LU84036A1 - Verfahren zur herstellung von 6-(d(-)-a-(4-c1-4)-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido)-penicillansaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-(d(-)-a-(4-c1-4)-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido)-penicillansaeuren Download PDFInfo
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Description
» J
1A-3829 28,538
AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, N. J., USA
Verfahren zur Herstellung von 6-[D(-)-ct-(4-C,|_^)-Alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]- penicillansäuren
Die Erfindung betrifft neue, verbesserte Verfahren zur Herstellung von 6-subst.-Penicillansäuren. Insbesondere betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-[D(-)-a-(4-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino ) -phenylacetamido ]-penicillansäuren der Formel (i) ,_k 0 H H 0 H „ . \Λ » I I il I H /H3 C‘NTC-N--] >ch3 (i) ° ° 0 o^— r- ! / ♦
* I
- 2 - wobei R eine ^-Alkylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen sind brauchbar als Antibiotika für die Behandlung von Lungenentzündung, Peritonitis und Infektionen des Blutsystems.
Die US-PS 4 112 090 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 6-subst.-Penicillansäuren der Formel (I) durch 4 Umsetzung eines 4-(C1_Zt)-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazino-
carbonylchlorids der Formel II
_ 0 R-N N-C-Cl (II) ^—4-0 0
wobei R eine ^-Alkylgruppe bedeutet, mit dem 6-[d(-)-oc-Amino-phenylacetamido]-penicillansäure-trihydrat der Formel III
Η 0 H H H
H2N—c—c—n__KSN^CH3 1 CH3 · 3H20 (HI)
f 1) 0^—"—r02H
h
Die wasserfreie Form der Verbindung (III) wird im folgenden als "Ampicillin" bezeichnet. In Beispiel 23 dieser S . Druckschrift wird eine Suspension der Verbindung (Hl) in I einem Gemisch von 10 Gew.Teilen Wasser und 4,5 Gew.Teilen Äthylacetat pro Gewichtsteil der Verbindung (III) auf 2°C abgekühlt und mit 2 Mol-Äquiv. Kaliumcarbonat bei 2 bis 3°C während mehrerer Minuten vermischt und sodann mit 1 Mol-Äquiv. einer Verbindung der Formel (ll) umgesetzt, wobei R für Methyl steht, und zwar bei 2 bis 3°C im Verlauf von 10 min, gefolgt von einer weiteren Umsetzung bei der gleichen Temperatur während 15 min. Das Reaktionsgemisch v/ird von unlöslichen Bestandteilen befreit und die I ^ t l I ,
Mutterlauge wird mit einer zusätzlichen Menge von 18 Gew.-Teilen Äthylacetat/1 Gew.Teil Verbindung (III), welche ursprünglich eingesetzt wurde, vermischt. Das erhaltene Gemisch wird sodann mit 1 Mol-Äquiv. 2N HCl bei 20 bis 22°C im Verlauf von 5 min angesäuert und sodann noch während 5 h bei 20 bis 22°C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Isopropanol gewaschen und sodann getrocknet, wobei man ein Dihydrat der 6-[D(-)-a-(4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure mit einer Ausbeute von 75 >4% erhält. Auf ähnliche Weise erhält man
Iein Monohydrat der 6-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pipera-azinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure in einer Ausbeute von 84,8% mit der Verbindung der Formel (II), bei der R für Äthyl steht.
Es besteht ein Bedürfnis nach einem verbesserten Verfahren, welches zu einer erhöhten Ausbeute führt. Mit vorliegender Erfindung wird ein Verfahren geschaffen, bei dem eine Endausbeute von etwa 95% erzielt wird.
Erfindungsgemäß wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-[D(-)-a-(4-C^_^-Alkyl-2,3-dioxo-1-piper-azinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure der Formel (I). geschaffen, wobei ein 4-C^_Zf-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenid zu einer Lösung oder Suspen-• sion von Ampicillin in einem Gemisch von Äthylacetat und
Wasser gegeben wird, und zwar in Gegenwart einer Base. Dabei bildet sich ein Reaktionsgemisch, welches gerührt wird, bis die Umsetzung vervollständigt ist. Dann wird die Reaktionsmischung angesäuert und ein kristallines Produkt wird abgetrennt. Es werden dabei die folgenden verbessernden Maßnahmen ergriffen:
\ I
- 4 - (1) Zusatz von etwa 1 bis 1,5 Mol eines 4-0,^-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenids zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von etwa 1 Mol Ampicillin und einer zweckentsprechenden Menge einer geeigneten Base in einem Lösungsmittelgemisch, welches besteht aus etwa 9 bis 12 Gew.Teilen Wasser und etwa 0,5 I bis 8 Gew.Teilen Äthylacetat pro Gew.Teil Ampicillin, im
Verlauf von mindestens 30 min bei etwa 10 bis 25°C, wobei der pH auf etwa 6 bis 8,3 gehalten wird; (2) weiteres Umrühren des Reaktionsgemisches bei r etwa 10 bis 25°C während mindestens 15 min nach Beendigung der Zugabe des 4-C1_^-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylhalogenids in Stufe (1); I(3) Versetzen des Reaktionsgemisches mit je 0,05 bis 0,2 Gew.Teilen Aktivkohle und Filterhilfe pro Gew.-Teil des in Stufe (1) eingesetzten Ampicillins und Rühren des erhaltenen Gemisches bei 10 bis 25°C während mindestens 10 min; (4) Klären des erhaltenen Gemisches und Auswa-! sehen der unlöslichen Bestandteile mit etwa 0,6 bis | 2,5 Gew.Teilen Wasser/Gew.Teil des in Stufe (1) einge- | setzten Ampicillins; j (5) Vereinigung der Mutterlauge und der Wasch- ; * flüssigkeit der Stufe (4) mit etwa 2 bis 12,5 Gew.Teilen I Äthylacetat/Gew.Teil Ampicillin der Stufe (1) unter der
Bedingung, daß die Gesamtmenge an Äthylacetat in den I Stufen (1) und (5) etwa 10 bis 13 Gew.Teile/Gew.Teil
Ampicillin beträgt, und Erwärmen des erhaltenen Gemisches auf etwa 15 bis 25°C; | (6) Ansäuern der in Stufe (5) erhaltenen Mischung auf einen pH von etwa 2,0 bis 2,5 bei etwa 15 bis 25°C; ! (7) Rühren des angesäuerten Gemisches während mindestens 1 h bei etwa 15 bis 25°C vor dem Abtrennen des | anfallenden, kristallinen Produkts; und ; / \ ;> I ' / .
! k 1 i i i t ί - 5 - ! (8) gegebenenfalls Umwandlung des Produkts in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer Ausbeute des Endprodukts der Formel (i) von etwa 95%·
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Suspension von Ampicillin in einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat gerührt. Die Suspension enthält etwa 9 bis 12 und vorzugsweise etwa 10 bis 11 Gew.Teile Wasser und etwa 0,5 bis 8 und vorzugsweise etwa 4 bis 6 Gew.Teile Äthylacetat pro Gew.Teil Ampicillin. Das Ampicillin wird dabei als wasserfreie Form der Verbindung (III) definiert.
Zu diesem Gemisch gibt man eine zweckentsprechende Menge einer geeigneten Base. Zur Gewährleistung hoher Ausbeuten muß die Menge der Base ausreichen, um den pH der Anfangsmischung auf etwa 6 bis 8,3 und vorzugsweise etwa 6,5 bis 8 zu bringen und um den pH-Bereich während der nachfolgenden Zugabe von 4-C1_Zj-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylhalogenid aufrechtzuerhalten. Das bevorzugte Verfahren des Zusatzes der Base besteht darin, das anfängliche Gemisch mit etwa 2,4 bis 3,0 und vorzugsweise etwa ' 2,5 bis 2,7 Mol-Äquiv. der Base, wie Natrium- oder Kalium- bicarbonat, pro Mol Ampicillin zu versetzen. Wenn man diese Bedingungen einhält, erfolgt bei der nachfolgenden Zugabe des Carbonylhalogenids keine pH-Änderung. Alternativ kann man auch eine Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat, dazu verwenden, um den pH des Anfangsgemisches auf etwa 6 bis 8,3 und vorzugsweise etwa 6,5 bis 8 zu bringen. Es muß jedoch Sorge getragen werden, daß danach der pH-Wert überwacht wird und der pH-Bereich während des nachfolgenden Zusat-, zes des Carbonylhalogenids aufrechterhalten bleibt. Der h ) 1 .
IpH muß durch direkte Messung überwacht werden, und es muß ein Zusatz einer zweckentsprechenden Säure oder Base erfolgen oder man muß den pH-Wert im richtigen Bereich halten, indem man dem anfänglichen ReaktionsSystem eine zweckentsprechende Menge eines nicht störenden Puffersystems zusetzt. Die Natur eines solchen Puffersystems kann von einem Durchschnittsfachmann leicht ermittelt werden.
Das anfängliche Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 10 bis 25° und vorzugsweise etwa 12 bis 18°C eingestellt.
I Hierzu gibt man nun etwa 1 bis 1,5 und vorzugsweise etwa 1,05 bis 1,15 Mol-Äquiv. 4-C^_^-Alkyl-2,3-dioxo-1-piper-azinocarbonylhalogenid der Formel rs o R-N N-C-X (IV) j 0 0 wobei R für eine Alkylgruppe steht und X für Fluor, ! Chlor, Brom oder Jod. Die Verbindung der Formel (IV) wird zu dem vorerwähnten Gemisch im Verlauf von einer Zeitdauer von mindestens 30 min gegeben und vorzugsweise im Verlauf von 40 bis 60 min. Dabei wird das Reaktionsgemisch bei der obigen Temperatur gehalten, und zwar bei einem pH von etwa 6 bis 8,3 und vorzugsweise etwa 6,5 bis 8. Bei einem bevorzugten Verfahren handelt es sich bei der Verbindung der Formel (IV) um 4-C^^-Alkyl-Z,3-dioxo-1-piper-azinocarbonylchlorid; 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylchlorid ist dabei besonders bevorzugt.
Das erhaltene Gemisch wird mindestens 15 min bei der gleichen Temperatur und beim gleichen pH gerührt, vorzugsweise etwa 20 bis 30 min, und zwar nach beendeter Zugabe der Verbindung der Formel (IV). Die Reaktionsmischung wird so- î | dann mit etwa 0,05 bis 0,2 und vorzugsweise etwa 0,08 bis i * ? j r‘ ! i'”· - 7 - 1 Gew.Teilen Aktivkohle/Gew.Teil des ursprünglich eingesetzten Ampicillins behandelt. Als Aktivkohle kann man z.B. Aktivkohle des Typs RB Activated Carbon (Pittsburgh Coke and Chemical Co.) verwenden. Ferner erfolgt eine Behandlung mit etwa 0,05 bis 0,2 und vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,15 Gew.Teilen einer Filterhilfe, z.B. Hyflo^ Super-Cel (Johns-Manville Sales Corp.) pro 1 Gew.Teil des anfänglich eingesetzten Ampicillins. Die erhaltene Mischung wird sodann bei der gleichen Temperatur während mindestens 10 min und vorzugsweise etwa 15 bis 20 min ge-! rührt.
i j
Die unlöslichen Bestandteile werden sodann vom Reaktionsgemisch auf herkömmliche Weise abgetrennt. Das bevorzugte Verfahren der Abtrennung besteht in der Filtration. Der Filterkuchen wird mit etwa 0,6 bis 2,5 und vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,2 Gew.Teilen Wasser/Gew.Teil des ursprünglich eingesetzten Ampicillins gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird sodann mit der Mutterlauge des Filtrierprozesses vereinigt und etwa 2 bis 12,5 und vorzugsweise etwa 6 bis 7 Gew.Teile Äthylacetat/Gew.Teil des ursprünglich eingesetzten Ampicillins werden zugegeben. Dabei wird die Bedingung eingehalten, daß die Gesamtmenge an Äthylacetat einschließlich des Äthylacetats im ursprünglichen Reaktionsgemisch etwa 10 bis 13 und vorzugsweise etwa 11 bis 12 Gew.Teile/Gew.Teil des ursprünglich eingesetzten Ampicillins betragt.
Die erhaltene Mischung wird auf etwa 15 bis 25° und vorzugsweise etwa 18 bis 22°C erwärmt und bei dieser Temperatur auf einen pH von etwa 2,0 bis 2,5 und vorzugsweise etwa 2,2 bis 2,3 mit verdünnter Mineralsäure, wie 2 bis 5N Salzsäure oder Schwefelsäure, angesäuert.
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Das angesäuerte Reaktionsgemisch wird sodann hei der gleichen Temperatur während mindestens 1 h und vorzugsweise während etwa 2 bis 3 h gerührt, und die erhaltenen Kristalle werden auf bekannte Weise, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, abgetrennt. Die Kristalle werden nun mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das erwünschte Produkt in Form der freien Säure in einer Ausbeute von etwa 94 bis 96%. Diese freie Säure kann in verschiedenen Graden hydratisiert sein.
Die Wahl des Äthylacetats als Lösungsmittel ist kritisch und ebenso die relative Konzentration des Äthylacetats während der Kristallisationsstufe. Die Steuerung des pH-Wertes während der Reaktions- und Kristallisationsstufen ist ebenfalls kritisch. Änderungen der angegebenen Bereiche dieser Faktoren führen entweder zu einer Verringerung der Endausbeute oder zu einer schlechteren Kristallstruktur und möglicherweise sogar zu einer amorphen Masse ohne jegliche Kristallstruktur. In einem solchen Falle ist die Isolierung und Reinigung des Endprodukts zeitaufwendig und teuer.
Die auf diese Weise erhaltene freie Säure kann in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umgewandelt werden, und zwar nach bekannten Verfahren. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind z.B. Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Salze des N-Methylglucamins, usw.. Das Natriumsalz ist bevorzugt. Es wird vorzugsweise erhalten | durch Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einer äquivalenten Menge an Natriumbicarbonat in Wasser.
Alle Temperaturangaben beziehen sich auf das das Celsius-System. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht und Mol-Angaben beziehen sich auf g-Mol. Der Ausdruck "Äquiva-, lent" bezieht sich auf die Menge eines Reagens, welches, /1 ! - 9 - ausgedrückt in Mol, gleich der in Mol ausgedrückten Menge des vorangehenden oder des nachfolgenden Reaktanten bei der jeweiligen Herstellung oder bei dem jeweiligen Beispiel ist. Dabei beziehen sich die Mol-Angaben jeweils auf das Endgewicht oder -volumen.
Im folgenden soll eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutert werden. Dieses umfaßt die folgenden Stufen: (1) etwa 1,05 bis 1,15 Mol des 4-C^_^-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenids der Formel (IV) werden zu einer Suspension gegeben, die 2,5 bis 2,7 Mol-Äquiv. einer zweckentsprechenden Base in einem Lösungsmittelgemisch enthält. Das Lösungsmittelgemisch besteht aus etwa 10 bis 11 Gew.Teilen Wasser und etwa 4 bis 6 Gew.-Teilen Äthylacetat pro Gew.Teil Ampicillin. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von etwa 40 bis 60 min bei etwa 12 bis 18°C, wobei der pH auf etwa 6,5 bis 8 gehalten wird; (2) das Reaktionsgemisch wird weiter etwa 20 bis 30 min bei etwa 12 bis 18°C gerührt; (3) Die Reaktionsmischung wird mit etwa 0,08 bis 0,1 Gew.Teilen Aktivkohle und etwa 0,1 bis 0,15 Gew.Teilen einer Filterhilfe pro Gew.Teil des ursprünglich eingesetzten Ampicillins behandelt. Das gebildete Gemisch wird bei etwa 12 bis.18°C während etwa 15 bis 20 min gerührt; ' (4) nach dem Klären werden die unlöslichen Be standteile mit etwa 1,0 bis 1,2 Gew.Teilen Wasser/Gew.Teil Ampicillin gewaschen; (5) die Mutterlauge und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit etwa 6 bis 7 Gew.Teilen Äthylace-tat/Gew.Teil des ursprünglich eingesetzten Ampicillins versetzt. Die erhaltene Mischung wird auf etwa 18 bis 22°C erwärmt, und zwar unter der Voraussetzung, daß die Gesamtmenge an Äthylacetat, welches in den Stufen (1) und (5) ! eingesetzt wird, etwa 11 bis 12 Gew.Teile, bezogen auf / ‘ I · ' - 10 - das ursprünglich eingesetzte Ampicillin, beträgt; (6) das Reaktionsgemisch wird bei etwa 18 bis j 22° C auf einen pH von etwa 2,2 bis 2,3 angesäuert; (7) die angesäuerte Reaktionsmischung wird etwa 2 bis 3 h bei etwa 18 bis 22°C gerührt, ehe man die kristalline, freie Säure abtrennt; und (8) die freie Säure wird gegebenenfalls in Wasser i _ aufgelöst, und zwar mit einer Konzentration von etwa 13,125% (Gewicht der wasserfreien, freien Säure/Volumen I * des Wassers). Nun gibt man allmählich etwa 1 Mol-Äquiv.
I) Alkalimetallbicarbonat hinzu. Die Reaktionsmischung wird • 3 bis 4 h bei 6+4° C gerührt, bis der pH-Wert auf minde- I stens 6,5 abgefallen ist. Erst dann wird das Alkalimetall- j salz des Produkts der Formel (I) abgetrennt.
I|.
Îlm folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Alle Teilangaben beziehen sich, falls || nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
|j Beispiel 1 jj Herstellung von 6-[D(-)-oc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazino- - carbonylamino)-phenylacetamido1-penicillansäure-monohydrat
Eine Aufschlämmung von 27,00 g Ampicillin-trihydrat (äquivalent zu 22,86 g (0,0654 Mol) "wasserfreiem Ampicillin), 14,50 g (0,1726 Mol) Natriumbicarbonat, 238 g Was- I* ser und 119 g Äthylacetat wird bei 15+2° C gerührt und mit 14,73 g (0,0720 Mol) 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylchlorid in einem solchen Maße versetzt, daß der | pH oberhalb 6 bleibt und die Temperatur auf 15+2°C gehal- !a ten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch I20 min bei 15+2°C gerührt und 2,1 g Aktivkohle (Typ RB Activated Carbon; Pittsburgh Coke and Chemical Company) und 3,0 g Filterhilfe (Hyflo^^Super-Cel; Johns-Manville I Sales Corp.) werden zugegeben. Das Gemisch wird weitere *! I 10 min gerührt und die Festkörper werden abfiltriert und $ f « / a / ! ί -lirait 26 g Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit 142,5 g Äthylacetat vermischt. Die Temperatur der erhaltenen Mischung wird auf 20 bis 22°C eingestellt und der pH wird durch Zusatz von 2N Salzsäure auf 2,3 eingestellt. Die angesäuerte Mischung wird 2,5 h bei 20 bis 22°C gerührt und der kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, mit 120 g Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 33»49 g (95,58% der Theorie) des gewünschten Produkts.
\ Beispiel 2 j Herstellung des Natriumsalzes der 6-[D(-)-ce-(4-Äthyl-2,3- ! dioxo-1-piperazincarbonylamino)-phenylacetamido]-penicil- ! lansäure t _ . . “ ' ' ” ' " “ » l. - rmijir --- *t 13,5 g des Produktes von Beispiel 1 (0,025 Mol, äquiva-j[ lent zu 13,125 g der wasserfreien, freien Säure) werden ? in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wird unter Rüh- | ren bei 6+4° C mit 2,06 g Natriumbicarbonat in 10 Inkremen- ! ten von jeweils 0,206 g versetzt (0,025 Mol Natriumbicarbo- I nat, äquivalent zu 15,635% (Gew./Gew.) der wasserfreien, freien Säure). Die Reaktion schreitet nun ira Verlauf von \ 3 bis 4 h voran, bis der pH auf mindestens 6,5 abfällt.
| Die Reaktionsmischung wird durch Kaltfiltration sterili siert, in aseptische Ampullen eingefüllt und lyophili- .
J siert. Man erhält weiße oder blaßgelbe Kristalle des : Natriumsalzes der 6-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piper- i azinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansüure.
/ i Ί :·ί ij |
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer 6-[D(-)-a-(4- C1 ^-Alkyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonylamino ) -phenyl-acetamido]-penicillansäure, bei dem man ein 4-C^ ^-Alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenid zu einer Lösung oder Suspension von Ampicillin in einem Gemisch aus * Äthylacetat und Wasser gibt, und zwar in Gegenwart einer Base unter Bildung eines Reaktionsgemisches, welches bis zur Vervollständigung der Umsetzung gerührt wird, worauf das Reaktionsgemisch angesäuert und das kristalline Pro-| dukt isoliert wird, gekennzeichnet durch | die folgenden Stufen: | (a) Zusatz von etwa 1 bis 1,5 Mol 4-C^_^-Alkyl- | 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenid zu einer in Rüh- I rung gehaltenen Suspension von etwa 1 Mol Ampicillin und Î1 einer zweckentsprechenden Menge einer geeigneten Base in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus etwa 9 bis jij 12 Gew.Teilen Wasser und etwa 0,5 bis 8 Gew.Teilen Äthyl- I acetat pro Gew.Teil Ampicillin, und zwar im Verlauf von J einer Zeitdauer von mindestens 30 min bei etwa 10 bis iji 25°C unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes im Bereich von etwa 6 bis 8,3» (b) Rühren des Reaktionsgemisches bei etwa 10 bis 25°C während mindestens 15 min nach beendeter Zugabe des
4-C^ ^-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenids in I Stufe (a); | (c) Versetzen der Reaktionsmischung mit je etwa ixt !l 0,05 bis 0,2 Gew.Teilen Aktivkohle und Filterhilfe pro | Gew.Teil des in Stufe (a) eingesetzten Ampicillins und S Rühren der gebildeten Mischung bei etwa 10 bis 25°C wäh rend mindestens 10 min; ui (d) Klären der erhaltenen Mischung und Waschen der unlöslichen Bestandteile mit etwa 0,6 bis 2,5 Gew.Tei- | ! /» ;· ! . V ;;î :ü - 13 - len Wasser/Gew.Teil des in Stufe (a) eingesetzten Ampicillins; (e) Vereinigung der Mutterlauge und der in Stufe (d) anfallenden Waschflüssigkeit mit etwa 2 bis 12,5 Gew.-Teilen/Gew.Teil des in Stufe (a) eingesetzten Ampicillins, mit der Bedingung, daß die Gesamtmenge des Äthylacetats der Stufen (a) und (e) etwa 10 bis 13 Gew.Teile/Gew.Teil des Ampicillins beträgt, gefolgt von einem Erwärmen des erhaltenen Gemisches auf etwa 15 bis 25°C; (f) Ansäuern der in Stufe (e) erhaltenen Mischung auf etwa pH 2,0 bis 2,5 bei etwa 15 bis 25°C; und (g) Rühren des angesäuerten Gemisches während mindestens 1 h bei etwa 15 bis 25°C vor Abtrennen der gebildeten, kristallinen, freien Säure; und (h) gegebenenfalls Umwandlung der freien Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
2. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 1, gekenn zeichnet durch die folgenden Stufen: (a) Zusatz von etwa 1,05 bis 1,15 Mol ^-C^^-Al-kyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenid zu einer Suspension von 2,5 bis 2,7 Mol-Äquiv. einer Base in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus etwa 10 bis 11 Gew.- * Teilen Wasser und etwa 4 bis 6 Gew.Teilen Äthylacetat pro Gew.Teil Ampicillin, im Verlauf einer Zeitdauer von etwa 40 bis 60 min bei etwa 12 bis 18°C unter Aufrechterhal-tung eines pH-Wertes von etwa 6,5 bis 8; (b) weiteres Rühren des Reaktionsgemisches während etwa 20 bis 30 min bei etwa 12 bis 18°C; (c) Behandlung des Reaktionsgemisches mit etwa 0,08 bis 0,1 Gew.Teilen Aktivkohle und etwa 0,1 bis 0,15 Gew.Teilen Filterhilfe pro Gew.Teil des in Stufe (a) eingesetzten Ampicillins und Rühren der erhaltenen Mischung während etwa 15 bis 20 min bei etwa 12 bis 18°C; / / 1 r\ / · ' L 'I · · ' - 14 - ! (d) Waschen der unlöslichen Bestandteile mit etwa 1,0 bis 1,2 Gew.Teilen Wasser/Gew.Teil des in Stufe (a) eingesetzten Ampicillins; j (e) Vereinigung der Mutterlauge und der Wasch- ; flüssigkeit mit etwa 6 bis 7 Gew.Teilen Äthylacetat/Gew.- Teil Ampicillin der Stufe (a) und Erwärmen der erhaltenen Mischung auf etwa 18 bis 22°C, unter der Bedingung, daß die Gesamtmenge an Äthylacetat der Stufen (a) und (e) | etwa 11 bis 12 Gew.Teile/Gew.Teil Ampicillin beträgt; i ; „ | - (f) Ansäuern des Reaktionsgemisches bei etwa 18 j s bis 22°C auf einen pH von etwa 2,2 bis 2,3; i (g) Rühren des angesäuerten Reaktionsgemisches j bei etwa 18 bis 22°C während etwa 2 bis 3 h, Abtrennen J der kristallinen, freien Säure, Waschen mit Wasser und I Trocknen; und !(h) gegebenenfalls Auflösen der freien Säure in Wasser bis zu einer Konzentration von etwa 131,25 g wasserfreier, freier Säure/l Wasser, gefolgt von einem allmählichen Zusatz von etwa 1 Mol-Äquiv. Alkalimetall-bicarbonat, worauf die Mischung während etwa 3 bis 4 h ! bei etwa 6t4°C gerührt wird, bis der pH auf mindestens | 6,5 fällt; !ehe das Alkalimetallsalz des Produktes der Formel (I) * abgetrennt wird. I * 3· Verfahren nach einem der Ansurüche 1 oder 2, da- Î1 durch gekennzeichnet, daß das 4-C^_^-Alkyl-2,3~dioxo-1- piperazinocarbonyl-halogenid ein 4-C^_^-Alkyl-2,3-dioxo- j 1-piperazinocarbonalchlorid ist. ' i
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, da- I durch gekennzeichnet, daß das 4-C,j_^-Alkyl-2,3-dioxo-1- j piperazinocarbonylhalogenid ein 4-Äthyl-2,3-dioxo-1- IH piperazinocarbonylchlorid ist. 'r\ j iA' ' tl Ü ' - 15 - j -
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt in das Natriumsalz umgewandelt wird.
6. Erzeugnis, erhalten nach einem der Ansprüche 1 "bis 5. \ l l V. / V / \ / \ X X m
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