DE2534337A1 - Verfahren zur herstellung von 6-aminopenicillansaeure, 7-aminocephalosporansaeure und in 3-stellung substituierten derivaten der 7-aminocephalosporansaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-aminopenicillansaeure, 7-aminocephalosporansaeure und in 3-stellung substituierten derivaten der 7-aminocephalosporansaeure

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DE2534337A1 DE19752534337 DE2534337A DE2534337A1 DE 2534337 A1 DE2534337 A1 DE 2534337A1 DE 19752534337 DE19752534337 DE 19752534337 DE 2534337 A DE2534337 A DE 2534337A DE 2534337 A1 DE2534337 A1 DE 2534337A1
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Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIk
DR. Ji■■·■:. -'· ■■'■;.-τ;■-: ;.'.. \\.-\. WOLFP DR. JUR. «Ιλ:·ο C=ik. Beil
623 FRANKFiJUTAM MAIN-HOCHSl
3 1. Juli !975
Unsere Nr. 20 051
Be/Fb
Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure und in 3-Stellung substituierten Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und vorteilhaftes Verfahren zwecks Abspalten der Gruppe R-CO aus Verbindungen der allgemeinen Formel
R-CO-NH
v/orin D die Gruppe
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oder die Gruppe
sein kann. In diesen Gruppen ist das den Substituenten COOH tragende Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden.
Wenn D die Gruppe
CH.
CH
0OM
ist, sind die Verbindungen der Formel I 6-Acylaminopenicillansäurederivate der Formel
R-CO-NH
II
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Kenn D die Cruppe
COCM
ist, sind die Verbindungen der Formel I 7-Acylarnino· cephalosparonsäurederivate der Formel
R-CO-Mi
III
C-CH0-X
Erfindungsgemäß wird ein neues und vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung der 6-Aminopenicillansäure, der 7-Aminocephalosporansäure und der in 3-Stellung substituierten Derivate der 7-Aminocephalosporansäure bereitgestellt, wobei die genannten Verbindungen durch die folgende allgemeine Formel
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-H-
dargestellt werden können, worin D die Gruppe
CiL
CH
oder die Gruppe
' XlOCH
ist und worin das die Carboxygruppe tragende Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist.
In den vorstehenden Verbindungen der Formeln I9 II und III und in den Gruppen
CH
—CH2-X
und
COCM
COOM
l·
-CH2-X ,
COOH
bedeuten
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253Λ337
Γ·Τ = V/asserstoff, Metall- oder Arnmoniunkationen, X = Wasserstoff oder einer der Reste Hydroxy, Sulfhydryl, Halogen, Azido, Cyano, (C1-^)-AIkOXy, (C2_g)-Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, (C1_g)-Alkylcarbarnoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Aroyloxy, Arylalkanoyloxy, worin der aromatische Anteil aus einem gegebenenfalls durch die Gruppen (C1-1J)-AlKyI, (C1-^)-AIkOXy, Halogen oder Nitro substituierten Phenyl- oder Naphthylrest besteht und der Alkyl- oder Alkanoylanteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, tri-(C1-1J)-AIlCyIaIiImOnIo, Pyridinio, (C1-1^ )-Alkyl-substituierten Pyridinio, eine Gruppe -S-Y oder
-S-C-Y, worin Y (C1-6)-Alkyl, (C2_g)-Alkanoyl, Aryl oder Aralkyl, wie vorstehend definiert, bedeutet, ein 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit O, N, S und gegebenenfalls substituiert nit (C1-11)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-1.)-alkyl oder Trifluoronethyl, wie beispeilsweise Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,2I-OXa(UaZOl, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin; R = a) ein Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
b) ein Rest MOOC CH- (CIIp)7., worin M die vorstehende
Rl
Bedeutung hat und R1 Wasserstoff, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist,
c) ein Rest
'- (CHJm
worin V/ O, S oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und m eine ganze Zahl zwischen O und 3 mit der Maßgabe ist, daß wenn W Sauerstoff oder Schwefel ist, m nicht gleich O ist,
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worin Q Wasserstoff, ein Hydroxy- oder ein Aminorest und R1- und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Halogen sind, e) ein Rest
(CH.)p—
worin ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist.
Mit dem Begriff "geschützte Aminogruppe" wird eine aminische Funktion bezeichnet, die durch eine Gruppe geschützt ist, die durch die im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen für das Abspalten des Restes R-CO nicht angegriffen wird. Beispiele solcher schützender Gruppen sind die von Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sind, abgeleiteten Acylreste, Benzoyl-, Phenyl- oder Benzoylreste mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, Nitro und Cyano, sein können, Phenacetyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, (C5_„)-Cycloalkyloxy-carbonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenacylsulfonyl, ein Rest 0
tr
R2-Z-C-, worin Z 0 oder NH und R2 (C1-^)-Alkyl oder der Rest
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253A337
worin η eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 und PU und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C.g)-Alkyl oder (C1-^)-AIkOXy sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das im v.res ent liehen bei Temperaturen zwischen -10 und -60°C durchgeführt wird, umfaßt einen ersten und erfinderischen Schritt des Schützens der Carboxylgruppe des heterocyclischen Anteils der Verbindungen der Formeln I, II und III durch Umsetzung der ausgewählten Verbindung mit einen Oxaly!halogenid, wie beispielsweise Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, wobei Oxalylchlorid stärker bevorzugt wird. Demgemäß wird die Gruppe COOM in die entsprechende Gruppe COO-COCOHaI, worin Hai für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, steht, überführt. Die Verwendung von Oxalylchlorid als schützendes Mittel für eine Carboxygruppe ist aus der chemischen Literatur nicht bekannt. Die Verbindung ist vielmehr nur beschrieben und wird nur benutzt als Halogenierungsmittel, vgl. beispielsweise CF. Murphy und R.E. Koehler, Jour. Org. Chem. 35, 2429, 1970, wo ausgeführt wird, daß Oxalylchlorid seine Chlorierungswirkung bei einer Temperatur von 0 bis 100C entfaltet. Im Gegensatz dazu wurde überraschenderweise gefunden, daß beim Arbeiten innerhalb des oben angebenen Temperaturbereichs Oxalylchlorid als schützendes Mittel wirkt, ohne auf die Reaktionspartner irgendeinen Chlorierungseffekt auszuüben.
Nach dem Schützen der Gruppe erfolgt das Abspalten des Restes R-CO nach bekannten Methoden: die ausgewählte Verbindung wird mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise einem Phosphorpentahalogenid behandelt, um das entsprechende Iminohalogenid zu erhalten, das dann mit einem geeigneten Alkohol zu einem Iminoäther umgesetzt wird. Der Iminoäther wird dann nach bekannten Verfahren für die Hydrolyse dieser Substanzklassen hydrolysiert.
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Während.dieses letzten Reaktionsschrittes erfolgt auch die Hydrolyse der Gruppe -COO-COCOHa], so daß die 6-Aminopenicillansäure oder die 7-Aminocephalosporansäure oder die Derivate der letztgenannten Säure mit den verschiedenen Substituenten in der 3~Ste31ung praktisch direkt aus der Reaktionsmischung in nahezu quantitativen Ausbeuten gewonnen werden können.
Es ist aus der Penicilline, Cephalosporine und deren Derivate betreffenden Literatur (Cephalosporins und Penicillins, Kapitel 2, Seite 27, Academic Press, New York und London, 1972) bekannt, daß die Hydrolyse der Acylaminogruppen in der 6- oder 7-Stellung - was davon abhängt, ob die betreffende Verbindung sich von Penicillinen oder Cephalosporihen ableitet - auch für den geübten Fachmann ein*sehr schwieriges Problem ist, das die genaue Einhaltung von Reaktionsbedingungen erfordert, weil wegen der Instabilität der Verbindungen viele unerwünschte Nebenreaktionen erfolgen können. Direkte saure Hydrolyse von Cephalosporinen C oder Benzylpenicillin, wie sie aus der Fermentationsbrühe gewonnen werden, ist praktisch nicht erfolgreich oder gibt nur sehr geringe Gesamtausbeuten (weniger als 1 %). Auf der anderen Seite sind nützliche Verfahren für die Hydrolyse der Acylaminogruppen in der 6- oder 7-Stellung, die auch in industriellem Maßstab angewendet werden können, unerwünscht, weil 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure und Derivate der letztgenannten Säure mit Substituenten in 3-Stellung sehr wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung einer Vielzahl von "secii-synthetischen" Penicillinen und Cephalosporinen mit sehr interessanten antiraikrobiologischen Eigenschaften sind.
Ein allgemeines Verfahren für die Spaltung der Amidbindung
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von Cephalosporinderivaten v:ird in EE-PS 628 ^91I beschrieben. Dieses Verfahren, das sich auch bei von Penicillin abgeleiteten Verbindungen als durchführbar erwies, umfaßt die folgenden Schritte:
a) Umwandlung der Amidgruppe in Iminohalogenide
b) darauffolgende Umwandlung des Iminohalogenide in Iminoäther und
c) hydrolytische Spaltung des Iminoäthers.
Dieses Verfahren ergibt 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder deren Derivate mit zahlreichen Substituenten in der 3-Stellung in guten Ausbeuten wegen der milden Bedingungen, die das sehr labile heterocyclische System nicht verändern. Dies tritt praktisch jedoch nur dann ein, wenn die Carboxygruppe des heterocyclischen Anteils der ausgewählten Verbindung durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, so daß die Umwandlung in ein Carbonylhalogenid während, der Bildung des Iminohalogenids vermieden wird. Daraus ergibt sich, daß der entscheidende Schritt, der die Herstellung des gewünschten Endprodukts in guten Ausbeuten ermöglicht, in dem Schützen der genannten Carboxylgruppe besteht. Daraus ergibt sich zugleich, daß die Auswahl eines geeigneten Schutzmittels für einen guten Reaktionsverlauf sehr entscheidend ist. Mehrere Methoden für das Schützen der Carboxygruppe des heterocyclischen Anteils von Penicillin- oder Cephalosporinderivaten sind in der Literatur beschrieben, jedoch ist keine von ihnen frei von praktischen Nachteilen, so daß die bislang bekannten Verfahren für die Herstellung von 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure oder in der 3-Stellung substituierte Derivate der 7-Aminocephalosporansäure bei der Durchführung im industriellen Maßstab verschiedene Schwierigkeiten ergeben.
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So hat beispielsweise das Schützen durch Bildung von organischer, oder anorganischen Estern, wie in US-PS 3 6°7 515 beschrieben, und nachfolgende Hydrolyse der 6- oder 7-Acylar.inogruppe nach BE-PS 628 494 zur Folge, daß die gewünschten Säuren in Form der entsprechenden organischen oder anorganischen Ester erhalten werden. Diese Ester sind im allgemeinen unter den Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen Iminoäthers stabil.
Um die entsprechenden freien Säuren zu erhalten, ist es erforderlich, diese Ester einer weiteren Behandlung zu unterwerfen, die in einer sauren oder basischen Hydrolyse, einer Hydrogenolyse oder' einer Photolyse bestehen kann. Diese Reaktionen erfolgen im allgemeinen unter recht drastischen Bedingungen, die für Penicilline und Cephalosporine wegen der Labilität des heterocyclischen Systems jedoch von Nachteil sind. Die Ergebnisse dieser Verfahren bestehen deshalb auch in der Bildung von unerwünschten Nebenprodukten und deshalb geringen Gesamtausbeuten. Ein Schützen der Carboxygruppe durch Bildung von Silylestern, wie in US-PS 3 499 909 und 3 575 970 beschrieben, stellt eine beachtliche Verbesserung über die in dem vorstehend erwähnten US-Patent beschriebene Methode dar, hat aber gleichfalls beträchtliche Nachteile, die im wesentlichen auf der Natur des Schutzmittels bestehen. Die nach den zwei genannten US-Patenten· als Schutzgruppen für die Carboxygruppe zu verwendenden Halogenalkylsylane, Alkylsilazane oder analogen Siliconderivate müssen mit äußerster Vorsicht behandelt werden, weil sie entflammbare Substanzen sind. Außerdem muß der Schritt des Schützens unter strengen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, weil diese Verbindungen sehr feuchtigkeitsempfindlich sind und durch Spuren von Wasser schnell zerstört werden. Außerdem
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ist die Anv/endurg eines Verfnhrens den Schutzes einer Carboxylgruppe r.it Silar-en oder Silazar.en als erster. Schritt bei Anwendung im industriellen I-'aßstab deshalb nicht angenehm, weil die Schutzmittel so teure Materialien sind, daß die Kosten des Endprodukts dadurch beträchtlich berührt werden. Dies trifft noch mehr zu, wenn von Penicillin oder Cephalosporin abgeleitete Verbindungen verwendet werden, die andere Gruppen, wie beispielsweise Amino-, Hydroxy-, Sulfhydryl- oder andere Reste, die ein Schutz zur Verhinderung von unerwünschten Nebenreaktionen erfordern, verwendet werden. Dieses Verfahren ist deshalb nicht sehr flexibel, weil es eine kritische Auswahl der als Ausgangsmaterial dienenden Penicillin- oder Cephalosporinverbindung erfordert. All diese Nachteile werden beseitigt, wenn erfindungsgemäß die Carboxygruppe des heterocyclischen Teils der Verbindungen der allgemeinen Formel I, II und III mit einem Oxalylhalogenid, wie beispielsweise Oxalylchlorid oder Oxalylbromid bei einer Temperatur umgesetzt wird, bei der die Oxalylhalogenide überraschend als Schutzmittel wirken, so daß die Carboxygruppe in die Gruppe COO-COCOHaI überführt wird, wobei Hai für ein Halogenatom, vorzugsv/eise Brom oder Chlor steht.
In diesem Fall wird, genauso wie wenn die Carboxygruppe als Silylester geschützt ist, die freie Carboxygruppe gleichzeitig mit der Hydrolyse des als Zwischenprodukt gebildeten Iminoäthers wieder hergestellt, wobei die Spaltung der Amidbindung in beiden Fällen im wesentlichen nach BE-PS 628 ^92I erfolgt. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß Oxalylhalogenide, anders als Halogenalkylsilane, Alkylsilazane und analoge Derivate, sehr billige im Handel erhältliche Produkte sind, die leicht zu handhaben sind und ein sehr geringes Risiko der Schädigung von Technikern und Arbeitern darstellen.
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Außerdem erlauber. Oxalylhalogenide eine wesentliche Verkürzung der Dauer des gesamten Verfahrens: das Schützen der Carboxygruppe erfolgt bei den Temperaturen, die auch für die folgenden Schritte erforderlich sind, während die Bildung der Silylester bei Zimmertenperatur erfolgt, so daß eine drastische Kühlung der Reaktionsmischung für das Durchführen der folgenden Schritte erforderlich ist. Schließlich kann das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft bei einer großen Vielzahl von Ausgangsverbindunp-en angewendet werden. Diese und andere Vorteile, die aus der folgenden genauen Beschreibung der Erfindung ersichtlich werden, machen das erfindungsgerr.äße Verfahren besonders geeignet für die Anwendung im industriellen Maßstab, auch v/eil die Gesamtausbeute, die an 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder den Derivaten der letztgenannten Säure mit verschiedenen Substituenten in der 3~ Stellung erhalten werden, im allgemeinen über 95 % liegen.
Nach einer bevorzugten Äusführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die ausgewählte Verbindung der Formeln T, II und III oder deren Säuresalz in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, Nitromethan, halogenierten Kohlenwasserstoffen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen (Methylenchlorid und Chloroform sind die bevorzugtesten) in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, das vorzugsweise eine tertiäre organische Base, wie beispielsweise ein tri-(C1_i})-Alkylamin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Pyridin, Lutidin, Picolin und dergleichen sein kann, gelöst oder suspendiert. Die Anwesenheit des Säure bindenden Mittels ist sowohl für das Blockieren der Säure, die aus der ausgewählten Verbindung erhalten wird, wenn sie als Säureadditionssalz verwendet wird, wie für die Bindung der Halogenwasserstoffsäure erforderlich, die sich bei dem folgenden Schritt durch Schützen der Carboxygruppe durch Oxalylhaloeenide bildet. Dieses Schützen erfolgt
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— Lt) ~
durch rasches Abkühlen der erhaltenen Losung auf ungefähr -40°C und Zugabe eines molaren Überschusses des ausgewählten Oxalylhalogenids. Vorzugsweise vrird Oxalylchlorid verwendet.
Die Menge des zugegebenen Oxalylhalogenids hängt im wesentlichen von der gewählten Ausgangsverbindung ab, weil diese weitere Gruppen enthalten kann, die zur Verhinderung unerwünschter Nebenreaktionen geschützt werden müssen. Diese Gruppen sind beispielsweise Hydroxy, Amino, Sulfhydryl oder auch eine andere Carboxygruppe, wenn eine Verbindung gewählt wird, worin R der Rest MOOC-CH-(CH2)^
K mit den für M und R^ oben angebenen Bedeutungen ist.
Unter den angewendeten Reaktionsbedingungen sind Oxalylhalogenide auch ausgezeichnete Schutzgruppen für die vorstehend genannten Gruppen, die am Ende des Verfahrens zusammen mit der Carboxygruppe leicht wieder hergestellt werden können. Die zugegebene Menge Oxalylhalogenid beträgt ungefähr die zwei- bis zehnfache molare-Menge der gewählten Ausgangsverbindung der Formeln I, II oder III.
Die Reaktionszeit für die Reaktion zwischen den beiden Reaktionsteilnehmern beträgt ungefähr 25 bis 40 Minuten bei einer Temperatur zwischen -10 und -60°C, vorzugsweise zwischen -30 und -450C. Dann wird die Reaktionsmischung den für die Spaltung der Amidbindung erforderlichen Reaktionsbedingungen unterworfen.
Dieses Verfahren umfaßt als ersten Schr'.tt die Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel bei ungefähr -30 bis -500C für 1 bis 2 Stunden in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, das vorstehend definiert ist. Beispiele von vorteilhaft verwendbaren Halogenierungsmitteln sind Phosphor-
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pentachlorid, Phosphorpentahromid, Thionylchlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen und p-Toluolsulfonylchlorid. Die Araidgruppe der gewählten Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I, II oder III wird dadurch in eine Iminohalogenidgruppe überführt, die dann durch Umsetzung mit einem geeigneten primären oder sekundären Alkohol oder einem Ameisensäure-(C1_11)-alkylester bei einer Temperatur zwischen -35 und -500C in die Iminoäthergruppe überführt wird. Beispiele geeigneter Alkohole sind (C._2,)-Alkanole5 wie beispielsweise Methanol, Äthanol. Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, Phenyl-(Cl_4 )-Alkanole, wie beispielsweise Benzylalkohol, (Cj-y)-Cycloalkanole, wie beispielsweise Cyclohexanol oder (Cp_g)-Alkandiole, wie beispielsweise Äthylenglycol,oder 1,6-Hexandiol, und dergleichen. Wenn ein ortho-Ameisensäureester verwendet wird, ist es im allgemeinen ortho-Ameisensäureäthylester.
Auch dieser Schritt muß in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, wie oben definiert, durchgeführt werden. Der erhaltene Iminoäther wird dann in eine Mischung von Wasser/ (C^_2i )-Alkanolen gegossen. Die erhaltene Lösung läßt man ungefähr 9 bis 14 Stunden bei Temperaturen zwischen -5 und 100C stehen. Ein sehr reiner kristalliner Niederschlag bildet sich, der abfiltriert wird. Die. so erhaltene Verbindung ist, in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat in der 3-Stellung der 7-Aminocephalosporansäure . Diese Verbindungen \ierden in nahezu quantitativer Gesamtausbeute und auf jeden Fall niemals unter 95 % Ausbeute erhalten. Die folgenden Beispiele beschreiben die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
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Beispiel 1
1 g (0,00177 Hol) N-(p-Nitrobenzoyl)-cephalosporin C wird in 15 ml Methylenchlorid, das 0,25 ml Triethylamin enthält, suspendiert. Dann werden 0,^5 nil N,N-Dimethylanilin zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf -40°C gekühlt, dann werden 1,5 nil (0,0171 Mol) Oxalylchlorid tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Mischung läßt man bei ungefähr -40°C 30 Minuten stehen. Nach Zugabe von 89Ο mg Phosphorpentachlorid und 1,1 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wurde die Lösung auf ungefähr -6O0C gekühlt, mit 9,5 ml (0,0985 Mol) frisch destilliertem Butanol, das 0,2 ml Ν,Ν-Dimethylanilin enthielt, versetzt und 90 Minuten lang bei -*l0oC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Mischung von 9 ml V/asser und 4,5 ml Äthanol gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde von dem ursprünglichen Wert von 0,5 durch Zugabe von wäßrigem 20#igem Ammoniumhydroxid auf 3 bis 5 gebracht. Mach Stehen über Nacht bei 0 bis 5°C schied sich ein kristallines Produkt ab, das abfiltriert, mit Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 0,471 g (98,2 %) 7-Aminocephalosporansäure.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren kann auch mit Cephalosporin C, das direkt aus der Fermentationsbrühe als N-(p-Nitrobenzoat) mit einem Reinheitsgrad von 80 % isoliert wurde, durchgeführt v/erden. Geht man von einem Gramm N-(p-Nitrobenzoyl)-cephalosporin C der angegebenen Reinheit aus, erhält man 0,367 g (95?) 7-Aminocephalosporansäure.
Beispiel 3
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man
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beim Einsatz von 1,6 g (0,00282 Hol) N-(p-Nitrobenzoyl) cephalosporin C und unter Verwendung von 0,00855 Mol Oxalylchlorid 0,7^3 E (97 %) 7-Aminocephalosporansäure.
Beispiel H
1 g N-(p-Nitrobenzoyl)-cephalosporin C mit einem Reinheitsgrad von 80 % wird mit 0,0171 Mol Oxalylchlorid und Phosphorpentachlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann bei ungefähr -400C mit 4 ml ortho-Ameisensäureäthylester, der kat^lytische Mengen wäßriger 20$iger Salzsäure enthielt, anstelle von Butanol versetzt und wurde dann bei derselben Temperatur 80 bis 100 Minuten lang stehengelassen. Die Gewinnung des Endprodukts erfolgte wieder wie in Beispiel 1 angegeben. Ausbeute: 0,375 g (97j5 %) 7-Aminocephalosporansäure.
Beispiel 5
Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man von 0,915 g (0,00191 Mol) Cephalosporin C-Zinksalz ausging. Die 7-Aminocephalosporansäure wurde in beinahe quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel 6
Das Verfahren· nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei rr.an von 0,930 g (0,00179 ΓΛο1) N-Benzoylcephalosporin C ausging. Ausbeute: 0,466 g (96 %) 7-Aminocephalosporansäure.
Beispiel 7
Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,09 g (0,00178 Hol) N-(p-Nitrobenzoyl)-cephalosporin C-
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di-natriumsalz wiederholt. Ausbeute: 0,490 ζ (nahezu quantitative Ausbeute) 7-A1r.ir.ocephalo5porans3.ure.
Beispiel 8
Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man von 1,65 g (0,00221 Mol) N-(p-Nitrobenzoyl)-cephalosporin C-di-cyclohexylaminsalz ausging. Ausbeute: 0,578 g (96,5 %) 7-Aminocephalosporansäure.
Beispiel 9
Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man von 2 g (0,00562 Mol) Benzylpenicillinnatriumsalz ausging. Ausbeute: 1,178 g (97 %) 6-Aminopenicillansäure.
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Claims (13)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure und in 3-Stellune substituierten Derivatender 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel
worin D die Gruppe
oder die Gruppe
s-c-
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ist, wobei das die Carboxylgruppe tragende Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom des ß-Lactarr.ringes gebunden ist, und worin X die folgenden Bedeutungen hat X = Wasserstoff oder einer der Reste Hydroxy, Sulfhydryl, Halogen, Azido, Cyano, (C1^)-AIkOXy, (Cp_^)-Alkanoyloxy, Carbamoyl, (C1_g)-Alkylcarbamoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Aroyloxy, Arylalkanoyloxy, worin der aromatische Anteil aus einem gegebenenfalls durch die Gruppen (C1_^)-Alkyl, (C.^-Alkoxy, Halogen oder Nitro substituierten Phenyl- oder Naphthylrest besteht und der Alkyl- oder Alkanoylanteil 1 bis *J Kohlenstoff atome enthält, tri-(C1-1})-Alkylämmonio, Pyridinio, (C1-1. )-Alkyl-substituierten Pyridinio, eine Gruppe -S-Y oder
-S-C-Y, worin Y (C1_g)-Alkyl, (C2_g)-Alkanoyl, Aryl oder Aralkyl, wie vorstehend definiert, bedeutet, ein 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring mit O, N, S und gegebenenfalls substituiert mit (C1-2^)-Alkyl, Hydroxy, HyUrOXy-(C1-1,)-alkyl oder Trifluoromethyl, wie beispielsweise Thiazol, Isothiazcl, Oxazol, Isoxazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin, dadurch gekennzeichnet , daß man einen molaren Anteil einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CONH
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oder eines ihrer Säureadditionssalze, worin R eine der folgenden Bedeutungen hat
R = a) ein Alkylrest n:it 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
b) ein Rest MOOC CH- (CH9),, worin M V/asserstoff
Rl
oder ein Metall- oder Ammoniumkation und R^ Wasserstoff, eine Aminogruppe oder eine-geschützte Aminogruppe ist,
c) ein Rest
W-(CH2)m
worin W 0, S oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 mit der Maßgabe ist, daß wenn W Sauerstoff oder Schwefel ist, m nicht gleich 0 ist,
d) ein Rest
worin Q Wasserstoff, ein Hydroxy- oder ein Aminorest und Rf- und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Halogen sind, e) ein Rest
j 4 — (CH2)P-
worin ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist;
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D die Gruppe
CH
oder die Gruppe
CH0-X
ist, wobei das die Gruppe COOM tragende Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und M und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben,
mit einem molaren Überschuß eines Oxalylhalogenids der Formel HaICOCOHaI, worin Hai für ein Halogenatom steht, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels bei einer Temperatur zwischen -10 und -60°C während einer Zeitdauer von 25 bis 40 Minuten umsetzt, die so erhaltende Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Posphorpentabromid, Thionylchlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder p-Toluolsulfonylchlorid bei einer Temperatur zwischen -30 und -5O0C in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels während einer Zeitdauer von 1 bis 2 Stunden und dann mit einem ortho-Ameisensäure-(C1-1J )-alkylester oder einem (C1-^)-Alkanol, Phenyl-CC1_i|)-alkanol, (C5_v)-Cycloalkanol oder (Cp-8)-Alkandiol bei Temperaturen zwischen -30 und -5O0C in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels umsetzt und den erhaltenen Iminoäther in einer Mischung von V/asser und einem
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(C, j. )-Alkanol inzwischen 9 und 14 Stunden bei einer Temperatur zwischen ~5 und 10°C und einem pH-Wert zwischen 3 und 5 hydrolysiert.
2.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung eine Verbindung gewählt wird, bei der die die Aminogruppe schützende Gruppe besteht aus einem Acylrest, abgeleitet von, gegebenenfalls mit Halogenatomen substituierten Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenyl oder Benzoyl mit 1 bis 3 voneinander unabhängigen Substituenten, die Halogen, Nitro oder Cyano sein können, Phenacetyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, (C,-_7)-Cycloalkyloxycarbonyl, Benzolsulf onyl, Toluolsulfonyl, Phenacylsulfonyl, eine Gruppe der Formel
0
R2-Z-C- , worin Z 0 oder NH und R2 (C1-^)-Alkyl oder die Gruppen
)n —C C> ist,
worin η eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 und R-, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C^ Alkyl oder (C^g)-AIkOXy sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxalylhalogenid in zwei- bis zehnfachem molarem Überschuß verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxalylhalogenid Oxalylcblorid verwendet wird.
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5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein niedriger halogenierter Kohlenwasserstoff verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als niedriger halogenierter Kohlenwasserstoff Methylenchlorid verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure bindendes Mittel ein (C1-11 )-Alkylamin, N3N-Dimethylanilin oder eine Mischung davon verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Ausgangsverbindung mit dem Oxalylhalogenid bei einer Temperatur zwischen -35 und -450C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Phosphorpentachlorxd verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als ortho-Ameisensäure-(C-, jj)alkylester ortho-Ameisensäureäthylester verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohol ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis H Kohlenstoffatomen verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als aliphatischer Alkohol Butanol verwendet wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man einen molaren Anteil einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CO-NH
COCM
oder eines ihrer Säureadditionssalze, worin R, X und M die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, mit einem zwei- bis zehnfachen molaren Äquivalent Oxalylchlorid in Methylenchlorid und in Gegenwart einer Mischung von Triäthylamin und Ν,Ν-Dimethylanilin bei einer Temperatur zwischen -35 und -450C während einer Zeitdauer von 25 bis ^O Minuten umsetzt, das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen -30 und -500C in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylanilin l bis 2 Stunden lang und dann mit ortho-Ameisensäureäthylester oder Butanol bei einer Temperatur zwischen -30 und -500C in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethalanilin behandelt und den erhaltenen Iminoether in einer Mischung von Wasser und Äthanol 9 bis lH Stunden
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lang bei einer Temperatur zwischen -5 und 10, C und einem pH-V/ert von 3 bis 5 hydrolysiert.
lh. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure der Formel
COOH
dadurch gekennzeichnet, daß man eine molare Menge einer Verbindung der Formel
R-CO-NH
XOOM
oder eines ihrer Säureadditionssalze, worin R und M die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem zweibis zehnfachen molaren Äquivalent Oxalylchlorid in Methylenchlorid und in Gegenwart einer Mischung von Triäthylamin und N,M-Dimethylanilin bei einer Temperatur zwischen -35 und -450C während einer Zeitdauer von 25 bis 40 Minuten umsetzt, das so erhaltene fieaktionsprodukt mit Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen -30 und -50°C in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin 1 bis 2 Stunden lang und dann mit ortho-Ameisensäureäthylester oder Butanol bei einer Temperatur zwischen -30 und -500C in Gegenwart
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von Ν,Ν-Dimethylanilin behandelt und den erhaltenen Iminoäther in einer Mischung von Wasser und Äthanol 9 bis l4 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen -5 und 100C und einem pH-Wert von 3 bis 5 hydrolysiert.
Für: Gruppo Lepe±it S.p.A, Mailand / /3/balien
Dr.H.J.Wolff Rechtsanv/alt
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