NO151747B - Fremgangsmaate for fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-amino-penicillansyre - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-amino-penicillansyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO151747B NO151747B NO752748A NO752748A NO151747B NO 151747 B NO151747 B NO 151747B NO 752748 A NO752748 A NO 752748A NO 752748 A NO752748 A NO 752748A NO 151747 B NO151747 B NO 151747B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dimethylaniline
- temperature
- cephalosporin
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 title claims description 16
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 title claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 8
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- -1 penicillin sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for
fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-amino-
penicillansyre ved spalting av henholdsvis 7-karboksamid-
gruppen i N-benzoylcef alosporin C eller N-(p-nitrobenzoyl)-
cefalosporin C, eller 6-karboksamidgruppen i benzyl-
penicillin, omfattende beskyttelse av karboksylfunksjonen,
behandling av det oppnådde mellomprodukt med fosforpenta-
klorid ved en temperatur under -30°C i nærvær av N,N-dimetyl-
anilin og deretter med etylortoformiat eller butanol ved en temperatur mellom -30 og -50°C i nærvær av N,N-dimetyl-
anilin, og hydrolyse av den oppnådde iminoeter i en blanding av vann og etanol i 9-14 timer ved en temperatur mellom
-5 og +10°C ved en sur pH-verdi i området 3-5.
Foreliggende fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man
beskytter karboksylfunksjonen ved omsetning med 2-10 molar-
ekvivalenter oksalylklorid, i metylenklorid, i nærvær av en blanding av trietylamin og N,N-dimetylanilin ved en tempera-
tur mellom -35 og -45°C i 25-40 minutter.
Bruken av monokarboksylsyrer som beskyttende midler for karboksyfunksjonen i overføringen av N-kloracetyl-cefalo-
sporin C til 7-ACA er tidligere beskrevet i norsk patent nr. 143.318. DE off. skrift nr. 2.240.224, som angår
en fremgangsmåte for omdannelse av penicillinsulfoksyder til A 3-7-substituert aminodesacetoksycefalosporiner ved for-
størrelse av tiazolidinringen til hydrotiazin, innbefatter et beskyttelsestrinn for karboksylfunksjonen i penicillin-sulfoksyd-utgangsmaterialet. Blant de eksemplifiserte
beskyttelsesmidler angis bruken av oksalylbromid.
Andre eksempler på dannelse av blandede anhydrider med monokarboksylsyrer som en metode for beskyttelse av karboksyl-
funksjonen i cefalosporin- eller penicillinderivater, er beskrevet i US patent 3.813.389. De utbytter som er rapportert i eksemplene i nevnte norske patent nr. 143.318 er
generelt omkring 80%. Utbyttene ved fremgangsmåten i US patent nr'. 3.813.389 er omkring 60%, mens utbyttene ved foreliggende fremgangsmåte er nesten kvantitative, og i alle tilfeller høyere enn 95%.
Det er kjent fra litteraturen om penicilliner, cefalosporiner og deres derivater ("Cephalosporins and Penicillins", kapittel 2, side 27, Academic Press, New York og London 1972) at hydrolyse av acylaminogruppen i 6- eller 7-stilling, av-hengig av om forbindelsene er avledet fra penicilliner eller cefalosporiner, er et vanskelig problem også for en dyktig kjemiker, og krever omhyggelig kontroll av reaksjons-forholdene idet mange uønskede sidereaksjoner kan finne sted p.g.a. forbindelsenes labilitet. Direkte syrehydrolyse av cefalosporin C eller benzylpenicillin utvunnet fra fermenteringsblandinger er i praksis meget vanskelig eller gir dårlige totalutbytter (mindre enn 1%). På en annen side er egnede metoder for hydrolyse av acylaminogrupper i 6-eller 7-stilling, som kan brukes også i industriell målestokk, ettertraktet idet 6-aminopenicillansyre, 7-aminocefalosporansyre eller dens derivater i 3-stilling er meget viktige mellomprodukter for fremstilling av en mengde "halvsyntetiske" penicilliner og cefalosporiner med meget interessante antimikrobielle egenskaper.
En generell fremgangsmåte for spalting av amidbindingen i cefalosporinderivater er beskrevet i belgisk patent 628.494; denne metoden som viste seg å holde også for penicillinderivater omfatter følgende trinn: a) omdannelse av amidgruppen til iminohalogenid; b) påfølgende omdannelse av iminohalogenidet til iminoeter; c) hydrolytisk spalting av iminoesteren.
Fremgangsmåten kan gi 6-aminopenicillansyre, 7-aminocefalosporansyre eller dens derivater med forskjellige substituenter i 3-stilling, i gode utbytter p.g.a. de milde betingelser som ikke forandrer det meget labile heterocykliske system, men dette oppfylles i praksis bare hvis karboksylgruppen på den heterocykliske del av den aktuelle forbindelsen er blokkert med et egnet beskyttelsesmiddel, for å unngå omdannelse til karbonylhalogenid under trinnet som former iminohalogenidet. Det er derfor klart at det avgjørende trekk som muliggjør fremstilling av slutt-produktene i godt utbytte, representeres av beskyttelsen av den aktuelle karboksylgruppe, og det vil videre forstås at valget av egnet beskyttelsesmiddel er temmelig avgjørende for et godt reaksjonsforløp. Forskjellige fremgangsmåter for beskyttelse av karboksylgruppen på den heterocykliske del av penicillin- eller cefalosporinderivater er beskrevet i litteraturen, men ingen er uten praktiske ulemper slik at de hittil kjente metoder for fremstilling av 6-aminopenicillansyre eller 7-aminocefalosporansyre eller 7-amino-cefalosporansyrens derivater i 3-stilling byr på forskjellige vanskeligheter når de utføres i industriell målestokk.
F.eks. foreslås beskyttelse ved dannelse av estere, både organiske og uorganiske, i henhold til US patent 3.697.515
med påfølgende hydrolyse av 6- eller 7-acylaminogruppen i henhold til belgisk patent 628.494 som gir de ønskede syrer i form av tilsvarende organiske eller uorganiske estere, hvilke estere er generelt stabile under reaksjonsbetingelsene for hydrolyse av iminoeter-mellomproduktene.
For fremstilling av de tilsvarende frie syrer er det derfor nødvendig å underkaste ovenstående estere ytterligere behandlinger som kan omfatte sur eller basisk hydrolyse, hydrogenolyse eller fotolyse. Reaksjonene foregår vanligvis under temmelig drastiske betingelser som er uheldige overfor penicilliner og cefalosporiner p.g.a. deres ømfintlige oppbygging. Resultatene av disse fremgangsmåtene er altså dannelsen av uønskede biprodukter og følgende lave totalutbytter. Blokkering av karboksylgruppen ved dannelse av silylestere som beskrevet i US patent 3.499.099 og 3.575.970 betegner vesentlig forbedring i forhold til metoden beskrevet ovenfor, men har også tydelige ulemper som i alt vesentlig skyldes beskyttelsesmidlenes natur. Halogensilaner, alkylsilazaner eller lignende silisium-derivater som benyttes som beskyttelsesmidler på karboksylgruppene i henhold til ovennevnte US patenter, må behandles meget varsomt idet de er brennbare stoffer, og beskyttelses-trinnene må utføres under omhyggelig fravær av vann p.g.a. at stoffene er meget følsomme for fuktighet og hurtig øde-legges ved spor av vann. Videre er anvendelse i industriell målestokk av en fremgangsmåte som i første trinn omfatter beskyttelse av en karboksylgruppe med silaner eller sila-zaner, ikke hensiktsmessig p.g.a. at beskyttelsesmidlene er så kostbare stoffer at sluttproduktets pris påvirkes betraktelig. Det er enda tydeligere hvis det brukes derivater av penicilliner eller cefalosporiner som inneholder andre funksjoner som f.eks. amino, hydroksy, sulfhydryl eller andre grupper som krever beskyttelse for å unngå uønskede sidereaksjoner. Fremgangsmåten er derfor ikke særlig flek-sibel, idet den krever et nøyaktig utvalg av utgangs-penicillinet eller -cefalosporinet. Alle disse ulemper unngås når man i henhold til foreliggende oppfinnelse om-setter karboksylgruppen på den heterocykliske del av utgangsforbindelsene med oksalylklorid.ved en temperatur hvor oksalylkloridet overraskende, virker som beskyttelsesmiddel, og hvor karboksylgruppen omdannes til gruppen
COO-COCOC1.
I dette tilfellet, som når karboksylgruppen beskyttes
som en silylester, gjenvinnes den frie karboksylgruppe samtidig med hydrolysen av iminoeter-mellomproduktet, idet
de amidiske bindinger spaltes i begge tilfeller i det vesent-
lige som i belgisk patent 628.494. Det må imidlertid påpekes at oksalylklorid til forskjell fra halogenalkylsilaner, alkylsilazaner og analoge derivater er et meget billig teknisk produkt som er lett å håndtere, og er forbundet med liten risiko for skader på folk som behandler forbindelsene.
i Videre kan man ved bruk av oksalylklorid innspare produksjons-tid, beskyttelsen av karboksylgruppene finner sted ved samme temperatur som de følgende trinn, mens dannelsen av silyl-
estere foregår ved romtemperatur, og en drastisk kjøling av reaksjonsblandingen kreves for å gjennomføre de andre trin-nene. Disse og andre fordeler vil fremgå klarere av den føl-
gende detaljerte beskrivelse og gjør den aktuelle prosess særlig egnet for anvendelse i industriell målestokk,
også fordi totalutbyttene som oppnås med 6-aminopenicillan-
syre og 7-aminocefalosporansyre, som nevnt generelt er over 95%.
Følgende eksempler illustrerer og gir en bedre forståelse av foreliggende fremgangsmåte.
i Eksempel 1
1 g (0,00177 mol) N-(p-nitrobenzoyl)-cefalosporin C suspen-deres i 15 ml metylenklorid inneholdende 0,25 ml trietylamin, hvoretter man tilsatte 0,45 ml N,N-dimetylanilin. Den resulterende oppløsning avkjøles til -40°C, derpå tilsettes 1,5 ml (0,0171 mol) oksalylklorid dråpevis, og den resulterende blanding hensettes ved ca. -40°C i 30 minutter. Det oppnådde anhydrid-mellomprodukt i denne blanding har
følgende elementæranalyse: Funnet: C 41,01; H 3,83; N 8,35; S 6,10; Cl 6,89 (teoretisk for <C>18H20<N>3°10<S>C1: C 42'73; H 3'98? N 8/30; S 6,33; Cl 7,00; hvil-ket er i overensstemmelse med den foreslåtte struktur. Dette
mellomprodukt kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved filtrering og deretter vasking med metanol, aceton og etyl-eter, fulgt av tørking under redusert trykk.
Etter tilsetning av 890 mg fosforpentaklorid og 1,1 ml N,N-dimetylanilin til ovennevnte blanding, avkjøles opp-løsningen til ca. -60°C og tilsettes 9,5 ml (0,0985 mol) frisk destillert butanol inneholdende 0,2 ml N,N-dimetyl-anilin og holdes 90 minutter ved -40°C. Reaksjonsblandingen helles ut i en blanding av 9 ml vann og 4,5 ml etanol, den resulterende oppløsningens pH økes fra utgangsverdien på 0,5 til 3-5 ved tilsetning av 20% ammoniumhydroksyd. Ved henstand over natten ved 0-5°C skiller det seg ut et krystallinsk produkt som filtreres, vaskes med metanol og aceton og tørkes. Utbytte: 0,471 g (98,2%) 7-aminocefalosporansyre .
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 går også med cefalosporin C direkte isolert fra fermenteringsbuljongen som N-(p-nitrobenzoat) med renhet lik 80%. Ut fra 1 g N-(p-nitrobenzoyl)-cefalosporin C med denne renheten får man 0,367 g (95%) 7-aminocefalosporansyre.
Eksempel 3
Ved å gå frem som i eksempel 1, ut fra 1,6 g (0,00282 mol) N-(p-nitrobenzoyl)-cefalosporin C og med 0,00855 mol oksalylklorid får man 0,743 g (97%) 7-aminocefalosporansyre .
Eksempel 4
1 g N-(p-nitrobenzoyl)-cefalosporin C med renhet lik 80% behandles med 0,0171 mol oksalylklorid og fosforpentaklorid som beskrevet i eksempel 1. Reaksjonsblandingen behandles ved ca. -40°C med 4 ml etylortoformiat inneholdende kata-lytiske mengder vandig 20% saltsyre istedenfor butanol og holdes ved samme temperatur i 80-100 minutter. Gjen-vinningen av sluttproduktet skjer igjen som i eksempel 1. Utbytte: 0,375 g (97,5%) 7-aminocefalosporansyre.
Eksempel 5
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel 1 ut fra 0,9 30 g (0,00179 mol) N-benzoylcefalosporin C. Utbytte: 0,466 g (96%) 7-aminocefalosporansyre.
Eksempel 6
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel 1 ut fra 1,09 g (0,00178 mol) N-(p-nitrobenzoyl)-cefalosporin C-dinatrium-salt. Utbytte: 0,490 g (nesten i kvantitativt utbytte) 7-aminocefalosporansyre.
Eksempel 7
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel 1 ut fra 1,65 g (0,00221 mol) N-(p-nitrobenzoyl)-cefalosporin C di-cyklo-heksylaminsalt. Utbytte: 0,578 g (96,5%) 7-aminocefalosporansyre.
Eksempel 8
0,63 g (0,00177 mol) benzylpenicillin-natriumsalt suspen-deres i 15 ml metylenklorid inneholdende 0,25 ml trietylamin, hvoretter man tilsatte 0,45 ml N,N-dimetylanilin. Den resulterende oppløsning avkjøles til -40°C, derpå tilsettes 1,5 ml (0,0171 mol) oks'alylklorid dråpevis, og den resulterende blanding hensettes ved ca. -40°C i 30 minutter. Etter tilsetning av 89 0 mg fosforpentaklorid og 1,1 ml N,N-dimetylanilin avkjøles oppløsningen til ca. -60°C og tilsettes 9,5 ml (0,0985 mol) frisk destillert butanol inneholdende 0,2 ml N,N-dimetylanilin og holdes 90 minutter ved -40°C. Reaksjonsblandingen helles ut i en blanding av 9 ml vann og 4,5 ml etanol, den resulterende oppløsningens pH økes fra utgangsverdien på 0,5 til 3-5 ved tilsetning av 20% ammoniumhydroksyd. Ved henstand over natten ved 0-5°C skiller det seg ut et krystallinsk produkt som filtreres, vaskes med metanol og aceton, og tørkes. Utbytte: 0,37 g (97%) 6-aminopenicillansyre.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-aminopenicillansyre ved spalting av henholdsvis 7-karboksamidgruppen i N-benzoylcefalosporin C eller N-{p-nitrobenzoyl) cef alosporin C, eller 6-karboksamidgruppen i benzylpenicillin, omfattende beskyttelse av karboksylfunksjonen, behandling av det oppnådde mellomprodukt med fosforpentaklorid ved en temperatur under -30°C i nærvær av N,N-dimetylanilin og deretter med etylortoformiat eller butanol ved en temperatur mellom -30° og -50°C i nærvær av N,N-dimetyl-anilin, og hydrolyse av den oppnådde iminoeter i en blanding av vann og etanol i 9-14 timer ved en temperatur mellom -5 og +10°C og ved en sur pH-verdi i området 3-5, karakterisert ved at man beskytter karboksylfunksjonen ved omsetning med 2-10 molarekvivalenter oksalylklorid, i metylenklorid, i nærvær av en blanding av trietylamin og N,N-dimetylanilin ved en temperatur mellom -35 og -45°C i 25-4 0 minutter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3475474A GB1467355A (en) | 1974-08-07 | 1974-08-07 | Preparation of 6-aminopenicillanic acid 7-aminocephalospo ranic acid and derivatives thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752748L NO752748L (no) | 1976-02-10 |
| NO151747B true NO151747B (no) | 1985-02-18 |
| NO151747C NO151747C (no) | 1985-06-05 |
Family
ID=10369564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752748A NO151747C (no) | 1974-08-07 | 1975-08-05 | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-amino-penicillansyre |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021426A (no) |
| JP (1) | JPS5141384A (no) |
| BE (1) | BE832218A (no) |
| BR (1) | BR7505032A (no) |
| CA (1) | CA1045115A (no) |
| CS (1) | CS183813B2 (no) |
| DD (1) | DD120445A5 (no) |
| DE (1) | DE2534337C2 (no) |
| DK (1) | DK357575A (no) |
| FI (1) | FI66617C (no) |
| FR (1) | FR2281367A1 (no) |
| GB (1) | GB1467355A (no) |
| HU (1) | HU170295B (no) |
| IL (1) | IL47868A (no) |
| NL (1) | NL180218C (no) |
| NO (1) | NO151747C (no) |
| SE (1) | SE433217B (no) |
| SU (1) | SU597339A3 (no) |
| YU (1) | YU192275A (no) |
| ZA (1) | ZA754609B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52124438A (en) * | 1976-04-14 | 1977-10-19 | Nitsutou Aen Metsuki Kk | Device for hot dipping long rod material |
| NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
| DE3277870D1 (en) * | 1981-07-17 | 1988-02-04 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compounds |
| JPH0586220U (ja) * | 1991-04-05 | 1993-11-22 | 道夫 山中 | 傘の止め紐 |
| JPH07210079A (ja) * | 1994-01-22 | 1995-08-11 | Mitsuo Yoshizawa | 幾つかの置換及びそれらの合成を表す教具兼知育玩具 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2062925A1 (en) * | 1969-12-26 | 1971-07-01 | President Of Osaka University, Osaka (Japan) | 6-aminopenicillanic acid prepn |
| JPS5035079B1 (no) * | 1970-10-17 | 1975-11-13 | ||
| BE787618A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-16 | Gist Brocades Nv | Procede pour preparer des composes heterocycliques |
-
1974
- 1974-08-07 GB GB3475474A patent/GB1467355A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-17 ZA ZA00754609A patent/ZA754609B/xx unknown
- 1975-07-17 US US05/596,699 patent/US4021426A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-28 YU YU01922/75A patent/YU192275A/xx unknown
- 1975-07-31 FI FI752191A patent/FI66617C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-01 DE DE2534337A patent/DE2534337C2/de not_active Expired
- 1975-08-04 CS CS7500005430A patent/CS183813B2/cs unknown
- 1975-08-04 IL IL47868A patent/IL47868A/xx unknown
- 1975-08-05 NO NO752748A patent/NO151747C/no unknown
- 1975-08-06 CA CA232,939A patent/CA1045115A/en not_active Expired
- 1975-08-06 DK DK357575A patent/DK357575A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-08-06 SE SE7508880A patent/SE433217B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 NL NLAANVRAGE7509348,A patent/NL180218C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 BR BR7505032A patent/BR7505032A/pt unknown
- 1975-08-06 HU HULE777A patent/HU170295B/hu unknown
- 1975-08-06 JP JP50095710A patent/JPS5141384A/ja active Granted
- 1975-08-06 DD DD187715A patent/DD120445A5/xx unknown
- 1975-08-07 FR FR7524699A patent/FR2281367A1/fr active Granted
- 1975-08-07 BE BE159019A patent/BE832218A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-07 SU SU752163058A patent/SU597339A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI66617B (fi) | 1984-07-31 |
| SU597339A3 (ru) | 1978-03-05 |
| NL7509348A (nl) | 1976-02-10 |
| JPS5141384A (en) | 1976-04-07 |
| BE832218A (fr) | 1975-12-01 |
| CS183813B2 (en) | 1978-07-31 |
| NL180218C (nl) | 1987-01-16 |
| SE433217B (sv) | 1984-05-14 |
| US4021426A (en) | 1977-05-03 |
| DD120445A5 (no) | 1976-06-12 |
| DE2534337C2 (de) | 1986-05-07 |
| FR2281367A1 (fr) | 1976-03-05 |
| FR2281367B1 (no) | 1977-12-16 |
| YU192275A (en) | 1982-05-31 |
| CA1045115A (en) | 1978-12-26 |
| HU170295B (no) | 1977-05-28 |
| GB1467355A (en) | 1977-03-16 |
| FI752191A (no) | 1976-02-08 |
| NO151747C (no) | 1985-06-05 |
| SE7508880L (sv) | 1976-02-09 |
| JPS6131113B2 (no) | 1986-07-17 |
| ZA754609B (en) | 1976-07-28 |
| BR7505032A (pt) | 1976-08-31 |
| NL180218B (nl) | 1986-08-18 |
| FI66617C (fi) | 1984-11-12 |
| NO752748L (no) | 1976-02-10 |
| DK357575A (da) | 1976-02-08 |
| DE2534337A1 (de) | 1976-02-19 |
| IL47868A (en) | 1978-03-10 |
| IL47868A0 (en) | 1975-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| CA1144155A (en) | Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates | |
| US3947465A (en) | 3-Alkylsilyl-2-oxazolidonone compounds and synthesis thereof | |
| AU658761B2 (en) | A method for the acylation of the 7-amino group of the cephalosporanic ring | |
| JPS6124396B2 (no) | ||
| US5840885A (en) | Processes for the production of 6-α-aminoacyl-penicillin and 7-.alpha. | |
| NO151747B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-amino-penicillansyre | |
| NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
| CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
| KR100343434B1 (ko) | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법 | |
| US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
| US5206361A (en) | Thiazolinoazetidinone derivative | |
| FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| JPS60202891A (ja) | デスアセチル‐７‐アミノセフアロスポラニツクアシツドから３‐エステルメチルセフアロスポリン類を製造する解媒方法 | |
| SU440842A1 (no) | ||
| JP2595605B2 (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| NO134801B (no) | ||
| US3296250A (en) | 4-thiazolylmethylpenicillins | |
| US3666770A (en) | Process for preparing d-5,5-dimethyl-{66 {11 -thiazoline-4-carboxylic derivatives | |
| US3935193A (en) | Diacyl penicillins and methods for their production | |
| US3868364A (en) | Improved process for producing penicillin compound | |
| EP0003329A1 (en) | Cephalexin-amide complex, process for its production and use in cephalexin-monohydrate production | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR810000637B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 |