SE452767B - Forbettrat forfarande for framstellning av 6-/d(-)-alfa-(4-c?711-c?714-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino) fenylacetamido/ penicillinsyror - Google Patents

Description

452 767 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylklorid med for- meln (II) -G1 (II) vari R är Cl-C4-alkyl och 6-[D(-)-a-aminofenylacetamido]Deni- cillansyratrihydrat, som âskâdliggöres av formeln (III) H o H H H l ll I S CH3 HZN-Cfl-C "_'N _- \CH3 BHZO 025 (III) 017 \ä Den vattenfria formen av (III) benämnes nedan ampicillin. I exempel 23 i denna hänvisning kyles en suspension av (III) i en blandning av lO delar vatten och 4,5 viktdelar etylacetat per viktdel av föreningen III till 2°C, blandas med 2 molekvi- valenter kaliumkarbonat vid 2 - 3°C i flera minuter, blandas med en moldel av en förening med formeln (II) vari R är metyl vid 2 - 3oC under 10 minuter och får ytterligare reagera vid denna temperatur i 15 minuter. Reaktionsblandningen klaras för att avlägsna vissa olösliga ämnen och modervätskan blandas med ytterligare 18 viktdelar etylacetat per viktdel ursprungligt satsad förening III. Den erhållna blandningen surgöres där- efter med en molekvivalent Zg HCl vid 20 - 22°C under 5 minuter och omröres vid 20 - 22°C i 5 timmar. Kristallerna som utfälles samlas, tvättas successivt med vatten och isopropanol och tor- kas och ger ett dihydrat av 6-[D(-)-u-(4-metyl-2,3-dioxo-l-pipe- razinokarbonylimino)fenylacetamidolpenicillansyra i ett utbyte av 75,4 procent. I ett liknande exempel erhålles ett monohydrat av 6-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)fenyl- acetamidolpenicillansyra i ett utbyte av 84,8 procent med före- ningen med formeln (II) vari R = Gtyl- 452 767 Det finns ett behov av ett förbättrat förfarande som väsentli- gen ökar det erhållna utbytet. Föreliggande uppfinning tillhan- dahåller ett sâdant förfarande med ett slutligt utbyte av unge- fär 95 procent.

Föreliggande uppfinning avser en förbättring i förfarandet för framställning av 6-[D(-)-oL-(4--Cl-C4 alkyl-2.Bfiioxo-l-piperazino- karbonylamino)fenylacetamido]penicillansyra med formeln (I) vari en 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylhalogenid sättes till en lösning eller suspension av ampicillin i en blandning av etylacetat och vatten i närvaro av en bas till bildning av en reaktionsblandning, varefter den erhållna bland- ningen omröres tills reaktionen är fullständig, reaktionsbland- ningen surgöres och en kristallin produkt återvinnes därur; varvid nämnda förbättring innefattar: (l) tillsats av 1,05-1,15 moldelar av en 4-Cl-C4-alkyl-2,3- dioxo-l-piperazinokarbonylhalogenid till en omrörd suspension av 1 moldel ampicillin och 2,5-2,7 molekvivalenter av en lämplig bas i en lösningsmedelsblandning bestående av 10-ll viktdelar vatten och 4-6 viktdelar etylacetat per viktdel ampicillin (eller ekvivalent mängd ampicillintrihydrat) under 40-60 minuter vid 10-l8°C under det att pH hållas vid 6,5-8; (2) ytterligare omröring av reaktionsblandningen- vid l2-l8°C i 20-30 minuter varunder tillsatsen av 4-Cl-C4-alkyl-2,3- dioxo-l-piperazinokarbonylhalogeniden i steg (1) avslutas; (3) tillsats till reaktionsblandningen av 0,08-0,1 viktdelar aktiverat kol och 0,1-0,15 viktdelar av ett filterhjälpmedel per viktdel ampicillin som satsas i steg (1), och omröring av den erhållna blandningen vid l2-l8°C i 15-20 minuter; (4) klarning av den erhållna blandningen och tvättning av det olösliga materialet med 1,0-l,2 viktdelar vatten per viktdel ampicillin satsat i steg (l); 452 767 (5) kombinering av modervätskan och tvättvätskan erhållna i steg (4) med 6-7 viktdelar etylacetat per viktdel ampicillin satsat i steg (l), under förutsättning att den totala mäng- den etylacetat som användes i stegen (1) och (5) är ll-12 viktdelar per viktdel av nämnda ampicillin och uppvärmning av den erhållna blandningen till ungefär 18-22°C; (6) surgöring av den i steg (5) erhållna blandningen vid 18-22°C till ett pH av 2,2-2,3; (7) omröring av den surgjorda blandningen i 2-3 timmar vid 18-22°C innan den erhållna kristallina produkten samlas, tvättas med vatten och torkas; och (8) eventuell överföring av den fria syran till ett farma- ceutiskt acceptabelt salt.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning resulterar i ett 95%-igt utbyte av produkten med formeln (I).

Vid genomförandet av förfarandet enligt föreliggande upp- finning framställes en omrörd suspension av ampicillin_i en blandning av vatten och etylacetat bestående av 10-ll vikt- delar vatten och 4-6 viktdelar etylacetat per viktdel ampi- cillin. Ampicillin definieras som den vattenfria formen av föreningen III.

Till denna blandning sättes en motsvarande mängd av en lämplig bas. För att säkerställa de höga utbytena enligt föreliggande uppfinning måste mängden bas vara tillräcklig för att överföra den ursprungliga blandningens pH till 6,5-8, och för att hålla pH-området under efterföljande tillsats av 4-Cl-C4-alkyl-2,3- dioxo-l-piperazinokarbonylhalogeniden. Den föredragna metoden av bastillsats är att satsa den ursprungliga blandningen med 2,5-2,7 molekvivalenter av en bas såsom natrium- eller kalium- bikarbonat per satsad mol ampicillin. Med denna metod medför 452 767 den efterföljande tillsatsen av karbonylhalogenid inte en pH-förändring. Alternativt kan en bas såsom t.ex. kalium- eller natriumhydroxid eller kalium- eller natriumkarbonat användas för att överföra den ursprungliga blandningens pH till 6,5-8, men därefter måste man tillse att pH övervakas och att detta pH-område bibehålles under den efterföljande till- satsen av karbonylhalogeniden. pH kan övervakas genom direkt inspektion och tillsats av ändamålsenlig syra eller bas eller pH kan bibehållas vid det korrekta området genom tillsats av initialreaktionssystemet av ett ändamålsenligt icke störande buffertsystem, vilket buffertsystem lätt bestämmes av en fack- man på området.

Initialblandningen justeras till en temperatur av 10-l8°C, vartill 1,05-1,15 moldelar av en 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-1- piperazinokarbonylhalogenid med formeln: o j H a-n N-c-x (IV) JH» vari R är Cl-C4-alkyl och X är fluor, klor, brom eller jod sättes. Föreningen med formeln IV sättes till blandningen under en period av 40-60 minuter, under det att reaktions- blandningen hålles vid den ovan angivna temperaturen och ett pH av 6,5-8. Enligt det föredragna förfarandet är föreningen med formeln (IV) 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbo- nylklorid; 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylklorid före- drages speciellt.

Den erhållna blandningen omröres vid nämnda temperatur och nämnda pH i 20-30 minuter när tillsatsen av föreningen med formeln (IV) är avslutad. Reaktionsblandningen behandlas därefter med 0,08-0,1 viktdelar aktiverat kol såsom t.ex. aktiverat träkol eller typ RB aktiverat kol (Pittsburgh Coke and Chemical Co.,) och 0,l~0,l5 viktdelar av ett filterhjälp- (R) medel såsom t.ex. Hyflo Super-Cel (Johns-Manville Sales 452 767 Corp.), per viktdel ursprungligen satsat ampicillin. Den er- hållna blandningen omröres därefter vid nämnda temperatur i -20 minuter.

De olösliga substanserna avskiljes därefter ur reaktions- blandningen enligt konventionella metoder välkända för fack- mannen på området. Den föredragna separationsmetoden är filtrering. Filterkakan tvättas med 1,0-1,2 viktdelar vatten per viktdel ursprungligen satsat ampicillin. Tvättvätskan kombineras därefter med modervätskan som erhålles från filt- reringsförfarandet och 6-7 viktdelar etylacetat per viktdel ursprungligen satsat ampicillin tillsättes under förutsätt- ning att den totala mängden använt etylacetat, inklusiva etyl- acetatet i den ursprungliga reaktionsblandningen är ll-12 delar per viktdel ursprungligen satsat ampicillin.

Den erhållna blandningen värmes till 18-22°C och surgöres vid nämnda temperatur till ett pH av 2,2-2,3 med utspädd mineral- syra, t.ex. 2-SN saltsyra eller svavelsyra.

Den surgjorda reaktionsblandningen omröres därefter vid nämnda temperatur i 2-3 timmar och de erhållna kristallerna samlas på för fackmannen välkänt sätt, såsom t.ex. genom filtrering eller centrifugering. Kristallerna tvättas därefter med vatten och torkas och ger den önskade fria sura produkten i ett ut- byte av ungefär 94-96 %. Denna fria syra kan hydratiseras i varierande grad.

Valet av etylacetat som lösningsmedel är kritiskt liksom den relativa koncentrationen etylacetat under kristallisations- steget. Kontroll av pH under reaktions- och kristallisations- stegen är även kritisk. Variation av de angivna områdena av dessa faktorer ger antingen en minskning i slutligt utbyte eller resulterar i en sämre kristallisationsstruktur, möj- ligtvis till och med i en amorf massa utan någon kristallin struktur överhuvudtaget, vilket gör isolering och rening av den slutliga produkten tidskrävande och dyrbar. 452 767 Den enligt ovan erhållna fria syran kan överföras till ett farmaceutiskt acceptabelt salt genom förfaranden välkända för fackmannen på området. Farmaceutiskt acceptabla salter inne- fattar t.ex. alkalimetaller, alkaliska jordartsmetaller, ammonium, N-metylglukaminer, etc. Natriumsaltet föredrages och erhålles företrädesvis genom behandling av föreningen med for- meln (I) som erhållits enligt det ovan angivna förfarandet med en ekvivalent mängd natriumbikarbonat i vatten.

I detta sammanhang och nedan hänför sig alla temperaturer och temperaturområden till Celsius-grader, om inte annat uttryck* ligen anges. Uttrycket procent eller (%) avser viktprocent och uttrycket mol avser grammol. Uttrycket ekvivalent avser mäng- den reagens i mol motsvarande mol av föregående eller efter- följande reaktant angiven i det speciella exemplet uttryckt som mol av slutvikten eller volymen.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller således ett föredraget förfarande, vari (1) 1,05-1,15 moldelar 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylhalogenid med formeln IV sättes till en suspension innehållande 2,5-2,7 molekvivalenter av en ändamålsenlig bas i en lösningsmedelsblandning bestående av 10-ll viktdelar vatten och 4-6 viktdelar etylacetat per viktdel ampicillin (eller ' ekvivalent mängd ampicillintrihydrat) under 40-60 minuter vid 12-l8°C, under det att ett pH av 6,5-8 upprätthâlles; (2) reaktionsblandningen omröres ytterligare vid 12-l8°C i -30 minuter; (3) reaktionsblandningen behandlas med 0,08-0,1 viktdelar aktiverat kol och 0,1-0,15 viktdelar filterhjälpmedel per viktdel ursprungligen satsat ampicillin och den erhållna blandningen omröres vid 12-l8°C i 15-20 minuter; (4) efter klarning tvättas de olösliga materialen med 1,0-1,2 viktdelar vatten per viktdel ampicillin; 452 767 8 (5) modervätskan och tvättvätskan kombineras med 6-7 vikt- delar etylacetat per viktdel ursprungligen satsat ampícillin och den erhållna blandningen värmes till 18-22°C under förut- sättning att den totala mängden etylacetat som användes i stegen (l) och (5) är ll-l2 viktdelar ursprungligen satsat ampicillin; (6) reaktionsblandningen surgöres vid 18-22°C till ett pH av 2,2-2,3; (7) den surgjorda reaktionsblandningen omröres vid l8~22°C i 2-3 timmar innan den kristallina fria syran samlas; och (8) den fria syran upplöses eventuellt i vatten vid en kon- centration av 13,125 % (vikt vattenfri fri syra/volym vatten) vartill gradvis en molekvivalent alkalimetallbikarbonat sät- tes; reaktionsblandningen omröres i 3-4 timmar vid 6 i 4° tills pH sjunker till åtminstone 6,5, innan alkalimetallsaltet av produkten med formeln (I) samlas.

Ett ytterligare åskådliggörande av uppfinningen erhålles av följande icke begränsande exempel. Alla delar avser vikt- delar om icke annat anges. 452 767 Exempel 1 Framställning av 6-[D(-)-Q-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbo- nylamino)fenylacetamido]penicillansyramonohydrat.

Till en omrörd uppslamning av 27,00 gram ampicillintrihydrat (motsvarar 22,86 gram (0,0654 mol) verklig vattenfritt ampicil- lin), 14,50 gram (O,1726 mol) natriumbikarbonat, 238 gram vat- ten och 119 gram etylacetat, allt vid 15 i 2°C, sättes 14,73 gram (0,0720 mol) 4-etyl~2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylklorid vid en hastighet som bibehåller ett pH större än 6 och en tem- peratur av 15 1 2°C. Efter avslutad tillsats omröres reaktions- blandningen vid 15 1 2°C i 20 minuter och 2,1 gram aktiverat kol (typ RB Aktiverat Kol; Pittsburgh Coke and Chemical Company) och 3,0 gram av ett filterhjälpmedel (Hyflo Super-Cel; Johns- Manville Sales Corp.) tillsättes. Blandningen omröres ytterli- gare lO minuter och de fasta substanserna avlägsnas genom filt- rering och tvättas med 26 gram vatten. Filtrat och tvättvätskor kombineras och blandas därefter med 142,5 gram etylacetat. Den erhållna blandningens temperatur justeras till 20 - 22°C och pH justeras till 2,3 genom tillsats av ZE saltsyra. Den sur- gjorda blandningen omröres vid 20 - 22°C i 2,5 timmar och den kristallina fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med 120 gram vatten och torkas och ger 33,49 gram (95,58 procent av det teoretiska värdet) av den önskade produkten.

Exempel 2 Framställning av 6-[D(~)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbo- nylamino)fenyl acetamidolpenicillansyra.

Natriumsalt 13,5 gram av produkten enligt exempel 1 (0,025 mol, motsvarande 13,125 gram av den vattenfria fria syran) upplöses i 100 mil1i¿ liter vatten och till den omrörda lösningen sättes vid 60 i 4°C 2,06 gram natriumbikarbonat (0,025 mol, motsvarande 15,685 prof cent vikt/vikt av den vattenfria fria syran) i 10 omgångar om 0,206 gram vardera. Reaktionen får fortgå tills pH sjunker till åtminstone 6,5, en period av 3 - 4 timmar. Reaktionsblandningen steriliseras genom köldfiltrering, fylles i aseptiska_flaskor_ 452 767 lO och lyofiliseras och ger vita eller ljusgula kristaller av 6- [D (-) -cx- (4-etyl-2 , 3-dioxo-l-piperaz inokarbonylamino) fenylacet- amídolpenicillansyra, natriumsalt.

Claims (4)

452 767 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av 6-/D(-) 2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido/-penici1- lansyra, vari en 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbo- nylhalogenid sättes till en lösning eller suspension av ampi- cillin i en blandning av etylacetat och vatten i närvaro av en bas till bildning av en reaktionsblandning, som omröres tills reaktionen är avslutad varefter reaktionsblandningen surgöres och en kristallin produkt återvinnes därur, k ä n n e t e c k- n a t därav, att (a) 1,05-1,15 moldelar 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylhalogenid sättes till en omrörd suspension av en mol- del ampicillin och 2,5-2,7 molekvivalenter av en bas i en lösningsmedelsblandning bestående av 10-ll viktdelar vatten och 4-6 viktdelar etylacetat per viktdel ampicillin (eller ekvivalent mängd ampicillintrihydrat) under 40-60 minuter vid 10-l8°C under det att pH hàlles vid 6,5-8; (b) reaktionsblandningen ytterligare omröres vid 12-l8°C i 20-30 minuter varunder tillsatsen av 4-Cl-C4-alky1-2,3-dioxo- l-piperazinokarbonylhalogeniden i steg (a) avslutas: (c) till reaktionsblandningen sättes 0,08-0,1 viktdelar akti- verat kol och 0,l-0,l5 viktdelar filterhjälpmedel per viktdel ampicillin satsat i steg (a), och den erhållna blandningen omröres vid 12-l8°C i 15-20 minuter; (d) den erhållna blandningen klaras och det olösliga materia- let tvättas med 1,0-l,2 viktdelar vatten per viktdel ampicil- lin satsat i steg (a); (e) modervätskan och tvättvätskan erhållna i steg (d) kombi- neras med 6-7 viktdelar etylacetat per viktdel ampicillin satsat i steg (a) under förutsättning att den totala mängden etylacetat som användes i stegen (a) och (e) är ll-l2 viktde- lar per viktdel av nämnda ampicillin och att den erhållna blandningen värmes till ungefär 18-22°C; 452 767 12 (f) blandningen erhållen i steg (e) surgöres vid 18-22°C till ett pH av 2,2-2,3: (g) den surgjorda blandningen omröres i 2-3 timmar vid 18-22°C innan den erhållna kristallina fria syran samlas, tvättas med vatten och torkas; och (h) den fria syran överföres eventuellt till ett farmaceutiskt acceptabelt salt.

2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylhalo- geniden är 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylklo- rid.

3. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att 4-Cl-C4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylhalo- geniden är 4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylklorid.

4. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att produkten överföres till natriumsaltet.