NO160922B - Fremgangsm te for fremstilling av et cefalosporin. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin med formelen

der

betyr oc-aroino-fenylacetyl eller a-amino-p-hydroksyfenyl-

acetyl og B betyr metyl.

Selve patentlitteraturen rommer et stort antall beskrivelser vedrørende fremstillingen av cefalosporiner ved omsetning av en silylert kjerne (slik som 7-aminocefalosporansyre (7-ACA) eller 7-aminodesacetoksycefalosporansyre) med en sidekjede-

syre i form av dennes syreklorid. Når denne syre inneholder en fri aminogruppe, er denne gruppe fortrinnsvis blokkert,

slik som ved protonisering, og det anvendes således f.eks. 2- fenylglycylklorid, hydroklorid til fremstilling av cefaleksin. Kjernens 4-karboksylgruppe kan blokkeres ved silylering eller ved forestring. Noen eksempler er US-PS 3 671 449, 3 694 437, 3 741 959, 3 957 773, 3 965 098, 4 051 131 og GB-PS 1 073 530. I mange tilfeller fjernes 3- acetoksygruppen i 7-ACA før acylering med et heterocyklisk tiol, f.eks. ceforanid (US-PS 4 100 346 og den deri omtalte kjente teknikk), cefratrizin (US-PS 3 867 380), cefaparol (US-PS 3 641 021), cefazolin (US-PS 3 516 997 og 3 819 623), cefazaflur (US-PS 3 828 037) og lignende eller ved hjelp av andre typer tioler som omtalt i US-PS 3 928 336.

Fra "Synthesis", mai 1970, side 259-260, er det kjent en fremgangsmåte for fremstilling av N-silyloksykarbonylamino-syrederivater ut fra N-silylerte aminosyrederivater ved tilførsel av karbondioksyd. Den angjeldende artikkel inneholder dog intet som kan henlede tanken på å anvende en slik reaksjon på en cefalosporinforbindelse for å oppnå et karbamat-mellomprodukt som tåler acylering under dannelse av ønskede cefalosporiner, da det er kjent at P-laktamringen i cefalosporin er meget følsom.

Cefalosporinet med den ovenfor angitte formel fremstilles ved at man: 1) omdanner en N-trimetylsilylaminocefalsporinforbindelse med formelen hvor A betyr trimetylsilyl og B har den ovenfor angitte betydning, til en N-trimetylsilyloksykarbonylamino-cefalosporinforbindelse med formelen

der A og B har den ovenfor angitte betydning, ved at man til en ' < oppløsning av N-trimetylsilylaminocefalosporin-forbindelsen i et vannfritt, inert organisk oppløsnings-middel setter tørr karbondioksyd ved en temperatur over

0°C inntil karbonyleringsreaksjonen er avsluttet,

hvoretter man

2) acylerer det oppnådde produkt med a-amino-fenylacetyl-klorid eller a-aminohydroksyfenylacetylklorid og deretter omdanner gruppen A til hydrogen. ,

Når acylgruppen som skal innføres inneholder en aminogruppe, kan det være nødvendig å beskytte denne under de forskjellige reaksjonsstadier. Den beskyttende gruppe er hensiktsmessig en som kan fjernes ved hydrolyse uten å påvirke resten av molekylet, særlig laktam- og 7-amido-bindingene. Den amin-bekyttende gruppe og den forestrende gruppe i 4-C00H-stillingen kan fjernes under anvendelse av samme reagens. En fordelaktig fremgangsmåte består i å fjerne begge grupper i det siste trinn i sekvensen. Beskyttede amingrupper omfatter uretan, arylmetyl (f.eks. trityl)-amino, arylmetylenamino, sulfenylamino eller enamin-typer. Enamin-blokkerte grupper er spesielt verdifulle i tilfelle o-aminometylfenyleddiksyre. Slike grupper kan vanligvis fjernes ved hjelp av én eller flere reagenser valgt blant fortynnede mineralsyrer, f.eks. fortynnet saltsyre, konsentrerte organiske syre, f.eks. konsentrert eddiksyre, trifluoreddiksyre og flytende hydrogenbromid ved meget lave temperaturer, f.eks. -80°C. En hensiktsmessig beskyttende gruppe er t-butoksykarbonylgruppen som lett fjernes ved hydrolyse med fortynnet mineralsyre, f.eks. fortynnet saltsyre, eller fortrinnsvis med en sterk organisk syre (f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre), f.eks. ved en temperatur på 0-40°C og helst ved romtempe-ratur, 15-25°C. En annen hensiktsmessig beskyttende gruppe er 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppen som kan fraspaltes ved hjelp av et middel som sink/eddiksyre, sink/maursyre, sink/lavere alkoholer eller sink/pyridin.

NH2~gruppen kan også beskyttes som NH3<+> ved anvendelse av aminosyrehalogenidet som et syreaddisjonssalt under betingelser der aminogruppen forblir protonisert.

Den til dannelse av syreaddisjonssaltet anvendte syre er fortrinnsvis en syre med en pKa-verdi (i vann ved 25'C) på

> X+l, der X er pKa-verdien (i vann ved 25 °C) for aminosyrens karboksygrupper. Syren er fortrinnsvis monovalent. I praksis vil syren HQ (se nedenfor) vanligvis ha en pKa-verdi < 3, fortrinnsvis < 1.

Spesielt fordelaktige resultater har vist seg å kunne oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen når syrehalogenidet er et salt av et aminosyrehalogenid. Aminosyrehalogenider har formelen: der R<L> angir en divalent organisk gruppe og Hal betyr klorid eller bromid. Salter av slike aminosyrehalogenider har formelen:

der R<1> og Hal har den ovenfor angitte betydning og Q" angir syrens anion idet HO har en pKa-verdi som definert ovenfor. Syren HQ er fortrinnsvis en sterk mineralsyre, f.eks. en hydrogenhalogenidsyre, som saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Et viktig aminosyrehalogenid er på grunn av de verdifulle penicillinantibiotika som inneholder den derav avledede gruppe , D-N-(a-klorkarbonyl-cx-fenyl )-metylammoniumklorid, D-[PhCH(NH3)-COCl]<+>Cl, som her av letthetsgrunner kalles D-a-fenylglycylklorid*hydroklorid.

^ar acyleringsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for fremstilling av cefalosporiner, isoleres sluttproduktene og renses i henhold til konvensjonelle metoder, som er velkjente innenfor denne teknikk.

Syreklorider fremstilles vanligvis under kraftige betingelser, slik som ved behandling av syren under tilbakeløps-koking med tionylklorid, men de kan når følsomme grupper er tilstede, herunder følsomme blokkerende grupper, fremstilles under praktisk talt nøytrale betingelser ved omsetning av et salt av syren med oksalylklorid.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere i de følgende eksempler tilsvarende følgende reaksjonsforløp:

Eksempel 1

Fremstilling av bls- trimetvlsilyl- 7- aminodecefalosporansyre-ester

En suspensjon av 7-ADCA (også kalt 7-aminodesacetoksycefalosporansyre eller 7-aminodecefalosporansyre) (10 g, 46,68 mmol) 1 100 ml tørr metylenklorid behandles med trlmetylklorsllan (11,8 g, 13,7 ml, 108 mmol) (TMCS), fulgt av trletylamin (10,86 g, 14,4 ml, 107 mmol) (TEA) dråpevls 1 av trietylamin (10,86 g, 14,4 ml, 107 mmol) (TEA) dråpevis 1 løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen analyseres deretter for fullstendig silylering ved NMR-spektroskopi. NMR antydet et integralforhold mellom -C02SiMe3 og 7-NHSiMe3 på 468:462. Det var således oppnådd 100# omdanning.

Eksempel 2

Fremstilling av trimetvlsilvloksykarbonyl- 7- aminodecefalo-sporansvre- TMS- ester

Reaksjonsblandingen av bis-trimetylsilyl-7-aminodecefalo-sporansyreester ble deretter gassbehandlet med karbondioksyd ved 25'C i 4 timer under omrøring og analysert på fullstendig karbonylering ved NMR. Det ble oppnådd 9556 omdanning.

Eksempel 3

Fremstilling av 7( D- q- amlno- p- hydroksyfenylacetamido)- 3-metyl- 3- cefem- 4- karboksylsvre ( cefadroksll) DMF- kompleks fra trimetylsilyloksykarbonyl- 7- amlnodecefalosporansyre- TMS- ester Trimetylsi ly 1 oksykarbonyl-7-aminodecefalosporanyre-TMS-blanding (46,68 mmol) inneholdende trietylamin HC1 ble omrørt og avkjølt til 5°C. Oppslemmingen ble behandlet med propylen-oksyd (3,7 ml, 52,7 mmol). D-(-)-2-(4'-hydroksyfenyl)-glycylklorid HC1 hemidioksansolvat (13,7 g, 48,7 mmol) i fem porsjoner ble tilsatt ved 5°C i løpet av 3 timer under god omrøring. Blandingen ble omrørt ytterligere ved 5"C i 2 timer. Det ble ikke noe fasesyreklorid tilbake i reaksjonsblandingen. Den endelige acyleringsblanding ble behandlet med 5 ml metanol fulgt av 60 ml isvann. pH-verdien ble innstilt til 2,3 med trietylamin, mens temperaturen ble holdt ved 5°C. Den vandige fase ble separert, filtrert på et filter som på forhånd var belagt med diatoméjord "Dicalite" og vasket med 15 ml vann. Filtratet og vaskevæsken ble innstilt til en pH-verdi på 4,5 med trietylamin og 100 ml isopropanol og 220 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt. Blandingen ble podet med 10 mg cefadroksil-DMF-kompleks og fikk lov til å krystallisere ut ved 25°C i 7 timer under kraftig omrøring. Produktet ble samlet og vasket med 20 ml dimetylformamid og 2 x 20 ml aceton, og man oppnådde 11,51 g hvitt krystallinsk cefadroksil-DMF-kompleks i et utbytte på 55,9656.

NMR og IR var identiske ved en standardprøve. NMR viste 1,9 mol DMF pr. mol cefadroksil.

Eksempel 4

Fremstilling av 7-( D- a- amino- p- fenylacetmido)- 3- metyl- 3-cefem- 4- karboksylsyre ( cefaleksln)

Trimetylsilyloksykarbonyl-7-aminodecefalosporansyre-TMS-ester (46,68 mmol) inneholdende trietylamin HC1 ble omrørt og avkjølt til 5°C. Oppslemmingen ble behandlet med propylen-oksyd (3,7 ml, 52,7 mmol). D-(-)-fenylglycylklorid HC1 (10,2 g, 47,5 mmol) ble tilsatt i fem porsjoner ved 5°C i løpet av 5 timer under god omrøring. Blandingen ble omrørt ytterligere i 2 timer ved 5°C. Tynnsjiktskromatografi (TLC) viste ufullstendig acylering. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25'C og omrørt i 1 time. Den endelige acyleringsblanding ble behandlet med 50 ml vann. pH-verdien ble innstilt til 1,4 under omrøring ved 25" C i 20 minutter. Den vandige fase ble separert, filtrert med diatoméjord "Dicalite", og filterkaken vasket med 15 ml vann. 10 ml DMF ble tilsatt til den rike, klare vandige oppløsning. Den vandige oppløsning ble deretter oppvarmet til 60-63°C og behandlet med 11 ml trietylamin i løpet av 15 minutter for å opprettholde pH-verdien på 4,0. Den således fremstilte krystallinske oppslemming ble deretter omrørt ved 5-10°C i 1 time. Produktet ble samlet ved filtrering og vasket med 10 ml vann og 15 ml av en 4:l-blanding av isopropanol og vann. Man oppnådde således 4,40 g cefaleksin, H2O. NMR og IR var sammenlignbare med standardreferansen.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin med formelen der betyr cx-amino-fenylacetyl eller a-amino-p-hydroksyfenyl-acetyl og B betyr metyl, karakterisert ved at man:

1) omdanner en N-trimetylsilylaminocefalsporinforbindelse med formelen hvor A betyr trimetylsilyl og B har den ovenfor angitte betydning, til en N-trimetylsilyloksykarbonylamino-cefalosporinforbindelse med formelen der A og B har den ovenfor angitte betydning, ved at man til en oppløsning av N-trimetylsilylaminocefalosporin-forbindelsen i et vannfritt, inert organisk oppløsnings-middel setter tørr karbondioksyd ved en temperatur over 0°C inntil karbonyleringsreaksjonen er avsluttet, hvoretter man

2) acylerer det oppnådde produkt med a-amino-fenylacetyl-klorid eller a-aminohydroksyfenylacetylklorid og deretter omdanner gruppen A til hydrogen.