DK161079B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-oed(-)-alfa-(4-c1-c4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidoaa-penicillansyrer - Google Patents

Description

DK 161079 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-[D(-)-a-(4-Ci-C4-alkyl--2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]--peni ci11ansyrer med formlen 5 OHHOH H „ ./“λ. II I I II Ij_^n/®3 R-N S-C-N-C-C-N ' 0 o Λ J-N-Lco2h

10 ^ H

hvori R betegner C1«4-alkyl. Disse forbindelser kan anvendes som antibiotika til behandling af pneumoni, peritonitis og infektioner i blodsystemet.

15 Fremgangsmåden er af den i krav l's indledning angivne art, og den er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte^

Saikawa med flere beskriver i US patentskrift nr.

4.112.090 en fremgangsmåde til fremstilling af 6-substitue-20 rede penicillansyrer med formlen I ved omsætning mellem et 4- (ci_4-alkyl) -2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid med formlen 0 R-N ^Ν-ί-Cl 25 ^ (II, hvori R er C2_4-alkyl, og 6-[D(-)-a-aminophenylacetamido]-penicillansyre-trihydrat med formlen 30 H 0 Η H n 1 II I ,S. /CH3

HoN—C—C-N--^ JL ^H3 3H20 (m) 35 0

DK 161079 B

2

Den vandfri form af penicillansyren med formlen III ovenfor benævnes indenfor pharmacien i øvrigt "ampicillin". Ifølge eksempel 23 i ovennævnte US patentskrift afkøles en suspension af ampicillin med formlen III i en blanding af 5 io dele vand og 4,5 vægtdele ethylacetat pr. vægtdel af forbindelsen med formlen III til 2*C, blandes med 2 molækvivalenter kaliumcarbonat ved en temperatur på 2-3° C i adskillige minutter, blandes med 1 moldel af en forbindelse med formlen II, hvori R er methyl, ved 2-3“C i løbet af 10 minut-10 ter og tillades yderligere at reagere ved denne temperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen klares til fjernelse af visse uopløselige stoffer, og modervæsken blandes med yderligere 18 vægtdele ethylacetat pr. vægtdel oprindeligt anvendt forbindelse med formlen III. Den opnåede blanding 15 syrnes derpå med 1 molækvivalent 2N HC1 ved 20-22°C i løbet af 5 minutter og omrøres ved 20-22°C i 5 timer. Krystallerne, som udfældes, samles, vaskes successivt med vand og isopro-panol og tørres, hvorved fås et dihydrat af 6-[D(-)-a-(4--methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylimino)-phenylacetami-20 do]-penicillansyre i et udbytte på 75,4%. Ifølge et lignende eksempel fås et monohydrat af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo--1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansyre med forbindelsen med formlen II, hvori R betegner ethyl, i et udbytte på 84,8%.

25 Der findes et behov for en forbedret fremgangsmåde, hvorved det opnåede udbytte forøges væsentligt. Den foreliggende opfindelse angår netop en sådan fremgangsmåde, ved hjælp af hvilken man opnår slutudbytter på ca. 95%.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen resulterer i et 30 udbytte på 95% af produktet med formlen I.

Ved gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles en omrørt suspension af ampicillin i en blanding af vand og ethylacetat i en mængde, som giver 10-11 vægtdele vand og 4-6 vægtdele ethylacetat pr. vægtdel 35 ampicillin. Ampicillin defineres som den vandfri form af

DK 161079 B

3 forbindelsen med formlen III. Der kan også anvendes en ækvivalent mængde ampicillintrihydrat.

Til denne blanding sættes en tilsvarende mængde af en hensigtsmæssig base. For at sikre sig de højeste udbytter 5 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal mængden af base være tilstrækkelig til at overføre den oprindelige blanding til et pH på 6,5 - 8, og til at overholde dette pH-område under den efterfølgende tilsætning af 4-C1-C4-alkyl-2,3— dioxo-l-piperazinocarbonylhalogenidet. Til den oprindelige 10 blanding tilsættes således 2,5 - 2,7 molækvivalenter af en base, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat, pr. tilsat mol ampicillin. Ved denne fremgangsmåde medfører den efterfølgende tilsætning af carbonylhalogenid ikke en pH-ændring. Alternativt kan en base såsom kalium- eller natriumhydroxid 15 eller kalium- eller natriumcarbonat anvendes til at overføre den oprindelige blanding til et pH på 6,5 - 8, men derefter skal man påse, at pH overvåges, og at dette pH-område bibeholdes under den efterfølgende tilsætning af carbonylhalo-genidet. pH kan overvåges ved direkte inspektion og tilsæt-20 ning af hensigtsmæssig syre eller base, eller pH kan holdes indenfor det korrekte område ved tilsætning til begyndelsesreaktionssystemet af et hensigtsmæssigt, ikke-ødelæggende puf fersy stem, hvilket let bestemmes af en fagmand på området.

Begyndelsesblandingen justeres til en temperatur på 25 10 - 18“C, men fortrinsvis 12 -I8ec, hvortil man sætter 1,05 - 1,15 moldele af et 4-Ci-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipera-zinocarbonylhalogenid med formlen 0

• ΓΛ II

30 R ^ / C X (IV)

(H

hvori R er Ci-C4-alkyl, og X er fluor, chlor, brom eller iod. Forbindelsen med formlen IV sættes til blandingen i 35 løbet af et tidsrum på 40 - 60 minutter, idet reaktionsblandingen holdes ved den ovenfor anførte temperatur og et pH på

DK 161079 B

4 6,5 - 8. Ifølge den foretrukne fremgangsmåde er forbindelsen med formlen IV 4-C1-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-chlorid, idet 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid specielt foretrækkes.

5 Den opnåede blanding omrores ved 12 -18*C og det anførte pH i 20 - 30 minutter, efter at tilsætningen af forbindelsen med formlen IV er afsluttet. Reaktionsblandingen behandles derefter med 0,08 - 0,1 vægtdele aktiveret kul, f.eks. aktiveret trækul eller aktiveret kul af type RB (fra 10 Pittsburgh Coke and Chemical Co.) og 0,1 - 0,15 vægtdele af et filterhjælpemiddel, f.eks. "Hyflo"® Super-Cel (fra Johns-Hanville Sales Corp.) pr. vægtdel oprindeligt tilsat ampicil-lin. Den opnåede blanding omrøres derefter ved den nævnte temperatur i 15 - 20 Mnutter.

15 De uopløselige stoffer skilles derefter fra reak tionsblandingen ifølge konventionelle metoder, der er velkendte for fagmanden indenfor området. Den foretrukne adskillelsesmetode er filtrering. Filterkagen vaskes med 1,0 - 1,2 vægtdele vand pr. vægtdel oprindeligt tilsat ampicillin.

20 Vaskevæsken kombineres derefter med modervæsken, der fås fra filtreringsbehandlingen, og 6 - 7 vægtdele ethylacetat pr. vægtdel oprindeligt ampicillin tilsættes under forudsætning af, at den totale mængde anvendt ethylacetat, inklusive ethylacetat i den oprindelige reaktionsblanding, udgør 25 11 - 12 vægtdele pr. vægtdel oprindeligt tilsat ampicillin.

Den opnåede blanding opvarmes til 18 - 22*C og syrnes ved nævnte temperatur til et pH på 2,2 - 2,3, f.eks. med fortyndet mineralsyre, f.eks. 2 - 5 N saltsyre eller svovlsyre.

30 Den syrnede reaktionsblanding omrøres derefter ved den nævnte temperatur i 2 - 3 timer, og de opnåede krystaller samles på en for fagmanden velkendt måde, f .eks. ved filtrering eller centrifugering. Krystallerne vaskes derefter med vand og tørres, hvilket giver det ønskede frie, sure produkt 35 i et udbytte på ca. 94-96%. Den frie syre kan hydratiseres i varierende grad.

DK 161079 B

5

Valget af ethylacetat som opløsningsmiddel er kritisk ligesom den forholdsmæssige koncentration af ethylacetat under krystallisationstrinnet. Kontrol med pH under reaktions- og krystallisationstrinnene er endvidere også kritisk.

5 Variation af de anførte områder for disse faktorer giver enten en formindskelse i det endelige udbytte eller resulterer i en dårligere krystallisationsstruktur, muligvis endog i en amorf masse uden nogen krystallinsk struktur i det hele taget, hvilket gør isolering og rensning af slutpro-10 duktet tidskrævende og dyr.

Den således som ovenfor beskrevet opnåede frie syre kan overføres til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ved fremgangsmåder eller metoder, som er velkendte for fagfolk indenfor området. Farmaceutisk acceptable salte omfatter 15 f.eks. alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte, ammonium- og N-methylglucaminsalte. Natriumsaltet foretrækkes og fås fortrinsvis ved behandling af forbindelser med formlen I, der fås ifølge den ovenfor anførte fremgangsmåde, med en ækvivalent mængde natriumbicarbonat i vand.

20 I denne sammenhæng og nedenfor refererer alle tempera turer og temperaturområder til eC, såfremt intet andet udtrykkeligt er angivet. Udtrykket procent betegner vægtprocent, og udtrykket mol betegner grammol. Udtrykket ækvivalent betegner mængden af reagens i mol svarende til antallet af 25 mol af den foran eller bagefter anførte reaktant i det enkelte eksempel udtrykt i mol med hensyn til slutvægt eller rumfang.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses i de følgende eksempler.

30

Eksempel 1

Fremstilling af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino) -phenyl acetamido] -penicillansyre-monohydrat 35 Til en omrørt omslæmning af 27,00 g ampicillin-trihy- drat (svarende til 22,86 g (0,0654 mol) virkelig vandfrit ampicillin), 14,50 g (0,1726 mol) natriumbicarbonat, 238 g

DK 161079 B

6 vand og 119 g ethylacetat, alt ved 15 ± 2* C, sættes 14,73 g (0,0720 mol) 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid med en sådan hastighed, at pH holdes over 6, og ved en temperatur på 15 ± 2°C. Efter afsluttet tilsætning omrøres reak-5 t ionsbi andingen ved 15 ± 2'C i 20 minutter, og 2,1 g aktiveret kul (type RB aktiveret kul fra Pittsburgh Coke and Chemical Company) og 3,0 g af et filterhjælpemiddel ("Hyflo" ® fra Super-Cel, Johns-Manville Sales Corporation) tilsættes. Blandingen omrøres i yderligere 10 minutter, og 10 de faste stoffer fjernes ved filtrering, og der vaskes med 26 g vand. Filtratet og vaskevæskerne kombineres og blandes derefter med 142,5 g ethylacetat. Den opnåede blandingstemperatur justeres til 20 - 22’C, og pH indstilles til 2,3 ved tilsætning af 2N saltsyre. Den syrnede blanding omrøres 15 ved 20 - 22°C i 2,5 timer, og den. krystallinske fældning isoleres ved filtrering, vaskes med 120 g vand og tørres, hvorved der fås 33,49 g (svarende til et udbytte på 95,58% af det teoretiske) af det ønskede produkt.

20 Eksempel 2

Fremstilling af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-phenylacetamido]penicillansyre-natriumsalt.

13,5 g af produktet ifølge eksempel 1 (0,025 mol 25 svarende til 13,125 g af den vandfrie, fri syre) opløses i 100 ml vand, og til den omrørte opløsning sættes ved en temperatur på 6 i 4°C 2,06 g natriumbicarbonat (0,025 mol svarende til 15,685% efter vægt/vægt af den vandfri, fri syre) i 10 portioner med 0,206 g hver gang. Reaktionen får 30 lov at foregå, indtil pH synker til mindst 6,5, hvilket tager ca. 3-4 timer. Reaktionsblandingen steriliseres ved koldfiltrering, fyldes på aseptiske flasker og lyofiliseres, hvilket giver hvide eller lysegule krystaller af 6-[D(-)-ot-- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phenylacet-35 amido]-penicillansyre-natriumsalt.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-[D(-)-a-- (4“C1-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phenyl-acetamido]-penicillansyrer, ved hvilken et 4-C1-C4-alkyl-5 -2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylhalogenid sættes til en opløs ning eller en suspension af ampicillin i en blanding af ethylacetat og vand i nærværelse af en base til dannelse af en reaktionsblanding, som omrøres, indtil reaktionen er afsluttet, hvorefter reaktionsblandingen syrnes og et kry-10 stallinsk produkt udvindes derfra, kendetegnet ved, at man a) sætter 1,05 - 1,15 moldele 4-Ci-C4-alkyl-2,3--dioxo-l-piperazinocarbonylhalogenid til en omrørt suspension af 1 moldel ampicilli’n og 2,5 - 2,7 molækvivalenter af en 15 base i en opløsningsmiddelblanding bestående af 10 - 11 vægtdele vand og 4 - 6 vægtdele ethylacetat pr. vægtdel ampicillin (eller en ækvivalent mængde ampicillintrihydrat) i løbet af 40 - 60 minutter ved 10 - 18*C, idet pH holdes ved 6,5 - 8, 20 b) omrører reaktionsblandingen yderligere ved 12 - 18"C i 20 - 30 minutter, i løbet af hvilket tidsrum tilsætningen af 4-Ci-C4-alkyl-2,3~dioxo~l-piperazinocarbonyl-halogenid i trin a) afsluttes, c) til reaktionsblandingen sætter 0,08 - 0,1 vægtdele 25 aktiveret kul og 0,1 - 0,15 vægtdele filterhjælpemiddel pr. vægtdel i trin a) tilsat ampicillin og omrører den opnåede blanding ved 12 - 18eC i 15 - 20 minutter, d) klarer den fremkomne blanding og vasker det uopløselige materiale med 1,0 - 1,2 vægtdele vand pr. vægtdel 30 ampicillin tilsat i trin a), e) kombinerer modervæsken og vaskevæsken fremkommet i trin d) med 6-7 vægtdele ethylacetat pr. vægtdel ampicillin tilsat i trin a), med den forudsætning, at den totale mængde ethylacetat anvendt i trinnene a) og e) udgør 11 - 12 35 vægtdele pr. vægtdel af det nævnte ampicillin, og opvarmer den fremkomne blanding til ca. 18 - 22°C, DK 161079 B 8 f) syrner den i trin e) opnåede blanding ved 18 - 22* C til et pH på 2,2 - 2,3, g) omrører den syrnede blanding i 2 - 3 timer ved 18 - 22°C, inden man indsamler den opnåede krystallinske 5 frie syre, og h) eventuelt omdanner den frie syre til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4-C1-C4~alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl- 10 halogenidet er 4-C^-C4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-chlorid.

3. Fremgangsmåde ifølge lerav 1, kendetegnet ved, at 4-0^-04-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinocaibonyl-halogenidet er 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid. 15

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- n e t ved, at produktet omdannes til natriumsaltet.