température ambiante.
La réaction demande quelques heures (par exemple environ 3 heures) et on peut séparer simplement le produit par évaporation du solvant.
On prépare les composés où n est égal à 1 et Q est un
<EMI ID=190.1>
groupement guanidino, à partir du composé correspondant de
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
tion obtenus par traitement du 4-guanylsemicarbazide avec une source d'acide nitreux ou avec certains agents oxydants sont particulièrement intéressants dans ce procédé. La préparation et l'utilisation de ces agents de carbamoylation sont décrites dans les brevets E.U.A. N[deg.] 3.579.501 et N[deg.] 3.579.514. Le terme
<EMI ID=193.1>
groupement guanidinométhyle, à partir du composé correspondant
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le chlorhydrate du chlorure de l'acide guanidino-acétique. On effectue normalement la réaction en traitant une solution du dérivé pénam de départ ou d'un sel dans un solvant organique polaire comme le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide,
<EMI ID=195.1>
La réaction prend couramment environ 2 heures pour être complète.
<EMI ID=196.1>
est un atome d'hydrogène, et les sels appropriés sont, par exemple, les sels de métaux alcalins et les sels d'amines tertiaires.
pour obtenir un bon rendement en produit, il est généralement
1 <EMI ID=197.1>
préférence jusqu'à environ quatre équivalents molaires, de l'agent d'acylation.
On prépare les composés où n est égal à et Q est un groupement
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
où Q est un groupement amine, par réaction avec l'isocyanate d'acyle approprié. On prépare les isocyanates d'acyle et on effectue la réaction selon les modes opératoires décrits dans le brevet
<EMI ID=200.1>
dans le groupe formé des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué, furyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, aminométhyle, anilino: anilino substitué, guanidino,
<EMI ID=201.1>
d'une manière analogue à celle décrite pour les composés correspondants où m est égal à 0, sauf que l'on remplace le composé où Q est un groupement amine par le composé correspondant de
<EMI ID=202.1>
dans le groupe formé des groupements alcanecarboxamidinométhyle
ayant de 3 à 8 atomes de carbone, benzamidinométhyle, (benzamidinc substitué)méthyle, thiophènecarboxamidinométhyle, furannecarboxamidinqméthyle, pyridinecarboxamidinométhyle, pyrrolecarboxamidinométhyle
et 2-bensimidazolecarboxamidinométhyle, à partir du composé
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
le benzimidate d'êthyle) . On effectue normalement la réaction en mettant en contact des quantités pratiquement équimolaires
<EMI ID=205.1>
exemple le sel de triéthylamine), dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction (par exemple le chloroforme, le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide) au voisinage de la température ambiante. La réaction prend habituellement plusieurs heures (par exemple environ 6 heures) et on sépare le produit. Les imidates (esters) utilisés dans le présent procédé sont des composés connus ou bien on peut les préparer par des procédés connus. ?ar exemple, on peut les préparer par addition catalysée par un acide d'un alcanol sur le nitrile approprié
<EMI ID=206.1>
avec le fluoroborate de trialkyloxonium (par exemple le fluoroborate de triéthyloxonium), ou dans certains cas par addition catalysée par une base d'un alcanol sur un nitrile. La réaction catalysée par une base convient particulièrement quand la partie cyano est liée à un groupement attracteur d'électrons (par exemple la 4-cyanopyridine). Consulter Shriner et Neumann, Chemical Reyjews.
<EMI ID=207.1>
Volume V, 1080-1082 (1973) Schaefer et peters, Journal of Organic Chemistrv. 26, 412 (1961) ; le brevet belge N[deg.] 803.094 et les références citées.
Le procédé F est intéressant pour la préparation de composés
<EMI ID=208.1>
chacun un atome d'hydrogène. Le procédé comprend l'hydrolyse
<EMI ID=209.1>
formé des groupements nitro, des atomes de fluor, de chlore et
de brome et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone
et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. On effectue normalement l'hydrolyse en mettant la substance de départ en contact avec
un système de solvants aqueux ou partiellement aqueux, à une température normalement comprise entre environ -5[deg.]C et environ + 30[deg.]C,
<EMI ID=210.1>
généralement environ une heure pour être terminée. il est
habituel bien que non essentiel d'utiliser un co-solvant dans ce procédé. Les co-solvants que l'on peut utiliser sont ceux qui
sont miscibles à l'eau et qui servent à dissoudre le dérivé pénam 3e départ. Des exemples types des co-solvants que l'on petit utiliser sont : l'acétone ; les alcanols inférieurs comme le méthanol et L'éthanol l'éthylèneglycol ; les éthers mono- et di-alkyliques
<EMI ID=211.1> <EMI ID=212.1>
l'acétonitrile. On sépare le produit par des procédés bien connus dans la technique.
On peut obtenir les dérivés pénam de départ de Formules III et
<EMI ID=213.1>
dans le procédé C, en traitant par l'acide trifluoroacétique le composé approprié de Formule III ou un de ses sels d'addition d'acide où R5 est un atome d'hydrogène et R<2> est choisi dans le groupe formé des groupements
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
formé des atomes d'hydrogène et des groupements méthyle ; et X est choisi dans le groupe formé des atomes d'oxygène et de soufre
<EMI ID=216.1>
groupements (R4)' et (Rl7), soit en position 2 ou 4 et soit choisi dans le groupe formé des groupements alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, formyloxy, alcoxyméthoxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone et benzyloxy.
Bien que ceci ne soit pas essentiel, on préfère généralement
<EMI ID=217.1>
phénétole et le vératrole. On effectue commodément la réaction en dissolvant la substance de départ dans un petit volume d'acide trifluoroacëtique, contenant l'anisole, en maintenant la solution à une température comprise entre environ 20[deg.]C et environ 70[deg.]C,
<EMI ID=218.1>
approprié, puis en précipitait ? produit par addition d'un liquide non solvant. On peut ensuite récupérer le produit par filtration.
Ou bien, en particulier quand on opère sur une petite échelle, il est souvent commode d'arrêter la réaction par évaporation
<EMI ID=219.1>
ou au voisinage, sous vide. La quantité d'acide trifluoroacétique utilisée dans ce procédé n'est pas déterminante, pourvu qu'elle soit suffisante pour dissoudre effectivement la substance de départ, et on utilise couramment d'environ dix équivalents molaires à environ cent équivalents molaires par rapport au dérivé pénam.
On utilise normalement environ un équivalent molaire d'anisole, mais on peut ajouter si on le désire des quantités plus importantes, même aussi importantes que dix équivalents molaires. Une substance de départ qui convient particulièrement bien dans ce procédé est
un sulfonate, par exemple le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate, dudit composé de Formule III. La durée de la présente réaction varie selon divers facteurs, comme la température de réaction, la structure de la substance de départ, la concentration de la solution. cependant, un mode commode de fonctionnement consiste à surveiller des réactions pilotes en utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, de sorte que l'on peut déterminer la durée qui donne la transformation optimale
en produit pour une série donnée de conditions de réaction.
<EMI ID=220.1>
entre environ 0,1 et environ 1,5 heure sont couramment utilisées.
On peut également obtenir les dérivés pénam de départ de
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
d'hydrogène, des groupements hydroxyle. et nitro, des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, phényle et benzyloxy. Les mêmes techniques et les mêmes conditions que celles
<EMI ID=224.1>
présent procédé.
Encore un autre procédé d'obtention des substances de départ
<EMI ID=225.1>
d'hydrogène, consiste à éliminer le groupement protecteur triphényl-
<EMI ID=226.1>
groupement protecteur triphénylméthyle par traitement dudit composé de Formule III par un acide, et une grande variété de réactifs' acides et de conditions connues dans les techniques pour éliminer
le groupement triphénylméthyle peuvent être utilisas dans ce procédé. par exemple, il est possible d'utiliser un acide sulfonique, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique; un acide halohydrique anhydre;.
comme le gaz chlorhydrique ou le gaz bromhydrique ; ou un acide
<EMI ID=227.1>
chloro-acétique, l'acide trifLuoroacétique, etc ... On effectue normalement la réaction en dissolvant la substance de départ
dans un solvant approprié et en ajoutant environ deux équivalents molaires du réactif acide, à la température ambiante ou à son voisinage. La réaction est terminée en environ une heure, et le produit est présent dans le milieu réactionnel sous forme du sel d'addition d'acide correspondant au réactif acide utilisé. Il faut choisir un solvant qui dissoudra le dérivé pénam de départ,
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
coma l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle les hydrocarbures cornée l'hexane, le cyclohexane et le benzène et les alcanols inférieurs comae le méthanol, l'éthanol et le butanol. Bien qu'il soit courant d'utiliser environ deux équivalents molaires d'acide dans ce procédé, seulement un équivalent molaire est nécessaire quand on effectue la réaction en présence d'un équivalent molaire 3'eau ou quand l'acide est introduit sous forme monohydratée.
cependant, comme l'homme de l'art le verra, le produit de cette réaction ne doit pas être exposé à un excès d'acide pendant des périodes prolongées, car dans ce cas il y a risque de destruction
<EMI ID=230.1>
commode pour ce procédé consiste à choisir un système solvant-acide tel que la substance de départ est soluble mais tel que le sel d'addition d'acide formé pendant la réaction précipite dès sa formation. On peut ensuite le récupérer par filtration à la
fin de la réaction. Quand on utilise la combinaison acétone.
et acide p-toluènesulfonique, le p-toluènesulfonate du produit précipite souvent.
De la même manière, on prépare à partir du dérivé correspondant où R est le groupement triphénylméthyle les substances de départ de Formule III où R5 est un atome d'hydrogène et R<2> est choisi
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
substitué par jusqu'à deux substituants choisis dans le groupe formé des group ements nitro, des atomes de fluor, de chlore, de brome et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; et (R6)' est choisi dans le groupe formé des groupements
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
des atomes d'hydrogène, des groupements hydroxyle et nitro, des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et des groupements
<EMI ID=235.1>
de carbone, alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, formyloxy, alcoxymôthoxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, phényle et
<EMI ID=236.1>
des atomes d'hydrogène et des groupements méthyle ; et X est choisi dans le groupe formé des atomes d'oxygène et de soufre. On élimine le groupement triphénylméthyle par traitement par un acide, exactement comme décrit ci-avant.
<EMI ID=237.1>
groupement triphénylméthyle et R2 est un atome d'hydrogène par une réaction de Michael inverse sur un composé correspondant où R<2> est
<EMI ID=238.1>
chacun choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle et benzyle. La réaction de Michael inverse consiste à traiter ledit composé avec environ un équivalent de base en utilisant des conditions connues dans la technique pour les réactions de Michael inverses, mais qui sont compatibles avec le système à noyau pénam. Typiquement, on traite ledit composé de Formule iv avec environ
<EMI ID=239.1>
On effectue la -préparation des substances de départ du procédé C qui sont les composés de Formules III et IV où R est
<EMI ID=240.1>
phtalidyle, par alkylation d'un tétrazolate, comme le sel de triéthylamine du composé correspondant de Formule III ou IV où
<EMI ID=241.1>
d'alcanoyloxyalkyle ou de phtalidyle approprié. On utilise le mode opératoire du procédé D dans ce procédé, sauf qu'il est courant d'utiliser au moins deux équivalents molaires, et de préférence environ 3 équivalents molaires, d'agent d'alkylation.
Les substances de départ finales de production des composés antibactériens de cette invention sont les nouveaux dérivés pénam
<EMI ID=242.1>
groupement protecteur de l'ensemble tétrazolylpénam, par exemple un groupement choisi dans le groupe formé des groupements <EMI ID=243.1> définis précédemment. On peut préparer les composés par une nouvelle série de réactifs en trois étapes qui constituent un mode de réalisation important de cette invention et que l'on va maintenant décrire et discuter en détail.
On peut préparer lesdits nouveaux dérivés pénam de Formule III à partir de l'intermédiaire bien connu, l'acide 6-triphénylmëthyl-
<EMI ID=244.1>
carboxyle en C3. La préparation de l'acide 6-triphénylméthylaminopénicillanique est indiquée par Sheehan et Henery-Logan dans Journal of the American Chemical Society, 81, 5838 (1959).
Dans l'Etape l, l'acide 6-(triphénylm6thylamino)pénicillanique
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<EMI ID=246.1>
dans laquelle G est choisi dans le groupe formé des groupements
<EMI ID=247.1>
groupements :
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
atomes d'hydrogène, des groupements hydroxy et nitro, des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle et benzyloxy.
<EMI ID=250.1>
l'amide de Formule VI par activation du groupement carboxyle en position 3 de l'acide 6-(triphénylméthylamino)pénicillanique, par exemple par formation d'un anhydride mixte, suivie de la réaction
<EMI ID=251.1> <EMI ID=252.1>
approprié de l'acide 6-triphénylméthylaminopénicillanique dans
un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction puis à ajouter à cette suspension ou solution un réactif choisi entre le chlorure de pivaloyle et les chloroformiates d'alkyle inférieur. Les sels appropriés sont, par exemple, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium ou de potassium, et les sels d'amine, comme les sels de triéthylammonium, pyridinium, N-éthylpipéridinium ou N,N-diméthylanilinium. Les solvants appropriés sont ceux qui servent à dissoudre au moins un des réactifs et l'anhydride mixte obtenu , et qui n'interfèrent pas avec les réactifs ou le produit. Des exemples de ces solvants sont les hydrocarbures chlorés, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ; les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène et le xylène ; et les éthers, comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane.
On effectue généralement la réaction à une température comprise entre environ -50[deg.]C et environ + 30[deg.]C, et de
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grossièrement équimolaires, bien que dans certains cas on utilise un léger excès du chlorure d'acide. On peut séparer le produit simplement enéliminant par filtration les matières insolubles puis en évaporant le solvant sous vide pour obtenir le produit brut.
On peut utiliser ce dernier directement ou le purifier encore
par des procédés connus dans la technique, cependant, si on le désire, il n'est pas nécessaire de séparer l'anhydride mixte obtenu. On peut l'utiliser in situ pour la réaction avec l'amine de
<EMI ID=254.1>
un solvant inerte, pendant environ 0,5 à environ 2,0 heures,
à une température comprise entre environ -30[deg.]C et environ + 30[deg.]C
<EMI ID=255.1>
précédemment pour la formation de l'anhydride mixte sont utiles pour la présente réaction, et l'on utilise généralement les réactifs en proportions approximativement équimolaires. Comme L'homme de l'art le verra, le produit ne doit pas être exposé à
<EMI ID=256.1> provoquer une décomposition importante du (3-lactame du noyau pénam. Dans les cas où l'on effectue cette réaction dans un solvant non miscible à l'eau, on sépare généralement le produit en lavant
le mélange réactionnel à l'eau puis en concentrant le solvant organique à siccité sous vide, pour obtenir le produit brut. On peut utiliser le dernier produit immédiatement pour l'Etape 2, où si
on le désire on peut le purifier encore par des procédés bien connus. cependant, il convient parfois de laver simplement le mélange réactionnel à l'eau puis d'utiliser la solution ainsi produite d'amide directement dans l'Etape 2. Dans le cas où l'on effectue la réaction avec un solvant miscible à l'eau, on isole généralement le produit en éliminant d'abord le solvant miscible
à l'eau par évaporation sous vide, en le remplaçant par un solvant non miscible à l'eau, puis en procédant comme décrit précédemment.
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<EMI ID=259.1>
il convient de protéger le groupement hydroxyle phénolique de l'hydroxybenzylamide obtenu,avant d'effectuer l'Etape 2. Une grande variété de groupements protecteurs connus dans la technique comme protégeant les groupements hydroxyle peuvent servir dans ce but. par exemple, on peut protéger le groupement hydroxyle sous forme d'un éther alcoxyméthylique ou tétrahydropyranylique, ou bien
on peut le silyler. Les types de dérivés silylés et les procédés
de préparation indiqués ci-avant pour le ''procédé C" sont utiles dans le présent procédé. On peut également transformer le groupement hydroxyle en un groupement alcanoyloxy, par réaction avec un halogénure d'alcanoyle, par exemple un chlorure d'alcanoyle
ou en un groupement formyloxy, par réaction avec l'anhydride formique-acétique. Les techniques d'acylation des groupements hydroxyle phénoliques sont décrites par Sandler et Karo dans "Organic Functional Group préparations". Académie Press, New York
<EMI ID=260.1> <EMI ID=261.1>
un groupement
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
lement la réaction en mettant en contact des quantités pratiquement équimolai�es des réactifs, dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, à une température comprise entre environ
<EMI ID=264.1>
20 heures. On peut séparer le produit simplement en éliminant le solvant sous vide ou bien on peut utiliser la solution de l'amide
<EMI ID=265.1>
(Voir J. Hetero. Chem., 6, 261 (1969).
Dans l'Etape 2 de cette nouvelle série de réactions en trois étapes, on transforme le produit de l'Etape 1, ou un produit de transformation simple dans lequel tout groupement hydroxyle phénolique a été transformé en un groupement alcanoyloxy, formyloxy
<EMI ID=266.1>
de formule
<EMI ID=267.1>
dans laquelle G' est choisi dans le groupe formé des groupements <EMI ID=268.1> sont tels que définis précédemment. Pour la formation du chlorure d'imidoyle, une méthode convenable consiste à dissoudre ledit amide dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction et à traiter - la solution par le phosgène et une amine tertiaire.
On utilise habituellement environ un équivalent molaire de phosgène, mais on utilise parfois des quantités allant jusqu'à environ deux ou trois équivalents molaires. L'amine tertiaire est de préférence présente en quantité égale ou supérieure � la quantité de phosgène. On effectue la réaction à une température comprise entre environ <EMI ID=269.1>
complète en iminochlorure, d'ajouter des quantités supplémentaires d'amine tertiaire et de phosgène pendant la réaction. On peut utiliser dans ce procédé diverses amines tertiaires, par exemple
<EMI ID=270.1>
la N-méthylmorpholine et la pyr�dine, etc..., et les solvants typiques que l'on peut utiliser sont les hydrocarbures chlorés, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène et le 1,2-dichloroéthane, et des éthers comme lE! tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane. Si on le désire, on peut séparer le chlorure d'imidoyle
par évaporation du mélange réactionnel filtré, mais dans de
nombreux cas il convient d'utiliser l'iminochlorure in situ.
plusieurs autres réactifs, par exemple le chlorure de thionyle ou un halogénure de phosphore comme le pentachlorure de phosphore, peuvent être utilisés dans la réaction formant le chlorure d'imidoyle. En outre, si on le désire, on peut utiliser le <EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
mation consiste à traiter ledit chlorure d'imidoyle par une source d 'ions azoture et une manière commode d'effectuer cette transformation consiste à dissoudre l'halogénure d'imidoyle dans un solvant approprié et à ajouter ensuite environ un équivalent molaire,
ou parfois un léger excès, de la source d'ions azoture. Puis on garde le mélange réactionnel à la température ambiante ou à son voisinage pendant plusieurs heures, par exemple pendant une nuit, jusqu'à ce que la transformation en tétrazole soit pratiquement terminée. une grande variété de sources d'ions azoture peuvent être utilisées dans ce procédé, et des exemples de celles qui sont particulièrement intéressantes sont les azotures de trialkylsilyle dont chaque groupement alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, comme l'azoture de triméthylsilyle et l'azoture de triéthylsilyle ; les sels métalliques de l'acide azothydrique, comme l'azoture de potassium et l'azoture de sodium, l'azoture de tributylammonium,
<EMI ID=274.1>
nais qui ne réagissent pas de manière nuisible avec les réactifs
<EMI ID=275.1> <EMI ID=276.1>
et dans les cas où un sel métallique de l'acide azothydrique constitue la source d'ions azoture, ces solvants aprotiques
<EMI ID=277.1>
facilité de l'opération et la disponibilité des réactifs, l'utilisation de l'azoture de triméthylsilyle dans le chloroforme est particulièrement commode. Comme-indiqué précédemment, la réaction prend plusieurs heures pour être terminée, cependant, on peut
<EMI ID=278.1>
des quantités supplémentaires d'ions azoture pendant le cours
de la réaction. On effectue la séparation du produit en utilisant des procédés classiques. Quand un hydrocarbure chloré à faible point d'ébullition est le solvant, on lave la solution de réaction avec une base diluée puis on évapore le solvant organique.
Quand le solvant est un solvant aprotique dipolaire, on dilue d'abord généralement le mélange réactionnel avec un large excès
de base diluée, puis après ajusteront approprié du pH, on isole
le produit par extraction par solvant.
Comme indiqué ci-avant, la synthèse des antibactériens de cette invention implique l'utilisation de deux types de groupements protecteurs, et ces groupements ont été identifiés en fonction
de leur aptitude à agir d'une manière particulière.
Le groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam a été identifié en fonction de son aptitude à remplir deux rôles. Le premier de ceux-ci, qui est son aptitude à être éliminé sous certaines conditions spécifiées, a déjà été décrit. Le second est son aptitude à permettre la synthèse d'un composé
<EMI ID=279.1>
amine et R est ledit groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam.
D'après la discussion précédente, on voit que le groupement protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam doit être
un groupement qui permet d'effectuer la série précédente de
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nature telle que l'on peut préparer l'amide de Formule vi, que L'on peut transformer l'amide en halogénure d'imidoyle et que l'on peut transformer l'halogénura d'imidoyie en dérivé 5-tétra- zolylpénam protégé en position 1 de Formule IV, en substance
tel que décrit.
De la même manière, le groupement protecteur du groupement amine doit remplir deux rôles. Le premier est que, après fixation à la fonction amine en position 6 de l'acide 6-aminopénicillanique,
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<EMI ID=282.1>
pénam pendant la formation de l'amide de Formule VI, pendant la
<EMI ID=283.1>
en dérivés 5-tétrazolylpénam protégés en position 1 de Formule III. Le deuxième rôle d'un groupement protecteur du groupement amine
que l'on utilise dans cette invention est que, dans des conditions
qui ne décomposent pas le système à noyau pénam, on peut
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protecteur sur l'azote de l'ensemble tétrazolylpénam ; (b) un
<EMI ID=285.1>
Le choix des groupements protecteurs appropriés du groupement
amine sera effectué facilement et rapidement par l'homme de l'art. En particulier, on p3ut utiliser tous les groupements connus dans
la technique pour la synthèse des peptides. Cependant, des
groupements protecteurs particulièrement convenables sont les
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des groupements triphénylméthyle substitués qui sont particulièrement intéressants sont ceux de Formule :
<EMI ID=287.1>
22 23 24
dans laquelle R , R et R sont chacun choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore et de brome et des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle. En raison de sa facile disponibilité, le groupement triphénylméthyle est particulièrement intéressant.
<EMI ID=288.1>
l'Etape 2 précédente, sont des composés connus, ou bien on peut les préparer par des procédés connus à partir de substances de départ disponibles dans le commerce. ?ar exemple, on peut préparer commodément les aminés de formule :
<EMI ID=289.1>
à partir de l'aldéhyde ou cétone correspondants de formule :
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par l'intermédiaire de la transformation en oxime suivie d'une
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ne seraient pas affectés, par alkylation réductive par l'ammoniac.
(Consulter Harrison et Harrison, .compendium of Organic Synthetic
<EMI ID=292.1>
pénam qui sont des agents antibactériens intéressants et qui font partie du champ et du domaine de la présente invention, sont les composés de formules :
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
1,4-cyclohexadiényle, 3-sydnonyle, thiényle, furyle, pyridyle, thiazolyle, isothiazolyle, tétrazolyle, triazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, phényle substitué, thiényle substitué, furyle
substitué, pyridyle substitué, thiazolyle substitué, isothiazolyle substitué, triazolyle substitué, imidazolyle substitué et pyrazolyle substitué, chaque partie substituée étant substituée par
jusqu'à deux substituants choisis dans le groupe formé des atomes
de fluor, de chlore et de brome et des groupements hydroxyle,
alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
<EMI ID=295.1>
l'aldéhyde ou la cétone approprié de Formule R -co-R . On effectue généralement la réaction de condensation en mettant le dérivé pénam de départ en contact avec un large excès de l'aldéhyde ou
de l'acétone en présence d'au moins un équivalent molaire d'une amine tertiaire, à la température ambiante ou légèrement au-dessous. On utilise normalement une quantité suffisante d'aldéhyde et
de cétone de sorte qu'une autre solvant n'est pas nécessaire. Cependant, on peut utiliser si on le désira un autre diluant qui ne réagit pas de manière nuisible avec les substances de départ ou
le produit. Des exemples des aminés tertiaires que l'on peut
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quinoléine. Bien qu'au moins un équivalent d'amine tertiaire
soit nécessaire, il est courant d'utiliser un excès assez important, allant jusqu'à environ 10 équivalents molaires. Le présent procède nécessite normalement une durée de réaction de plusieurs heures, par exemple d'une nuit. Dans le cas où le produit n'est pas en solution à la fin de la réaction, on l'enlève par filtration.
Ou bien, quand le produit est en solution à la fin de la réaction on le recueille par évaporation du solvant sous vide.
<EMI ID=297.1>
pénam qui sont des agents antibactériens intéressants et qui font partie du champ et du domaine de cette invention, est formé
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
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quand ils sont pris avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés,
ils représentent un substituant choisi dans le groupe formé des groupements pyrrolidino, morpholino, pipéridino et azacycloheptan-1-
<EMI ID=301.1>
composas de Formules X et XI à partir du composé correspondant <EMI ID=302.1>
est leur aptitude à former des sels. En raison de la nature acide d'un tétrazole 5-monosubstitué, lesdits composés ont l'aptitude de former des sels avec des agents basiques, et ces sels définis de manière générale par le terme "tétrazolates" dans cette description doivent être considérés comme faisant partie du champ de cette invention. On peut préparer les sels par des techniques classiques, comme en mettant en contact les composants acides
<EMI ID=303.1>
milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, comme il est approprié. On peut ensuite les recueillir par filtration, par précipitation avec un non solvant suivie d'une filtration, par évaporation du solvant, ou dans le cas de solutions aqueuses par lyophilisation, comme il convient. Les agents basiques que l'on peut utiliser dans la formation des sels appartiennent au type organique ainsi qu'au type minéral, et ils comprennent l'ammoniac, les amines organiques, les hydroxydes, carbonates, bicarbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalins ainsi que les hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux.
Les exemples types de ces bases sont les amines primaires,
comme la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine, la p-toluidine et l'octylamine les amines secondaires comme la diéthylamine, la N-méthylaniline, la morpholine, la pyrrolidine et la pipéridine ; les amines tertiaires comme la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la N-éthylpipéridine, la
<EMI ID=304.1>
hydroxydes, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et l'hydroxyde de baryum ; les alcoolates, comme l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium; les hydrures comme l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; les carbonates comme le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; et
Les bicarbonates comme le bicarbonate de sodium et le bicarbonate le potassium.
<EMI ID=305.1>
me ou plusieurs fonctions acides (par exemple carboxy, sulfo, etc...) <EMI ID=306.1>
5 également partis du domaine de cette invention. En clair, certains
<EMI ID=307.1>
des polysels. Quand on considère les polysels, les diverses
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d'acide. Lesdits sels d'addition d'acide doivent également être
<EMI ID=310.1>
pamoates, les glutarates, les benzoates, les sulfates, les lactates et les arylsulfonates.
Quand on prévoit d'utiliser un sel d'un composé de la présente invention pour un usage thérapeutique chez les mammifères, il
est évidemment essentiel d'utiliser un sel pharmaceutiquement acceptable. cependant, les autres sels sont utiles dans divers buts ; comme par exemple pour isoler et purifier des composés, modifier
les caractéristiques de solubilité d'un certain composé, et pour
passer des sels pharmaceutiquement acceptables aux formes libres.
Les dérivés pénam antibactériens de la présente invention présentent une activité vis-à-vis d'une grande variété de bactéries
Gram-positives et Gram-négatives. On peut démontrer l'activité
in vitro par la technique classique de double dilution en série
dans un bouillon formé d'une infusion coeur-cervelle (Difco).
On ensemence le bouillon avec la culture bactérienne et avec l'antibiotique d'essai, et on le fait incuber pendant une nuit.
Le jour suivant on fait un examen visuel de l'essai. La concentration inhibitrice minimale (CIM) est la plus faible concentration
<EMI ID=311.1>
dire qui empeche la croissance du micro-organisme. Les activités in vitro de plusieurs des dérivés pénam de l'invention sont indiquées ci-après dans cette description.
L'activité in vitro des composés antibactériens de la présente invention les rend particulièrement appropriés à une applicatioa locale, par exemple sous forme de crèmes et d'onguents, et pour la stérilisation des chambres de malades et des hôpitaux, de 1 * équipement , etc...
Les dérives pénam antibactériens de la présente invention sent également actifs in vivo. Pour déterminer cette activité, on
<EMI ID=312.1>
utilisant un régime à doses multiples. La gravité de l'infection varie d'environ une à environ dix fois celle nécessaire pour tuer
100 % des souris dans les conditions de l'essai. A la fin de
<EMI ID=313.1>
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L'aptitude des composés à protéger les souris contre des infections générales provoquées par une dose léthale administrée par voie
<EMI ID=315.1>
d'Escherichia coli est donnée dans le tableau.
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
L'activité in vivo des composés antibaetériens de cette invention
<EMI ID=318.1>
les mammifères y compris l'homme, tant par administration par voie orale que par voie parentérale. Les composés trouveront une large utilisation dans la lutte contre les infections provoquées par <EMI ID=319.1>
Quand on considère l'usage thérapeutique d'un composé de cette
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ou diluant est choisi sur la base du mode d'administration prévu. Par exemple, quand on considère le mode d'administration par voie orale, on peut utiliser un dérivé pénam antibactérien de cette invention sous forme de comprimés, capsules, cachets, pastilles, poudres, sirops, élixirs, solutions aqueuses et suspensions, etc.... selon l'usage pharmaceutique classique. Le rapport d'ingrédient actif au porteur dépendra naturellement de la nature chimique,
de la solubilité et de la stabilité de l'ingrédient actif ainsi
que de la dose envisagée. Dans le cas de comprimés pour usage
oral, les supports que 1!on utilise couramment comprennent le lactose, le citrate de sodium et les sels de l'acide phosphorique. Divers désintégrants comme l'amidon et des agents de lubrification comme le stéarate de .magnésium, le laurylsulfate de sodium et le
<EMI ID=321.1>
administration par voie orale sous forme de capsule, les diluants utiles sont le lactose et les polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé. Quand des suspensions aqueuses sont nécessaires pour un usage oral, on combine l'ingrédient actif avec des agents émulsionnants et de mise en suspension. Si on le désire, on peut ajouter certains agents édulcorants et/ou aromatisants. pour
une ..administration parentérale, qui comprend l'administration intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée et intraveineuse, on prépare habituellement des solutions stériles de l'ingrédient actif, et on ajuste de manière appropriée le pH des solutions que l'on tamponne, pour un usage intraveineux, la concentration totale des solutés doit être déterminée pour que la préparation soit isotonique.
Comme indiqué précédemment, les dérivés pénam antibactériens de cette invention ont une utilité chez l'homme et les doses quotidiennes à utiliser ne diffèrent pas sensiblement de celles utilisées pour les autres antibiotiques utiles pénam utilisés cliniquement. Le médecin traitant déterminera finalement la dose appropriée pour un patient donné, et on peut s'attendre à ce que <EMI ID=322.1>
le patient. Les composés de cette invention peront normalement utilisés par voie orale à des doses comprises entre environ
10 et 200 mg par kg de poids corporel et par jour, et par vois
<EMI ID=323.1>
Certains des composés de cette invention ont la possibilité
de former des solvates (par exemple des hydrates) et tous ces hydrates peuvent être considérés comme faisant partie du champ et du domaine de l'invention.
Les exemples suivants sont donnés seulement dans un but d'illustration supplémentaire. Les spectres infrarouges (IR) sont déterminée en utilisant des pastilles de bromure de potassium
(pastilles de KBr) ou sous forme de pâtes dans le Nujol, et les bandes d'absorption caractéristiques sont données par leur nombre d'onde (cm ) . Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont mesurés à 60 MHz pour des solutions dans le deutérochloroforme
<EMI ID=324.1>
deutérium (D20) et les positions des pics sont exprimées en parties par million (ppm) vers les champs faibles à partir du tétraméthylsilane ou du 2,2-diméthyl-2-silapentane-5-sulfonate de sodium.
Les abréviations suivantes sont utilisées pour les formes des pics :
s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, quartet ; m, multiplet.
<EMI ID=325.1> carbamoyl)pénam.
A une solution agitée de 86,4 g (0,8 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 600 ml de chloroforme anhydre on ajoute
11,2 ml (0,4 mole) de triéthylamine, et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtention d'une solution claire
(environ 15 minutes) . On ajoutaensuite à cette solution, par portions en environ 25 minutes, 134,9 g (0,44 mole) de chlorure
<EMI ID=326.1>
continue à agiter pendant encore 64 heures et ensuite on ajoute 6,6 ml de triéthylamine. on refroidit la solution à O-5[deg.]C, et ensuite on ajoute goutte à goutte une solution glacée de
38 ml (0,4 mole) de chloroformate d'éthyle dans 80 ml de chloroforme, en 30 minutes, _.en maintenant la température de réaction entre 4 et 9[deg.]C. Après avoir agité pendant encore 15 minutes, on injecte dans le milieu de réaction 52.4 ml (0,4 mole)
de 4-méthoxybenzylamine au-dessous de la surfaqe du solvant,
à 4-9 [deg.]C, et en :'espace de 30 minutes . on continue à agiter pendant encore 30 minutes à 3-6[deg.]C et pendant 20 minutes pendant que le milieu de réaction se réchauffe à 20[deg.]C. On lave alors le mélange de réaction avec de l'eau, puis avec de l'eau salée. Finalement, on le sèche sur sulfate de magnésium pour obtenir une solution chloroformique de 6-(triphénylméthylamino)-2,2-
<EMI ID=327.1> tétrazol-5-yl)pénam.
A une solution chloroformique contenant 69,4 g (0,120 mole)
<EMI ID=328.1>
méthode décrite précédemment en (A), on ajoute encore 132,7 ml de chloroforme, puis 29,1 ml (0,360 mole) de pyridine. On
<EMI ID=329.1>
et ensuite à la température ambiante pendant encore 1 h 1/2, pour obtenir une solution de l'imino-chlorure. A une aliquote de 1/6 de cette solution d'imino-chlorure, on ajoute 4,65 ml <EMI ID=330.1>
15 minutes on ajoute 2,03 g (0,038 mole) de chlorure d'ammonium,
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
vide. on ajoute goutte à goutte, en agitant, cette solution chloroformique finale à un grand volume d'éther diisopropylique
<EMI ID=333.1>
<EMI ID=334.1>
(singulet, H du carbone C-3), 4,50-4,30 ppm (multiplet, H du carbone c-5 et du carbone C-6), 3,70 ppm (singulet, H du méthoxy), 3,50-3,10 ppm (pic large, NE), 1,50 ppm (singulet, H du �thyle
<EMI ID=335.1>
chloroformate d'isobutyle. Après encore 10 minutes, on filtre
le mélange directement dans une solution agitée de 9,28 g de 4-benzyloxybenzylamine dans 1000 ml d'eau et 300 ml d'acétone à la température ambiante. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 4 minutes et on y ajoute 500 ml d'eau supplémentaire, on continue à agiter pendant encore 7 minutes et ensuite on extrait le mélange de réaction par l'éther. On sèche l'éther à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et ensuite on évapore à siccité sous vide. on redissout le produit brut ainsi obtenu dans 200 ml <EMI ID=336.1>
l'évapo ration du filtrat donne l'imino-chlorure sous forme
d'une mousse jaune.
<EMI ID=337.1>
température ambiante pencant 2 h 1/4, on évapore le solvant
à la température Ambiante, sous vide élevé, et on obtient une gomme brune.On fait le partage de ce résidu entre 60 ml d'eau
et 150 ml d'éther. On sépare la phase éthérée, on la lave avec de l'eau salée saturée, on sèche à l'aide de sulfate de sodium anhydre et finalement on évapore à siccité sous vide. Le résidu
<EMI ID=338.1> pénam.
<EMI ID=339.1> <EMI ID=340.1>
et ensuite on y ajoute 3,5 ml de tri6thylamine. on ajoute alors en agitant énergiquement 23,75 ml de chloroformate d'éthyle à
<EMI ID=341.1>
6[deg.]C à la fin de l'addition, et on injecte ensuite 8,43 ml de furfurylamine dans le milieu de réaction au-dessous de la surface du solvant. On injecte alors à des intervalles de
<EMI ID=342.1>
4,22 ml, et 3,54 ml) dans le milieu de réaction de la marne manière. Le volume total de furfurylamine ajouta est de 22,09 ml
<EMI ID=343.1>
pendant toute l'addition de l'amine. Lorsque l'addition de l'amine est achevée, on retire le bain de refroidissement et
<EMI ID=344.1>
sulfate de magnésium anhydre. ceci donne 610 ml d'une solution chloroformique de 6-(triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-
<EMI ID=345.1>
B ml de chloroforme, à OOC, on ajoute 1,35 ml (17 mmoles) de pyridine, puis 2,64 ml d'une solution 4,33M de phosgène dans la chloroforme. On continue alors à agiter pendant une heure à 25* c.
<EMI ID=346.1> 15 minutes a la température ambiante, et on ajoute alors 20 ml de chloroforme, puis 30 ml d'eau, et on ajuste le pH à 6,5.
On sépare la couche chloroformique, on la lave avec de l'eau,
<EMI ID=347.1>
L'élimination du solvant par évaporation sous vide laisse 3,37 g d'une mousse rouge foncé. On redissout la mousse dans
<EMI ID=348.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=349.1>
rylamine à la place de la furfurylamine. Le spectre RMN (CDC13) du produit présente des absorptions à 7,36 ppm (m, 15H),
<EMI ID=350.1>
et 0,90 ppm (s, 3H).
EXEMPLE 6
On répète le mode opératoire del'Exemple 3, si ce n'est que l'on remplace la furfurylamine par une quantité équimolaire de l'amine appropriée, pour obtenir les produits analogues suivants :
<EMI ID=351.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=352.1>
continue alors à agiter pendant encore 48 heures à la température ambiante.
On prélève une portion de 120 ml (contenant 0,060 mole de
<EMI ID=353.1>
la solution chloroformique précédente. On la dilue avec encore
40 ml de chloroforme et ensuite on y ajnuta 1,67 ml (0,012 mola)
<EMI ID=354.1>
bain glacé et ensuite on y ajoute en une seule fois, en agitant,
<EMI ID=355.1>
30 minutes en refroidissant avec le bain glacé, et on ajoute alors 7,5 g (0,060 mole) de 4-hydroxybenzylamine. on continua
à agiter pendant 10 minutes en refroidissant au bain glacé et ensuite pendant encore une heure sans refroidir. A ce moment là, on lava la solution chloroformique avec de l'eau, puis avec de l'eau salée, et ensuite on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant par évaporation sous vide donne l'amide brut. On redissout l'amide brut.dans 50 ml de chloroforme et on l'absorbe sur une colonne de gel de silice
<EMI ID=356.1>
fractions 9 à 15 at on les concentre en une huile qui se solidifie par trituration avec le chlorure de méthylène. En triturant ensuite avec de l'éther on obtient 12,63 g de 6- (triphénylméthyl-
<EMI ID=357.1>
chlorotriméthylsilane. on agite la solution pendant 40 minutes à la température ambiante et ensuite on la refroidit de nouveau <EMI ID=358.1>
4,3M dans le chloroforme (6,45 mmoles" et on retire le bain de refroidissement. On continue à agiter pendant encore 1 h 1/2
et ensuite on élimine tous les composants volatils par évaporation sous vide.
On redissout le résidu huileux dans 6 ml de chloroforme
et on refroidit la solution à environ 4*C dans un bain de glace. On ajoute à la solution agitéa 0,95 g (6 mmoles) d'azoture de tétraméthylguanidinium et on continue alors à agiter pendant encore une heure à la température ambiante. A ce moment là, on
<EMI ID=359.1>
ner le pH de la phase aqueuse à 10. On sépare la couche chlorofor.nique, on la lave avec de l'eau, on la sèche à l'aiAe de sulfate de sodium et on l'évapore à siccité sous vide. on dissout le résidu huileux (2,3 g) dans un petit volume de chloroforme et on l'absorbe sur une colonne de 30 g de gel
de silice pour chromatograrhie. On élue la colonne avec du chloroforme en prenant des fractions de 50 ml. On réunit les fractions 13 à 19 et on les concentre sous vide pour obtenir
<EMI ID=360.1>
(quartet, 2H, H du benzylméthylène), 5,02 ppm (singulet, 1H,
H du carbone C-3) , 4,60-4,20 ppm (multiplet, 2H, H du carbone C-5 et du carbone C-6), 3,10 ppm (doublet, 1H, H de l'amine),
1,44 ppm (singulet, 3H, H du méthyle du carbone C-2) et 0,71 ppm
(singulet, 3H, H du méthyJeet du carbone C-2).
EXEMPLE 8
<EMI ID=361.1>
dans 9 ml de chloroforme on ajoute 1 ml (12 mmoles) de pyridine. On refroidit la solution à environ 4[deg.]C dans un bain de glace
et on y ajoute lentement 235 mg de chlorure d'acétyle. On agite la solution pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite on la refroidit de nouveau à environ 4[deg.]C. On ajoute du phosgène
<EMI ID=362.1> et on retire le bain de refroidissement. On continue à agiter pendant encore 1 h 1/2 et ensuite on chasse les composants volatils par évaporation sous vide. on redissout le résidu dans 6 ml de chloroforma et on rafroidit la solution à environ 4[deg.]C dans un bain de glace. On ajoute à la solution agitée 0,95 g
<EMI ID=363.1>
alors à agiter pendant encore une heure à la température ambiante. A ce moment là, on ajoute 25 ml d'eau, puis assez
<EMI ID=364.1>
à 10. On sépare la cooche chloroformique, on la lave à l'eau, on la sèche à l'aide de sulfate de sodium et on l'évapore à siccité sous vide. ceci donne le 6-(triphênylméthylamino)-2,2-diméthyl3-(l-/4-acétoxybenzyl/tétrazol-5-yl)pénam brut que l'on purifie ultérieurement par chromatographie.
En reprenant le mode opératoire précédent, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par une quantité équimolaire d'anhydri-
<EMI ID=365.1>
1000 ml d'acétone sèche on ajoute 45,0 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, à la température ambiante. Les solides se dissolvent lentement, et donnent une solution claife. Après environ 15 minutes, le produit commence à précipiter. On continue à agiter pendant encore 45 minutes après que le produit commence à apparaître, et ensuite on sépare par filtration une première récolte de produit qu'on lave par le chloroforme. On évapore 'acétone à siccité, on met Je résidu solide en suspension pendant
45 minutes dans 300 ml de chloroforme. ceci donne une seconde récolte de produit. On réunit les deux récoltes, on les met pendant une heure en suspension dans 1000 ml de chloroforme,
on sépare par filtration et en sèche sous vide pour obtenir
<EMI ID=366.1> <EMI ID=367.1>
présente des bandes d'absorption à 7,20 ppm (multiplet,
H aromatiques), 5,80 ppm (multiplet, H du benzyle, H du carbone C-5 et H du carbone C-3), 5,20 ppm (doublet, H du carbone C-6), 3,75 ppm (singulet, H du méthoxy) , 2,35 ppm (singulet, H du méthyle du sulfonate), 1,70 ppm (singulet, H du méthyle du carbone C-2), et 0,85 ppm (singulet, H du méthyle du carbone C-2).
EXEBPLE 10
La réaction du 6-(triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-
(tétrazol-5-yl)pénam substitué en 1 de manière appropriée, avec l'acide p-toluènesulfonique monohydraté, sensiblement selon
le mode opératoire de l'Exemple 9, donne les composés suivants sous forme de leurs p-toluènesulfonates:
<EMI ID=368.1>
A une solution agitée de 304 mg de p-toluènesulfonate de
<EMI ID=369.1>
triéthylamine. Après 3 minutes, on ajoute 5 ml d'eau et on agite énergiquement le mélange. On sépare' alors la phase organique, on la dilue à l'éther, on la sèche à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore à siccité sous vide. Le résidu est constitué de 189 mg (rendement de 86%) de
<EMI ID=370.1>
sous forme de base libre.
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
dans 96 ml d'acide trifluoroacétique: On chasse alors rapidement <EMI ID=373.1>
au résidu une portion de .120 ml d'éther ce qui produit une suspension floculante blanche, on refroidit la suspension et
<EMI ID=374.1>
s épare les couches et on rejette la phase éthérée. On porte le pH de la phase aqueuse à 4,1 avec de l'hydroxyde de sodium 2N. On lave alors cette phase aqueuse avec 100 ml d'éther et on la filtre. On la réunit aux phases aqueuses correspondantes provenant de quatre autres expériences identiques, et on lyophilise la solution aqueuse totale pour obtenir le 6-amino-2,2-diméthyl-
<EMI ID=375.1>
dans une- petite quantité d'eau et on le sépare par filtration. On la remet alors en suspension dans l'eau et on l'amène en solution en portant le pH à 7,4 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution claire par l'éther et on rejette les extraits. on ajuste le pH de la
phase aqueuse à 4,. en utilisant l'acide chlorhydrique dilué, et on sépare par filtration le produit qui précipite. Le spectre
<EMI ID=376.1>
5,65 ppm (doublet, H du carbone C-5). 5,20 ppm (singulet, H du carbone C-3), 4,70 ppm (doublet, H du carbone C-6),
<EMI ID=377.1>
(singulet, H du méthyle du carbone C-2).
Lorsqu'on traite chacun des p-toluènesulfonates de 6-amino-
<EMI ID=378.1>
dans l'Exemple 10 par le mélange acide trifluoroacétique/anisole, selon le mode opératoire précédent, le produit obtenu dans chaque
<EMI ID=379.1>
la solution à environ 4[deg.]C dans un bain de glace et on y ajoute 0,80 ml de chlorotriméthylsilane. on agite la solution pendant
40 minutes à la température ambiante et ensuite on la refroidit <EMI ID=380.1>
solution 4,3M dans le chloroforme, 6,45 mmolas) et on retire le bain de refroidissement. On continue à agiter pendant encore 1 h 1/2 et ensuite on chasse tous les composants volatils
par évaporation sous vide, on redissout le résidu huileux dans
<EMI ID=381.1>
dans un bain de glace. On ajoute à la solution agitée 0,95 g
(6 mmoles) d'azoture de tétraméthylguanidinium et on continue alors à agiter pendant encore une heure à la température ambiante. A ce moment là, on ajoute 25 ml d'eau, puis suffi-
<EMI ID=382.1>
aqueuse à 10. On sépare la couche chloroformique, on la lave
à l'eau, on la sèche à l'aide de sulfate de sodium et on l'évapore à siccité sous vide. ceci donne le 6-(triphénylméthyl-
<EMI ID=383.1>
de silice en utilisant le chloroforme comme éluant.
A une solution agitée de 200 mg du dérivé triméthylsily.loxybenzylé purifié, dans 4 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,3 ml d'hydroxyde 1* sodium 1,ON. On agite la solution à la
<EMI ID=384.1>
le pH à 5,7 à l'aide d'acide chlorhydrique à 5%. On chasse le solvant par évaporation sous vide pour obtenir le 6-(triphényl-
<EMI ID=385.1> carbamoyl)pénam
A une solution agitée de 4,58 g (10 les) d'acide
<EMI ID=386.1>
sous vide. on redissout le résidu dans le chloroforme et on
lave la solution chloroformique successivement avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium. On sèche la solution chloroformique à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous vide. on <EMI ID=387.1>
la solution chloroformique avec de l'acide chlorhydrique dilué, on la sèche à l'aide de sulfate de magnésium et on l'évaporé
<EMI ID=388.1>
chasse alors les solvants et l'excès de pyridine par évaporation sous vide et on redissout le résidu dans 15 ml de chloroforme.
<EMI ID=389.1>
on y ajoute 0,47 g (3 mmoles) d'azoture de tétraméthylguanidi-
<EMI ID=390.1>
à agiter pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite on ajoute au mélange de réaction encore 15 ml de chloroforme puis 30 ml d'eau. On ajuste le pH à 6,5 et on sépare alors la
<EMI ID=391.1>
de l'eau puis avec de l'eau salée, et on la sèche ensuite à l'aide de sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant <EMI ID=392.1> produit brut ultérieurement par chromatographie à l'aide de gel de Milice.
EXEMPLE 14
En partant de l'acide 6-(triphénylméthylamino)pénicillanique et de l'isocyanate approprié, et en suivant le mode opératoire de l'Exemple 13, on prépare les composés suivants :
<EMI ID=393.1>
EXEMPLE 15
<EMI ID=394.1>
mélange à 9,5, et on continue à agiter à ce pH pendant encore
30 minutes, à la température ambiante. on chasse la majeure partie du tétrahydrofuranne par évaporation sous vide et on fait un partage du résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle
à pH 9. On sépare l'acétate d'éthyle et on le rejette. On ajoute
<EMI ID=395.1>
la couche faite à l'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, on La sèche à l'aide de sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous vide pour obtenir le composé du titre,brut.
<EMI ID=396.1>
l'Exemple 14 en utilisant le mode opératoire précèdent, on obtient dans chaque cas le produit qui est également le
<EMI ID=397.1>
à la température ambiante on ajoute de l'acide p-toluènesulfonique monohydraté (209 mg, 1,1 mmole). On agite la solution résultante pendant 10 minutât 3t on y ajoute ensuite de l'éther (30 ml) en
5 minutes. On agite le mélange pendant 10 minutes après lesquelles on décante le solvant pour le séparer du solide obtenu. On dissout le solide dans le tétrahydrofuranne (30 ml) et on le met sur
une colonne (300 x 6 mm) garnie de 10 g de Florisil (silicate
de magnésium synthétique) . On lave la colonne avec du tétrahydrofuranne jusqu'à ce que l'on recueille un total de 125 ml.
On concentre l'éluat jusqu'à siccité sous pression réduite à
<EMI ID=398.1>
sion dans l'éther (30 ml), on filtre et on lave à l'éther puis on sèche à l'air. Rendement : 121 mg (50%). Le spectre RMN
<EMI ID=399.1>
d'acétone on ajoute une solution de 190 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 1 ml d'acétone. On continue à agiter pendant encore 3 heures et ensuite on chasse l'acétone par évaporation sous vide. On met le résidu en suspension dans l'éther, on le filtre et on le sèche, pour obtenir le composé du titre sous forme de son p-toluènesulfonate.
On ajoute le p-toluènesulfonate précédent à un mélange
de 15 ml d'eau et de 15 ml de chloroforme. on ajuste le pH de la phase aqueuse à 7,0 et on sépare la couche chloroformique. On <EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=402.1>
A une solution agitée de 35 g d'acide 6-(triphénylméthyl- amino)pénieillanique dans 250 ml de chloroforme exempt d'éthanol,
<EMI ID=403.1>
goutte à goutte la solution ainsi obtenue, en agitant, à 0-6[deg.]C,
à une seconde solution, préparée à partir de 7,3 ml de chloroformate d'éthyle dans 155 ml de chloroforme exempt d'éthanol, sec.
On continue à agiter pendant encore lo minutes. ceci donne une
<EMI ID=404.1>
Dans un flacon à part, on prépare une solution d'ester méthylique de p-alanine en ajoutant 11,7 ml de triéthylamine à une suspension de 10,73 g de chlorhydrate d'ester méthylique
<EMI ID=405.1>
à agiter pendant encore 10 minutes.
On ajoute alors goutte à goutte, en agitant à 3-6[deg.]C, la dernière solution d'amino-ester à la solution d'anhydre mixte décrite précédemment. Lorsque l'addition est achevée, on continue à agiter pendant encore 2 heures.
A ce moment là, on lave la solution de réaction successivement avec trois portions d'eau et une portion d'eau salée. On sèche alors la solution à l'aide de sulfate de sodium anhydre
et on l'évapore sous vide pour obtenir 40,1 g de 6-(triphényl-
<EMI ID=406.1>
purifie la produit brut en l'extrayant par l'éther à reflux, en traitant la solution filtrée par le charbon actif et ensuite en reprécipitant le produit par addition d'éther de pétrole.
<EMI ID=407.1>
A une solution agitée de 2 g de l'amide décrit précédemment en A, dans 5 ml de chloroforme exempt d'éthanol, sec, on ajoute à
<EMI ID=408.1>
phosgène dans 4 ml de chloroforme exempt d'éthanol, sec. On agite la solution pendant 2 h 1/2 à la température ambiante et ensuite on chasse le solvant par évaporation sous vide. on redissout le résidu dans 9 ml de chloroforme exempt d'éthanol, sec, et on
<EMI ID=409.1>
le mélange de réaction pendant 45 minutes et à ce moment là
on ajoute encore 200 mg d'azoture de tétraméthylguanidinium.
On agite alors le mélange de réaction 18 heures pour achever
la transformation en tétrazole. on ajoute alors à la solution
de réaction une solution de bicarbonate de sodium saturée,en quantité suffisante pour que le pH de la phase aqueuse soit
de 7,6. On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau
à pH 5, on la lave à l'eau à pH 7, on la sèche à l'aide de sulfate de sodium anhydre et finalement on l'évaporé sous vide. Ceci donne 2,19 g de produit brut que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 1,11 g (rendement 48%) de produit ayant
<EMI ID=410.1>
et 1,17 ppm (s, 3H), et indique en outre que le produit contient du méthanol de solvatation.
EXEMPLE 20
On répète le mode opératoire de l'Exemple 19, si ce n'est que l'on remplace l'ester méthylique de la p-alanine par l'amine appropriée pour obtenir les composés suivants :
<EMI ID=411.1>
<EMI ID=412.1>
dans 0,5 ml de chloroforme. On continue à agiter pendant encore
<EMI ID=413.1>
chloroforme, on lave cette dernière solution rapidement avec
<EMI ID=414.1>
pour obtenir 323 mg (rendement de 71%) du composé indiqué dans <EMI ID=415.1>
(m, 2H), 1,58 ppm (s, 3H) et 0,78 ppm (s, 3H) .
En faisant réagir chacun des composés 6-(triphénylméthyl-
<EMI ID=416.1>
d'anisole et 5 ml d'acide trifluoroacétique. On suit l'avancement de la réaction en prélevant des échantillons à intervalles,
et en notant leur spectre de résonance magnétique nucléaire.
Après environ 25 minutes, on trouve que l'élimination du groupement 4-méthoxybenzyle est totale à environ 90%. A ce moment
là on ajoute la solution de réaction à une solution glacée, rapidement refroidie, de 10 ml de pyridine dans 50 ml de chloroforme. On continue à agiter pendant 5 minutes et ensuite
<EMI ID=417.1>
chloroformique, on la lave avec de l'eau salée saturée, on la
<EMI ID=418.1>
pore à siccité sous vide. on redissout le: produit brut ainsi obtenu dans le chloroforme et on divise la solution en deux portions égales. A l'une de ces portions on ajoute un égal volume d'eau. On agite vigoureusement les couches et on porte le pH
de la phase aqueuse à 6,9 en ajoutant goutte à goutte une
<EMI ID=419.1>
ot on le rejette et ensuite on ajoute une quantité égale de chloroforme frais à la phase aqueuse. on agite énergiquement
<EMI ID=420.1>
anhydre et ensuite on évapore à siccité sous vide. ceci donne <EMI ID=421.1>
<EMI ID=422.1>
phénoxyacétyle, par portions, en maintenant le pH de la solution entre 7 et 8 pendant l'addition, à l'aide d'hydroxyde de sodium
<EMI ID=423.1>
extraits. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide hlorhydrique dilué et ensuite on l'extrait encore par le chloroforme. On sèche les derniers extraits à l'aide de sulfate de calcium et ensuite on l'évaporé sous vide pour obtenir le produit brut sous forme d'un solide gommeux. On purifie ce dernier en
le dissolvant dans 20 ml de chloroforme et on ajoute la solution résultante goutte à goutte à 250 ml d'hexane . On sépare par filtration le précipité qui se forme pour obtenir 385 mg de
<EMI ID=424.1>
(m, sa), 5,70 ppm (m, 2H), 5,35 ppm (s, 3H), 4,60 ppm (s, 2H), L,60 ppm (s, 3H) et 1,05 ppm (s, 3H).
La CIM du composé du titre contre une souche de Streptococcus
<EMI ID=425.1>
EXEMPLE 24
<EMI ID=426.1>
<EMI ID=427.1>
méthane. Après 30 minutes on laisse la solution de réaction sa réchauffer à la température ambiante. Après encore 3 heures ,
on chasse le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 50 ml d'eau. On lave la solution aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. On extrait le mélange trouble résultant deux fois par l'acétate d'éthyle. Après avoir séché à l'aide
de sulfate de sodium anhydre, on filtre les extraits réunis
et on évapore le solvant sous vide. on dissout le résidu dans
<EMI ID=428.1>
et on verse la solution résultante dans 350 ml d'éther diéthylique agité rapidement. On sépare par filtration le solide qui précipite pour obtenir 1,62 g (rendement de 38%) du composé
du titre sous forme de son sel de triéthylamine. Spectre IR
<EMI ID=429.1>
A une solution de 2,0 g d'acide 2-cyanoacétique et de 2,7 g de N-hydroxysuccinimide dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,85 g de dicyclohexylcarbodiimide. on agite le mélange
à la température ambiante pendant une nuit, et ensuite on sépare par filtration le précipité et on le jette. L'évaporation du solvant donne alors l'ester du N-hydroxysuccinimide avec l'acide cyanoacétique, qui après recristallisation dans le chloroforma,
<EMI ID=430.1> utilisé comme décrit ci-après (un échantillon dont la purifica-
<EMI ID=431.1>
à 8,0. On sépare la couche faite au chlorure de méthylène et on la jette. on acidifie la phase aqueuse à pH 2 et ensuite on l'extrait par l'acétate d'éthyle. on sèche l'acétate d'éthyle à l'aide de sulfate de sodium anhydre et ensuite on y ajoute une solution de 110 mg de 2-éthylhexanoate de sodium dans un petit volume d'acétate d'éthyle. on sépare par filtration le précipité qui se forme pour obtenir 138 mg (rendement de 57%) du sel de
<EMI ID=432.1>
présente des absorptions à 5,90 et 5,40 ppm (2d, H du carbone C-5 et du carbone C-6), 5,30 ppm (s, H du carbone C-3), 1,65 ppm
(a, H du méthyle et du carbone C-2) et 1,00 ppm (s, H des méthyle
du carbone C-2).
La CIM du composé indiqué dans le titre contre une souche
<EMI ID=433.1>
A une solution agitée de 90 mg d'acide tétrazole-1-acétique et de 71 mg de triéthylamine, dans 5 ml de chloroforme, refroidie à OOC, on ajoute 85 mg de chlorure de pivaloyle. On continue à
<EMI ID=434.1>
à la température ambiante et on le verse dans 20 ml d'eau. On porte le pH de la phase aqueuse à 7,0, on sépare les couches, <EMI ID=435.1>
et ensuite on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche l'acétate d'éthyle, et ensuit* on y ajoute une solution de 100 mg de
<EMI ID=436.1>
spectre RMN (dans D20) présenta des bandes d'absorption à 5,90-5,40 ppm (m, H du carbone C-5 et du carbone C-6),
<EMI ID=437.1>
On agite la solution à 0[deg.]C pendant encore 2 h 1/2 pendant lesquelles on maintient le pH entre 6 et 7 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 6N. A ce moment là, on ajuste le pH à
7,0 et on extrait le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle. On rejette l'extrait. On abaisse alors le pH du mélange de réaction à 2,0 (acide chlorhydrique 6N) et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. On lave la couche faite à l'acétate d'éthyle à l'eau, on la sèche et on l'évapore pour
<EMI ID=438.1> <EMI ID=439.1>
bandes d'absorption à 10,6-9,6 ppm (s large, H du tétrazole), 8,8 ppm (d, H de l'amide), 5,8-5,4 ppm (m, H du carbone C-5 et du carbone C-6), 5,35 ppm (s, g du carbone C-3), 4,0 ppm (s,
H du méthylène), 1,90 ppm (s, H des méthyle du carbone c-2) et 1,15 ppm (a, H des méthyle du carbone c-2).
On dissout le produit ci-dessus dans 15 ml d'eau contenant 1 équivalent de bicarbonate de sodium. On lyophilise alors
la solution résultante et on obtient le sel de sodium du composé du titre (3,4 g, rendement de 72%).
La CIM du composé indiqué dans le titre contre une souche
<EMI ID=440.1>
encore 4 heures à la température ambiante et ensuite on sépare par filtration le solide qui a précipité. On le lave avec du chlorure de méthylène, puis avec de l'éther pour obtenir 0,68 g
<EMI ID=441.1>
9,0-7,0 ppm (m, H pyridiniques), 5,9 -5,5 ppm (m, H du carbone C-5 et du carbone C-6) . 4,0 ppm (s, H du méthylène), 1,7 ppm
<EMI ID=442.1>
du carbone C-2).
La CIM du composé indiqué dans le titre contre une souche
<EMI ID=443.1>
A rtne solution agitée de 23,8 ml de chloroformate d'éthyle dans 600 ml d'acé .,ne on ajoute 25 ml d'une solution à 3% de N-méthylmorpholine dans l'acétone. on refroidit la solution
<EMI ID=444.1>
carbonyl-l-méthylvinyl)-D-2-amino-2-phénylacétate de sodium.
On ajuste la température à -20[deg.]C et on continue à agiter pendant
28 minutes, on refroidit de nouveau la solution à -400C et
on ajoute une solution glacée, préparée en mettant en suspension
60,0 g de 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam dans 250 ml d'eau et en ajustant alors le pH à 7,0. On agite la solution résultante pendant 30 minutes sans continuer à refroidir et ensuite on chasse l'acétone par évaporation sous vide. On ajoute au résidu aqueux un volume égal de tétrahydrofuranne et ensuite à 5[deg.]C on ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On maintient le mélange à cette température et ce pH pendant
<EMI ID=445.1>
tion sous vide. On extrait le résidu aqueux par l'acétate d'éthyle puis par l'éther et on jette les extraits. On porte
<EMI ID=446.1>
à se séparer par cristallisation. Après une heure on le sépare par filtr&tion et on le sèche. Le rendement brut est de 63,8 g.
<EMI ID=447.1>
on sépare par filtration les substances insolubles et on extrait le filtrat par l'éther. On refroidit alors la solution aqueuse
<EMI ID=448.1>
5,55 ppm (d, la), 5,20 ppm (s, la), 5,15 ppm (d, la), 1,50 ppm
(s, 3H), 0,90 ppm (s, 3H).
<EMI ID=449.1>
<EMI ID=450.1>
<EMI ID=451.1>
La CIM du composé indiqué dans le titre contre une souche
<EMI ID=452.1>
On chauffe sous reflux pendant 18 heures un mélange de 2,15 g de chlorhydrate de l�acide p-guanidinobenzotque et de
<EMI ID=453.1>
et on le concentre à siccité sous vide. On lave bien le résidu
<EMI ID=454.1>
benzoyle. on continue à agiter pendant 30 minutes et ensuite on ajouta encore 0,14 ml de triéthylamine et 0,124 g de chlorhydrate
<EMI ID=455.1>
encore 30 minutes, on filtre le mélange de réaction et on ajoute goutte à goutte le filtrat à 300 ml d'éther. On sépare par filtration le solide qui précipite et on le lave bien avec du
<EMI ID=456.1> refroidit à environ -35[deg.]C. On y ajoute alors une solution glacée
<EMI ID=457.1>
préparée par addition d'hydroxyde de sodium à 10% à une suspension de 436 mg de 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam dans 5 ml d'eau (pour obtenir un pH de 7, 8) , puis dilution avec
25 ml d'acétone. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange de réaction pendant encore 30 minutes. A ce moment là, on chasse l'acétone par évaporation sous pression
<EMI ID=458.1>
<EMI ID=459.1>
0,95 ppm (s, H des m6thyle . du carbone C-2).
<EMI ID=460.1>
<EMI ID=461.1>
ppm (s, 3H).
La CIM du composé indiqué dans le titre contre une souche
<EMI ID=462.1>
de chlorure de benzoyle. on continue à agiter pendant encore 30 minutes et ensuite on filtre le mélange de réaction. On ajoute
le filtrat goutte à goutte à 300 ml d'éther ce qui entraine la précipitation d'un solide gommeux. on sépare l'éther par décantation et on fait le partage du solide entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2,0 (acide chlorhydrique dilué) et on sépare la couche faite à l'acétate d'éthyle puis on la réunit à un autre extrait fait à l'acétate d'éthyle avec la phase aqueuse acidifiée. on lave les extraits avec de l'eau, puis avec de l'eau salée, et ensuite on sèche avec du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant sous vide Sonne une gomme que l'on redissout dans 30 ml d'acétate d'éthyle <EMI ID=463.1>
dans 40 ml d'un mélange 1:1 d'acétone et d'eau, dont le pH a été ajusté à 6,0 par addition d'uns solution de bicarbonate de sodium,
<EMI ID=464.1>
pendant encore 30 minutes et ensuite on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. on abaisse le pH de la phase aqueuse à 1,5 avec de
<EMI ID=465.1>
on la sèche et on l'évaporé à siccité sous vide. On redissout le résidu dans un petit volume d'éthanol et on ajoute alors 0,2 ml de triéthylamine. On ajoute goutte � goutte la solution résultante à 200 ml d'éther, en agitant énergiquement, et ensuite on sépare par filtration le solide qui précipite. Ceci donne 0,8 g (rende-
<EMI ID=466.1>
est inférieure à 0,1 ug/ml.
<EMI ID=467.1>
amine, dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,27 ml d'isothiocyanate de phényle. on continue à agiter pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite on chasse le solvant par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans l'eau à pH 7,8 et on lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On abaisse alors le pH de la phase aqueuse à 2,0 et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. On lave ce dernier extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on sèche à l'aide de sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. Ceci donne 707 mg (rendement
<EMI ID=468.1>
<EMI ID=469.1>
d' eau. On continue à agiter pendant encore 45 minutes, et ensuite on lyophilise le mélange de réaction. On extrait le résidu par le
<EMI ID=470.1>
1,55 ppm (s, 3H), 0,95 ppm (s, 3H) .
La CIM du composé du titre contre une souche de Streptococcus
<EMI ID=471.1>
la température ambiante pendant 18 heures et ensuite on le filtre. on acidifie le filtrat à pH 2,0 et on sépare par filtration le solide qui précipite. On le dissout dans un petit volume d'éthanol auquel on ajoute 0,067 ml de triéthy lamine et ensuite on verse cette solution dans 100 ml d'éther. on sépare par filtration le solide qui précipite pour obtenir 0,23 g (rendement de 38%) du composé du titre sous forme de son sel de triéthylamine, p.f.
<EMI ID=472.1>
�
<EMI ID=473.1>
(s, 3H) .
La CIM du composé du titre contra une souche da Straptococcus
<EMI ID=474.1>
continue à agiter pendant 4 heures et ensuite on ajouta à cette solution une solution de 948 mg da sel de triéthylamine du 6-(D-2-
<EMI ID=475.1>
10 ml de N,N-diméthylformamide. on continue à agiter pendant une nuit et ensuite on verse la mélange de réaction filtré dans 300 ml d'éther. Il se forme un précipité gommeux et on sépare le solvant an excès par décantation. on met alors la substance gommeuse en suspension dans 300 ml de chlorure de méthylène contenant 1 ml
de triéthylamine. Ceci donne, après filtration, 0,4 g (rendement de 44%) du compose du titre, p.f. 172-176* (décomposition). Spectre
<EMI ID=476.1>
(s, 3H).
Le chlorhydrate de l'acide 2-guanylacétique utilisé dans cet exemple est préparé à partir da 2-cyanoacétate d'éthyle d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation du chlorhydrate de l'acide 3-guanylpropionique.
La CIM du composé du titra contre une souche de Staphvlococcus
<EMI ID=477.1>
pénam en suspension dans 50 ml d'eau, et en ajustant le pH à 7,3 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium. On ajoute alors
<EMI ID=478.1>
d'environ 2,8 kg/cm<2> jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène
cesse. on sépara 13 catalyseur épuisé par filtration et on lyophilise la solution aqueuse. Ceci donne 0,91 g de produit brut. on purifie encore une portion du produit brut par chromatographie sur colonne
à l'aide de Sephadex LH-20 et en éluant avec de l'eau. Le produit
<EMI ID=479.1>
pénam
A une suspension agitée de 2,13 g (0,005 mole} de 6-(D-2-
<EMI ID=480.1>
partie du solide soit dissoute. on ajoute alors & cette solution
<EMI ID=481.1>
ambiante pendant 2,5 heures. On ajoute alors une solution de 2,5 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans 10 ml de 1-butanol. On :filtre le précipité résultant et on le dissout dans 20 ml d'eau et on
<EMI ID=482.1>
(acide acétique glacial) et on agite la solution résultante pendant 1 heure. Après filtration sur terre à diatomées, on ajoute
<EMI ID=483.1> <EMI ID=484.1>
du carbone C-2) et 1, 00 ppm (S, 3H, H du méthyle du carbone C-2). 5
<EMI ID=485.1>
<EMI ID=486.1>
<EMI ID=487.1>
on l'extrait par 200 ml de solution de bicarbonate de sodium à 10%
On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2,0 et on extrait le produit par l'acétate d'éthyle. on sèche le solvant (MgS04) et ensuite
<EMI ID=488.1>
A une solution agitée de 1,12 g (3 assoles) de 6-(D-2-amino-2-
" <EMI ID=489.1>
on continue à agiter pondant encore 2 heures et on ajuste alors le pH à 2,0. On extrait le produit par l'acétate d'éthyle et en-
<EMI ID=490.1>
encore 1 heure. on chasse les composants volatils par évaporation
<EMI ID=491.1>
On sépare par filtration la matière insoluble et on évapore l'acétons sous vide pour obtenir une mousse jaune qui se transforme
en une poudre blanche par trituration avec dé l'éther. Ceci donne
<EMI ID=492.1>
(Rf = 0,23).
<EMI ID=493.1> <EMI ID=494.1>
(5-tétrazolyl)pénam, de 0,654 ml (4,86 moles) de triéthylamine et de 100 ml d'acétone anhydre. On chasse alors le solvant par
<EMI ID=495.1>
7,76-7,15 ppm (m, 5H), 5,22 ppm (s, 1H), 5,78 et 5,10 ppm
(2 x d, 2H, J = 4 Hz), 4,69 ppm (s, 3H) , 3,10 ppm (q, 6H, J = 8 Hz),
<EMI ID=496.1>
�ureus est de 6,25 ug/ml.
EXEMPLE 47
<EMI ID=497.1> <EMI ID=498.1>
pénam
<EMI ID=499.1>
<EMI ID=500.1>
éthanol puis 342 ul (4,6 mmoles) de formaldéhyde aqueux à 37%.
On agite la suspension pendant 7 heures et ensuite on la lyophilise pour obtenir 0,96 g (rendement de 92%) du composé du titre sous forme de son sel d'éthanolamine. Spectre IR (pastille de KBr):
<EMI ID=501.1>
et 4,90-4,40 ppm (m, 4H), 4,00-3,20 ppm (m, 4H) . 1,70 ppm et L,06 ppm (2 s, 6H) .
<EMI ID=502.1>
EXEMPLE 49
<EMI ID=503.1>
On reprend le mode opératoire de l'Exemple 48 si ce n'est que l'on remplace le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthyl-
<EMI ID=504.1>
7,14 ppm (m, 4H), 5,90-5,00 ppm et 4,80-4,40 ppm (m, 4H), 3,803,00 ppm (m, 4H), 1,67 ppm et 1, 06 ppm (2 s, 6H).
<EMI ID=505.1>
Les composés des Tableaux II, III, IV et V se préparent
en combinant le composé pénam approprié avec le réactif approprié. Les composés du Tableau II sont préparés à partir du 6-amino-2,2-
<EMI ID=506.1> <EMI ID=507.1>
la combinaison est identifié par référence à un exemple antérieur.
Les concentrations inhibitrices minimales (CIM) des composés,
<EMI ID=508.1>
quées. Les structures des produits sont confirmées par spectrosco- pie de résonance magnétique nucléaire.
<EMI ID=509.1>
<EMI ID=510.1>
<EMI ID=511.1>
<EMI ID=512.1>
<EMI ID=513.1>
<EMI ID=514.1>
<EMI ID=515.1>
<EMI ID=516.1>
<EMI ID=517.1>
<EMI ID=518.1>
<EMI ID=519.1>
Remarques sur le Tableau II
1. Produit de départ : Journal of the Chemical Society (London)
<EMI ID=520.1>
2. Le produit est isolé sous forme de son sel de sodium
3. Le réactif de départ est l'anhydride acétique
4. On utilise le chloroformate d'isobutyle pour former l'anhydride mixte
5. Le produit est isolé sous forme de l'acide libre
6. Le réactif de départ est l'anhydride formique-acétique
<EMI ID=521.1>
61, 1418 (1936)
8. On mesure la valeur de la CIM de ce composé contre une souche
<EMI ID=522.1>
qui sont décrits dans la littérature se préparent par les procédés publiés. Les nouveaux a-amino-acides se préparent
à partir des aldéhydes correspondants par synthèse de Strecker, dont les techniques sont discutées par Greenstein et
<EMI ID=523.1>
produit des amino-acides sous forme DL, qui sont dédoublés en leurs isomères optiques par des moyens classiques (voir
<EMI ID=524.1>
et elle est hydrolysée en acide 2-amino-2-(3-pyridyl)acétique par le procédé décrit par Davis et al. (Archives
<EMI ID=525.1>
correspondant.
10. Le composé est isolé sous forme de son sel de triéthylamine.
11. on utilise le chlorure de pivaloyle pour former l'anhydride
mixte.
12. Pendant que l'on opère la combinaison on protège les groupements amine des produits da départ pur des groupements
<EMI ID=526.1>
après que la combinaison est réalisée.
13. Produit de départ Journal of the American Chemical Society,
80, 4317 (1958)
14.. produit de départ : brevet E.U.A. n[deg.] 3.766.175
<EMI ID=527.1>
16. Produit de départ : brevet E.U.A. n[deg.] 3.759.905
17. Ce composé est isolé sous forme de son sel disodique
<EMI ID=528.1>
19. Le produit de départ est le chlorure de 3-azidanéthyl-2-
phénylisocrotonyle. Après la combinaison, le produit final est obtenu par hydrogénation.
20. Le composé de départ pénam utilisé est le 6-(2-amino-
<EMI ID=529.1>
<EMI ID=530.1>
<EMI ID=531.1>
<EMI ID=532.1>
<EMI ID=533.1>
<EMI ID=534.1>
<EMI ID=535.1>
<EMI ID=536.1>
<EMI ID=537.1>
<EMI ID=538.1>
<EMI ID=539.1>
<EMI ID=540.1>
<EMI ID=541.1>
<EMI ID=542.1>
<EMI ID=543.1>
Remarques sur le Tableau III
1. On mesure la valeur de la CIM de ce compose contre une
souche de Staphylococcus aureus
<EMI ID=544.1>
Society, (London), Part C, 1920 (1971).
3. Ce composé est isolé sous forme de son sel de triéthylamine
4. Ce composé est isolé sous forme de son sel de sodium.
TABLEAU IV
<EMI ID=545.1>
<EMI ID=546.1>
<EMI ID=547.1>
<EMI ID=548.1>
<EMI ID=549.1>
<EMI ID=550.1>
<EMI ID=551.1>
1. On mesure la valeur de la CIM de ce composé contre une
<EMI ID=552.1>
isole le produit en ajoutant le mélange de réaction à un
<EMI ID=553.1>
TABLEAU V
<EMI ID=554.1>
<EMI ID=555.1>
<EMI ID=556.1>
EXEMPLE 51
Les composés du Tableau VI se préparent par réaction du
<EMI ID=557.1>
tétrazolyl)pénam avec le thioamide ou la thiourée appropriés, sensiblement selon le mode opératoire de l'Exemple 28.
Dans le tableau, on donne les concentrations inhibitrices minimales (CIM) des composés contre une souche de Streptococcus
<EMI ID=558.1>
<EMI ID=559.1>
<EMI ID=560.1>
<EMI ID=561.1>
Remarquas sur le Tableau VI
1. On mesure la valeur de la CIM de ce composé contre une souche de Staphylococcus aureua
<EMI ID=562.1>
EXEMPLE 52
<EMI ID=563.1>
et ensuite on le refroidit à température ambiante. On ajoute alors au mélange 100 ml d'eau et on extrait la suspension résultante par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits et on évapore pour obtenir 6,3 g de mousse blanche. La CIM de ce
<EMI ID=564.1>
absorption sur une colonne de 180 g de gel de silice qualité chromatographique. On élue alors la colonne avec un mélange 80:20 de chloroforme et d'acétate d'éthyle en prenant des fractions. Chaque fraction est constituée de 700 gouttes de solvant:. on réunit les fractions 55-95 et on évapore sous vide pour obtenir
<EMI ID=565.1>
7,50 (s, 5H), 6,70 (s, 2H) , 6,00-5,60 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,36 (s, 9H) et 1,20 (s, 3H) ppm. On réunit les fractions 100-164 et on évapore sous vide pour obtenir 0,80 g
<EMI ID=566.1>
6,80 (s, 2H), 6,50 (s, 28), 5,60 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,75 .
(s, 3H), 1,36 (s, 9H) et 1,34 (s, 3H) ppm.
EXEMPLE 53
<EMI ID=567.1>
pénam
A une solution agitée de 0,932 g (7,21 mmoles) de quinoléine dans 7,0 ml de chloroforme, on ajoute 0,840 g (4,05 mmoles)
de pentachlorure de phosphore. On refroidit la suspension à -15[deg.]C,
<EMI ID=568.1> <EMI ID=569.1>
continue à agiter pendant encore 30 minutas à environ -5[deg.]C, puis on ajoute 2,15 g (35,7 mmoles) de n-propanol. On continue à agiter pendant 30 minutes supplémentaires, encore à environ
-5[deg.]C, puis on ajoute 25 ml d'un mélange 90:10 d'éther isopropylique et d'acétone, puis immédiatement après une solution de 1,35 g de chlorure de sodium dans 6,02 ml d'eau. La température <EMI ID=570.1>
le précipité qui se forme et on le sèche, ceci donne 1,33 g
(rendement de 88%) du chlorhydrate de 6-amino-2,2-diméthyl-3-(2-
<EMI ID=571.1>
absorptions à 6,70 ppm (s, 2H, H du méthylène du pivaloyloxy), 5,75 ppm (d, 1H, H en C-5), 5,50 ppm (s, 1H, H en C-3), 5,70 ppm
(d, 1H, H en C-6), 1,75 ppm (s, 3H, H du méthyle en C-2), 1,20 ppm (s, 9H, H du t-butyle) et 1,10 ppm (s, 3H, H du méthyle en C-2).
EXEMPLE 54
<EMI ID=572.1>
Le composé cité en titre sous forme de son chlorhydrate,
est préparé
<EMI ID=573.1>
6,71 ppm (s, 2H), 5,88 ppm (s, 1H), 5,83 ppm (d, 1H), 5,20 ppm
(d, 1H), 1,80 ppm (s, 3H), 1, 20 ppm (s, 9H) et 1,16 ppm (s, 3H) .
EXEMPLE 55 <EMI ID=574.1>
dans 6 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,97 ml (1,03 mole) de chloroformiate d'éthyle, à -15[deg.]C. On continue à agiter pendant 30 minutes supplémentaires à -15[deg.]C. Puis on ajoute ce
<EMI ID=575.1> <EMI ID=576.1>
tion sous vide, on sature la phase aqueuse résiduelle avec du chlorure de sodium, at on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. On sèche l'acétate d'éthyle et on l'évapore sous vide, ce qui donne après trituration du résidu par de l'éther 425 mg
<EMI ID=577.1>
des absorptions à 7,09 ppm (q, 4H, H aromatiques) , 6,59 ppm
(s, 2H, méthylène du pivaloyloxy), 5,52 ppm (m, 2H, H en C-5
<EMI ID=578.1>
5,00 ppm (s, 1H, H en C-3), 1,47 ppm (s, 3H, H du méthyle en C-2) 1,07 ppm (s, 9H, H du t-butyle), et 0,96 ppm (s, 3H, H du méthyle en C-2).
La CIM du composé cité en titre vis-à-vis de Streptococcus
<EMI ID=579.1>
On prépare le composé cité en titre sous forme de son chlorhydrate, avec un rendement de 50%, à partir du 6-amino-2,2-
<EMI ID=580.1>
(DMSO-d6): 7,09 ppm (q, 4H), 6,55 ppm (s, 2H), 5,61 ppm (m, 3H), 5,06 ppm (s, 1H) 1,55 ppm (s, 3H), 1,10 ppm (s, 3H), 1,10 ppm
<EMI ID=581.1>
<EMI ID=582.1>
La réaction du sel de sodium du 6-(2-ph6nylacétamido)-2,2diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam avec la chlorure de 1-acétoxy-
<EMI ID=583.1>
composé cité en titre sous forme d'un mélange d'isomères, p.f.
55-70[deg.]C, rendement 28%. IR (pastille de KBr): 1780, 1770, 1670
<EMI ID=584.1>
(m, 2H), 5,20 ( s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2, 00 (m, 6H) , 1,45 (s, 3H) et 0, 95 (s, 3H) ppm.
<EMI ID=585.1>
8,05-7,10 (m, 9H), 6,55-6,20 (m, 2H), 5,80 (m, 2H) , 5,20 (m, 1H) , 3,60 (s, 2H), 1,60 (s, 3H) et 1,00 (s, 3H) ppm.
<EMI ID=586.1>
forme, on ajoute à la température ambiante 0,038 ml puis 0,057 ml de chlorure de phénylacétyle. On continue à agiter pendant 45 minutes supplémentaires, puis on dilue le mélange réactionnel avec 25 ml de chloroforme et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique en utilisant du sulfate de magnésium anhydre
<EMI ID=587.1>
(s, H du méthyle en C-2) et 0,85 ppm (s, H du méthyle en C-2).
EXEMPLE 60
<EMI ID=588.1>
(5-tétrazolyl)pénam dans 50 ml de chloroforme, on ajoute 4,2 ml ; de triéthylamine. On continue à agiter pendant 15 minutes, puis
<EMI ID=589.1>
on ajoute alors 2,16 g de chlorure de triméthylsilyle. On enlève le bain de refroidissement, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure puis on le chauffe
<EMI ID=590.1>
ambiante, ce qui donne une solution chloroformique du dérivé bis-triméthylsilylé du 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam.
<EMI ID=591.1>
goutte à goutte en agitant 1,72 g de chlorure de phénoxyacétyle. On enlève le bain de refroidissement, et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. puis on lave le chloroforme à l'eau, on le sèche en utilisant du sulfate de sodium anhydre, et on l'évaporé à siccité sous vide. Ceci fournit le
<EMI ID=592.1>
de méthane)., refroidie à -30[deg.]C, on ajoute goutte à goutte 5 ml d'une solution 1,0 N d'hydroxyde de potassium dans le méthanol.
<EMI ID=593.1>
goutte à goutte en agitant à 700 ml d'éther. On recueille par filtration le solide qui précipite et on le sèche sous un vide poussé. Ceci fournit 1,65 g (rendement 76%) du sel de potassium cité en titre, p.f. 185[deg.]C avec décomposition.
En répétant le mode opératoire mais en remplaçant l'hydroxyde de potassium utilisé par une quantité équimolaire d'hydroxyde
<EMI ID=594.1> <EMI ID=595.1>
On mélange les ingrédients suivants dans les proportions pondérales indiquées.
<EMI ID=596.1>
Après avoir mélangé soigneusement la composition, on prépare des comprimés à partir du mélange, chaque comprimé étant d'une taille telle qu'il contient 100 mg du dérivé pénam.
On prépare également des comprimés contenant respectivement
50 et 250 mg d'ingrédient actif, en choisissant les proportions appropriées de dérivé pénam et de mélange d'excipient dans chaque cas.
EXEMPLE 64
On mélange les ingrédients suivants dans les proportions pondérales indiquées.
<EMI ID=597.1>
On met la composition pharmaceutique soigneusement mélangée
dans des capsules de gélatine molles, de sorte que chaque capsule contient 100 mg d'ingrédient actif.
on prépare également des capsules contenant respectivement
50 et 250 mg d'ingrédient actif en faisant varier les proportions de dérivé pénam et de mélange d'excipient.
EXEMPLE 65
On mélange soigneusement et on broie avec du citrate de
<EMI ID=598.1> <EMI ID=599.1>
on stérilise le mélange sec broyé et on le conditionne dans
des flacons stériles que l'on bouche ensuite avec des bouchons
à sérum dans des conditions stériles. Quand on veut utiliser cette préparation, on injecte dans les flacons suffisamment d'eau stérile pour dissoudre le contenu ce qui donne une solution contenant 25 mg/ml d'ingrédient actif. Pour un usage parentéral, on soutire la solution des flacons en utilisant une seringue hypodermique.
D'une manière similaire, en faisant varier la quantité d'eau
<EMI ID=600.1>
50, 100 et 200 mg/ml d'ingrédient actif.
EXEMPLE 66
<EMI ID=601.1>
A une suspension agitée de 240 mg de 6-amino-2,2-diméthyl-3-
(5-tétrazolyl)pénam dans 1,5 ml de chloroforme dépourvu d'éthanol et sec, on ajoute 0,36 ml de triéthylamine. On agite le mélange jusqu'à ce qu'on obtienne une solution trouble, et l'on ajoute alors environ 200 mg de sulfate de sodium anhydre. On continue à agiter pendant 15 minutes supplémentaires pois on filtre le mélange. Au filtrat on ajoute 278,5 mg de chlorure
<EMI ID=602.1>
la température ambiante pendant 4,5 heures. A ce moment, on chasse le solvant par évaporation sous vide, ce qui laisse le produit brut cité en titre sous forme d'un mélange d'isomères comme indiqué. On redissout le produit brut dans un petit volume de chloroforme puis on l'absorba sur une petite colonne de gel de silice. On élue la colonne avec du chloroforme et on recueille les 20 premiers millilitres d'éluat que l'on évapore à siccité sous vide. On ajoute un petit volume d'éther au résidu et on évapore de nouveau le mélange à siccité sous vide. On lave
le dernier résidu à l'éther ce qui donne 357,4 mg (rendement
<EMI ID=603.1>
absorptions à 7,15 ppm (singulet large), 5,70 ppm (d), 5,35
(s), 4,55 (d), 1,60 (s) et 1,10 (s) .
<EMI ID=604.1> <EMI ID=605.1>