FR2467213A1 - Procede de production de cephalosporines - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract
L'invention a trait au domaine de la chimie pharmaceutique. Elle concerne un procédé de production de céphalosporines dans lequel, par exemple, le 7-triméthyl-silyloxycarbonylaminodécéphalosporanate de triméthylsilyle est préparé par barbotage d'anydride carbonique anhydre dans une solution anhydre de 6-triméthylsilylaminodécéphalosporanate de triméthylsilyle et constitue un composé intermédiaire intéressant à utiliser dans la production du céfadroxil et de la céphalexine par acylation en milieu anhydre avec le chlorhydrate de chlorure de 2-phénylglycyle convenablement choisi. D'autres céphalosporines sont produites par acylation d'acides 7-triméthylsilyloxycarbonylamino-céph-3-em-4-carboxyliques ou de leurs esters portant divers substituants en position 3. Les céphalexines sont des agents antibactériens.
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé
de production d'agents antibactériens de la classe communé-
ment dénommée "céphalosporines" ou des composés intermé-
diaires destinés à leur production.
La littérature des brevets renferme à elle seule de très nombreux exemples de production de céphalosporines
par réaction avec un noyau silylé'/tel que l'acide 7-amino-
céphalosporanique (7-ACA) ou l'acide 7-aminodésacétoxy-
céphalosporaniïque7 d'un acide en chaîne latérale sous la forme de son chlorure. Lorsque cet acide porte un groupe amino libre, le groupe est de préférence protégé, par exemple par protonation, et on utilise ainsi par exemple le chlorhydrate du chlorure de 2-phénylglycyle pour former la céphalexine. Le groupe 4-carboxyle du noyau peut être protégé par silylation ou par estérification. Certains
exemples de ces brevets comprennent les brevets des Etats-
Unis d'Amérique n 3 671 449, n 3 694 437, n 3 741 959, n
3 957 773, n 3 965 098, n 4 051 131 et le brevet britanni-
que n 1 073 530. Dans de nombreux cas, le groupe 3-acétoxy
du 7-ACA a été déplacé avant l'acylation par un thiol hétéro-
cyclique, par exemple le céforanide (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 100 346 et l'état de l'art antérieur qui y est décrit), la céfatrizine (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 867 380), le céfaparole (brevet
des Etats-Unis d'Amérique n 3 641 021), la céfazoline (bre-
vet des Etats-Unis d'Amérique n 3 516 997 et n 3 819 623), le céfazaflur (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 828 037) etc.; ou par d'autres types de thiols, comme en indique le
brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 928 336.
En conséquence, la présente invention concerne un composé de formule:
0 H H
(CH)3Si-O-_C_-NH dans laquelle B est un radical chloro, méthoxy ou -CH2E; A est un groupe (CH3)3Si- ou un groupe aisément clïvable protegeant la fonction ester qui est de préférence choisi dans la classe comprenant
les groupes benzhydryle, benzyle, p-nitro-
benzyle, p-méthoxybenzyle, trichloréthyle,
phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-
indanyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle; un groupe 1/(éthoxycarbonyl) oxy7éthyle; et o O E est un atome d'hydrogène, ou un groupe -O-C-CH3
-O-C-NH2 ou S-Z o Z représente un noyau hété-
rocyclique aromatique, pentagonal ou hexagonal, de préférence pentagonal, renfermant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et G ou 1 atome choisi entre oxygène et soufre, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou deux substituants, de préférence un seul, choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en C1-C4, de préférence méthyle, alkoxy en Cl-C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 à C4, trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4, di(alkyle en C1 à C4)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, -COOSi(CH3)3 et -(CH2) nCOOSi(CH3)3 o n est égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1, l'atome de soufre du groupe -S-Z étant lié à un atome de carbone
du noyau hétérocyclique Z et le noyau hétérocy-
clique aromatique est de préférence un noyau
triazole, tétrazole, oxadiazole ou thiadiazole.
Des formes de réalisation individuelles appréciées de la présente invention comprennent celles dans lesquelles A est un groupe (CH3)3Si et E est un atome d'hydrogène ou un groupe:
O O N-N N N N-N
O--CH5, -O-C-NE2, -S LN,1 s,-s CH3 N-N I O -S C iN) CH2C/O-Si ( CH3)3
HN-N N- N 0
I, ou-S SI S --Il (1H o) -II H La présente invention concerne également un procédé de production d'un composé de formule:
O H H
(C3)3Si-O-C-NE S'
O I *0
OO-A (dans laquelle B est un radical chloro, méthoxy ou -CH2E; A est un groupe (CH3)3Si- ou un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester; et E sI est un atome d'hydrogène ou un groupe -O-C-CH3, O Il
-O-C-NH2 ou -S-Z o Z représente un noyau hété-
rocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal contenant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et 0 ou 1 atome choisi entre oxygène et soufre, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en C1i-C4, alkoxy en Cl-C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 a C4, trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4, di(alkyle en C1 à C4)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, -COOSi (C3)3 et -CH2)nCSi(CH3)3 o n est-égal à 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du groupe -S-Z étant lié à un atome de carbone du noyau hétérocyclique Z), procédé caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter de l'anhydride carbonique anhydre à une solution d'un composé de formule: H H (CH)3 SiNH s B O-A (dans laquelle B est un radical chloro, méthoxy ou -CH2E; A est un groupe (CH3)3Si- ou un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester qui est de préférence choisi entre des groupes benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxy-5-indanyle,
3-phtalidyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxy-
méthyle; 1-/(éthoxycarbonyl)oxi7éthyle; et E est un atome d'hydrogène ou un groupe -O-C-CH3#I E est un atome d'hydrogène ou un groupe -O-C-CH3, o il I
-O-C-NH2 ou -S-Z o Z représente un noyau hété-
rocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal, de préférence pentagonalrenfermant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et 0 ou 1 atome choisi entre oxygène et soufre, ce noyau hétérocyclique étant
éventuellement substitué par un ou deux substi-
tuants, de préférence un seul, choisis entre des
radicaux halogéno, alkyle en C1 à C4, de préfé-
rence méthyle, alkoxy en C1 à C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 à C4, trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4,di(alkyle) en C1 à C4)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone -COOSi(CH3)3 et -(CH2)nCOOSi(CH3)3 o n est égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1, l'atome de soufre du groupe -S-Z étant lié à un atome de carbone du noyau hétérocyclique Z et ledit noyau hétérocyclique aromatique étant de préférence un noyau de triazole, tétrazole, oxadiazole ou thiadiazole) dans un solvant organique anhydre inerte, de préférence dans le chlorure de méthylène, à une température de 0 à 100 C et de préférence de
0 à 20 C, jusqu'à ce que la réaction de carbo-
nylation soit achevée.
Des formes individuelles appréciées de mise en oeuvre de ce procédé comprennent celles dans lesquelles A est un groupe (CH3)3Si, B est un radical chloro, méthoxy ou -CH2E et E est un atome d'hydrogène ou un groupe:
O0 N-N NN N- N
-0-CH, --C-CH3, --CN2, -StN S - S I CHD
N -N H N N-N
-S N>I SN N ou S4 Sk _ CH2C-OSi(CH5)3 CH2C O-Si (CH)3 La présente invention pense en outre à l'usage du procédé de production d'une céphalosporine classique de formule: o H H
R-C-NH
B OH (dans laquelle R-C- est le résidu après élimination du groupe hydroxyle d'un acide carboxylique organique renfermant 2 à atomes de carbone et B est un radical chloro, méthoxy ou -CH2E dans-lequel E est un atome d'hydrogène, un groupe
O O
-O-C-CH3, -O-C-NH2 ou -S-Z, o Z représente un noyau hété-
rocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal, de préférence pentagonalirenfermant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et 0 ou 1 atome d'oxygène ou de soufre, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou deux substituants, de préférence unseul, choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en C1-C4, de préférence méthyle, alkoxy en C1-C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 à C4,
trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4, di(alkyle en C1-C4)-
amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle ayant j.usqu'à 4 atomes de carbone, -COOSi(CH3)3 et -(CH2)nCOOSi(CH3)3 o n est égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1, l'atome de soufre de -S-Z étant lié à un atome de carbone du noyau hétérocyclique
Z et ledit noyau hétérocyclique aromatique étant de préfé-
rence un noyau de triazole, tétrazole, oxadiazole ou thiadiazole), procédé qui comporte les étapes successives
d'acylation avec le chlorure d'acide dudit acide carboxy-
2467213.
lique organique d'un noyau silylé de formule: H H -S (C.i N B O-A (dans laquelle A est un groupe (CH3)3Si- ou un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester, choisi de
préférence entre les groupes benzhydryle, benzyle, p-
nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloréthyle, phénacyle,
acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 1-/T(thoxycarbonyl)-
oxy7éthyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxy-
méthyle et B a la définition donnée ci-dessus) et de conversion du groupe A en hydrogène avec, le cas échéant,
élimination de tout groupe protecteur de A et B, le per-
fectionnement consistant, avant l'acylation, à convertir le noyau silylé en un composé de formule:
0 H
(C3)3Si-O-C-NHB 0-
C'-10-A
(dans laquelle A et B ont les définitions données ci-dessus) par addition d'anhydride carbonique anhydre à. une solution dudit noyau silylé dans un solvant organique inerte anhydre et de préférence dans-le chlorure de méthylène, à une température comprise dans la plage de 0 à 100 C, de pré-
férence de à. 20 C, jusqu'à ce que la réaction de carbony-
lation soit achevée.
Les formes appréciées de mise en oeuvre de ce procédé comprennent celles dans lesquelles A est un groupe (CH3)3Si, Best un radical chloro, méthoxy ou -CH2E, o E est un atome d'hydrog0ne ou un groupe:
O Q N-N XN_ N
c,-s sTQ3 -O-C-CH3 -0-C-NH2 -s s CH3
N_ HNN N'N O
S4N I S Ou tS45 CLH osi(5)3
O H
H2 CO-S(CH)3
Une céphalosporine classique,au sens du présent mémoire, est une céphalosporine qui a déjà été décrite dans
la littérature scientifique, y compris les résumés corres-
pondants.
Les modes opératoires particuliers ci-après sont
en général applicables à la préparation d'acides 7-amino-
3-hétérocyclothiométhyl-céph-3-em.-4-carboxyliques.
a) Acide 7-amino-3-(1-carboxyméthyltétrazol-5-yl-
thiométhyl)-3-céphex-4-carboxylique.
NwNôNw + H2N - > 0 !l +I Nas N- CH2Co2Na 0C ---H 02H
H2N <) ANON
CH2-S L -I CH2CO2H
02H /.placer dans un ballon à 3 tubulures équipé d'un agitateur, d'un régulateur de température, d'un thermomètre et d'un tube d'arrivée d'azote, 18 g (0,066
mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique (qui a été de pré-
férence recristallisé par la méthode à l'acide toluène- sulfonique) et 300 ml de tampon au phosphate 0,1 M (pH 6,4) (20,7 g de dihydrogénophosphate de sodium à 0,1 H20 + 8,5 g de monohydrogénophosphate de sodium anhydre)
en quantité suffisante pour 2 litres.
2. En agitant le mélange décrit dans l'étape 1, ajouter 1,5 g de bisulfite de sodium et 16 g (0,078 mole)
de sel de sodium de 1-carboxyméthyl-5-mercaptotétrazole.
3. Sans interrompre l'agitation, faire barboter
de l'azote dans le mélange pendant 10 minutes.
4. Sans interrompre l'agitation et l'arrivée d'azote, chauffer la suspension à 56 C en une période de minutes. Pendant cet intervalle de temps, 6,5 g de
bicarbonate de sodium sont ajoutés par petites portions.
5. Sans interrompre l'agitation et l'arrivée d'azote, maintenir la température de la solution à 56 C pendant 4 heures. Le pH doit rester à une valeur de 6,2 à 6,6. 6. Refroidir le mélange réactionnel à 5 C
au bain de glace.
7. Ajouter au mélange 50 ml de solution d'acide phosphorique et d'eau à 1:1 ou de l'acide chlorhydrique concentré, pour ajuster le pH à 2,0-3,0. 8. Recueillir le produit par filtration. Laver le résidu du filtre avec 20 ml d'eau froide puis 200 ml de
méthanol froid.
b) 1. 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 1,16 g de 5-mercapto-lméthyl-IH-tétrazole sont mis en suspension dans 14 ml d'acétonitrile anhydre. Ensuite, 4,25 g de sel complexe de trifluorure de bore et d'éther
diéthylique sont ajoutés à la suspension et y sont dissous.
La solution obtenue est chauffée à. 50 C pendant 2 heures pour permettre à la réaction de s'effectuer. La solution réactionnelle est refroidie, additionnée de 14 ml d'eau et le pH est ajusté à 4,0 par addition d'eau ammoniacale, en refroidissant à la glace. Les cristaux déposés sont séparés par filtration, lavés avec 5 ml d'eau puis avec
5 ml d'acétone et séchés ensuite en donnant 3,00 g (rende-
ment 91,5 %) d'acide 7-amino-3-/5-(1-méthyl-1,2,3,4-
--3 tétrazolyl)-thiométhyl7/-A3-cêphem-4-carboxylique fondant à
224-226 C en se décomposant.
2. On indique ci-après les résultats obtenus en remplaçant par d'autres sels complexes du trifluorure de bore, le sel complexe de trifluorure de bore et d'éther
diéthylique utilisé en l ci-dessus.
No Sels complexes de trifluorure Conditions de bore (teneur en BF,, Z) Quantité réactionnelles Rendement I Sel complexe d'acide acétique (environ 40 %) 6,8 g 50 C, 2 heures 82,5 % 2 Sel complexe de phénol (environ 25 %) 10,9 g 50*C, 2 heures 77,5,
3 Sel complexe d'éther de di-n-
butyle (environ 34 %) 6,0 g 50 C, 2 heures88,7 4 Sel complexe d'acide acétique 2,4 g 0-5 C,8 heures 90,5 S
3. Dans le paragraphe 1 ci-dessus, le remplace-
ment de l'acétonitrile par le propionitrile donne un rende-
ment de 87,8 %.
4. Dans le paragraphe 1 ci-dessus, le remplace-
ment de l'acétonitrile par le sulforane donne un rendement de ,5 %, à condition que la réaction soit conduite à 20 C
pendant 10 heures.
5. Si, dans- le paragraphe 1 ci-dessus, on ajoute 1,25 ml d'acide chlorhydrique 12N à. la solution réactionnelle, on agite pendant 2 heures en refroidissant à la glace et on sépare par filtration les cristaux déposés en les lavant avec deux portions de 5 ml d'acétone et en les séchant ensuite,
on obtient 3,20 g (rendement 88,0 %) de sel d'acide chlorhy-
drique de l'acide 7-amino-3-/5--(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)-
-3 thiométhyl/_7A3-céphem-4-carboxylique fondant à. 184-186 C en
se décomposant.
c)En suivant le mode opératoire du paragraphe b
ci-dessus, on convertit le 5-mercapto-1-carboxyméthyl-1,2,3,4-
tétrazole en acide 7-amino-3-[5-(1-carboxyméthyl-1,2,3,4-
tétrazolyl)thiométhyl7/-céph-3-em -4-carboxylique fondant à
183 C en se décomposant.
En suivant les mêmes modes opératoires mais en remplaçant le thiol qui y est utilisé par des quantités équimolaires des thiols indiqués ci-dessous, on obtient les produits respectifs ayant la formule indiquée ci-après: Thiol réactionnel Formule du produit S
CH 2-S-Z
COOH Z= méthylmercaptan méthyle éthylmercaptan éthyle butylmercaptan butyle pentylmercaptan 1-chloréthylmercaptan 2-brométhylmercaptan 2-nitroéthylmercaptan -nitropentylmercaptan 3-cyano-n-propylmercaptan
4-(diméthylamino)-n-butyl-
mercaptan
3-chloro-2-méthylbutyl-
mercaptan benzenethiol p-chlorobenzènethiol 2,4,5-trichlorobenzènethiol\ p-bromobenzénethiol 2,5-dichlorobenzénethiol \ p-fluorobenzènethiol mmethoxybenzènethiol p-methoxybenzénethiol p-nitrobenzenethiol 2,3,5,6tetrachlorobenzenethiol benzylmercaptan p-chlorobenzylmercaptan phenethylmercaptan p-nitrobenzylmercaptan p-methoxybenzylmercaptan lnaphtalènethiol 2-naphtalènethioii 4-chloro-l-naphtalènethiol 4-nitro-lnahtalènet>iol-- / 2-thienylmercaptan 3-thiénylmercaptan 2-furylmercaptan 3-furyl mercaptan pentyle 1 -chloréthyle 2--b.rométhyle 2-nitro-éthyle nitropentyle 3-cyano-n-propyle 4--(diméthylamino)-n-butyle 3-chloro-2inéthylbutyle phenyle / p-chloropnenyle 2,4,5-trichlorophenyle I pbromophenyl e 2,5-dichlorophenyle ! p-fluorophenyle m-méthoxyphényle pméthoxyph'nyle p-nitrophenyle 2,3,5,6-têtrachlorophényle benzyle pchlorobenzyle phénéthyle p-nitrobenzyle / p-methoxybenzyle 1-naphtyle 2naphtyle 4-chloro-1-naphtyle 4-nitro- 1-naphtyle
2-thiényle-
3-thieényle 2-furyle 3-furyle i i 1- i i i i !
2467213.
6-bromo-3-pyridazinethiol 3-pyridazinethiol 3-methyl-l-phenyl-5pyrazolethiol imidazole-2-thiol 1-methyl-5-nitro-2-imidazolethiol thiazole-2-thiol -méthylthiazole-2-thiol oxazole-2-thiol -méthyloxazole-2thiol 2-pyridinethiol 4-pyridinethiol -nitro-2-pyridinethiol 3-methyl-1phényl-5-pyrazolethiol 2-pyrazinethiol 4-pyrimidinethiol 4-methyl-2pyrimidinethiol 3-méthylisothiazole-5-thiol isothiazole-5-thiol 1,2,3,4thiatriazole-5-thiol -mercapto-3-méthylthio-l,2,4- thiadiazole -mercapto3-méthyl-l,2,4- thiadiazole 2-mercapto-l,3,4-thiadiazole -mercapto-2éthyl-l,3,4- thiadiazole -mercapto-2-n-butyl-l,3,4- thiadiazole -mercapto2-trifluorométhyl- 1,3,4-thiadiazole
2-mercapto-5-p-chlorophényl-
1,3,4-thiadiazole 3-mercapto-1,2,4-thiadiazole -mercapto-l-butyltetrazole -mercapto-l-phényltétrazole 6-bromopyridazine-3-yle pyridazine- 3-yle 3methyl-l-phénylpyrazole-5-yle imidazole-2-yle 1-methyl-5-nitroimidazole-2ylei thiazole-2-yle -methylthiazole--2-yle oxazole-2-yle -methyloxazole-2yle 2-pyridyle 4-pyridyle -nitro-2-pyridyle 3-méthyl-l-phényl-pyrazoe-55e pyrazine-2-yle pyrimidine-4-yle 4-methylpyrimidine-2-yle 3méthylisothiazole-5-yle isothiazole-5-yle l,2,3,4-thiatriazole-5-yle /
3-methylthio-l,2,4-
thiadiazole-5-yle 3-methyl-l,2,4-thiadiazoJe-5-yle 1,3,4-thiadiazole-2yle 2-ethyl-1, 3,4-thiadiazoe-5-ylej 2-n-butyl-l,3,4-thiadiazole -yie /
2-trifluoromethyl-l,3,4-
thiadiazole-5-yle J -p-chlorophenyl-l,3,4- thiadiazole-2-yle 1,2,4thiadiazole-3-yle / 1-butyltetrazole-5-yle 1-phenyltetrazo2e-5-yle 1benzyl-lH-tetrazole-5-thiol -mercapto-lH-teétrazole -mercapto-1-pchlorophényl-lH- tétrazole 2-mercapto-1,3,4-oxadiazole
2-mercapto-5-phenyl-1,3,4-
oxadiazole
2-mercapto-5-benzyl-1,3,4--
oxadiazole -mercapto-3-phenyl-1,2,4-- oxadiazole
2-mercapto-5-ethyl-1,3,4-
oxadiazole
2-mercapto-5-trifluoromethyl-
1,3,4-oxadiazole
1-methyl-5-mercapto-1,2,3-
triazole -thy-5-mercapto-1,2,3-triazole 1-ethyl-5-mercapto-1,2,3-triazole 4-allyl-3-mercapto-1,2,4-triazole 4-éthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole 3mercapto-5-methyl-l,2,4-triazole 3-mercapto-1,2,4-triazole
4,5-diethyl-3-mercapto-1,2,4-
triazole
1-cyclopropyl-3-mercapto-1,2,4-
triazole
3-mercapto-5-mréthoxymethyl-1,2,4-
triazole 1-benzyl-lH-t etrazole-5-yle 1H-tetrazol e-5-yle
1-p-chloroohenyl-lH-
tetrazol e-5--yle 1,3,4-oxadiazole-2-yle -phényl-1,3,4-oxadiazole- 2-yle benzyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yle
3-phenyl-1,2,4-oxadiazole-
-yle -ethyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yle -trifluoromethyl-1,3,4- oxadiazole-2yle l-méthyl-1,2,3-triazole-5-yle 1-ethyl-l, 2,3-triazole-5-yle 4-méthyl1,2,3-triazole-5-yle 4-allyl-1,2,4-triazole-3-yle 4-éthyl-1,2,4-triazole3-yle -methyl-1,2,4-triazole-3-yle 1,2,4-triazol e-3-yle
4,5-diéthyl-1,2,4-triazole-
3-yle
l-cyclopropyl-1,2,4-triazole-
3-yle -methoxyméthyl-1,2,4- triazole-3-yle Des corps réactionnels appréciés obtenus de cette façon comprennent ceux dans lesquels Z répond à la formule:
N-N N-N
s ASACH3
N N HN. N
Jk. H3, H -
H iS
N -N N-X -
II /..J CH2COOH v N
H CH3
N-N 4 N) X ou. -Nô
CH2COOH CH2CH2COOH CH2CH2CH2C00H
Ces produits. s.ont ensuite utilisés pour remplacer le 7-ADCA dans l'exemple 1 ci-dessous et dans les modes
opératoires subséquents.
Les chlorures d'acides utilisés dans les exemples donnés plus loin peuvent être remplacés par divers autres chlorures d'acides pour produire des céphalosporines
classiques. Une telle réaction n'est pas limitée à l'acyla-
tion du produit de l'exemple 2 mais comprend l'acylation des produits obtenus en utilisantldans les modes opératoires des o10 exemples 1 à 8/les thiols répondant à la définition générale
ci-dessus et dont les illustrations viennent d'être données.
Ainsi, l'halogénure d'acyle peut être choisi de manière à introduire tout groupe acyle désiré en position 7-amino comme cela est bien connu dans la pratique (voir par
exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 741 9591.
Il est donc possible d'introduire des radicaux acyle spé-
cifiques comprenant à titre non limitatif ceux qui sont définis par les formules générales suivantes: (i) R CnH2nCO--, o Ru est un groupe ar-yle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle
substitué, cycloalkyle substitué ou un groupe hétérocy-
clique non aromatique ou mésoionique et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à. 4. Des exemples de cette
classe comprennent des groupes phénylacétyle, phényl-
acétyle substitué, par exemple fluorophénylacétyle,
nitrophénylacétyle,.ami'nophénylacétyle, acétoxyphényl-
acétyle, méthoxyphénylacétyle,méthylphénylacétyle ou
hydroxyphénylacétyle; le groupe N,N-bis(2-chloréthyl)-
aminophénylpropionyle; les groupes thién-3- et -4-acétyle;
le groupe 4-isoxazolylacétyle et un groupe 4-isoxazolyl-
acétyle substitué; le groupe pyridylacétyle, le groupe tétrazolylacétyle ou un groupe sydnoneacétyle. Le radical
4-isoxazolyle substitué peut être un radical 3-aryl-5-
méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple un- groupe phényle ou halogénophényle tel que chlorophényle ou bromophénylé. Un groupe acyle de ce type est le groupe 3-o-chlorophényl-5-méthylisoxazol-4- ylacétyle. (ii) CnH2n+lCO-, o n est un nombre entier ayant une Valeur de 1 à 7. Le radical alkyle peut être un radical à chaîne droite ou ramifiée et, le cas échéant, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou substitué par exemple par un groupe cyano. Des exemples de ces groupes comprennent les groupes cyanacétyle, hexanoyle,
heptanoyle, octanoyle et butylthioacétyle.
(iii) CnH2nîlCO-, o n est un nombre entier ayant une valeur de 2 à 7. Ce groupe peut être un groupe à chaîne droite ou ramifiée et, le cas échéant, il peut être
interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
On mentionne à. titre. d'exemple le groupe allylthioacétyle.
(iv) R RW
ou Ru a la définition donnée en (i) et peut re-
présenter en outre un groupe benzyle, et Rv et RW, qui peuvent être égaux ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur. Des exemples de ces groupes comprennent les groupes phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2- phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, benzyloxycarbonyle,
2-méthyl-2-phénoxypropionyle, p-crésoxyacétyle et p-méthyl-
thiophénoxyacétyle. (v) Rv RV
RUs-ci-co-
w R o Ru a la définition donnée en (i) et peut représenter en outre un groupe benzyle et RV et Rw ont les définitions données en (iv) ci-dessus. Des exemples de ces groupes
comprennent les groupes S-phénylthioacétyle, S-chlorophényl-
thioacétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle
et S-benzylthioacétyle.
(vi) RUZ(CH2)mCO-, o Ru a la définition donnée en (i) ci-dessus et peut représenter en outre un groupe benzyle, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et m est
un nombre entier ayant une valeur de 2 à 5. Le groupe S-ben-
zylthiopropionyle en est un exemple.
(vii) RUCO- o Ru a la définition donnée en (i).
Des exemples de ces groupes comprennent les groupes benzoyle,
benzoyle substitué (par exemple aminobenzoyle), 4-isoxazolyl-
carbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclopentane-
carbonyle, sydnonecarbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué (par exemple 2-éthoxynaphtoyle)tquinoxalinylcarbonyle et
quinoxalinylcarbonyle substitué (par exemple 3-carboxy-2-
quinoxalinylcarbonyle). D'autres substituants possibles pour le groupe benzoyle comprennent des radicaux alkyle, alkoxy, phényle ou des radicaux phényle substitués par des restes
carboxy, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl-
(alkyle inférieur)-amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidino-
carbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido ou Nalkyl-N-anilino, ou leurs dérivés, et ces substituants peuvent occuper la position 2 ou les positions 2 et 6. Des exemples de ces groupes benzoyle substitués sont les groupes 2,6-diméthoxybenzoyla, 2-
biphénylcarbonyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2-carboxy-
benzoyle. Lorsque le groupe Ru représente un groupe 4-
isoxazolyle substitué, les substiïuants peuvent être ceux qui ont été indiqués en (i) ci-dessus. Des exemples de
ces groupes-4-isoxazolyle comprennent les groupes 3-
* phényl-5-méthylisoxazol- 4-yl-carbonyle, 3-o-chlorophényl-
-méthylisoxazol- 4-yl-carbonyle et 3-(2,6-dichlorophényl)- méthylisoxazol -4-yl-carbonyle. (viii) Ru-CH-CO_ X o'Ru a la définition donnée en (i) et X est un radical amino, amino substitué -(par exemple acylamido ou un groupe obtenu par réaction du groupe amino et/ou d'un ou plusieurs groupes de la chaîne latérale-en position 7, avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou l'acétylacétate d'éthyle),un groupe hydroxy, carboxy, carboxy estérifié, triazolyle, tétrazolyle, cyano, halogéno, acyloxy (par exemple formyloxy ou alcanoyloxy inférieur) ou un groupe hydroxy'éthérifié. Des exemples de ces groupes acyle comprennent des groupes a--aminophénylacétyle,
a-carboxyphénylacétyle et 2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-1-
imidazolidinyle.
(ix) Rx RZ R z o Rx, Ry et Rz peuvent être égaux ou différents et peuvent représenter chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué. Un exemple d'un tel groupe acyle est le
groupe triphénylcarbonyle.
(x) y
-RU-NH..C-
o Ru a la définition donnée en (i) ci-dessus et peut être en outre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle i'nférieur à substituant halogéno et Y est un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel groupe est le groupe Cl(CH2) 2NHCO. (xi) Clh
(Ca 2)n C-CO-
_, CH2 X
o X a la définition donnée en (viii) ci-dessus et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4. Un exemple
d'un tel groupe acyle est le groupe 1-amino-cyclohexane-
carbonyle.
(xii) un groupe aminoacyle, par exemple RWCH(NH2).
(CH2)nCO o n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 10, ou un groupe NH 2.CnH2nAr(CH2)mC0, o mn est un nombre entier ayant une valeur de 0 à.10, et n est égal à 0, 1 ou 2, RW est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aralkyle ou carboxy ou un groupe répondant à la définition de Ru ci-dessus
et Ar est un groupe arylène, par exemple p-phénylène ou 1,4-
naphtylène. Des exemples de ces groupes sont donnés dans le brevet britannique n 1 054 806. Un groupe de ce type est le groupe paminophénylacétyle. D'autres groupes acyle de ce type comprennent les groupes tels que 6-aminoadipoyle, dërivantdesamino-acides naturels, et leurs dérivés, par
exemple N-benzoyl-d.-aminoadipoyle.
(xiii) des groupes glyoxylyle substitués de formule
RY.CO.CO- dans laquelle Ry est un groupe aliphatique, arali-
phatique ou aromatique, par exemple un groupe thiényle,
phényle ou phényle monosubstitué, disubstitué ou trisubs-
titué dont les substituants comprennent par exemple un ou plusieurs atomes d'halogènes (F, Cl, Br ou I), groupes méthoxy, groupes méthyle ou groupes amino ou un noyau
benzénique condensé.
Lorsque le groupe acyle qui est introduit ren-
ferme un groupe amino, il peut être nécessaire.de le protéger au cours des divers stades réactionnels. Le groupe protecteur est avantageusement ungroupe qui peut être éliminé par hydrolyse sans affecter le reste de la molécule, notamment les liaisons lactame et 7-amido. Le J0 groupe protégeant la fonction amino et le groupe estérifiant en position 4-COOH peuvent être éliminés par le même réactif. Un mode opératoire avantageux consiste à éliminer les deux groupes au stade terminal de la séquence. Les groupes amino protégés comprennent des groupes des types uréthanne, arylmlétlylamino (par exemple tritylamino), arylméthylèneamino, sulfénylamino ou énamine. Des groupes protégeant une énamine sont particulièrement utiles dans le cas- de l'acide oaminométhylphénylacétique. Ces groupes peuvent généralément être éliminés par un ou plusieurs réactifs choisis entre des acides minéraux dilués tels que
l'acide chlorhydrique dilué, des acides organiques concen-
trés tels que l'acide acétique et l'acide trifluoracétique
concentrés et le bromure d'hydrogène liquide à des tempéra-
tures très basses, par exemple à-80 C. Un groupe protec-
teur convenable est le groupe tertio-butoxycarbonyle qui est aisément éliminé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple l'acide chlorhydrique dilué ou de préférence avec un acide organique fort (par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoracétique), par exemple à une température de 0 à 40 C et de préférence à la température ambiante (15 à 25 C). Un autre groupe protecteur avantageux est le groupe 2,2,2trichloréthoxycarbonyle qui peut être éliminé par un agent tel qu'un mélange de zinc et d'acide acétique, un mélange de zinc et d'acide formique, un mélange de zinc et d'alcools inférieurs ou un mélange de zinc et
de pyridine.
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Le groupe NH2 peut aussi être protégé de NH3 par utilisation de l'halogénure d'aminoacide sous la forme d'un sel d'addition d'acide dans des conditions dans
lesquelles le groupe amino reste protoné..
L'acide utilisé pour former le sel d'addition d'acide est de préférence un acide de pKa (dans l'eau à C) de valeur non supérieure à x+l, x étant la valeur de
pKa (dans l'eau à 25 C) des groupes carboxy de l'amino-
acide; l'acide est de préférence monohydrogéné. Dans la pratique, l'acide HQ (voir ci-dessous) a généralement un
pKa inférieur à 3 et de préférence inférieur à 1.
On a trouvé que des résultats particulièrement
avantageux sont donnés par le procédé conforme à l'inven-
tion lorsque l'halogénure d'acyle est un sel d'un halogénure d'aminoacide. Des halogénures d'aminoaCides répondent à la formule: H2N-Ri-COHal dans laquelle R1 est un groupe organique divalent et Hal est le chlore ou le brome. Des sels de ces halogénures d'aminoacides répondent à la formule:
[H3N-Rl-COHal]+Q-
dans laquelle R1 et Hal ont les définitions données ci-dessus et Q est l'anion de l'acide, HQ ayant un pKa répondant à
la définition donnée ci-dessus. L'acide HQ est de préfé-
rence un acide minéral fort tel que, par exemple, un acide halogénhydrique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. Un halogénure d'aminoacide important du fait
des antibiotiques intéressants du type céphem qui con-
tiennent le groupe qui en dérive est le chlorure de D-N-(a-chlorocarbonyla-phényl)-méthylammonium, de formule D-[PhCH(NH3)COC]+Cl-, que l'on appellera par commodité chlorhydrate du chlorure de D-a-phénylglycyle dans le
présent mémoire.
Les céphalosporines obtenues par le procédé conforme à l'invention portant le groupe acylamido RUCH(NH2) CONH- dans lequel Ru a la définition donnée ci-dessus, peuvent être amenées à réagir avec une cétone R.R3CO dans
2 3
laquelle R et R sont des groupes alkyle inférieurs en
C1-C4, pour former des composés renfermant vraisemblable-
ment le groupe: Co
RU VH 2N-
HN R
R3 Des composés de ce type comprennent l'hétasporine et l'hétacéphalexine. On incorpore également à cette classe les groupes acyle indiqués dans les colonnes 7 à 20 du brevet des
Etats-Unis d'Amérique n 4 0213 648.
Lorsque le procédé d'acylation de la présente invention est utilisé pour produire des céphalosporines, les produits finals sont isolés et purifiés conformément
aux procédés classiques bien connus dans la pratique.
Des chlorures d'acyle dont on apprécie l'utilisa-
tion dans la présente invention pour acyler un composé de formule:
O H H
(C5)3Si-O-_-N H S O, O-A (dans laquelle B est un radical chloro, méthoxy ou -CH2E; A est un groupe (CH3)3Si- ou un groupe estérifiant protecteur aisément clivable; et O I! O E est un atome d'hydrogène, un groupe -O-CCH3, -O-C-NH2 ou -S-Z dans lequel Z désigne un noyau hétérocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal comprenant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et 0 ou 1 atome choisi entre l'oxygène et le soufre, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en C1-C4, alkoxy en Ci-C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 à C4, trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4, di(alkyle en C1à C4)-amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone -COOSi(CH3)3 et -(CH2)nCOOSi (CH3)3 o n est égal à 1, 2 ou 3, l'atome de soufre de
-S-Z étant lié à un atome de carbone du noyau hétérocy-
clique Z), comprennent les composés suivants: a) A-CH2C-Cl, o A représente un groupe de formule: R <H2NHR' o-H2NHR' CH2NHR' R UUou us W1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et le groupe amino est protégé le cas échéant par des groupes protecteurs classiques, y compris notamment par protonation;
0
b) B-CH-C-Cl.HCl, o B représente un groupe de NH2 formule: R2 R 1_> ou X ou 3 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acétoxy et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou hydroxy lorsque R1 est un groupe hydroxy
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et R est un atome d'hydrogène lorsque R est un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy; Ili
C) WL CH2C-C1;
d) C-C-C;
N-OCH3
e) X -NH-CH-C-Cl
o R est un groupe-phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxy-
phényle ou cyclohexa- ,4-diène-1-yle; 0 0 O o f) C2HN N _ C-NH-CH-C-C1
252 5 R
o R est un groupe phényle', 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxy- phényle ou cyclohexa-l,4-diène-1-yle; g) CH-C-C1; Il
O O
0 0
HN _C-NH-CH-C-Cl h)
O N O
H
o R est un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxy-
phényle ou cyclohexadiène-l-yle R2 0 o 0 Il.N,.-ci N' tC-NH-CH-C-Cl
N R
o R1 est un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxy-
phényle ou cyclohexadiène-l-yle et R2 est un atome d'hydro-
gène ou un groupe hydroxy; Il j) F3C-S-CH2C-Cl; k) CH2C-Cl; - il 1) NCCH2C-Cl; m) N k/ / S-CH2C-Cl; Il n) Br-CH2C-Cl; H 2NN o) sj; CH2C-Cl p) N=C-CH2-S-CH2-C-C1;
NH S
HN 5C-C-C1l II
N-OCH3
\ o R 1H-eN-N,,f/ C-NH-CH-C-C1
o R est un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxy-
phényle ou cyclohexadiène-l-yle; o0 Il X 0 Ii s) A-/% I
S) A-N' -CI-NH-H-C-C1
R o A est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant
1 à 4 atomes de carbone ou CH3SO2-, X est un atome d'oxy-
gène ou de soufre et R est un groupe phényle, 4-hydroxy- phényle, 3,4dihydroxyphényle ou cyclohexa-l,4-diène-l-yle; R 0 t) O---C CH3 o R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; OCH3 u) _Il o chacune des variables R et R est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro; w) R2 R1O o0 II x) B-CH-C-C1l] I NH C=ZNI NH2 ou o'L représente un groupe rrmule ouL dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acétoxy et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou hydroxy lorsque Ri est un groupe hydroxy et R2 est un atome d'hydrogène lorsque R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy;
Y) (4H-C-C1;
N3 s=<CH2N3 z)- <CH2_Cl1 o aa) H-C-Cl 1f C1 bb) O > -CH ilciC
C1 \
cc) v NCH2-C-C1 l dd) (
L N ". H2C-C1/
ee) B-CH-C-Cl o B est un groupe de formule bAH ==O NHR R2 RîW ou ou u L i dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acétoxy et R est un atome d'hydrogène, un radical chloro ou un groupe hydroxy lorsque R1 est un groupe hydroxy et R est un atome d'hydrogène lorsque R1 est un atome d'hydrogène ou un groupeacétoxy, et R
est un atome d'hydrogène ou un groupe cyanométhyle.
ff) _D N-CH2CCC rs) CH2=H-c H2 -Cl ok gg) cH2=cH-cH2-s-c2-c-l C6H5 i hh) Il o ji) B-CH-c8-C1 o B représente NHi NH'
0=C-NH-C//
R2 R1 ou ou III3 o R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acétoxy et R est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou hydroxy lorsque R1 est un groupe hydroxy et R2 est un atome d'hydrogène lorsque Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy; Ji)CHCi j-OC6H1.5 kk) QH-C-Cl 0=C0 il)i et le groupe amino est protégé le cas échéant par des groupes protecteurs classiques, y compris notamment par protonation; UPalqDa Seo al laqepXtqOTlo np aumio; eI snos
TDO-D-H
I 11- 0- T OH (oo OH (àa 01s (
ID, U
Os (bb
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o / rr) B-CH-C-Cl dans laquelle B est un groupe I NEH O de formule: iN 0 o=C R2 Ri R ou ó L ou usL o R est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou acétoxy et R est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou hydroxy lorsque R1 est un groupe hydroxy et R2 est un atome d'hydrogène lorsque Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy.
ss) B-CH-C-Cl..
I
NH NH
I Il // \ CCH2NH _CN o B représente R2 R ou -ou o R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acétoxy et R est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou hydroxy lorsque R1 est un groupe hydroxy et R est un atome d'hydrogène lorsque R1 est un atome
d'hydrogène ou un groupe acétoxy.
O tt) B-CH-C-Cl iNH OH O= C o B représente
R2 N LNN. N-CHO
ou ou 3 /jus1-%
2467213'
o R1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou acétoxy et R est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou hydroxy lorsque R1 est un groupe hydroxy et R2 est un atome d'hydrogène lorsque R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy; N
- ClT Cl -
uu) fi 0 I) Nt C-Cil CR3 vv) {C-Cl O Des chlorures. d'acides. sont normalement préparés dans des conditions énergiques, par exemple par traitement de l'acïde au reflux avec le chlorure de thionyle, mais lorsque des groupes sensibles sont présents, y compris des groupes protecteurs sensibles, on peut les préparer dans des conditions pratiquement neutres par
réaction d'un sel de l'acide avec le chlorure d'oxalyle.
PROCESSUS REACTIONNEL
7-ADCA (acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique;
également appelé acide 7-aminodécéphalospo-
ranique dans le présent mémoire) + TEA (triéthylamine) + TMCS (triméthylchlorosilane) lt, tI dans CH2Cl2 S (CH) SiNH JCW 0 C3+ TEA.HCl C02Si(CH3) 3 (appelé ci-après ester de bis-triméthylsilyle de l'acide 7aminodécêphalosporanique) J C02o gazeux à 20 C
0 X
(CH3)3Si-0-C-NH
OL--9LCH
C02Si(CH3)3
(appelé ci-après ester de TMS de l'acide triméthylsilyloxy-
carbonyl-7-aminodécéphalosporanique)
O I.
+ R CH-3-Cl U NH Cl + oxyde de N3 ci propylène R-a CH-IC-I r-E + C02 NH3 IloR,,e 3 21 3 Co2Si (CH Os'(CH3)3 ci
+ CH2-CH
I 2 CH
o s(c3)3 R is osi(CH 3C HO
NF3 CLH3
C OO R.= hydrogène pour la céphalexine R = HO- pour le céfadroxil
EXEMPLE 1
Préparation de l'ester de bis-triméthylsilyle de l'acide 7aminodécéphalosporanique On traite une suspension de 10 g (46,68 mmoles)
de 7-ADCA (également appelé acide 7-aminodésacétoxycépha-
losporanique ou acide 7-aminodécéphalosporanique) dans ml de chlorure de méthylène anhydre avec 11,8 g (13,7 ml, 108 mmoles) de triméthylchlorosilane (TMCS) puis avec 10,86 g (14,4 ml, 107 mmoles) de triéthylamine (TEA) que l'on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à C. On l'analyse ensuite pour déterminer la silylation totale par résonance magnétique nucléaire. Le spectre de résonance magnétique nucléaire indique que le rapport intégral de -CO2SiMe3 et 7-NHSiMe3 est de 468:462. On a
donc obtenu un taux de conversion de 100 %.
EXEMPLE 2
Preparation de l'ester de TMS de l'acide triméthylsilyloxy-
carbonyl-7-aminodécéphalosporanique Le mélange réactionnel contenant l'ester de bis-triméthylsilyle d'acide 7-aminodécéphalosporanique est ensuite traité à 25 C par passage d'un courant d'anhydride carbonique pendant 4 heures sous agitation et analysé en vue de déterminer la carbonylation totale, par résonance magnétique nucléaire. On obtient un taux de
conversion de 95 %.
EXEMPLE 3
Préparation du complexe de DMF de l'acide 7(D-a-amino-p-
hydroxyphénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique
à partir d'ester de TMS d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-
7-aminodécéphalosporanique On agite et on refroidit à 5 C un mélange de
TMS et d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7-amino-décéphalos-
poranique (46,68 mmoles) contenant du chlorhydrate de triéthylamine. On traite la suspension avec 3,7 ml (52,7 mmoles) d'oxyde de propylène. On ajoute en 5 portions à C en trois heures, en agitant correctement, 13,7 g (48,7 mmoles) du produit de solvatation avec l'hémidioxanne
du chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-(4'-hydroxyphényl)-
glycyle. On continue d'agiter le mélange à 5 C pendant 2 heures. Il ne reste pas de chlorure d'acide solide dans le mélange réactionnel. Le mélange final d'acylation est
traité avec 5 ml de méthanol puis avec 60 ml d'eau glacée.
Le pH est ajusté à 2,3 par addition de triéthylamine cepen-
dant que la température est maintenue à 5 C. La phase aqueuse est séparée, purifiée par filtration sur un filtre préalablement enduit de terre de diatomées ("Dicalite") et lavée avec 15 ml d'eau. Le pH du filtrat et de la liqueur de lavage est ajusté à 4,5 par addition de
triéthylamine et le mélange est additionné de 100 ml d'iso-
propanol et de 220 ml de N,N-diméthylformamide. On ensemence le mélange avec 10 mg de complexe de céfadroxil et de DMF et on le laisse cristalliser à 25 C pendant 7 heures sous agitation. On recueille le produit et on le lave avec ml de diméthylformamide et deux fois 20 ml d'acétone; on obtient 11,51 g de complexe cristallin de céfadroxil
et de DMF de couleur blanche, en un rendement de 55,96 %.
Le spectre RMN et le spectre infrarouge sont identiques ceux d'un échantillon normal. Le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de 1,9 mole de DMF par mole de céfadroxil.
EXEMPLE 4
Préparation de l'acide 7-(D-o-amino-*-phénylacétamido)-3-
méthyl-3-céphem-4-carboxylique (Céphalexine) On agite et on refroidit à 5 C 46,68 mmoles
d'ester de TMS d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7-
aminodécèphalosporanique contenant du chlorhydrate de triéthylamine. On traite la suspension avec 3,7 ml (52,7 mmoles) d'oxyde de propylène. On ajoute 10,2 g (47,5
mmoles) de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-phényl-
glycyle en 5 portions à 5 C en 5 heures sous agitation correcte. On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à 5 C. La chromatographie sur couche mince révèle une
acylation incomplète. On laisse ensuite le mélange réac-
tionnel se réchauffer à 25 C et on l'agite pendant une heure. Le mélange final d'acylation est traité avec 50 ml d'eau. On ajuste le pH à 1,4 en agitant à 25 C pendant minutes.On sépare la phase aqueuse, on la purifie par filtration sur de la terre de diatomées ("Dical-ite") et on lave le résidu du filtre avec 15 ml d'eau. On ajoute 10 mL
de diméthylformamide à la portion aqueuse purifiée riche.
La solution aqueuse est ensuite chauffée à 60-63 C et traitée avec 11 ml de triéthylamine pendant 15 minutes
de manière à maintenir le pH à 4,0. La suspension cristalli-
ne ainsi produite est ensuite agitée à 5-10 C pendant une heure. Le produit est recueilli par filtration et lavé avec
ml d'eau et 15 ml de mélange à 4:1 d'isopropanol et d'eau.
On obtient ainsi 4,40 g de céphalexine hydratée.Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge
concordent avec l'échantillon de référence.
EXEMPLE 5
On produit de la céphaloglycine en suivant le mode opératoire des exemples 1, 2 et 3, en remplaçant l'acide 7-aminodécéphalosporanique (7- ADCA) utilisé dans
ces exemples par un poids équimolaire de l'acide 7-amino-
céphalosporanique (7-ACA).
EXEMPLE 6
La céphalosporine de formule: s CH-C-NHISHI
N/- H2 O NS- L CH20C-N2
C00H COOH est produite en suivant les modes opératoires des exemples 1, 2 et 3, en remplaçant l'acide 7-ADCA utilisé dans ces exemples par un poids équivalent du composé de formule: S 2 il1 oN LCrlC0 C-NH2 COOH
- EXEMPLE 7
On produit la céphalothine en suivant le mode
opératoire de l'exemple 5, à la différence que le chlorhy-
drate de chlorure de 2-phénylglycyle utilisé dans cet exemple est remplacé par un poids équimolaire de chlorure
de 2-thiénylacétyle.
EXEMPLE 8
En faisant réagir par les modes opératoires
décrits ci-dessus un composé de formule -
0 H H
(CH3)3Si-O-_I - H -
éN CH2E
OXO0 O-A (dans laquelle A est un groupe (CH3)3Si- ou un groupe ester protecteur aisément clivable; et I E est un atome d'hydrogène ou un groupe -O-C-CH3, o ET -O-C-NH2 ou -S-Z ou Z représente un noyau hétérocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal contenant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et 0 ou 1 atome choisi entre des atomes d'oxygène et de soufre, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 à C4, trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4, di-(alkyle en C1 à C4)-amino, phényle, benzyle,
a!koxyalkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, -COOSi-
(CH3)3 et -(CH2)nCOOSi(CH3)3 o n est égal à 1, 2 ou 3, l'atome de soufre de -S-Z étant lié à un atome de carbone du noyau hétérocyclique Z, E étant le groupe correspondant au produit final désiré) avec le chlorure d'acide ou le chlorhydrate de chlorure d'acide convenablement choisi, ledit réactif portant les groupes protecteurs nécessaires,
puis en éliminant tous groupes protecteurs, y com-
pris A, dont l'élimination est désirée, on obtient les composés suivants: Composé BRL-16931 de formule
C6H5-CH-CO-NH S -IN
SH x CH2S 5S L CH3 =00
H I COOH
C6H5CO-N-CHi3 céphacétrile; céfaparole; céfatrizine; céfazaflur; céfazédone; céforanide; ceftézole; céfuroxime;
céphalothine; céphanone; céfaloram; céphapirine; céphra-
dine; céfaclor; composé FR-10612 de formule:
CH3SO2NH
CH3 composé HR-580 de formule: CH3 COOH céfotaxime; composé PC-518 de formule: COOH composé SCE-1365 de formule: ! 01 COOH sigmacef (ST-21); composé SQ-14448 de formule: N-N CH3
2467213 '
[Tj CH - COI NH C=0
NHCCNC
composé SQ-67590 de formule: COOH composé SQ-696.13 ayant la configuration L(.S) et répondant à la formule: Ir- i- CH-CONH S l IN V ot <. CH2-S vk -o 0- COO C3
NH2 000H
composé T-1551 de formule: H5C2 les composés de formules:
D N-CH2CONH ( 2N N
N- N2. CH4"
coo"C-H IN
COOH CH
D -CH-CONH N-N
OH1 CH S -.1 NN)
COOH CH3
S NIN
CH- CONOOH H
|-C-H 2NN-E
il o1
C0 COOH
N=\ N N
H-COH2NCONH N
NWJ CHo -2OCCH3 --' COOH et LpO H-CONHv s
NH2 -OCH3
0C 0 COOH La présenite invention se prête à une application industrielle.
Claims (8)
1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule:
O H H
(CH 5Si-O-C-NH !1 0-A dans laquelle B est un radical chloro, méthoxy ou CH2E; A est un groupe (CH33Si.? ou un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester; et Q E est un atome d'hydrogène ou un groupe -O-C-CH3, n
-O-C-NH ou -S-Z ou-Z représente un noyau hété-
rocyclique aromatique pentagonai ou hexagonal contenant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et O ou 1 atome choisi entre oxygène et soufre, ce noyau hétérocyclicPie étant éventuellement substitué par un ou deux sbusti. tuants choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 C C4, trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4, di(alkyle en C1 à C4)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle ayant jusqu'à'4 atomres de carbone, -COOSi(CH3)3 et --(CH2)nCOOSi(CH3) o- n est égal à 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du groupe -S-Z étant-lié à un atome de carbone du noyau hétérocyclique Z.
2. Composé suivant la revendication 1, carac-
térisé en ce qu'il répond à la formule:
0 H H
o (CH)3s' I -C N NH2E O-A
dans laquelle A est un groupe (CH3)3 Si-.
3. Procédé de production d'un composé de formule:
0 H H
o *-.(CH)-Si-0-Cl-E<
X + B
O-A (dans laquelle B est un radical chloro,.méthoxy ou -CHE.; A est un groupe (CH3)3S-i.- ou un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester; et o E est un atome d'hydrogène ou un groupe -O-C-CH, Q n
-O-C-NH2 ou -S-Z o Z représente un noyau hété-
rocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal contenant 2, 3 ou 4 atomes d'azote et O ou 1 atome chois:i entre oxygène et soufre, ce noyau hétérocyclile étant éventuellement svbstitué par un ou deux s5.stituants choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en C1C4, alkoxy en C1-C4, cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 à C4, trifluorométhyle, alkylthio en C à C4, di(alkyle en C1 à C4)amino, phényle, 1 4r 1J4)mopéye benzyle, alkoxyalkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, -coosi(CH3)3 'et -(CH2)nCOOS (CH3)3 o n est égal à 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du groupe -S-Z étant lié à un atome de carbone du noyau hétérocyclique Z) caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter de l'anhydride carbonique anhydre à une
solution d'un composé de formule: -
H H Cv
)O-A -
(dans laquelle A et B ont les définitions données ci-
dessus) dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100 C jusqu'à ce que la réaction
soit terminée.
4. Procédé suivant la-revendication 3, carac-
térisé en ce que A est un groupe (CH3)3 Si-.
5. Utilisation du composé selon la revendi-
cation 1 pour. préparer une céphalosporine classique de formule -H' H l3
(dans laquelle R-C- est le résidu après l!mination du -
groupe hydroxyle d'un acide carboxylique organique contenant 2 à 20 atomes de carbone et B est un radical chloro, méthoxy ou -CH2E o O O E est un atome d'hydrogne, un groupe -Q-C-C-3,; -O-C-NH2 ou -S-Z, Z représentant un noyau hétéroc'.cliaue aromatique pentagonal ou hexagonal ayant 2, 3 ou 4 atonmes d'azote et 0 ou 1 atome choisi entre des atomes d'ox\cgne
eu de soufra, le noyau hêtdrocyclique étans évenuue!le-
ment substitué par un ou deux substituants choisis entre des radicaux halogéno, alkyle en CiC, alkoxy en C1-C! cyano, nitro, cycloalkyle en C3 ou C4, alcényle en C2 à C4,
trifluorométhyle, alkylthio en C1 à C4, di(alkyle en C1 à C4)-
anmino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, -COOSi(CH3)3 et -(CH2)nCOOSi(CH3)3 o n est égal à 1, 2 ou 3, l'atome de soufre de -S-Z étant lié à un atome de carbone dudit novyau hétérocyclique Z), comportant les étapes successives d'acblation avec le chlorure d'acide dudit acide carboxylique organique d'un noyau silylé de formule: H- H o co O-A
(o A est un groupe (CH3)3Si- ou un groupe protec-
teur aisément clivable et B a la définition donnée ci-
dessus) puis de conversion du groupe A en un atome d'hydrogne, procédé caractérisé en ce qu'il consiste, avant l'acylation, à transformer le noyau silylé en un cc.nosé de formule:
(dans laquelle A et B ont les définitions données ci-
dessus) par addition d'anhydride carbonique anhydre
à une solution dudit noyau silylé dans un solvant orga-
nique inerte anhydre à une température de 0 à 100 C jusqu'à ce que la réaction de carbonylation soit terminée.
6. Utilisation suivant la revendication 5, pour la production d'une céphalosporine classicue dans laquelle o I R-C- est le résidu après élimination du groupe
hydroxyle d'un acide carboxylique organique contenant 2 à 20-
atomes de carbone et E est un atome d'hydrogène, comportant les étapes successives d'acylation avec le chlorure d'acide dudit acide carboxylique organique d'un noyau silylé de formule:
(CH-) SI
JH H.
-C2 (dans laquelle A est un aroupe (CHE3)3Si- et E est un atome d'hydrogène) puis de conversion du groupe A en un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce qu'il consiste, avant l'acylation, à transformer le noyau silylé en un composé de formule:
0 H H
CoA (dans laquelle A et E ont les définitions données ci-dessus) par addition d'anhydride carbonique anhydre à une solution du noyau silylé dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100 C jusqu'à l'achèvement de la réaction de carbonylation.
7. Utilisation particulière d'un produit selon
la revendication 1 pour préparer la céphalexine, caracté-
risée en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
O H H
(C)3Si-O-C-NH S -
( 3 CH3
'1 I O s CH -si(CH3)3 -3 dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à
peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-
2-phénylglycyle.
8. Utilisation particulière d'un produit selon
la revendication 1 pour préparer le'céfadroxil, caracté-
risée en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
-' ')- _0 H H
I1 (CH)7Si-O-C-CH O-Si(CH33 dans un solvant organique inerte avec un poids à peu prés
équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-
hydroxyphénylglycyle.
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